NO761142L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761142L
NO761142L NO761142A NO761142A NO761142L NO 761142 L NO761142 L NO 761142L NO 761142 A NO761142 A NO 761142A NO 761142 A NO761142 A NO 761142A NO 761142 L NO761142 L NO 761142L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
fluorine
acid
process according
Prior art date
Application number
NO761142A
Other languages
English (en)
Inventor
J S Nicholson
J L Turner
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of NO761142L publication Critical patent/NO761142L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører terapeutiske midler og spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske midler.
Det er vel kjent at et stort antall 2-arylpropionsy-
rer og derivater derav har verdifulle terapeutiske egenskaper og mange har f.eks. anti-inflammatorisk aktivitet. Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av slike syrer og fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter for disse syrer.
Det er blitt foreslått forskjellige metoder for fremstilling av 2-arylpropionsyrer, innbefattet fremgangsmåter som omfatter 2-aryl-2-hydroksy-propionsyrer eller deres derivater som mellomprodukter. Ved slike fremgangsmåter blir 2-aryl-2-hydroksy-propionsyrene omdannet til de ønskede 2-arylpropionsyrer, i hvil-
ke hydroksylgruppene blir erstattet med hydrogen , på forskjelli-
ge kjente måter. F.eks. kan 2-aryl-2-hydroksypropionsyrer dehyd-ratiseres til de tilsvarende 2-arylakrylsyrer. Disse kan så hydrogeneres for å danne de ønskede 2-arylpropionsyrer. Det er kjent at ved noen 2-arylpropionsyrer er mesteparten eller nesten all terapeutisk aktivitet til en av stereoisomerene større enn aktiviteten til dens enantiomer. Om ønskes kan 2-arylakrylsyren hydrogeneres under slike forhold som vil begunstige dannelse av en av stereoisomerene av 2-akrylpropionsyren i større forholdsmessig del enn dens enantiomer. Det er således sterkt ønskelig med en effektiv måte for fremstilling av 2-aryl-2-hydroksypro-pionsyrer.
I vårt britiske patentskrift 971 700 har vi omtalt en fremgangsmåte hvorved etylpyruviat blir omsatt med et Grignard-reagens for å gi en 2-aryl-2-hydroksypropionsyreester som blir hydrolysert til 2-aryl-2-hydroksypropionsyre. Det er også blitt omtalt (Chemistry and Industry 1970, 159) at et arylmagnesiumbromid kan omsettes med pyrodruesyre for å gi en 2-aryl-2-hydroksypropionsyre. Men utbyttet ved disse prosesser har til-bøyelighet til å være lavt. For to typiske prosesser, hvis detaljer er gitt nedenfor, er f.eks. utbyttene 14,5 og 18%.
Vi har nå funnet at når et arylmagnesiumbromid blir omsatt med visse salter eller visse amider av pyrodruesyre, blir det resulterende addisjonsprodukt erholdt med et høyere utbytte enn når arylmagnesiumbromidet blir omsatt med pyrodruesyre eller en ester derav. Det har f.eks. blitt oppnådd utbytter på over 70% av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre av høy kvalitet ved å omsette natriumpyruviat med 2-fluor-4-bifenylylmagnesiumbromid.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor Ar er en arylgruppe, hvilken omfatter å omsette enGrignard-forbindelse erholdt fra Ar^Br og magnesium, hvor Ari er Ar eller en gruppe som kan omdannes til Ar ved surgjøring, med en forbindelse med formel II hvor Z er OM eller NR-^R,, hvor M er et alkalimetall og og R2er samme eller forskjellig alkyl , alkenyl eller aryl eller.de danner en 5- til 7-leddet ring sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet, og surgjøre blandingen for å gi en forbindelse med formel III
hvor Q er OH eller NR]_R2 , og omdanne denne på kjent måte til en forbindelse med formel I.
Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel III, som beskrevet ovenfor.
Generelt er Ar-^= Ar. Uttrykket "aryl" innbefatter og-så héteroaryl, f.eks. tienyl, tiazolyl, pyrrolyl og triazinyl.
Ar-gruppen er vanligvis en substituert fenylgruppe med formel
hvor n er et helt tall på 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2, og Q er lik eller forskjellig og er valgt fra alkyl, fortrinnsvis C^_g alkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl (spesielt isobutyl), pen-tyl , forgrenet heksyl og heptyl; aralkyl, f.eks. benzyl; cykloalkyl, f.eks. med 3 til 7 karbonatomer, og spesielt cykloheksyl;
alkyl-substituert cykloalkyl , f.eks. monometyl- og monoetyl-substituert cykloheksyl; aryl, f.eks. fenyl og fenyl substituert med f.eks. 1 eller 2 alkyl, fortrinnsvis C-^ ^ alkyl, alkoksy, fortrinnsvisC^_^alkoksy, alkyltio, fortrinnsvis Cj. ^alkyltio , ■ spesielt metyltio, cyano eller halogen, f.eks. fluor og klor; alkoksy, fortrinnsvisC^_^alkoksy, f.eks. metoksy og isopropoksy;
cykloalkoksy, f.eks. cykloheksyloksy; aryloksy, f.eks. fenoksy og fenoksy substituert med f.eks. 1 eller 2 halogenatomer, spesielt klor eller fluor; alkyltio, fortrinnsvis ^ alkyltio, f.eks. metyltio, etyltio, propyltio og n-butyltio; aralkyltio; cykloalkyltio; aryltio, f.eks. fenyltio; arylkarbonyl, f.eks. benzoyl og tenoyl; N-alkyl-N-arylamino hvori aryl er f .eks. fenyl eller fenyl substituert med f.eks. ett eller flere halogenatomer, spesielt fluor eller klor; N-alkyl-N-arylsulfonamid; trifluormetyl; halogen, f.eks. fluor eller klor; dialkylamino; pyridyl; piperidyl;
furyl; morfolino; tiamorfolino; pyrrolidinyl; pyrrolyl; tienyl;
eller to Q-grupper danner sammen en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, hvilken ring kan være aromatisk, f.eks. naftyl og substituert naftyl. Når Q er en heterocyklisk gruppe, kan den være substituert eller usubstituert.
