DE2409761A1 - Hydroxybuttersaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Hydroxybuttersaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2409761A1
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hydroxybutyric acid
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Hans-Adolf Dr Kurmeier
Werner Dr Mehrhof
Erich Dr Schacht
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

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Description

  • Hydroxybuttersäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Eydroxybuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 Ar-C(OH)(CH3)-CH2-COOR 1 worin Ar 4-Biphenylyl, 2'-Fluor-4-biphenylyl oder 4 '-Fluor-4-biphenylyl, R H oder A und A Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel 1 gelöst.
  • In der DT-OS 21 62 038 sind ähnliche Verbindungen beschrieben. Verbindungen, die unter die vorliegende Formel l fallen, sind dort jedoch nicht genannt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen7 Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritistest nach der Methode von Newbould (Brit. J, Pharmacol. 21. (1963) 127 - 136)an Ratten nachweisen lassen, Ferner zeigen sich beispielweise cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen, nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) bzw. nach der Methode von Noble und Campbell (Ciin. Chem. 16 (1970), Seiten 166 - 170). Weiterhin können analgetische und enzyminduzierende Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch Chlorierung in andere wertvolle Antiphlogistica umgewandelt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Rest Ar vorzugsweise 4-Biphenylyl oder 4'-Fluor-4-biphenyly1, Der Rest R bedeutet vorzugsweise H, Methyl oder Aethyl. Dementsprechend sind diejenigen Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, in denen mindestens einer der Reste Ar und R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat, Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Hydroxybuttersäure-Derivate der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II Ar-CO-CH3 II worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III M-CH2-COOR III worin M ein Aequivalent eines Metallatoms oder einen metallorganischen Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat oder ein Ketosäurederivat der allgemeinen Formel IV Ar-CO-CH2-COOR IV worin Ar und R die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Organometaliverbindung der allgemeinen Formel V CH3-M V worin die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt und das erhaltene Gemisch anschließend hydrolysiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI Ar-Q VI worin Q -C(OH).(CH3)-CH2-W oder -CY(CH3)-CH2COOR, w eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, jedoch von COOR verschieden ist, Y X oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und X C1, Br oder J bedeuten und Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII Arl-C(OH) (CH3)-CH2-COOR VII worin Ar1 2 -Amino-4-biphenylyl oder 4'-Amino-4-biphenylyl bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend mit einem Fluorierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Carbonsäure durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.
  • Alle genannten Umsetzungen werden nach an sich bekannten, in der Standard-Literatur (z,B, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie; Organic Reactions) beschriebenen Metlioden durchgeflthrt.
  • Vorzugsweise werden die Verfahrensprodukte durch Umsetzung der Ketone II mit Organometallverbindungen III (M = ZnX) unter den Bedingungen der Reformatskij-Synthese (vgl. z.B.
  • Organic Reactions, Band 1, Seite 1 ff.) erhalten. Die Ketone II sind beispielsweise erhältlich durch Friedel-Crafts-Acetylierung der entsprechenden Biphenyle; die Organometaliverbindungen III (M = ZnX) werden zweckmäßig in situ aus den entsprechenden Halogenessigsäurederivaten und Zink hergestellt. Als Halogenessigsäurederivate sind die Bromessigsäureester bevorzugt, insbesondere Bromessigsäuremethyl- und -äthylester. Das Zink kann in beliebiger Form eingesetzt werden, z.B. als Zinkstaub, Zinkfolie, Zinkwolle oder in granulierter Form. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder vorzugsweise, in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Aether wie Diät hylät her, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan sowie Gemische derselben. Zusät von Jod oder Trimethylborat können günstig sein, Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und etwa 1500, vorzugsweise zwischen 200 und Siedetemperatur. Der erhaltene Zinkkomplex kann zu Alkylestern der Formel I (R = A) hydrolysiert werden; unter kräftigeren Hydrolysebedingungen werden die Ester im Reaktionsgemisch zu den Säuren I (R = H) verseift.
