CS202044B2 - Method of preparation of 2-arylpropione acids - Google Patents

Method of preparation of 2-arylpropione acids Download PDF

Info

Publication number
CS202044B2
CS202044B2 CS762114A CS211476A CS202044B2 CS 202044 B2 CS202044 B2 CS 202044B2 CS 762114 A CS762114 A CS 762114A CS 211476 A CS211476 A CS 211476A CS 202044 B2 CS202044 B2 CS 202044B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
compound
product
fluoro
formula
Prior art date
Application number
CS762114A
Other languages
English (en)
Inventor
John S Nicholson
John L Turner
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of CS202044B2 publication Critical patent/CS202044B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-arylpropionových kyselin, které jsou použitelné jako terapeutická činidla.
Je dobře známo, že velký počet 2-arylpropionových kyselin a jejich derivátů má cenné terapeutické vlastnosti a mnohé z nich vykazují například protizánětlivý účinek. Vynález se týká způsobu přípravy těchto kyselin a způsobu přípravy meziproduktů použitelných pro přípravu těchto kyselin.
Pro přípravu 2-arylpropionových kyselin byly navrženy různé metody, včetně postupů, které zahrnují 2-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny nebo jejich derivátů jako· meziprodukty. V těchto postupech se 2-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny převádějí různými známými postupy na požadované 2-arylpropionové kyseliny, ve kterých je hydroxylová skupina nahrazena za atom vodíku. Například 2-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny se mohou dehydratovat na odpovídající 2-arylakrylové kyseliny. Tyto se pak mohou hydrogenovat za vzniku požadovaných 2-arylpropionových kyselin. Je známo, že u některých 2-arylpropionových kyselin je hlavní nebo téměř veškerá terapeutická aktivita jednoho stereoisom-eru větší než druhého enantiomeru. Popřípadě se 2-arylakrylová kyselina může hydrogenovat za podmínek, které výhodněji tvoří jeden ze stereoisomerů 2-arylpropionové kyseliny ve větším poměru než druhý enantiomer. Tak účinný způsob přípravy 2-aryl-3-hydroxypropionových kyselin je vysoce žádoucí.
V britském patentu č. 971700 je· uveden způsob, při kterém se ethylester kyseliny pyrohroznové nechá reagovat s Grignardovým činidlem za vzniku esteru 2-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny, který se hydrolysuje na 2-aryl-2-hydroxypropionovou kyselinu. Bylo nalezeno (Chemistry and Industry 1970, 159), že arylmagnesiumbromid se může nechat reagovat s kyselinou pyrohroznovou a získá (se 2-aryl-2-hydroxypropiOnová kyselina. Avšak výtěžky při těchto postupech jsou nízké. Například ve dvou typických postupech, jejichž podrobnosti jsou uvedeny níže, jsou výtěžky 14,5 a 18 · %.
Nyní bylo nalezeno, že jestliže se nechá arylmagnesiumbromid reagovat s určitými solemi nebo s určitými amidy kyseliny pyrohr-oznové, získají se vzniklé produkty ve vyšším výtěžku než jestliže se arylmagnesoumbromid nechá reagovat s kyselinou pyrohroznovou nebo s jejím · esterem. Například výtěžky nad 70 % vysoce kvalitní 2- (2-fluor-4-bifenyl)propionové kyseliny se získají reakcí sodné soli pyrohroznové kyseliny s 2-fluoiM-bifenylylmagnesiumbmmidem.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I,
СНз
Ar—CH—COOH (I) kde Ar je substituovaný fenyl obecného· vzorce
kde n je celé číslo 1 nebo 2 a
Q je stejný nebo různý zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu, halogenfenyl, halogenoxyskupinu a benzoyl, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat Grignardova sloučenina, vzniklá reakcí sloučeniny obecného· vzorce V,
AnBr (V) kde An má stejný význam jako Ar nebo znamená skupinu převeditelnou na Ar okyselením, s hořčíkem v etherickém prostředí, vybraném ze skupiny ' zahrnující tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan a směs dvou nebo více z těchto etherů, se sloučeninou obecného vzorce II,
CHs—CO—COZ (II) kde Z je OM nebo· NR1R2, kde M je atom alkalického kovu a · Ri a R2 jsou stejné nebo různé, a to alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo spolu s · · atomem dusíku, · kde kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7členný kruh,· vzniklý meziprodukt se okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
CH3
Ar—C—COY
I
OH (III) kde
Ar má výše uvedený význam a
Y je OH nebo NR1R2, kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, a tato sloučenina se dehydratuje na odpovídající akrylovou kyselinu a pak se hydrogenuje, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, tvořeného solí přechodového kovu VIII. skupiny periodického systému nebo komplexu tohoto kovu a ( — )-2,3-O--sopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis (dif enylfosřino) butanu.
