DE2013641A1 - Verfahren zur Herstellung von in 6'-Stellung substituierten ?-(2'-Naphthyl)" essigsäureesterverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 6'-Stellung substituierten ?-(2'-Naphthyl)" essigsäureesterverbindungen

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DE2013641A1
DE2013641A1 DE19702013641 DE2013641A DE2013641A1 DE 2013641 A1 DE2013641 A1 DE 2013641A1 DE 19702013641 DE19702013641 DE 19702013641 DE 2013641 A DE2013641 A DE 2013641A DE 2013641 A1 DE2013641 A1 DE 2013641A1
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radicals
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Roche Palo Alto LLC
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Description

CasePA-359
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipL-lng. ft Wir*
Dipthfi. a Dannenbere
Dr. V, Soi^fed-Kpwörzik
Dx P. WvKiho'sJ, Dr. D, Gudel
6froiikfurt|M;,Gn Ejch»nh«n»r Str. 3ft
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Verfahren zur Herstellung von in 6"-Stellung substituierten 2-(2'-Näphthyl}^es8lgsäureedterverblndungen
2-(2'-Naphthyl)-eseigsäuree3ter sind als entzündungahemmende, analgetisohe und antlpyretlache Mittel wertvoll·
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf die Herstellung von Estern von 2-(S1-Näphthyl)-easigeäurederivaten, welche in der 6'-Stellung und gewUnsohtenfalla in der 2-Stellung eubetituiert sind.
Die erfindungagemäss erhältlichen, in 6'-Stellung substituierten 2-{2'-Näphthyl)-essigsKureestei>
0 090-41 /1993
- 2 -derivate entsprechen den folgenden Formeln:
coon
II
P worin der Roat R einen Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlen-Btoffatontei, einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen 2-Cyöloalkyla*thylrest mit f< bis 10 Kohlenstoffatomen* ^-Cyclopeatylpropyl-, 3-Cyalohexylpropyl-, Benzyl-, Ä-PhenÄthyl-, 3- oder Cycloalkylreste bedeuten» während einer der Beete
1 2
R und H ein Wasserstoffatom und der andere dieser beiden Reste einen Methyl- oder Difluormethylrest oder aber die Reste R und R susammen «inen Methylen- oder Difluormethylenrest bedeuten« der Rest R^ einen Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Vinyl-, Aethinyl-, Difluormethoxy-, Difluorraethylthio- oder Aoetylreat und der Rest R einen Methyl-, Aethyl-, laopropyl-, Cyolopropyl-, Trlfluormethyl-, Vinyl-, Aethinyl-« Fluor-, Chlor-, Methoxy-, Methoxymethyloxy-, DifLuormethoxy-, Methylthio-, MethoxynKithylthio-, Difluormethylthio- oder Aoetylrest darstellen.
QAD ORiQtNAL
009841/1993
Die arabischen Zahlen (2, 2* und 6') geben die ,
Stellungen dar Subetituenten in dan in $ '-Stallung substituierten 2-(2'-Napnthyl}-essigsäureester an.
Oemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet der Rest R einen Alkyl- -\r rest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, während eines* der Raste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Rost
die Methylgruppe darstellen und der Rest H einen Methyl-, Trifluormethyl-, Chlor-, Methoxy-> Difluormetn.o:xy-·, Methylthio- oder DIfluormethylthiorest bedeutet«
Die Bezeichnung Alkylreste umfasst sowohl verzweigte als auch geradlinige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen,. Typische Alkyl gruppe η sind Methyl-» Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tart,-Butyl-, Necpentyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Oetyl-, Nonyl-, Isodeoyl-, 6-Methyldecyl-, Tridecyl-, Xsotetradaoyl-, Pentadecyl-, Isohexadecyl-, Haptadeoyl-, Eicoeyl-* Dooosylreate usw.
Dia Bezeichnung "Oyaloalkylreste* umf aast ojolisoh· Kohlenwasserstoff gruppen alt 3 bis 7 Kohlenatoffatouen, wie a.B. Oyclopropyl-, Cyolobutyl-, CyοIopanty 1-, Oyolohexyl- und Cyoloheptylreete.