  • Es ist auch möglich, entsprechende Grignard-Verbindungen III (M = MgX) mit den Ketonen II unter gleichen oder ähnlichen Bedingungen umzusetzen. Eine Variante dieser Synthese besteht darin, daß man ein Keton II mit Essigsäure in Gegenwart eines Alkalimetalls, vorzugsweise Li oder Na, und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise Naphthalin oder Phenanthren, umsetzt; dabei entsteht intermediär das Dianion einer Verbindung der Formel III (M = R - Alkalimetall), Die Verbindungen der Formel 1 sind ferner erhältlich durch Umsetzung der Ketosaurederivate IV mit Organometaliverbindungen V wie Methyllithium, Methylmagnesiumbromid oder Methylmagnesiumjodid. Die Ketoester IV (R = A) sind durch Friedel-Crafts-Acylierung der entsprechenden Biphenyle der Formel Ar-H mit Malonesterchloriden erhältlich, die entsprechenden Ketosäuren IV (R = H) durch anschließende Verseifung. Die Verbindungen IV und V reagieren zweckmäßig unter den gleichen Bedingungen wie sie oben für die Umsetzung von II mit III angegeben sind.
  • Die Verbindungen I sind weiterhin durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) von entsprechenden funktionell abgewandelten Verbindungen der Formel VI erhältlich, vorzugsweise durch Solvolyse von Säurederivaten der Formel r-C(OH)(CH3)-CH,-W.
  • In diesen bedeutet W insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen R' und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B, jeweils Alkyl mit vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können); CX3;COOR"' (worin R"' einen von A verschiedenen Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 5 bis 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest, der jedoch von A verschieden ist); C(OR')3; COOAcyl [worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen, vorzugsweise einen der Säure (I) entsprechenden Acylrest der Formel Ar-C(OH)(CH3)-CH2-CO- bedeutet]; CN; CONH2; CONHR'; CONR'R"; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH2; CON3; C(OR')=NH; C(NH2)=NNH2; C(NHNH2)=NH; CSOH; COSH; CSOR'; CSNH2; CSNHR' oder CSNR'R". Bevorzugt bedeutet W eine Nitril-oder Säureamidgruppe.
  • In den Verbindungen der Formel VI [Q = -CY(CH3)-CH2COOR] bedeutet Y vorzugsweise C1 oder Br, ferner z,B. J, -o-CO-R', -O-CO-C6H5, -O-SO2-R' oder -O-SO2-Aryl (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 - 10 C-Atome hat), Die Verbindungen VI sind in an sich bekannter Weise erhältlich, die Hydroxyester Ar-C(OH)(CH3)-CH2-COOR"' z.B.
  • durch Umsetzung der Ketone II mit Estern der Formel X-CH2-CQOR"' nach den oben angegebenen Methoden, die Halogenderivate Ar-C?(CH3)CH2COOR z.B. durch Anlagerung von HY an entsprechende ungesättigte Ester.
  • Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI kann in saurem oder, vorzugsweise, in alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20° und 3000, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels erfolgen, Als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser niedere Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Aether wie THF oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfone wie Tetramethylensulfon oder Gemische dieser Lösungsmittel, besonders Wasser enthaltende Gemische, Die bevorzugte Hydrolyse von Nitrilen (VI, W = CN) oder Säureamiden (VI, W = CONH2, CONHR' oder CONR'R") wird zweckmäßig in alkalischem Medium durchgeführt (z,B. mit alkoholischem Alkali).
  • Weiterhin kann man fluorhaltige Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel VII erhalten, indem man sie zunächst diazotiert, z.B. mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure (wie NaNO2 oder n-Butylnitrit) in wässeriger Salzsäure, und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend in die Fluorverbindung umwandelt, vorzugsweise nach der Methode yon Schiemann durch Umsetzung mit HBF4 zum Diazoniumtetrafluorborat und nachfolgende thermische Zersetzung bei etwa 100 - 2000 in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Toluol, Xylol oder Dioxan. Eine Zersetzung bei Raumtemperatur in wässerigem Medium in Gegenwart von Kupferpulver ist auch möglich. Diazotiert man mit NaN02 in wasserfreier Flußsäure, so erhält man durch anschließendes Erwärmen direkt die gewünschte Fluorverbindung.
  • Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I nach in der Literatur beschriebenen Methoden den Rest R durch Veresterung, Umesterung oder Solvolyse in einen anderen Rest R umwandeln, Beispielsweise ist es möglich, eine erhaltene Säure der Formel I (R - H) mit dem betreffenden Alkohol der Formel A-OH zu verestern, zweckmäßig in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HC1., HBr, HJ, H2 SO H3P04, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eines sauren Ionenaustauschers, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 0°° und vorzugsweise Siedetemperatur, Der Alkohol wird bevorzugt im Ueberschuß eingesetzt. Man kann die Ester auch durch Anlagerung der Carbonsäuren I (R = H) an Olefine (z.B. Isobutylen) oder durch Reaktion der Carbonsäuren mit Diazoalkanen, z.B.
  • Diazomethan, erhalten, Weiterhin kann man die Ester herstellen durch Umsetzung von Metall salzen der Säuren I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Halogeniden der Formel A-X oder mit entsprechenden Chlorsulfiten der Formel A-OSOC1, wobei man die erhaltenen Addukte anschließend thermisch zersetzt. Die Veresterung kann auch mehrstufig durchgeführt werden.
  • Weiterhin kann man die gewünschten Ester der Formel I (R = A) durch Umesterung erhalten, insbesondere durch Umsetzung anderer Ester mit einem Ueberschuß des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R = H) mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols (vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanoylrest bis zu 4 C-Atome hat), insbesondere in Gegenwart basischer oder saurerr Katalysatoren, z.B. Nartiumäthylat oder Schwefelsäure, und bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur, Ferner ist es möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umzuwandeln, insbesondere einen erhaltenen Ester der Formel I (R = A) zur entsprechenden Säure I (R = H) zu verseifen. Die Solvolyse bzwv Verseifung kann nach einer der oben für die Solvolyse der Verbindungen der Formel VI angegebenen Methoden erfolgen.
  • Vorzugsweise verseift man die Ester durch Behandeln mit alkoholischen Alkalilösungen, z.B.äthanolischem Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1200, vorzugsweise in der Siedehitze, Die Säuren der Formel I (R = II) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen -Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden0 Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und Diisopropylammonium.-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze, Umgekehrt können Säuren der Formel I (R = H) aus ihren Metall- und Amrnoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor..
  • Die Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden, z, Br mit Hilfe optisch aktiver Basen.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen ud/ oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösung, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anuendung Salben, Cremes oder Puder, Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten, Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit eingesetzt.
  • Beispiel 1 a) Man löst 19,6 g 4-Phenylacetophenon und 11,1 ml Bromessigsäureäthylester in einem Gemisch aus 75 ml Benzol und 75 ml Toluol. 40 ml dieser Lösung werden zu 7 g Zinkpulver (vorher aufeinanderfolgend mit iiger Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) gegeben und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff auf 700 erwärmt. Nach dem Beginn der Reaktion tropft man die restliche Lösung hinzu, kocht eine Stunde, kühlt ab und tropft 40 ml ziege Schwefelsäure zu, Die organische Phase wird abgetrennt, mit Igiger Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft, Der erhaltene rohe 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester wird durch Filtration huber Kieselgel (Laufmittel Benzol/Aethyl acetat) gereinigt; F. 56 - 57°.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Bromessigsäureestern: 3-(4-Biphenyl)-3-hydroxybuttersäure-methylester 3-(4-Biphenyl)-3-hydroxybuttersäure-propylester 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-isopropylester 3-(4-Biphenyl)-3-hydroxybuttersäure-butylester 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-isobutylester 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-sek,-butylester 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-tert,-butylester, b) 10 g 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester werden in 50 ml Aethanol gelöst und mit 2 g KOH 15 Minuten'gekocht, Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Aether, säuert an und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 137 - 1380 (aus Benzol).