Příklady sloučenin jsou ty, ve kterých substituent nebo jeden ze substituentů Q je v poloze 4 a je alkylem, například methylem nebo cykloalkylem, například cyklohexylem. Zejména výhodné sloučeniny jsou ty, kde Ar je skupina vzorce ’
R5kde m je 0 nebo> 1 a R3, R4 a Rs mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze!skupiny zahrnující atom vodíku, chloru, fluoru nebo methoxyl, přičemž alespoň jeden je atom chloru, fluoru nebo· methoxyl a s výhodou fluoru. Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, kde m je 0.
Příklady těchto výhodných Ar skupin jsou:
m R3 R4 R5
0 H F H
0 H H F
0 H F F
0 F F H
0 F H F
0 F F F
0 F H H
1 F H H
1 F F H
1 H F H
1 F Cl H
1 Cl H H
0 H H OMe
0 Cl F F
0 F F Cl
0 F Cl F
0 Cl H H
Ostatní zejména vhodné Ar skupiny zahrnují 2-[6--methoxy-2-naftyl) a ty skupiny, kde n je 1 a Q je v poloze 3 ' a je benzoylem nebo fenoxylem.
Ri a R2 jsou například nižší alkyly, například s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména oba methyly nebo oba ethyly. Příklady vhodných kruhů, z nichž Ri a Rž tvoří část, jsou
-N O -N У ~\~Ί A O a kruhy mohou být popřípadě subsbtituovány jedním nebo více substituenty, například alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku. Jestliže Ri nebo Rž je aryl, je to obecně fenyl, ale může to být také substituovaný fenyl, například tolyl. Obecně je výhodné, jestliže ve sloučenině II Z je OM a M ie s výhodou atom sodíku. Jestliže se použije sůl kovu, může způsob jeho přípravy ovlivnit výtěžek
2-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny. ]езШže sůl tvoří hydrát, pak je výhodné, aby se připravoval v nevodném prostředí, s výhodou alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanolu. V případě sodné soli pyrohroznové kyseliny se však vyhovující výtěžky získají reakcí kyseliny ' ' pyrohroznové s uhličitanem sodným ve vodě, odpařením roztoku · a vysušením odparku · ve vakuu.
Reakce pro přípravu sloučeniny vzorce III se obecně provádí způsobem běžně používaným pro Grignardovy reakce, například v bezvodém aprotickém prostředí, s výhodou v etheru, například tetrahydrofuranu, diethyletheru, úO-dimethoxyethanu nebo ve směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se obecně provádí při teplotě od —20 ' do —-150· °C, s výhodou od —10 do 70 °C. Reakce se s výhodou provádí zahříváním k varu pod zpětným chladičem.
arylskupina v kyselině vzorce III obsahuje funkční skupiny, které jsou reaktivní s Grignardovou sloučeninou, např. karbonylskupinu, je běžně nutné chránit tuto funkční skupinu před reakcí s Grignardovou sloučeninou. Chránící skupina se pak odstraní okyselením. Příkladem vhodné karbonylové chránící skupiny je ketal, například geminální dimethoxyketal.
Dehydratace se může provádět pouze zahříváním sloučeniny vzorce III nebo· V. S výhodou se však používají dehydratační činidla, například kyselina polyfosforečná. Ostatními použitelnými dehydratačními činidly jsou kyselina mravenčí, kysličník fosforečný, buď samotný, nebo ve směsi s methansulfonovou kyselinou nebo s terciárním aminem; jod, mesylchlorid smíšený s kysličníkem siřičitým; p-toluensulfonová kyselina; naftalen-J-sulfonová kyselina, ftalanhydrid smíšený s kyselinou propionovou; kyselý síran draselný; fosforylchlorid v pyridinu nebo dimethylformamidu; koncentrovaná ky selina chlorovodíková smíšená s ledovou kyselinou octovou, kyselina propionová s anhydridem o-sulfobenzoové kyseliny a dimethyltulfoxid. Dehydratace se může provádět při teplotě 0 až 30Ό °C, s výhodou 0 až 200 °C, zejména 80 až 150 °C.