8ofam alnar dar Raste R1 und R2 ain Wasserstoff« atoe und dar andere Reat eine Methyl- oder Difluormethylgruppa bedeuten, ao bestehen die Verbindungen der Formel
009841/199 3 ,^' °*/QiN
XI in Fon» von Paaren von Enantiomorphen. Jedes Eiiantlomorph oder optische Isomer der Verbindungen der Formel II soll durch die vorliegende Erfindung umfasst werden. Die erfindungsgemSss erhältlichen Verbindungen der Formel II , welche als Paare von Enantiomorphen existieren, lassen sich als racemisch« Mischungen oder als elnielne voneinander getrennte Enantioeorph· v«r*breichen, in gewissen Füllen "seigt eines dar enantioeorpben grosser« entzündungshemmende» anaigetlache und/oder ahtipyretlsche Wirkungen als das entsprechende andere Bnantlomorph.
Die in 6'-Stellung substituierten 2-(2'-Naphthyl)-esslgsgureester der Formeln X und II besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretisohe Wirkungen.- Die·* se Verbindungen werden daher für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, Schmerzen und Pieberzustftnden bei säugetieren und Menschen verwendet.
Diese Verbindungen eignen sieh für die Behandlung von Entzündungen, wie s.B. EntEÜndungsereoheinungen im Skelettmuskeisysten, in Skelettgelenken oder anderen Geweben. Demzufolge eignen sieh die·· Verbindungen für die Behandlung von «atf Entbindungen, wie s.B. llheuaatIsmus, Queteohungen, Laoerationen, Arthritis, Knoohen-
Verletiunsen oojct O$oht Bu>41«lcsuftttir«aatA In Jenen Fällen, in denen di· «rwMhnten Er-
009841/1993
-■■■■.- .5--'■
krankungen Schmerzen und neben, einer Entzündung nooh Fieber zur Folge haben, eignen sieh eile Verbindungen zum Herabsetzen dieser Krankbeitsarsßhe&mjsögenj, sowia der Entzündungen. Die Verbindungen« die man erfindungsgemäse erhält, eignen sieh euch für die Behandlung iron Seiimerzen» die durch Arthritis, Gicht, Kontusionen, Neuralgien« Nervenentzündungen* Kopfschmerzen und Bheurastismus hervorgerufen werden» Wie bereits erwähnt* besitzen die erfindungsgemäs© 'ephältllohen euch antipyr*ötißohe Wirkungen. Sie eignen si©fc für die Behandlung von Flebererimi^, b^i ü@mn eine Reduktion des Fiebers wünscht* wie ss.Bo tesi Behandlung, von starkert. Fleberssohübenj, wIo ©i®
wie z«B«Jlheura$fi^bts»^ - Ein Versuch begügl&oli um jßifc Hilft d#s durete;\Ofi^«gg (vergl. Sinter ©t el,, Th* ΡϊΌΟββίΗ^ί* 6f the for S3tp«^ifni»ntiil Biology ind K<3diclne, M- - 111, JStV lst* d§<** liö§«£a~2*(6-f'«Miitij^^*βr-i
BAD ORIGINAL
Die bevorzugte Weise der Verabreichung ist die orale Verabreichung, wobei man in bequemer Weise t&gliohe Dosen einnehmen kann» die dem Ausmass der Erkrankung angepasst werden können· Im allgemeinen 5?ird man eine Tagesdosis von 1 bis 60 mg der 'iirl^forblndung pro kg Körpergewicht bei Mems«*:* *>üer ^inx verwenden. Im allgemeinen wird eine Dosis im Ber&ian von 2 mg bis 50 ag ausreiohen. PUr eine solche oral« Yerab?·lehung kann man ein pnaraaieutisoh annehmb&res, niobt toaciaobea Präparat verwenden» indem man die ^ormelerwels· verwendeten Verdünnungsmittel einarbeitet, Geeignete pharaiaseutisohe V«rdünnungwaitt3l sir^. 3taVk«» uIugos«* Lao« tose, Sacoharoe«, Gelistine» miz, *·.«>?. ■ &■»*■■·* MIk, Silloiumdloxydgel· Natriumstearati getrooknet« Magerniloh» Aethanol usw. Di#B« PrKpa<?tt# Suspension·!»« Tablett·»« FiXIe ■:** Kap««!»* von RetardprMparaten mä d«rglelahen kann nun diese Vtrbinduisgea maU im ren Arsneieitteln Je moh der iu verabreichen,
Die ?«rblnd\»i^iiii is? ftmmln I