Eksempler på forbindelser er slike hvori substituenten eller en av substituentene, Q, er i 4-stillingen, og er alkyl, f. eks. isobutyl, eller cykloalkyl, f.eks. cykloheksyl. Spesielt foretrukne forbindelser er slike hvor Ar er hvori m er 0 eller 1, og R3, R. og R^kan være like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, klor, fluor eller metoksy, og minst én er klor, fluor eller metoksy og fortrinnsvis fluor. Spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor m er 0.
De følgende er eksempler på slike foretrukne Ar-grupper:
Andre spesielt egnede Ar-grupper innbefatter 2- (6-metoksy-2-naftyl) og slike hvor n er 1 og Q er i 3-stillingen og er benzoyl eller fenoksy.
ogR^er f.eks. lavere alkyl, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer, og spesielt er begge metyl eller begge etyl. Eksempler på egnede ringer som R^ og R^kan være del av, innbefatter
hvilke ringer eventuelt kan bære en eller flere substituenter, f. eks.C^_4alkyl. Når R^eller R^er aryl, er dette vanligvis fenyl, men det kan også være substituert fenyl, f.eks. tolyl. Men i forbindelse II er det vanligvis foretrukket at Z er OM og M for-trinnvis natrium. Når det blir anvendt et metallsalt, kan fremgangsmåten ved dets fremstilling påvirke utbyttet av 2-aryl-2-
hydroksypropionsyren. Dersom saltet danner et hydrat, er det foretrukket at det blir fremstilt i et ikke-vandig medium, fortrinnsvis en C^_4alkanol , f.eks. metanol. Når det dreier seg om natriumpyruviat, erholdes det tilfredsstillende resultater når saltet blir fremstilt ved omsetning av pyrodruesyre med natrium-karbonat i vann, inndamping av oppløsningen og tørking av residuet i vakuum.
Omsetningen for å fremstille forbindelser med formel III blir vanligvis utført på en konvensjonell måte for Grignard-reak-sjoner, f.eks. i et vannfritt, aprotisk medium, fortrinnsvis en eter, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller en blanding av en eller flere av disse. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur på -20 til +150°C , fortrinnsvis -10 til 70°C. Den kan passende bli utført under tilbakeløpskjøling. Når syren med formel III er én hvori arylgruppen inneholder en funksjonell gruppe som selv er reaktiv med Grignard-forbindelsen, f.eks. en karbonylgruppe, er det vanligvis påkrevet at denne funksjonelle gruppe blir beskyttet før Grignard-forbindelsen blir dannet. Den beskyttende gruppe blir så fjernet ved sur-gjøring. Et eksempel på en egnet karbonyl-beskyttende gruppe, er et ketal , for eksempel gem-dimetoksy.
Som tidligere angitt kan en forbindelse med formel III omdannes til en forbindelse med formel I på forskjellige kjente måter. Det følgende skjema illustrerer typiske metoder som kan benyttes.
(X = eter-dannende grupper, f.eks. C^_^alkyl eller fenyl eller en acylgruppe, f.eks. C^_^ alkanoyl, aroyl eller arylsulfonyl)
Ved ovennevnte omsetninger kan det være ønskelig å omdanne hvilken som helst av syrene til estere før man går videre til neste trinn. Estergruppen blir så eventuelt hydrolysert for å gi forbindelse I.
Dersom forbindelse V blir erstattet med det tilsvarende amid, kan amidgruppen hydrolyseres til karbonyl ved hvilket som helst egnet trinn for å gi I.
Den foretrukne metode for å omdanne III eller V til I
er ved dehydratisering til IV fulgt av hydrogenering.
Dehydratiserings-reaksjonen kan utføres ved bare å opp-varme en forbindelse med formel III eller V. Men det er foretrukket å anvende et dehydratiseringsmiddel, f.eks. polyfosforsyre. Andre dehydratiseringsmidler som kan anvendes, innbefatter maursyre; fosforpentoksyd alene eller blandet med metansulfonsyre eller et tertiært amin; jod, mesylklorid blandet med svoveldioksyd; toluen-p-sulf onsyre ! naftalen-/?-sulf onsyre ; ftalsyreanhydrid blandet med propionsyre; kaliumhydrogensulfat; fosforylklorid i pyridin eller dimetylformamid; konsentrert saltsyre blandet med iseddik; propionsyre blandet med o-sulfobenzosyreanhydrid; og dimetylsulf-oksyd. Dehydratiseringen kan utføres ved en temperatur på for eksempel 0 til 300°C, fortrinnsvis 0 til 200°C og spesielt 80 til 150°C.