Hydrogenace sloučeniny vzorce IV se obecně provádí použitím katalyzátoru, například palladia, běžně na uhlí, platiny, ruthenia, Raneyova niklu nebo rhodia. Reakce se běžně provádí v inertním rozpouštědle, například nožším alkanolu, benzenu, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, kyselině octové nebo ve směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Teplota, při které se hydrogenace provádí, je například od 0 do 200 °C.
V případě potřeby se hydrogenace může provádět použitím katalyzátoru, který může tvořit jeden ze stereoisomerů ve větším množství. Takové katalyzátory jsou obvykle komplexy přechodových kovů s organickou sloučeninou, která má jeden nebo více .asymetrických atomů uhlíku, například reakční produkt solí přechodových kovů VIII. skupiny nebo jejich komplexů s · opticky aktivní ( —) -l,^-(3-iso^^i^opyliden-2,3-^(^i^^ydroxy-1,4-bis- (dif enylfosfino) butanem.
Příklady těchto katalyzátorů jsou popsány v britském patentu č. 1 341 857.
Obecně se tato hydrogenace provádí v přítomnosti base, běžně organického aminu, například morfolinu, anilinu, isopropylaminu, di-n-propylaminu a tri-n-butylamlnu. Zejména vhodnou basí je 2-methylbenzylaτnin.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, kde . díly a procenta jsou hmotnostní, pokud není jinak uvedeno.
V příkladech . . použité zkatky mají následující význam:
DIOP je (-—J-l^-rOisopropynden-lJ-dihyclroxy-1,4-bit- [dif enylf osfino) butan (J. Am. Chem. Soc. 1972) 94, 6429 DTDR je μ-dichlortetracyklooktendirhodium a DODDR je (zн^iн:h.2lгr^ii^5^l^1(^(^'G:2il,s-diendirhodium. Optické rotace jsou uvedeny v ethanolu v koncentraci 1 %.
Příklad 1
Roztok 4-brom-2-fluorbifenylu [5 g, 0,02 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape za míchání k hořčíkovým hoblinkám (0,49 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (13 ml). Po· skončení přidávání se směs míchá a zahřívá jednu hodinu k varu. K vroucímu roztoku se za míchání rychle přidá suspense sodné soli kyseliny pyrohroznové (2,2 g; 0,02 mol] v bezvodém tetrahydrofuranu [20 ml). Směs pění a jakmile pěnění skončí, zahřívá se směs za míchání k varu další hodinu. Směs se pak ochladí v lázni s ledem a přidá se zředěná kyselina chlorovodíková (5N, 50 ml). Směs se míchá a extrahuje se etherem.. Extrakt se pak extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného (IN) a tento extrakt se okyselí zředě nou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina, která se oddělí, se odfiltruje a vysušením se získá 2-(2-f luor-4-bif enylyl )-2-hydroxypropionová kyselina, b. t. 166 až 169 °C v 71 % výtěžku.
Příklad 2
Produkt ipodle příkladu 1 [2 g) se smísí s kyselinou polyfosforečnou [10 g) a zahřívá se 30’ minut na 100 °C. Přidá se voda a směs se míchá a extrahuje etherem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpařením se získá 9urový 2-[2-fluor-4-bifenylyl) akrylová kyselina v 91'% výtěžku, b. t. 169 až 172 °C. Krystalisací ze směsi etheru a petroletheru [b. v. 40 až 60 °C) se získá čistý materiál o b. t. 176 až 177 °C.
p-íklad 3
Produkt podle příkladu 2 [0,5 gj se hydrogenuje v ethanolu [10 ml) při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za použití platinového katalýsátoru [5 mg). Po 4½ hodinách se směs filtruje a filtrát se zahustí. Produkt se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru [b. v. 40 až 60 °C) a získá se
2- (2-fluor-4-bifeeylyl)propionová kyysllna, b. t. 112 až 113 °C.