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009841/^99
BADORlOtNAt
einem Alkohol« s.B. einem gesättigten Kohlenwasserstoff«' alkenol» Cycloalkylmethanol, Phenylmethanol, 2-Phenyl-Äthanol oder 2-Fheiiylpropanol, in Gegenwart einer starken Säure, wie B.B, Bortriflttorid, Salzsäure, Schwefel» sfure, p-ToluoIeulfonsEure usw., verestert. Ist der für die Veresterung verwendete Alkohol bei der Reaktlonstemperatur eine Flüssigkeit, so kann der Alkohol selbst eis Reaktionslöaungemittai verwendet werden. Vorzugsweise wird dl* Unsetsteng in einem nioht-wässrigen» flüssigen» inerten» org*nleeh®n Lösungsmittel, in welchem das in
derivat wtä 4er »le Eeiktidiiieiittei verwendete Alkohol löBlioh sind, durchgeführt, wie z.B. in fiegenwart· eines KohXenwasserstofflii wie «·Β· Htjwn, ϊβο-
ootan» Deoan, CyclohftJüin, Ββηβοί« Toluol,i Xylol, öder in einem halogenierten Kohlenwasserstoffi Wi* z.B. Mathrleachlopid, Chloroform, Dlohlorathan« oder •ine» Aether, wie a.B. DiÄthylSther, DibutylMthtr# Dio3C*a cder Tetrahydyofuran. In 3»nen PSllen, in mm& ier «1· HeaktionaRsltttl verwartete Alkohol «in* f*ete Subttam; let, *ϊνά a»n die Reaktion vorsus«w»ii# in «itsejB niöht-wäierii*5ft, fluisigen»; isier». ten, organi*eh»n tö»une«titt»l dtu?ohfüh3?§n. Bi* Itt'akfeäon kann bei einer Tt*l?t?attÄx» i» Bezieh» von «st, 0 ^ bi»
d*· ataktion»i#»ieoh·» um! vor-
zugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 35 1C durchge^ führt werden„
Das Produkt wird in an .«sich bekannter Weise isoliert, so zoB. durch Verdünnen des Reaktionsgemische© mittels Wasser., Extrahieren der erzielten wässrigen Mi~ schang mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren, inerten, oi'ganisehen Lösungsmittels, wie 25.B. Diäthyl» äther, Benzol, Methylenchlorid usw., durch Vereinigen der Extrakte.« durch Waschen der Extrakte mit Wasser, bis sie neutral sind., und schliesslich durch Eindampfen unter vermindertem Druck,,
Die Verbindungen der Formeln I und II können auch dadurch erhalten werden, dass man die entsprechenden in 6*-Stellung substituierten 2~(2'~Naphthyl)~ aeetylhalogenidderivate mit einem Alkohol verestert. Es handelt sich hierbei um.die bevorzugte Methode für die Herstellung von tertiären Alkoholestern, Die in 6*-Stellung substituierten 2-(2f-Naphthyl)-acetylhalogenidderivate werden dadurch erhalten, dass man die entsprechenden in 6"-Stellung substituierten 8-(2'~Naphthy!)· essigsäurederivate mit einem Thionylhalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, einem Phosphortr!halogenid, wie z.B. Phosphortribromid, oder einem Phosphorpentahalogenid, wie z„B. Phosphorpentachlorid, behandelt. Vorzugsweise verwendet man ein Thionylhalogenid. Die Herstellung der
/1993
In 6'-Stellung substituierten ^-(S' halogenidderivate erfolgt vorsäugsweisö in Gegenwart eines inerten* organischen Lösungsmittels, wie s.B. in einem Kohlenwasserstoff f wie ·ζ«.Β« Benzol'.,
Toluol,, Hexan, Cyelohexon usw. s oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff» wie s.B. .MethyieneMörld, Tetrachlorkohlenstoff-.«sw, Bie umsetzung erfoigt weise bei einer Temperatur Im-Bereiche von Ö bis 100 *€ und noch lieber im Bereiche von -1*5 *ü- bis ^O r€, DiM Acetylhalogenidprodukte-werden in an sich bekanntes;' Weise isoliertα Verwendet man beispielsweise ein Thionylchlorid zur Herstellung eines Acetylha?.ogenidde2»ivato>jp so dampft man das Reaktionsgemlsch unter vermindertem Druck ein» wobei man das gewünschte Produkt erhält»