Hydrogeneringen av en forbindelse med formel IV blir vanligvis utført ved anvendelse av en katalysator, f.eks. palladium, vanligvis på trekull, platina, ruthenium, Raney-nikkel eller rhodium.Omsetningen blir vanligvis utført i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, benzen, toluen , xylen, tetrahydrofuran, dioksan , eddiksyre eller blandinger av to eller flere av disse. Temperaturen ved hydrogeneringen kan for eksempel være fra 0 til 200°C .
Om ønskes kan hydrogeneringen utføres ved anvendelse av en katalysator som kan danne en av stereoisomerene i større forholdsmessig del enn dens enantiomer. Slike katalysatorer er vanligvis komplekser av overgangsmetaller med organiske forbindelser som inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer, for eksempel et reaksjonsprodukt mellom et gruppe VIII overgangsmetallsalt eller et kompleks derav og en optisk aktiv bidentatforbindelse med.formelen
(R)2P-R'-P(R)2
hvor R' er en toverdig hydrokarbongruppe som inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og den bærer eventuelt en eller flere substituenter, det (de) assymetriske karbonatom (er) utgjør eventuelt del av en ring og hver R er et substituert eller usubstituert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonradikal. Eksempler på disse katalysatorer er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.341.857.
Vanligvis blir denne hydrogeneringen utført i nærvær av
en base, vanligvis et organisk amin, f.eks. morfolin, anilin, isopropylamin, di-n-propylamin og tri-n-butylamin. En spesielt egnet base er cL-metylbenzylamin.
Dersom det blir anvendt en hydrogenolyse-reaksjon, kan denne utføres ved å benytte lignende forhold som ved hydrogeneringen, innbefattet anvendelse av katalysatorer for å oppnå en stereospesi-fikk reaksjon. Men det er ikke alltid nødvendig å anvende hydrogen, og hydrogenolyse kan noen ganger utføres ved for eksempel å opp-varme forbindelsen som skal hydrogenolyseres med en blanding av fosfor og hydrogenjodid.
Når en 2-aryl-2-hydroksypropionsyre blir omdannet til en 2-arylpropionsyre på andre måter enn via akrylsyren, kan dette om ønskes være mulig ved å spalte denne forbindelse, eller når man går over et mellomprodukt, spalte mellomproduktet ved konvensjonelle midler. De spaltede produkter kan så hydrogenolyseres for å gi en 2-arylpropi.onsyre hvori en stereoisomer er tilstede i en større mengde enn dens enantiomer.
Som tidligere angitt har forbindelser med formel I generelt anti-inflammatorisk aktivitet. På samme måte har også mange forbindelser med formelene III og IV anti-inflammatorisk aktivitet. Noen av forbindelsene med formlene III og IV er nye. Oppfinnelsen tilveiebringer således også forbindelser med formelen
hvor R, og R^er hydrogen eller fluor, idet minst én er fluor, og spesielt 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre, og også enantiomerer av disse forbindelser. Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formelen
hvorR^og R er som definert ovenfor, og spesielt 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-akrylsyre.
Oppfinnelsen blir nå belyst ved de følgende eksempler, i hvilke "deler" og "prosenter" er angitt ved vekt dersom ikke annet er angitt.
I eksemplene er "DIOP": (-)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroksy-1,4-bis-(difenylfosfino)butan (J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429), DTDR er ^u-diklortetracyklooktendirhodium og DODDR er yu-diklordicyklookta-1,5-diondirhodium. Optiske rotasjoner ble bestemt i etanol med en konsentrasjon på 1%.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 4-brom-2-fluorbifenyl (5g, 0,02 mol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble under omrøring satt dråpevis til magnesium i tablettform (0,49 g) i tørr tetrahydrofuran (13 ml). Når • tilsetningen, var fullført ble blandingen rørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Til oppløsningen ble det under tilbakeløps-kjølingen hurtig satt en suspensjon av natriumpyruviat (2,2 g,
0,02 mol) i tørr tetrahydrofuran. Det forekom skumming, og når denne var sunket sammen, ble blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 time.Blandingen ble så avkjølt i et isbad og det ble tilsatt fortynnet saltsyre (5N, 50 ml). Blandingen ble rørt og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble så ekstrahert med vandig kaliumkarbonat (IN) og dette ekstrakt ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den utfeining som skilte seg ut ble oppsamlet og tørket for å gi 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre, sm.p. 166-9°C , med 71% utbytte.
EKSEMPEL 2
Produktet fra eksempel 1 (2 g) ble blandet med polyfosforsyre (10 g) og oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Det ble tilsatt vann og blandingen ble rørt og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket , filtrert og inndampet for å .gi urenset 2-(2-fluor-4-bifenylyl)akrylsyre med et utbytte på 91%, sm.p. 169-172°C. Denne ble så omkrystallisert fra en blanding av eter og lett-petroleum (k.p. 40-60°C) for å gi rent materiale, sm.p. 176-177°C.