Příklad 4
DIOP [64,8 mg) se přidá k roztoku DTDR [46 mg) v benzenu [9 ml) v atmosféře dusíku a směs se nechá stát 15 minut. Tento komplex se pak přidá v atmosféře vodíku ke směsi připravené přidáním ethanolu [16 ml) a pak [ — )-1αfmethylbeyzy laminu [24 mg) v ethanolu [2 ml) k produktu podle příkladu 2 [0,5' g). Reakční směs se míchá 5,5 hodiny v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc v atmosféře vodíku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a odparek se zpracuje s etherem a vodným 10%' uhličitanem draselným. Etherický extrakt se ' zpracuje s extraktem· uhličitanu draselného, který se okyselí. Oddělený olej ztuhne, extrahuje se etherem, extrakt se vysuší, filtruje, odpaří a produkt se překrystaluje z petroletheru [b. v. 60 až 80 °C). Získá se 2-(2-f)urrf4fbifenyl)prrpioyrvá kyselina, b. t. 101 až 103 °C, která vykazuje rotaci [ «]d20 + 35,5°, což representuje 89 % [-Hisomeru v produktu.
P;íklady 5 až 12
Postupem popsaným v příkladu 1 se z příslušných bromsloučenin připraví následující sloučeniny. Sloučeniny se čistí krystalisací z rozpouštědla uvedeného · v tabulce I.
Tabulka I
Příklad získaná sloučenina rozpouštědlo pro b. t. [°C)
č. krystalisací
5 2-hy droxy-2- [ 6-methoxy-2-naf ty 1) propionová kyselina methan^/veda 167 až 168
6 2-hy droxy-2- [ 3-f enoxyf enyl) rrrriryrvá kyselina methan^/veda 99 až 101
7 2-hydrrxyf2f [4-íso b ufy lřenyl ) rrrriryrvá [b. v. 104,5 až 105,5
kyselina 40 až '60 °C)
8 2-(4-cyklrhexylfeyyl ] -2-hydrr·xyrrrpir- ether/petrolether 154 až 155
nová kyselina [b. v. 40 až 60 °C)
9 2-hydroxy-2j [2-^methrxy4-bbifenylyl Jpr o pioncvá kyselina toluen 157,5 až 158
10 2-hydrrxyf2f [2,2‘,4í-trif Шш^-ЬН enylyl) rropiryrvá kyselina nebyl krystalován 132 až 134
11 2- [ 2,2,-dif luor-4-bif enylyl) -2-hydroxyrrrpirnová kyselina toluen 154 až 155
12 2-[4-[ 2-f lur-fenrxy) f enyl] f2-hydrrχyrrrpirnrvá kyselina toluen 123 až 125
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 1 se Grignardova sloučenina připraví z 3-brombenzofenondimethylketalu a nechá se reagovat se sodnou solí kyseliny pyrohroznové. Ve formě oleje se získá surová 2-(3-benzoylfenyl) -2-hydroxypropionová kyselina.
příklady 14 a 15
Příklad 1 se opakuje a sodná sůl pyrohroznové kyseliny se nahradí za ekvivalentní množství lithné soli pyrohroznové kyse liny a dralselné soli pyrohroznové kyseliny.
2- (2-Fluor-4~bifenyy yyl-2-hydrooxprooionová kyselina se získá bud v 32,4% výtěžku a má b. t. 163 až 166 °C nebo ve výtěžku 28% a má b. t. 161 až 163 °C.
Příklady 16 až 19
Způsobem popsaným v příkladu 2 se produkty podle příkladů 7, 8, 10 a 11 nechají reagovat za vzniku následujících akrylových kyselin. produkty se překrystalují z rozpouštědel uvedených v 'tabulce II.
Tabulka II
příklad č. produkt z příkladu č. získaná akrylová kyselina l rozpouštědlo pro krystalisaci b. t. °C
16 7 2- (4-isobutylf enyl ) akrylová kyselina rntrolntУnr (b. v. 40 až 60 °C) 92 až 94
17 8 2- (4-с у к lo Ιιθ x У Не ny i ) akrylová kyselina nthnг/pntrolethnr (b. v. 40 až 60 °C) 148 až 149
18 10 2- (2,2‘,4‘-^Г1е luno^-bifenyl-l) akrylová kyselina toluen 193 až 194
19 11 2- (2,24-^ luoíM-bifenyldl) akrylová toluen 182 až 183
kyselina
P ř í k 1 a d y 20 a 21 produkt podle příkladu ' 9 (2,6 g) se smísí s r-tolonnsulfoyovoo kyselinou (2,63 g] a benzenem (110 ml) a směs se zahřívá dvě hodiny k varu pod zpětným chladičem. Vzniklá voda se odstraní použitím Dean-Starkova nástavce. Benzen se odpaří a zbytek se extrahuje etherem. Extrakty se pomyjí vodou a extrahuje se vodným uhličitanem draselným (10%). Tento extrakt se promyje etherem a okyselením se získá surová 2- (2-methox y~ 4-bif e ny tyl) akrylová kyselina.