Die in 6'-Stellung substituierten 2-;(2ö~Naphthyl> acetylhalogenidderlvate werden mit einem Alkohol behandelt, um Verbindungen der Formeln I und IX zu erhaltene Di© Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen »wischen 0 *C und der Rückflusstemperatur des Heaktionsgemisches und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Verwendet man als Reaktionsmittel einen Alkohol, welcher bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, so kann der Alkohol als Reaktlonslösungsmittel dienenn Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einem nioht-wäasrigen, inerten« organischen Lösungsmittel, In welchem die In 6l-Stellung substituierten 2-(29~Naphthyl)~
BADORiQiMAL
009841/1993
acetylhalogenldderivate und die als Roaktionsmifctel verwendeten Alkohole löslich sind« wie z.B. einem Kohlenwasserstoff oder einem halogeniert:-«*! Kohlenwasserstoffe Xm allgemeinen wird man mindestens ein Mo'f. α* a .YlkoVAr; ..»-,ν, Mol. des In 6"-Stellung substitu Jertön 2- {2'-Naphthyl}-ace fcy !halogenidderlvates verwendet. Noch lieber wird man TReIw als ein Mol· des Alkohols anwenden. Die Est€2*i»rodukte werden in an sich bekannter* Weise lsoliei"tt So kann man beispielsweise die Reaktionamischung mit Wasser verdünnen und mit Diäthyläfchar extrahieren«. Die Aethwescfcrakfce werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis sie neutral sind, getrocknet und eingedampft, wobei man Verbindungen der Fornein I und Xl erhält.
Die als AuHganßsmateriaJ.ien verwendeten, in 6'-Stellung substituierten 2~(2'-Naphthyl)-essigsäurederivate können nach mehreren neuen Methoden hergestellt werden,, Eine derartige Methode der Herstellung wird beispielsweise In der amerikanischen Patentanmeldung Nr. 694„771, eingereicht am 7. Dezember 1967 und der amerikanischen Patentanmeldung Nr. , eingereicht an
beschrieben. Geraäss dieser Methode wird ein ß-substituiertes Naphthalin mit Acetylohlorid in Nitrobenzol in Gegenwarb von mindestens 3 Mol· Aluminiumohlorid zur Umsetzung gebracht, wobei
009841/1993 ^0 ORIGINAL
man das entsprechende in 6-SfceIlung substituierte 2-Aoetylnaphthalinderivat erhalte Das erhaltene Dax»!-» vat wird mit Morpholin In Gegex&mrt von Schwefel bei einer Temperatur von ca* 150 *C erhitzte Das erhaltene Produkt wird dann mit konsentrierter Salzsäure unter Rückfluss erhitzt* wobei man das in6e-Stellung substituierte 2-(2B~Naphthyl)-essigsäuredüFivat erMlt. Die Einführung der in «»-Stellung vorhandenen Swbst.iU\enfcen kann nach verschiedenen Methoden erjfoXg©n= Das Biiii'ühren eines Alkylsubstituenten in die ö-Sftellung kam dadurch geschehen, dass man ein in 6e-Stellung sufesti» tuietftes 2"-(2v'~Kaphthyl)-essißSäiires.erÄvat noch üblichen Methoden verestert« so s.B« durch Behandluns mit einem Diazoalkan* wie s^B«. Diazomethan^, in Gegenwart von Aether, oder mit einem Alkane!, wie z.B, Methanol, in Gegenwart von Bortrifluorid, wobei man den entsprechenden Alkylester erhält. Das Esterprodukt wird hierauf mit Natriumhydrid in einem Aether«
wie z.B. 1,2-Dirnethoxyäthan, und hierauf mit einem Methylhalogenld, wie z.B. MethylJodId, behandelt» wobei man den entsprechenden, in 6*-Stellung substituierten 2->(2>**Naphthyl)-propionoäuremethyleeter erhälto
Dl· 2-Difluormethylgrupp« wird eingfiführt, indem man den in 6"-Stellung substituierten 2-(2s-Naphthyl)-eseigsKurealky!ester mit einem Alkallmetall, wie κ.Bo
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V it.