EKSEMPEL 3
produktet fra eksempel 2 (0,5 g) ble hydrogenert i etanol (10 ml) ved romtemperatur og atmosfæretrykk ved anvendelse av en platina-katalysator (5 mg). Etter 4 1/2 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. produktet ble omkrystallisert fra en blanding av eter og lettpetroleum (k.p. 40-60°C) for å gi 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 112-113°C.
EKSEMPEL 4
DIOP (64,8 mg) ble satt til en oppløsning av DTDR (46 mg) i benzen (9 ml) under nitrogen og blandingen ble hensatt i 15 minutter. Dette kompleks ble så satt til en blanding som var fremstilt ved å sette etanol (16 ml) fulgt av (-)- o^metylbenzylamin
(24 ml) i etanol (2 ml) til produktet fra eksempel 2 (0,5 g), under hydrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogen i 5 1/2 timer ved romtemperatur og ble så holdt under nitrogen natten over. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble behandlet med eter og vandig 10% kaliumkarbonat. Eter-ekstraktet ble behandlet med kaliumkarbonat-ekstraktet, og dette ble så sur-
gjort. Den olje som ble utskilt, ble fast og ble ekstrahert med eter, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet og produktet ble omkrystallisert fra lettpetroleum (k.p. 60-80°C) for å gi 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre med sm.p. 10l-l03°C og med en optisk rotasjon. [ a<]>^+ 35,5°C som representerer 89% av (+) isomeren i
produktet.
EKSEMPEL 5- 12
på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelser erholdt fra en passende brom-forbindelse.Forbindelsene ble renset ved omkrystallisering fra de oppløsnings-midler som er angitt i tabell I.
EKSEMPEL 13
på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, ble enGrignard-forbindelse dannet fra 3-brombenzofenon-dimetyl-ketal og omsatt med natriumpyruviat. Urenset 2-(3-benzoylfenyl)-2-hydroksypropionsyre ble erholdt som en olje.
EKSEMPLER 14 og 15
Eksempel 1 ble gjentatt og da slik at natriumpyruviat etter tur ble erstattet med ekvivalente mengder av litiumpyruviat og kaliumpyruviat.
Det ble erholdt 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropion-syre med henholdsvis et utbytte på 32,4% med et sm.p. på 163-166°C og et utbytte på 28% med et sm.p. på 161-163°C.
EKSEMPLER 16- 19
På lignende måte som beskrevet i eksempel 2, ble produktene fra eksemplene 7, 8, 10og 11 behandlet for å gi de følgen-de akrylsyrer.Produktene ble omkrystallisert fra oppløsningsmid-lene angitt i tabell II.
EKSEMPEL 20 og 21
Produktet fra eksempel 9 (2,6 g) ble blandet med p-toluensulfonsyre (2,63 g) og benzen. (110 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Vann, som ble dannet, ble fjernet ved hjelp av et Dean og Stark apparat. Benzen ble avdampet og residuet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og ekstrahert med vandig kaliumkarbonat (10%). Dette ekstrakt ble vasket med eter og ble surgjort for å gi urenset 2-(2-metoksy-4-bifenylyl)akrylsyre.
på lignende måte gav produktet fra eksempel 12 urenset 2-[4- (2-fluorfenoksy)fenyl]akrylsyre.
EKSEMPEL 22- 27
Eksempel 3 ble gjentatt, men nå ble platina-katalysatoren erstattet med 10% palladium/trekull. Etter omkrystallisering av produktet fra lettpetroleum (k.p. 80-l00°C), erholdt man 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, sm.p. 113-114°C.
på lignende måte ble de følgende forbindelser erholdt ved å hydrogenere akrylsyrene fra eksemplene 16 og 18-21.Produktene ble omkrystallisert fra oppløsningsmidlene angitt i tabell III.
EKSEMPLER 2 8- 30
Eksempel 1 ble gjentatt, og da slik at natriumpyruviat ble erstattet med en ekvivalent mengde av de følgende amider. Etter omsetningen med etGrignard-reagens ved oppvarming under tilbakeløpskjøling i 60 minutter, ble produktet isolert ved til-setning av vann (200 ml) fulgt av ekstraksjon med eter. Eter-ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trukk. Lett-petroleum (k.p. 62-8C!C) ble tilsatt og opp-løsningen ble konsentrert ved inndamping under redusert trykk når produktet krystalliserte og ble oppsamlet.
Detaljer om produktene er angitt i tabell IV.
N,N-3-oksapentametylen-pyrodruesyreamidet ble fremstilt ved å opp-varme hydroksymaleinsyreanhydrid - pyridin - kompleks med morfolin i toluen til 100°C inntil utviklingen av karbondioksyd hadde opp-hørt. Produktet ble utvunnet ved destillasjon, k.p. 126-8°C/8 mm. EKSEMPLER 31- 33
produktene fra eksemplene 28-30 ble behandlet på en lignende måte som beskrevet i eksempel 2. produktet fra eksempel 28 gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-N,N-dimetylakrylamid, erholdt som olje, produktet fra eksempel 29 gav N ,N-dietyl-2-(2-fluor-4-bifenylyl)akrylamid, erholdt som en olje, og produktet fra eksempel 30 gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-N,N-3-oksapentametylen-akrylamid, erholdt som et hvitt fast stoff med sm.p. 102°C , etter omkrystallisering fra lett-petroleum (k.p. 62-68°C).