Stejným způsobem produkt podle příkla du 12 poskytne 2-(4- (2-fluoofnnoxy Keny!]akrylovou kyselinu.
Příklady 22 až 27
Příklad 3 se opakuje a platinový katalysátor se nahradí za 10% paládium na uhlí. Po krystalisaci produktu z petr-ol-etheru (b. v. 80 až 100 °C) se získá 2-(2-fluoI’-4-bifnу-1-1) propionová kyselina b. t. 113 až 114 °C.
Stejným způsobem se následující sloučeniny připraví hydrogenací akrylových kyselin z příkladů 16 a 18—21. Produkt se překrystaluje z rozpouštědla uvedeného v tabulce III.
Tabulka III
příklad produkt z získaná propionová kyselina č. příkladu ,.t č., který se hydro- genuje rozpouštědlo pro b. t. °C krystalisaci
23 16 2- (T^i's(^1úiht^-'f enyl) propionová kyselina petooletyer (b. v. 60 až 80 °C) 72 až 76
24 18 2-(2,2‘,4‘-toiftuoг-4-bifnУdtyl)-rгorio- nová kyselina pntrolnthnr (b. v. 60 až 80 °C) 106 až 107
25 19 2- (2,2‘-dif luciM-bifenyly!) propionová kyselina , žádné 117
26 20 2- (2^ ПТуэ^^у^--^--^^€^п у^1у^1 ) propionová kyselina žádné 119 až 120
27 21 2-(4-( Z-fluorfenoxy) f enyl ] propionová kyselina ^^^Упо (b. v. 100 až 101
100 až 120 °C)
P ř Í к 1 a d у 28 až 30
Příklad 1 se opakuje a sodná sůl kyseliny pyrohroznové se nahradí za ekvivalentní množství následujících amidů. Po reakci s Grignardovým činidlem zahříváním 60 minut к varu se produkt isoluje přidáním vody (200 ml) a pak extrakcí etherem. E therický extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Přidá se petrolether (b. v. 62 až 68 °C) a roztok se zahustí za sníženého tlaku a vykrystalovaný produkt se odfiltruje.
Podrobnosti produktů jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
příklad č. výchozí amid produkt výtěžek (%) b. t. (°C)
28 CH3COCONMe2 2- (2-f luor-4-bif enylyl) -2-hydroxy-N,N- 37 135 až 137
29 CHsCOCONEt2 -drmethylpropionamid N,N-diethyl-2- (2-f luor-4-bif enylyl) - 64 111 až 112
30 CH.COCON^40 -2-hydroxypropionamid 2- (2-f luor-4-bif enyl) -2-hydroxy-N,N- 42 155 až 156
5 V-V -3-oxapentamethylenpropionamid
Ν,Ν-3-Oxopentamethylenamidy kyseliny pyrohroznové se připraví zahříváním komplexu anhydridu hydroxymaleinové kyseliny a pyridinu s morfolinem v toluenu na 100 °C tak dlouho, až skončí vývin kysličníku uhličitého. Produkt se pak isoluje destilací b. v. 126 až 128 °C/1067 Pa.
Příklady 31 až 33
Produkty z příkladů 28 až 30 se nechají reagovat postupem popsaným v příkladu 2. Produkt podle příkladu 28 poskytne 2-(2-f luor-4-bif enylyl)-N,N-dimethylakrylamid ve formě oleje, produkt podle příkladu 29 poskytne N,N-diethyl-2-( 2-f luor-4-bif enyl)akrylamid ve formě oleje a produkt podle příkladu 30 poskytne 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-Ν,Ν-3-oxapentamethylenakrylamid ve formě bílé pevné látky b. t. 102 °C po krystalisaci z petroletheru (b. v. 62 až 68 °C).