Natrium, oder mit einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, in Gegenwart eines Malkylcarbonate* wie z.B. DiUthy!carbonate, behandelt„ wobei man die ent» sprechende 2-AIkoxycarbony!Verbindung erhält. Diese letztere Verbindung wird mit Chlordifluornethen und einem AlkaliÄlkanolat in einem Aether, voraugswei« se 1,2-Dimet.hoxyHtlmnÄ behandelt, wobei man das ent» sprechende 2-Alkoxyöarbonyl-2»difluortnethylderivat erhält,, Dieses Derivat wird mit einer Base hydrolysiert und neutralisiert, wobei man das entsprechende in 6"-Stellung substituierte 2-(2"-Naphthyl)-2~ carboxy-2-difluormethylossigsäurederivat erhält,, Das Produkt,
auf caο dessen Estergruppe abgespalten wurde» wird durch Erhitzen
150 "C bis zum Aufhören der KohlendioxydentwiekXung
deoarboxylierfc, wobei man das entsprechende, in 6'-Stellung substituierte &« (2'-Naphthyl )~5>~di.fluormethylessigsäurederivat erhält.
Die 2,2-Difluormethylengruppen werden eingeführt, indem man ein in 6'-Stellung substituiertes 2-(2'-Naphthyl)~2~chloressigsSurealkylesterderivat mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Alkanoü
unter Rückfluss erhitzt, wobei man das entsprechende, in 6"-Stellung substituierte 2-(2'-Naphthyl)-2-hydroxyesaigsäurederivat erhält. Dieses Derivat wird in an sich bekannter Weise erneut verestert, so «.B,
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durch Behandeln mifc Diazomethan., und dann mit Chromtx»l-> oxyd In Essigsäure oder 8n°Schwefelsäure oxydier-t« wobei man das entsprechende &>Oxomethylesterderivat erhält» Das Ketöderlvat wird mit 1 Mole. Difluorethylen» triphenylphosphoran in einem Kohleiwasserstofflösungsmittelunter Rückfluss erhitzt ,> v?obei man dös entsprechend«, in 6'-Stellung substituierte"a-Ca'-MaphthyD-S methyleneSBigsäure-inethylesterderivaii erhält0
Das in 61-Stellung-substituierte. S-ia' S-ißhloresölgsäurealkylesterderlvat wird dadurch erhalten, dass man den entspreehenden,, in 6"«-Stellung äufcatitiEler«» tan ^"(a'-Naphthylj-'essigsäureßlkylester mit ss^ei oder mehreren Mol, sine« Alkylforsnlats nrS dv&i. oder mehreren Mol'. eines Alkalimetalls oder Alkalimetallhydrids in einem Kohlenwasserstoff,
wie z.B., Benzol, behandelt, wobei man das entsprechende 2,2~HydroxymethylendcM'lvat erhält« Diese letztere Verbindung wird mit 1 Molc, eines Alkalimetallhydrids und 1 Mol0 Chlor behandelt, wobei man das entsprechende 2-Formyl-g-chlorderivat erhält, das man mit Chromtrioxyd in Essigsäure oder 8n-Schwefelsäure oxydiert, um das entsprechende 2-Carboxy-2-ohlorderivat zu erhalten, das man duroh Erhitzen auf ca. 150 *C decarboxyliert, wobei man den entsprechender^ in 6"-stellung substituierten 2-(2"-Naphthy!)-2~ohloi'~
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essigsäurealkinylester erhält.
Die 2,2-Methylengruppe wird eingeführt, indem wan ein in 6'-Stellung substiuiertes 2-(2'-Naphthyl)-esslgsäurealkylesterderivat raifc Formaldehyd oder Paraformaldehyd und ein?«* Alkalialtcanolat i\\ Goganicart von DimethyIsulfo&yd behandelt.
Die optischen isontervm können in an sich bekann« ter Weise, z«Be durch selektiven, biologischen Abbau, getrennt werden. Die optischen Xsoaioren koi-msn auch dadurch trennt viei-ikAi, <-;■■;:/ .4 ., dlaetereonere Salze der In 6'-Stellung substituierten 2-(2'-Naphtbyl)-essigsUurederivate herstelü: ii?v4 hiei'auf dXe. so gebildeten Dia stereo raer en durcjii rivaciiionlerte Kristall isation trennt, tde getrennte:i diaetereoRwreD SaJjr.e werden
mit Säure hierauf/gespalten, wobei man die getrennten« optischen Isomeren der in 6'-Stellung substituierten £-(£?'-NaphthyI)-esslgsHurederivate erhält. Jedes der optischen Isomeren oder Jänantiorcorphen der erfindungsgemäss angestrebten, in 6'-Stellung substituierten 2-{2*-NaphthyI)-essigsäureester soll unter die vorliegende Erfindung fallen.