EKSEMPLER 34- 36
Produktene fra eksemplene 31-33 ble hydrogenert på en
lignende måte som beskrevet i eksempel 22. produktet fra eksempel 31 gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-N,N-dimetylpropionamid, erholdt som et hvitt fast stoff med sm.p. 67-69°C, etter pmkrystallisering fra lett-petroleum (k.p. 62-68°c); produktet fra eksempel 32 gavN,N-dietyl-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionamid, erholdt som en olje;
og produktet fra eksempel 33 gav 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-N,N-3-oksapentametylenpropionamid, erholdt som et hvitt fast stoff med sm.p. 96-98°C, etter omkrystallisering fra lett-petroleum (k.p. 62-68°C).
EKSEMPEL 37
<p>roduktene fra eksempel 34 ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 dager sammen med en blanding av iseddik, konsentrert svovelsyre og vann (volumforhold 10:1:1,5). Reaksjonsblandingen ble satt til vann, ekstrahert med eter og så med vandig kaliumkarbonat (10%), og dette ekstrakt ble surgjort og utfelningen ble oppsamlet•for å gi 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre.Produktene fra eksemplene 35 og 36 gav også det samme produkt når de ble behandlet på en lignende måte.
EKSEMPEL 38
Eksempel 4 ble gjentatt og da slik at DTDR ble erstattet med en ekvivalent mengde av DODDR og DIOP ble erstattet av en ekvivalent mengde av (-)-2,3-bis (difenylfosfinometyl)-1,4-dioksaspiro[4,4]nonan, fremstilt ved: (a) omsetning av L-(+)-dietyl-tartrat med cyklopentanon i benzen i nærvær av p-toluensulfonsyre for å gi dietyl-1,4-dioksaspiro-
[4,4]nonan-2,3-dikarboksylat, k.p. 154-158°C/6,0mm, (b) redusering av dette med litiumaluminiumhydrid for å gi (-)-2,3-0-cyklopentyli-den-L-treitol, k.p. 124-130°C/0,2 mm, (c) omdanning av dette produkt til (-)-1,4-ditosyl-2,3-0-cyklopentyliden-L-treitol, sm.p.
109-115,5°C , ved omsetning med p-toluensulfonylklorid i pyridin og (d) behandling med kalium og difenylfosfin i tetrahydrofuran for å gi den ønskede forbindelse med sm.p. 93-95°C.
Den erholdte 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre hadde et sm.p. 102-105°C og [ cx]^ ° + 36,0°, og dette representerer 90% av (+) isomeren i produktet.
EKSEMPLER 39- 40
Eksempel 4 ble gjentatt og da slik at a-metylbenzylamin etter tur ble erstattet med di-n-propylamin og isopropylamin. Den resulterende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre hadde henholdsvis sm.p. 101-104,5°C og [ a] j?4 + 37,0°, hvilket representerer 91% av
o 29
(+) isomeren i produktet, og sm.p. 102-104 C og [o?]D+36,0, hvilket representerer 90% av (+) isomeren i produktet.
EKSEMPEL 41
Nitrogen ble boblet gjennom en blanding av DODDR (14 mg), DIOP (30 mg) og isopropanol (5 ml) som på forhånd var blitt avgasset med nitrogen i 1/2 time, og kolben var evakuert og så spylt med hydrogen 6 ganger. Blandingen ble rørt under hydrogen i 20 minutter og så ble det tilsatt 2-(2-fluor-4-bifenylyl)akrylsyre (0,5 g) fra eksempel 2 og (-)-a-metylbenzylamin (22 mg) i isopropanol (20 ml), som var blitt avgasset med nitrogen, med en sprøyte gjennom en gummikappe som dekket kolben. Blandingen ble rørt i ytterligere 20 timer inntil den nødvendige mengde hydrogen var tatt opp. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble isolert i eter og eter-oppløsningen ble ekstrahert med vandig kaliumkarbonat. Ekstraktet ble vasket med eter og ble surgjort. utfeiningen ble ekstrahert med eter og ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i varm lett-petroleum (k.p. 60-80°C). Denne oppløsning ble behandlet med trekull, filtrert og hurtig avkjølt til rom*-temperatur ved å anbringe kolben som inneholdt den, under kalt rennende vann. Samtidig ble den forsynt med krystallisasjonskim av nesten rent (+) produkt og kolben ble skrapet med en glass-stav. Det resulterende, hurtig krystalliserte produkt, hadde etter separering og tørking + 43,2°, hvilket representerer 98%
av (+) isomeren i produktet, og sm.p. var 105-107°C.