Příklady 34 až 36
Produkty podle příkladů 31 až 33 se hydrogenují způsobem popsaným v příkladu 22. Produkt podle příkladu 31 poskytne 2-(2-fluor-4-bif enylyl) -N,N-dimethylpropionamid, získaný ve formě bílé pevné látky b. t. 67 až 69° C po krystalisaci z petroletheru (b. v. 62 až 68 °C), produkt podle příkladu 32 poskytne N,N-diethyl-2-(2-fluor-4-bifenylyljpropionamid, získaný ve formě oleje a produkt podle příkladu 33 poskytne 2- (2-f luor-4-bif enylyl) -Ν,Ν-3-oxapentamethylenpropionamid, získaný ve formě bílé pevné látky b. t. 96 až 98 °C po krystalisaci z petroletheru (b. v. 62 až 68 °C).
Příklad 37
Produkty z příkladu 34 se zahřívají к varu pod zpětným chladičem dva dny se směsí ledové kyseliny octové, koncentrované kyseliny sírové a vody (v objemových po měrech 10:1::1,5). Reakční směs se přidá do vody, extrahuje se etherem a pak vodným uhličitanem draselným (10%) a tento extrakt se okyselí a jako sraženina se získá
2- (2-fluor-4-bifenylyl) propionová kyselina. Produkty příkladů 35 a 36 také poskytnou stejný produkt, jestliže se zpracují obdobným způsobem.
Příklad 38
Příklad 4 se opakuje a DTDR se nahradí za ekvivalentní množství DODDR a DIOP se nahradí za ekvivalentní množství (— )-2,3-bis (difenvlf osfinomethyl) -1,4-dioxaspiro[4,4]nonanu. Přitom se použije
a) reakce L-(-j-)-diethyltartrátu s cyklopentanonem v benzenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a získá se diethyl[ 1,4-dioxaspiro (4,4-nonan-2,3-dikarboxylát], b. v. 154 až 158 °C/800 Pa;
bj redukce této sloučeniny lithiumaluminiumhydridem a získá se ( —)-2,3-O-cyklopentyliden-L-threitol, b. v. 124 až 130 °C/ /27 Pa;
c) převedení této sloučeniny na (-)-1,4-ditosyl-2,3-O-cyklopentyliden-L-threitol, b, t. 109 až 115,5 °C, reakce s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu a
d) reakce s draslíkem a difenylfosfinem v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny, b. t. 93 až 95 °C.
Získaná 2-(2-f luor-4-bif enylyl) propionová kyselina má b. t. 102 až 105 °C a [ai]D 20 + -H 36,0°, což odpovídá 90 % ( + ) isomerů v produktu.
Příklady 39 a 40
Příklad 4 se opakuje a a-methylbenzylamin se nahradí dí-n-propylaminem a isopropylaminem. Vzniklá 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionová kyselina má b. t. 101 až
104,5 °C a [qs]d24 + 37,0°, což odpovídá 91 % (+) isomerů v produktu a b. t. 102 až 104 °C a [oí]d29 + 36,0, což odpovídá 90% (-%)-isomeru v produktu.