  • Beispiel 2 a) Ein Gemisch von 20 g Bromessigsäureäthylester, 21,5 g 4-(2-Fluorphenyl)-acetophenon und 8 g Zinkfolie wird in 100 ml Benzol gegeben und unter Rühren eine Stunde gekocht. Man kühlt ab, gibt verdünnte Schwefelsäure hinzu, trennt ab und erhält nach üblicher Aufarbeitung den 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure äthylester.
  • Analog erhält man mit den entsprechenden Bromessigsäureestern: 3- (2 '-Fluor-4- biphenylyl) -3-hydroxybuttersäure-methy 1-ester 3- (2 1-Fluor-4-biphenylyl) -3-hydroxybuttersäure-propylester 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-isopropylester 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-n-butylester 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersSure-isobutylw ester 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl3-3-hydroxybuttersäure-sek.-butylester 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure-tert.
  • butylester, b) 1 g 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure äthylester wird mit 0,2 g NaCH in 40 ml Isopropanol 24 Stunden stehengelassen. Man arbeitet analog Beispiel 1b) auf und erhält 3-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-3 hydroxybuttersäure, F. 19700 Beispiel 3 a) Zu einem Gemisch von 6,5 g granuliertem Zink (vorher mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) und 0,2 g Jod in 70 ml Benzol und 70 ml Diäthyläther gibt man 2,15 g 4-p-Fluorphenyl-acetophenon und 1,5 g Bromessigsäuremethylester. Man kocht 4 Stunden unter gelegentlichem Schütteln, wobei man nach jeweils 1,2 und 3 Stunden je 5 g Zink und eine Spur Jod sowie nach 2 Stunden weitere 1,5 g Bromessigsäuremethylester hinzufügt. Nach dem Abkühlen gibt man Essigsäure und Methanol bis zur Lösung zu, gießt in Wasser, trennt ab, arbeitet auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersCuremethylester, Analog erhält man mit den entsprechenden Bromessigsäureestern: 3-(4'-Fluor-4--biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäurepropy lester 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureisopropylester 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäuren-butylester 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureisobutylester 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure sek.-butylester.
  • 3- (4'- Fluor-4-biphenylyl) 3-hydroxybuttersäuretert.-butylester.
  • b) 1 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester wird mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 25 ml Methanol eine Stunde gekocht, Man arbeitet analog Beispiel 1b) auf und erhält 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 169°.
  • Beispiel 4 a) 25,6 g Naphthalin, 4,6 g feinzerteiltes Natrium und 150 ml THF werden unter Stickstoff gut gemisch und auf -15° abgekühlt. Man tropft eine Lösung von 6 g Essigsäure in 10 ml THF hinzu, erhitzt 2 Stunden auf 50 , fügt eine Lösung von 19,6 g 4-Phenylacetophenon in 100 ml Aether hinzu und rührt zwei Stunden0 Man gibt Wasser zu und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 137 - 13800 b) Zu einer Lösung von 1 g 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure in 20 ml Aether gibt man bei 200 ätherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäuremethylester, Man läßt 1 g 3-(4-Biphenyl)-3-hydroxybuttersäure mit 20 ml äthanolischer Salzsäure 24 Stunden bei 20° stehen, dampft ein und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester.
  • Beispiel 5 Eine aus 14,2 g Methyljodid und 2,4 g Magnesium in 100 ml THF erhaltene Grignard-Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 26,8 g 4-Phenyl-benzoylessigsäureäthylester in 200 ml THF. Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rühren nach 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab und hydrolysiert mit Eis und gesättigter NH4Cl-Lösung. Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft, Man erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylesber, F. 56 - 57°.