EKSEMPEL 42
produktet fra eksempel 1 (5,2 g, 0,02 mol) i varm industrielt metylert sprit (50 ml) ble behandlet med (-) a-metylbenzylamin (2,4 g, 0,02 mol) i industrielt metylert sprit
(2,0 ml). Oppløsningen ble hensatt ved 25°C i 2 timer og de farge-løse krystaller som ble utskilt, ble oppsamlet. Dette faste stoff ble omrkystallisert to ganger til fra industrielt metylert sprit. Produktet ble oppsamlet, surgjort med fortynnet svovelsyre og
den fri syre ble ekstrahert inn i eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet for å gi (+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre med [ a]^ +40,0° og sm.p. 150-152°C.
Moderlutene fra ovennevnte omkrystalliseringer ble inndampet til tørrhet og residuet ble surgjort med fortynnet svovelsyre. Syren ble ekstrahert med eter, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket, inndampet til tørrhet og residuet ble behandlet med en ekvivalent mengde av (+)-a-metylbenzylamin i industrielt metylert sprit. Produktet ble hensatt for å krystallisere og ble omkrystallisert fra industrielt metylert sprit. produktet ble surgjort og den fri syre ble ekstrahert og renset som beskrevet ovenfor for å gi (-)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre med [ a}^ ° - 39,5° og sm.p. 149-151°C.
EKSEMPEL 43
Produktet fra eksempel 1 (5 g) ble satt til eddiksyreanhydrid (50 ml) og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer etter at all syre var oppløst. Blandingen ble så avkjølt og hellet inn i vann (200 ml). Den vandige blanding ble hensatt i 2 timer og produktet ble oppsamlet omkrystallisert fra en blanding av eter og lett-petroleum (k.p. 62-68°C) og bestod av 2-acetoksy-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre med sm.p. 141-142°C. EKSEMPLER 44- 45
(+)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre (1 g) fra eksempel 42 ble satt til eddiksyreanhydrid (10 g) og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble satt til vann (40 ml) og ble hensatt i 2 timer. produktet ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av eter og lett-petroleum (k.p. 62-68°C) for å gi (-)-2-acetoksy-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med smp. 125-127°C og [ a]^° - 33,0°.
På lignende måte ble det ved å gå ut fra (-)-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre, erholdt (+)-2-acetoksy-2-(2-
fluor-4-bifenylyl)-propionsyre med sm.p. 125-127°C og f a]^°
+ 32,0°.
EKSEMPEL 46
Produktet fra eksempel 44 ble hydrogenert i 17 timer ved 25°C i iseddik ved anvendelse av en 10% palladium/trekull-katalysator. Filtratet fra katalysen ble inndampet og ble påført på preparative tynnsjikt kromatografi-plater og så ble det eluert med en eter/petroleum (k.p. 62-68°C) blanding (5%:95%) hvorved det ble utvunnet 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, tal^ - 29,5°. Dette representerer 82% av (-)-isomeren i produktet.
Produktene fra eksemplene 43 og 45 ble hydrogenert på lignende måte, ved henholdsvis 60 og 50°C, men de ble ikke utsatt for tynnsjikt-kromatografi. I begge tilfeller viste det seg ved G.L.C. at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre ble dannet som ho-vedmengde. Reaksjonsblandingen som ble erholdt ved å hydrogenere (-)-2-acetoksy-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre fra eksempel 45, hadde [ a]^ ° + 34,0°.
EKSEMPEL 47
Produktet fra eksempel 1 (5 g) ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling med metanol (50 ml) og konsentrert svovelsyre (1 ml) i 4 timer. produktet ble helt inn i vann, ble ekstrahert med eter og eter-ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi metyl-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionat med sm.p. 59-61°C. Denne ester (1 g) ble- oppløst i tionylklorid (5 ml) og oppvarmet på et vannbad ved 50°C i 2 timer. Tionylkloridet ble fjernet og produktet ble påført på preparative tynnsjikt-kromatografi-plater , og det ble eluert med en blanding av eter/petroleum (k.p. 62-68°C) (5%:95%) og det ble utvunnet metyl-2-klor-2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionat. Dette ble oppløst i etylacetat (5 ml) og hydrogenert ved romtemperatur i 16 timer ved anvendelse av en
10% palladium/trekull-katalysator (73 mg). Oppløsningen ble filtrert og inndampet for å gi metyl-2-(2-fluor-4-bifenylyl)pro-pionat , hvis struktur ble bekreftet ved n.m.r. Dette produkt ble hydrolysert véd oppvarming under tilbakeløpskjøling med et vandig etanolisk kaliumhydroksyd. Oppløsningen ble surgjort, ekstrahert med eter og så med vandig kaliumkarbonat (10%) og dette ekstrakt ble surgjort og utfelningen ble oppsamlet for å gi 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre (sm.p. 105-106°C).
SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER
Eksempel 1 ble gjentatt og da slik at natriumpyruviat ble erstattet med en ekvivalent mengde av pyrodruesyre. Utbyttet av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre var bare 18% og den hadde et smeltepunkt på 163-165°C.
på en lignende måte ble eksempel 1 gjentatt , men da ble natriumpyruviat erstattet med en ekvivalent mengde av etylpyruviat. Det ble erholdt en olje inneholdende 21% etyl-2- (2-fluor-4-bifen-ylyl)-2-hydroksypropionat som representerte et utbytte på bare 14,5% av denne ester.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor Ar er en arylgruppe, som omfatter å omsette en Grignard-forbindelse erholdt fra Ar^ Br og magnesium, hvor Ar^ er Ar eller en gruppe som kan omdannes til Ar ved surgjøring, med en forbindelse med formel II
hvor Z er OM eller NR^R2 hvor M er et alkalimetall og R.^ og R2 er samme eller forskjellig alkyl, alkenyl eller aryl eller de danner en 5- til 7- leddet ring sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet , og surgjøre blandingen for å gi en forbindelse med formel III
hvor Q er OH ellerN R^ R2 , og omdanne denne på kjent måte til en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvorved Ar er et substituert fenyl med formelen
i hvilken n er et helt tall på 1 til 4 og Q er lik eller forskjellig og er valgt fra: alkyl, aralkyl , cykloalkyl, alkyl-substituert cykloalkyl, aryl, alkoksy, cykloalkoksy, aryloksy, alkyltio, aralkyltio, cykloalkyltio, aryltio, arylkarbonyl, N-alkyl-N-arylamino, N-alkyl-N-arylsulfonamido, trifluormetyl, halogen, dialkylamino, substituert og usubstituert pyridyl, piperidyl, furyl, morfolino, tiamorfolino, pyrrolidinyl, pyrrolyl, tienyl, eller to.Q-grupper danner sammen en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, og denne ring kan være aromatisk.
3.F remgangsmåte i henhold til krav 2, ved hvilken n er 1 og Q er i 4-stillingen og betyr isobutyl.
4.F remgangsmåte i henhold til krav 2, ved hvilken Ar er
hvori m er 0 eller 1, og , R^ ogR ,_ kan være like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, klor, fluor og metoksy, idet minst én er klor, fluor eller metoksy.
5.F remgangsmåte i henhold til krav 4, ved hvilken m er 0.
6.F remgangsmåte i henhold til krav 5, ved hvilken R^ og R^ er hydrogen og R,- er fluor.
7. Fremgangsmåte i henhold til hvilken som helst av de foregående krav, ved hvilken en forbindelse med formel III blir omdannet til en forbindelse med formel I ved å dehydratisere den til den tilsvarende akrylsyre fulgt av hydrogenering, og i det tilfelle at Q er NR^ R2 , hydrolyseres den til en karboksylsyre enten før eller etter dehydratisering og/eller hydrogenering.
8.F remgangsmåte i henhold til krav 7, ved hvilken hydrogeneringen blir utført i nærvær av en katalysator som kan danne en av stereoisomerene i en større forholdsmessig andel enn dens enantiomer.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvorved katalysatoren er et reaksjonsprodukt mellom er salt av et overgangsmetall fra gruppe VIII eller et kompleks derav og en optisk aktiv bidentatforbindelse med formelen
hvori R <1> er en toverdig hydrokarbongruppe som inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og eventuelt bærer en eller flere substituenter, hvor det (de) asymmetriske karbonatom (er) eventuelt utgjør del av en ring, og hvor R er et substituert eller usubstituert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonradikal.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, hvor katalysatoren er reaksjonsproduktet mellom (-)2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroksy-1 ,4-bis (difenylfosfino)butan og yj-diklordicyklookta-1,5-dionodir-hodium.
11. Fremgangsmå e for fremstilling av en forbindelse med formel III
hvor Ar er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 6 og Q er som definert i krav 1, hvilken omfatter å omsette en Grignard-forbindelse erholdt fra Ar.^Br og magnesium hvor Ar^ er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel II
hvor Z er som definert i krav 1, og surgjøre blandingen.
12. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, ved hvilken forbindelsen med formel II er natriumpyruviat.
13. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, ved hvilken omsetningen mellomG rignard-reagenset og forbindelsen med formel II blir utført i et eterisk medium.
14. Fremgangsmåte i henhold til krav 13, hvorved eteren er valgt fra tetrahydrofuran , dietyleter og 1,2-dimetoksyetan og blandinger av to eller flere av disse.
15. Fremgangsmåte i henhold til krav 14, ved hvilken eteren er tetrahydrofuran.
16. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene.
17. Fremgangsmåte i henhold til krav 11, vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene.
18. 2-arylpropionsyre når den er erholdt ved en fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav.
19. Forbindelser med formelen
bg enantiomerer derav, i hvilken R, og R-, er hydrogen eller fluor, idet minst én er fluor.
20. 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksypropionsyre og dens enantiomerer.
21. Forbindelser med formelen
i hvilkenR^ og R^ er hydrogen eller fluor, idet minst én fluor.
22. , 2-(2-fluor-4-bifenylyl)akrylsyre.