Jene Verbindungen„ welche eine 6'-Trifluor«ethylgruppe enthalten, können aus den entsprechenden 2-(6*-Methyl- 2 '-naphthy1)-e8sigsäurealkylesterderivaten erhalten werden* indem man die letzteren mit Chlor und Phosphor· trichlorid in Gegenwart von Lioht behandelt, wobei man
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das entsprechende 6~Tx*ichlorme thy !derivat erhalt. Werden diese Derivate hierauf mit Antimonfcrlf!noria in einem Kohlenwasserstoff unter Rüofcflisss erhitzt.,
so gelangt man zu den entsprechenden 2«(63-Trifluor- . fflethyl-gri ~naphthyl 3-essigsäurealkylesterderiväten.,
Gemäßs einer bevorzugten Ausftifarungsform dieses« Erfindung werden MethoxymethyXoxy-, Difluormethoxj», Methoxymethylthio- und Difluormethylthiogruppen nach. der Einführung von Substituenten in der {^Stellung der g-Naphthylessigsäurederivate -eingeführt»
Die Hydroxylgruppen und Thiogruppen werden in an siöh bekannter Weise veräthert, so z.B. durch Behandeln mit Natriumhydrid und hierauf mit einem Alkylbrorcild oder einem Älkoxymethylchlorid in Dimethylforaiamid oder durch Behandeln mit einem Diasoalkan oder durch Behandlung mit einem Alkenol in Gegenwart von Bortrifluorid in einem Aether oder nach einer anderen
Methode.
Der 6-Vinyleubstituent wird eingeführt, indem man ein 2- (6" -Aethyl-2 Ί -naphthyl j- osaigaäurealkylester·» derivat mit N-Broraeuccinlrcid in Chloroform in Gegenwart von Benzoylperoxyd und Licht behandelt, wobei man zum entsprechenden 69~(a~BromKfchyl>-derivat gelangt. Dieses
wird
letztere Derivat/mit Lithlumcarbonat in Dimethylformamid
behandelt, wobei man zum entsprechenden 2-(6a~Vinyl-2°-
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naphthyl )-ßssigsSlur©alky3,esterderivat ge? g
in 6-Sfcellung Jene Verbindungen.» welch« T"eine A«fchinylgruppG
enthalten* werden aus den entsprechenden 2-(,6v-Vinyl«2f~ naphthyl)~es3igsäurederivaten eluroh Behandeln der letz« teren mit Brom unter Bildung von 6»(l/2«MbromäthyX)~ derive.1:»*:, αηά durch Behaftete"." der letzter δ1?, mittels Natx-iuntami d und flüssigem Ammoniak erhalten,.
injS^Stellung Jene Verbindungen, welche/- einen Acetylsubatl-
tuenton tragen^, vierden aus den entsprechenden 8-(6'«-Vinyl-S' -naphthj'l )~essigsSureesterderivaten heygestellt, indem man die letzteren mit Ameisensäure erhitzt, wodurch die entsprechenden 3- [6°»(a^Hydroxyäthyl)-r?'*'«i»aphtljyl3-essig■» eSurederlvate erhält» Die letzteren werden dann «lt 1 Molo Chromtrioxyd in EfjcigsMure oxydiert, wobei man das entsprechende 6"-Acetylderivat erhält.
in 6»3tellung Jene Verbindungen, welche / einen Dlfluormethoxy-
subatituenten enthalten, werden aus den entsprechenden 2-(6r-Alkoxy-2'-naphthyl)-essigsäurealkylesterderivaten erhalten, indem man die letzteren mit 48j61ger Bromwaeserstoffsäure in Essigsäure unter Rückfluss erhitzt, wodurch das entsprechende 6"-Hydroxyderivat gebildet wirdρ Dieses Hydroxyderivat wird mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxyd in wässrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran behandelt, wobei man zum entsprechenden 2-(6"'-D?.~ niioim*fclioyy-ß'«nnphl;hyl)-e8sig8fiurederJvat gelangt..