  • Beispiel 6 1 g 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybutyronitril (erhältlich aus l-Brom-2-(4-biphenylyl)-2-propanol und KCN) wird mit 10 ml 25%iger Natronlauge 10 Stunden unter Stickstoff gekocht.
  • Man wäscht mit Aether, säuert an und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 137 - 138°.
  • Beispiel 7 3 g 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureamid (erhältlich aus 4-Phenylacetophenon und Bromacetamid/Zink und 5 g XOH werden in 100 ml Aethanol unter Stickstoff 3 Stunden gekocht.
  • Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure hinzu und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 137 - 1380, Beispiel 8 1 g 3-Chlor(4-Biphenylyl)-buttersäure[erhältlich durch Anlagerung von HCL an 3-(4-Biphenylyl)-2-buutensäure]und 25 ml 20 %ige Kalilauge werden 10 Minuten gekocht. Man kühlt ab, wäscht mit Aether, säuert an und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 137 - 138°.
  • Beispiel 9 Zu 2,99 g 3-(4'-Amino-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester (erhältlich durch Reformatskij-Reaktion aus 4-Acetamidophenylacetophenon) gibt man bei 0° 3 ml konzentrierte Salzsäure, dann unter Rühren bei 00 eine Lösung von 1,4 g NaN02 in 6 ml Wasser. Nach Zugabe einer Lösung von 0,7 g Borsäure in 1,5 g 60%iger Fluorwasserstoff säure rührt man 30 Minuten, filtriert, wäscht mit Wasser, Methanol und Aether und trocknet. Das Diazoniumsalz wird bis zum Ende der Zersetzung auf etwa 1500 erhitzt, Man erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure äthylester.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I .bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten: Beispiel A: Tabletten, Ein Gemisch bestehend aus 100 kg 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxy buttersäure, 400 kg Lactose, 120 kg Kartoffelstärke, 20 kg Talk und 10 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
  • Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    1, Hydroxybuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I Ar-C(OH)(CH3)-CH2-COOR I worin Ar 4-Biphenylyl, 2'-Fluor-4-biphenylyl oder 4'-Fluor-4-biphenylyl, R H oder A und A Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure.
  3. 3. 3-(4-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester.
  4. 4. 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure.
  5. 5. 3--(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure.
  6. 6 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Ar-C(OH)(CH3)-CH2-COOR worin Ar 4-Biphenylyl, 2'-Fluor-4-biphenylyl oder 4'-Fluor-4-biiphenylyl, R H oder A und A Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II Ar-CO-CH3 II worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit einer r Organometallverbindung der allgemeinen Formel III M-CH2-COOR III worin ein Aequivalent eines Metallatoms oder einen metallorganischen Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat oder ein Ketosäurederivat der allgemeinen Formel IV Ar-CO-CH2-COOR IV worin Ar und R die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Organometallverbihdung der allgemeinen Formel V CH3-M V worin 3.
    ii die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt und das erhaltene Gemisch anschließend hydrolysiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI Ar-Q VI worin Q -C(OH)(CH3)-CH2-W oder -CY(CH3)-CH2COOR, ene funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, jedoch von COOR verschieden ist, Y X oder eine funktionell abgewandelte Hydrox.ygruppe und X Cl, Br oder J bedeuten und Ar die oben angegebene Bedeutung hat mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man.eine Verbindung der allgemeinen Formel VII Ar¹-C(OH)(CH3)-CH2-COOR VII worin Art 2'-Amino-4-biphenylyl oder 4'-Amino-4-biphenylyl bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend mit einem Fluorierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Carbonsäure durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Pr2t paraten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4304931A (en) * 1975-04-04 1981-12-08 The Boots Company Limited Biphenylhydroxypropionic acid derivatives
US4329487A (en) * 1979-06-05 1982-05-11 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology Method for the asymmetric hydrogenation of α-ketoesters

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