NO761142A 1975-04-04 1976-04-02 NO761142L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB13817/75A GB1514812A (en) 1975-04-04 1975-04-04 2-arylpropionic acid and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761142L true NO761142L (no) 1976-10-05

Family

ID=10029926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761142A NO761142L (no) 1975-04-04 1976-04-02

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4304931A (no)
JP (2) JPS51127042A (no)
AT (1) AT343635B (no)
AU (1) AU510575B2 (no)
BE (1) BE840354A (no)
CA (1) CA1049027A (no)
CH (1) CH615414A5 (no)
CS (1) CS202044B2 (no)
DD (1) DD123734A5 (no)
DE (1) DE2613817A1 (no)
DK (1) DK153176A (no)
ES (1) ES446581A1 (no)
FI (1) FI760899A (no)
FR (1) FR2306192A1 (no)
GB (1) GB1514812A (no)
GR (1) GR59795B (no)
HU (1) HU171236B (no)
IE (1) IE42971B1 (no)
IL (1) IL49264A (no)
IN (1) IN143204B (no)
MX (1) MX3328E (no)
NL (1) NL7603449A (no)
NO (1) NO761142L (no)
NZ (1) NZ180486A (no)
PL (1) PL107772B1 (no)
PT (1) PT64945B (no)
RO (1) RO70123A (no)
SE (1) SE7603958L (no)
ZA (1) ZA761825B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536515A (en) * 1982-12-06 1985-08-20 Merck Frosst Canada, Inc. Substituted phenylalkenoic acids and esters
US4453005A (en) * 1982-12-06 1984-06-05 Merck Frosst Canada, Inc. Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
US4601797A (en) * 1984-12-19 1986-07-22 Monsanto Company Electrochemical carboxylation of p-isobutylacetophenone and other aryl ketones
DE4128787A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Bayer Ag Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen
US5750764A (en) * 1995-11-17 1998-05-12 Aeci Limited Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
MY194792A (en) * 2015-09-30 2022-12-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid
CN112457182A (zh) * 2020-12-16 2021-03-09 江苏慧聚药业有限公司 一种氟比洛芬杂质的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
JPS5441587B1 (no) * 1969-09-30 1979-12-08 Syntex Corp
DE2409761A1 (de) * 1974-03-01 1975-09-11 Merck Patent Gmbh Hydroxybuttersaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5195035A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 44 arukirufueniruchikanpuropionsannoseizohoho

Also Published As

Publication number Publication date
PT64945A (en) 1976-04-01
SE7603958L (sv) 1976-10-05
IL49264A0 (en) 1976-06-30
IL49264A (en) 1980-12-31
ES446581A1 (es) 1977-06-16
IN143204B (no) 1977-10-15
HU171236B (hu) 1977-12-28
FR2306192B1 (no) 1979-08-31
ZA761825B (en) 1977-03-30
RO70123A (ro) 1982-09-09
AT343635B (de) 1978-06-12
NZ180486A (en) 1978-07-28
CH615414A5 (no) 1980-01-31
DK153176A (da) 1976-10-05
JPS51127042A (en) 1976-11-05
AU510575B2 (en) 1980-07-03
GR59795B (en) 1978-02-28
AU1262076A (en) 1977-10-06
NL7603449A (nl) 1976-10-06
PL107772B1 (pl) 1980-03-31
PT64945B (en) 1977-08-25
DE2613817A1 (de) 1976-10-14
IE42971B1 (en) 1980-11-19
US4304931A (en) 1981-12-08
IE42971L (en) 1976-10-04
GB1514812A (en) 1978-06-21
CS202044B2 (en) 1980-12-31
CA1049027A (en) 1979-02-20
ATA236876A (de) 1977-10-15
BE840354A (fr) 1976-10-04
MX3328E (es) 1980-09-29
FI760899A (no) 1976-10-05
FR2306192A1 (fr) 1976-10-29
DD123734A5 (no) 1977-01-12
JPS5695147A (en) 1981-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05306248A (ja) ベンジルアルコールの新誘導体
US4767882A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and their production
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
NO761142L (no)
US5731448A (en) (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
EP0180126A2 (en) Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acid compounds
US4724102A (en) Optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids and derivatives of said acids
DE69608862T2 (de) Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Hydroxy-4-Arylbuttersäure oder deren Ester und Zwischenprodukt dafür
JPS6344544A (ja) ジヒドロシクロシトラ−ル及びジヒドロシクロシトラ−ルの光学活性立体異性体の製法
SU1039439A3 (ru) Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли
US4906757A (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid
US5654338A (en) Preparation of optically active α-(hydroxyphenoxy)alkanecarboxylic acids and derivatives thereof
US5977391A (en) (+)- and (-) -8-halogen-6- hydroxy-octanoic acid its salts and esters and process for making
US4983758A (en) Process for producing an optically active α-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid
US5869713A (en) (+)- or (-) -8-halogen-6-hydroxy-octanoic acid, its salts and esters, and process for making
JPH0227994B2 (no)
US2588802A (en) Ketoaliphatic acids derived from hydroxy and alkoxy diphenyl alkanes and the production thereof
US5475118A (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity, intermediate for the preparation thereof and processes for their preparation
JPH0129793B2 (no)
SU953980A3 (ru) Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей
US4448728A (en) Preparation of cis ester-nitrile cyclopropane compounds
JPH07278047A (ja) アリールオキシプロピオン酸の製造法
US2540054A (en) 4, 4-dicarbalkoxybutenals and process
JPS6393748A (ja) ２−（４−置換フエニル）プロピオン酸誘導体の製造法