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2.01364 t
Verwendet laan bei der obigen Methode ein S-Co thio-g'-naplithylj-essigsäurealkylesteräs^ivatji so gelangt man zu den entsprechenden S-fö'^Diflttormethylthlo-S.11.-naphthyl )-»essigsäurederivaten. -
Die bevorzugten, in 6"«Stellung.'substituierten 2-(2v-Naphthyl}-eäisigsäwreesterderlvat@ sind Jene Esterderivate, die man aus Methylalkohol, Aethylalkohol«, Propylalkohol» Isopropy!alkohol, Buty!alkohol.■> S~Biiityl~ alkohol j, PentyX alkohol, S^Penty !alkohol, Isopsnfcylalkoholi HexylalkohoX, S-Hexylalkohol, Xsohexylalkohöl« Heptyl-. alkohol;, 2-HeptylalkQholA -Isoheptylalkohol» Ooty!alkohol« 2-Ootyl«3.kobol· Isoootylalkohol, Mo^yIaXkOhOl alkohol, XsononylaXkohol, Deeylalkohol, ^ laodecylaikohol« Ondeeylalkoholj, 'Codecylalkohol,"-Fridecyl alkohol» Tetraäecylalkohol, Pentadeoylalkohol- oder Hezadacylalkohol erliäit.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Präparat ι
Zu einer Mischung aus 1,6 g ß-Methoxynaphthalln, 1,6 g Acetylchlorld und 20 onr Hltrobenssol gibt man 4,0 g Aluminiumohlorid langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 48 Stunden bei 25 0C gerührt und hierauf ao lange mit Wasser gewaschen, bis keine freien Chlorionen
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mehr vorhanden sind. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 2-Aeetyl-o-methoxynaphthalin, wird unter Rückfluss in 2 cnr Morpholin, enthaltend 1/2 g Schwefel, während 2 Stunden erhitzt« Das Reaktionagemisch wird hierauf filtriert und eingedampft« Bas so erhaltene Thioaraidderivat wird mit Diäthylather extrahiert a worauf
" man die Extrakte vereinigt urul etndampft. Der Rückstand wird mi.t 10 cnr Salzsäure während £ Stunden unter Rückfluss erhitzte dann mvV ?J$ 0C gokiihi.t und mit wässrig«ί Natriumhydroxyd neutralisiert, öas Gemisch wird hierauf mit Aether extrahiert und die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, ge&'ooknet*. und eingedampft, wobei man die 2-(6'-Methoxy-y;-ttaphthylj-easigsäurö er» hält»
Xn ähnlicher Weise erhält man aus den entspreohenden ß-substituierten Naphthalinen nach der obigen Methode die folgenden Saurem ^-{e'-Chlor-S'-naphthyl)« essigsäure, 2-(6''~Fluor-2i-naphthyl)-essigsäure, 2-(6'~Aethoxy-2'-naphthyl)-essigsäure, 2-(ö'-Methylthio-2'-naphthyl)-essigeKure, 2-(ö'-Methyl-a'-naphthyl)-essigsäure, 2-(6'-Aethyl-2'~naphthyl)-essig8äure, 2-(6"-X3opropyl-2'-naphthyl)-easigsKure, 2-(6'-Cyclo~ propyl-2t-naphthyl)-essigsäure und 2~(6*- naphthyl)-essigsäure«
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Präparat 2
Teil A
Zu einer Mischung von 22 g Hethyl-S-Cö'-methoxy-2*-naphthyl)~aeetat (erhalten durch Behandeln von 20«5 S 2-(6f-Methoxy-28-naphthyl)-essigsäure mit 4„5 g Diazomethan in Aether) und 2,5g Natriuinhydrid in 150 GnP χ 1,2-Dimethoxyäthan gibt man 25 g Methyljodid hinau., Das Reaktionsgemisch wird während einigen Stunden stehen gelassen. Hierauf wird es mit Aethanol und. dann mit Wasser verdünnt-und mit Methylenehlorid extrahierte Die Extrakte werden vereinigt* mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man Methyl-S-Ce^methoxy-S^naphthylJ-propionat erhält.