Příklad 41
Dusík se probublává směsí DODDR (14 miligramů), DIOP (30 mg) a isopropanolu (5 ml), která byla předem 30 minut odplyněna dusíkem, baňka se pak evakuuje a pak šestkrát promyje vodíkem. Směs se míchá 20 minut v atmosféře vodíku a pak se stříkačkou · zasunutou v gumové zátce přidá z-(2-fluor-4-bifen'y].yl jakrylová kyselina (0,5 gramu) z příkladu 2 a ( — )-a-methylbe.nzylamin (22 mg) v isopropanolu (20 ml), který byl předem odplyněn dusíkem. Směs se míchá dalších 20 hodin, až se spotřebuje dostatečné množství vodíku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a odparek se isoluje do etheru, etherický roztok se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného. Extrakt se promyje etherem a okyselí se. Sraženina se extrahuje etherem a extrakt se promyj’e vodou, vysuší a odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v horkém petroletheru (b. v. 60 až 80 °C). Tento roztok se zpracu-

Claims (2)

PŘEDMĚT
1. Způsob přípravy 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I,
CH3
I
Ar—CH—COOH (I) kde Ar je substituovaný fenyl obecného vzorce kde n je celé číslo 1 nebo 2 a
Q je stejný nebo různý zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu, halogenfenyl, halogenfenoxyskupinu a benzoyl, vyznačený tím, že se nechá reagovat Grignardova sloučenina, vzniklá reakcí sloučeniny obecného vzorce V,
AnBr (V] kde An má stejný význam jako Ar nebo znamená skupinu převeditelnou na Ar okyselením, s hořčíkem v etherickém prostředí, vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-di'inethoxyethan a směs dvou nebo více z těchto etherů, se sloučeninou obecného vzorce II, je · s aktivním uhlím, přefiltruje a rychle ochladí na teplotu místnosti tak, že se baňka postaví pod tekoucí studenou vodu. Současně se naočkuje téměř čistým (%-) produktem a baňka se poškrábe skleněnou tyčinkou. Vzniklý, rychle krystalující produkt má po· oddělení a vysušení [#]d29 + 43,2°, což odpovídá 98 % ( + )-isomeru, a má bod tání 105 až 107 °C.
Srovnávací příklady
Příklad 1 se opakuje a sodná sůl pyrohroznové kyseliny se nahradí za ekvivalentní množství kyseliny pyrohroznové. Výtěžek
2- (2-П uoo-4-bifenylyi) - 24iyddooxpropionco vé kyseliny je pouze 18 % a její bod tání je 163 až 165 °C.
Stejným způsobem se opakuje příklad 1 a sodná sůl ppoohrozyové kyseliny se nahradí za ekvivalentní množství ethylettnou kyseliny ryrΌhooznové. Získá se olej obsahující 21 % ethpl-2-(2-lluor-4-bifeypl--2-hydroxypooployátu a výtěžek tohoto esteru je pouze 14,15'%.
YNÁLEZU
CHs—CO—COZ (II) kde Z je OM nebo· NR1R2, kde M je atom alkalického kovu a Ri a R2 jsou stejné nebo různé, a to· alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo spolu s atomem dusíku, ke· kterému jsou připojeny, tvoří 5 až · 7členný kruh, vzniklý meziprodukt se okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
CHs
I
Ar—C—COY
OH (III) kde
Ar má výše uvedený význam a
Y je OH nebo NR1R2, kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, a tato sloučenina se dehydratuje na odpovídající akrylovou kyselinu a pak se hydrogenuje, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, tvořeného solí přechodového kovu VIII. skupiny periodického systému nebo komplexu tohoto kovu a ( — )f2,3-O-itopгopyliden-2,3-dihy droxy-l,4-bis (dif enylfosf ino) butanu.
2. Zpsobb podle bodu 1 , yznnačený tím, že se jako katalyzátor použije rčakaní produkt ( — )-2,3,-0--sopropylidenf2,3-dihydooxp-1,4-bistdiečnylfosfiyo)butayu a μ-dichlortetoacpklooktčndirhodia nebo ·u-dichloodicykIookta-l,5-diendirhodia.
CS762114A 1975-04-04 1976-04-01 Method of preparation of 2-arylpropione acids CS202044B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB13817/75A GB1514812A (en) 1975-04-04 1975-04-04 2-arylpropionic acid and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202044B2 true CS202044B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=10029926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS762114A CS202044B2 (en) 1975-04-04 1976-04-01 Method of preparation of 2-arylpropione acids

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4304931A (cs)
JP (2) JPS51127042A (cs)
AT (1) AT343635B (cs)
AU (1) AU510575B2 (cs)
BE (1) BE840354A (cs)
CA (1) CA1049027A (cs)
CH (1) CH615414A5 (cs)
CS (1) CS202044B2 (cs)
DD (1) DD123734A5 (cs)
DE (1) DE2613817A1 (cs)
DK (1) DK153176A (cs)
ES (1) ES446581A1 (cs)
FI (1) FI760899A (cs)
FR (1) FR2306192A1 (cs)
GB (1) GB1514812A (cs)
GR (1) GR59795B (cs)
HU (1) HU171236B (cs)
IE (1) IE42971B1 (cs)
IL (1) IL49264A (cs)
IN (1) IN143204B (cs)
MX (1) MX3328E (cs)
NL (1) NL7603449A (cs)
NO (1) NO761142L (cs)
NZ (1) NZ180486A (cs)
PL (1) PL107772B1 (cs)
PT (1) PT64945B (cs)
RO (1) RO70123A (cs)
SE (1) SE7603958L (cs)
ZA (1) ZA761825B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4453005A (en) * 1982-12-06 1984-06-05 Merck Frosst Canada, Inc. Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
US4536515A (en) * 1982-12-06 1985-08-20 Merck Frosst Canada, Inc. Substituted phenylalkenoic acids and esters
US4601797A (en) * 1984-12-19 1986-07-22 Monsanto Company Electrochemical carboxylation of p-isobutylacetophenone and other aryl ketones
DE4128787A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Bayer Ag Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen
US5750764A (en) * 1995-11-17 1998-05-12 Aeci Limited Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CN108026014B (zh) * 2015-09-30 2021-03-16 大正制药株式会社 光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法
CN112457182A (zh) * 2020-12-16 2021-03-09 江苏慧聚药业有限公司 一种氟比洛芬杂质的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
JPS5441587B1 (cs) * 1969-09-30 1979-12-08 Syntex Corp
DE2409761A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Merck Patent Gmbh Hydroxybuttersaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5195035A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 44 arukirufueniruchikanpuropionsannoseizohoho

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5695147A (en) 1981-08-01
IE42971L (en) 1976-10-04
GB1514812A (en) 1978-06-21
NL7603449A (nl) 1976-10-06
GR59795B (en) 1978-02-28
AU510575B2 (en) 1980-07-03
IL49264A (en) 1980-12-31
PT64945A (en) 1976-04-01
JPS51127042A (en) 1976-11-05
NO761142L (cs) 1976-10-05
FI760899A (cs) 1976-10-05
DE2613817A1 (de) 1976-10-14
AU1262076A (en) 1977-10-06
PT64945B (en) 1977-08-25
NZ180486A (en) 1978-07-28
ZA761825B (en) 1977-03-30
DD123734A5 (cs) 1977-01-12
CH615414A5 (cs) 1980-01-31
AT343635B (de) 1978-06-12
DK153176A (da) 1976-10-05
PL107772B1 (pl) 1980-03-31
IN143204B (cs) 1977-10-15
BE840354A (fr) 1976-10-04
RO70123A (ro) 1982-09-09
FR2306192A1 (fr) 1976-10-29
US4304931A (en) 1981-12-08
IE42971B1 (en) 1980-11-19
ES446581A1 (es) 1977-06-16
IL49264A0 (en) 1976-06-30
FR2306192B1 (cs) 1979-08-31
SE7603958L (sv) 1976-10-05
MX3328E (es) 1980-09-29
CA1049027A (en) 1979-02-20
HU171236B (hu) 1977-12-28
ATA236876A (de) 1977-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2359096A (en) beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
US7923558B2 (en) Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol
US4767882A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and their production
JP5376939B2 (ja) 触媒スクリャービン反応
CS202044B2 (en) Method of preparation of 2-arylpropione acids
SU562196A3 (ru) Способ получени производных декагидроизохинолина
JP4881298B2 (ja) インデノールエステルまたはエーテルの製造方法
US3736319A (en) Novel cyclopentanone-2-carboxylates
CH495981A (fr) Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de l'indoline-2 one
MXPA06011514A (es) Derivados de indeno y proceso para la preparacion de los mismos.
US3558659A (en) Process for the preparation of pyrocine
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
US4963680A (en) Piperazine derivatives and their preparation process
FR2630110A1 (fr) Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US2588802A (en) Ketoaliphatic acids derived from hydroxy and alkoxy diphenyl alkanes and the production thereof
Adams et al. Restricted Rotation in Aryl Olefins. VI. Substituted β-(2, 7-Dimethoxy-1-naphthyl)-α-methylacrylic Acids1
US3868402A (en) Novel cyclopentanone-2-carboxylates
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
SU953980A3 (ru) Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей
JPS644508B2 (cs)
US2610210A (en) Halo-hydroxy-naphthoyl-alkanoic acids and the production thereof
US4032577A (en) Unsaturated ketones
US3829474A (en) 5,5-diphenylpent-4-enoic acids and related compounds
JPH0129793B2 (cs)
US4071542A (en) Synthesis of hydroxycyclopenten-1-ones