Teil B
Das erhaltene Produkt wird einer Mischung von 15 g Natriumcarbonat, 200 cm' Methanol und 25 cur Wasser hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 24 stunden stehen gelassen und hierauf mit 200 otir 2n-Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird mit Methylenohlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2~(6'-Methoxy-2'~naphthyl)-propion·- säure erhält„
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Aus den entsprechenden, in 6 -Stellung substituierten 2-(2'-Naphthyl)-ess3ggäurederivaten erhält man In ähnlicher Weise die folgenden in 6*-Stellung substituierten 2-(2'-Naphthylj-propionsäurederivates 2-(6'-Methyl-2C-naphthyl^propionsäure, £-(6f-Aethyl~2enaphthyl)-propionsäure, 2» (6'-Isopropyl-2'-naphthyl)-propionsäure, 2-(6f-CyelopropyX-2'-naphthyl)«propionsäure, a-Co'-Fluor-a'-naphthylJ-propionsäui'e,. 2-(6'-ChIor~ 2'-naphthyl}-propionsäure, 2-(6'~Trifluormethyl-2lne.phthyl)-propionsäure, 2-(6'«Methylthio-2'-naphthyl)-propionsäure, 2-(6'-Vinyl-2'-naphthyl)-propionsäure 0 2- (6' -Di f luormet hoxy-2' - naphtliyl) - propionsäure, 2- (6" -Difluormethylthio-2'-naphthyl)-propionsäure und 2-(6?-Trifluor-2"-naphthyl)-propionsäure.
Präparat 3
Zu einer Mischung von 25 g Methy!-2-(6'-methoxy-2f-naphthyl)-acetat, 7 g Natrlummetalldraht und 150 onr Benzol gibt man 15 g Aethylformiat hinzu« Das erhaltene Gemisch wird während 24 Stunden gerührt und hierauf mit 100 cnr Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisoh wird durch Zugabe von 500 cnr In-SaIzsäure angesäuert und hierauf mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Benzollösung, welche
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5 - 21 -
Mefchyl-2- (6'-methoxy-2' -naphthyl )-2,2-hydroxymethylenacetat enthält 3 wird mit 2,4 g Natriumhydrid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf mit 3 .,6 g Chlor behandelt und das Reaktlonssgemlsch während 2 Stunden bei 25 *0 stehen gelassen und hierauf eingedampft „ Der Rückstand, enthaltend Methyl-g-Co^methoicy-a^naphbhyl)-^- formyl-2-* chloracetat, wird in Methylenchlorid aufgenommen» mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, .filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 95J?Siger Essigsäü« ree enthaltend 20 g Chromts*ioxydd aufgenommen und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden stehen gelassen« Dann wird es mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. JDer Rück stand, welcher Methyl-2- (6°-methoxy-21 -naphthyl)-2~car~ boxy-2-chloracetat enthält, wird auf 50 *C erwärmt a wobei man das Methyl-2-(6'~methoxy-2e^naphthyl)-2~chloraoetat erhält.
Eine Mischung von 25 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-chloracetat, 10 g Natriumhydroxyd und 200 cm^ Aethanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Oemisch wird hierauf durch Zugabe von In*Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Produkt, näm- lioh Methyl-2-(6■-methoxy-21-naphthyl)-2~hydroxyacetat, wird durch Extraktion mit Methylenohlorid isoliert, Das
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-SS-
2-Hydroxyprodukt wird mit 25 g Chromtrioxyd in 100 onP Pyridin bei Zimmertemperatur behandelt. Das erhaltene Gemisch wird während 24 Stunden stehen gelassen, hierauf mit £00 cnr Aethylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde hinduroh filtriert. Das erhaltene Piltrat wird mit Natriumbisulfitlösung, hierauf mit verdünnter Salzsäure und.dann mit Wasser neutral gewaschen,, über Natriumsul-
* fat getrocknet und eingedampft, wobei man Methyl-2- (6'-n)ethoxy~2'-naphthyl)-2-oxoacetat erhält. Dieses Produkt wird mit 31 g Difluormethylen-triphenylphosphoran (erhalten duroh Umsetzung von Natriumchlordlfluoraoetat mittels Trlphenylphosphin in Diäthyläther} In ISO enr Benzol unter Rückfluss erhitzt* Das erhaltene Gemisch wird unter Vakuum destilliert. Das Destillat wird eingedampft, wobei man Methyl-2-(6'-methoxy-2l-naphthyl)-2,2-difluormethylenaoetat erhält, welches, sofern es
) nach der Methode gemäss dem Teil B des Präparates 2 behandelt wird, die 2~(6'-Methoxy-2l-naphthyl)-2,2-difluormethylenessigsäure ergibt.
In ähnlicher Weise gelangt man aus den entsprechenden, in 61-Stellung substituierten 2-(2f-Naphthyl)· 2-ohloraoetatderlvaten naoh der obigen Methode zu anderen in 6f-Stellung substituierten 2-(2'-Naphthyl)-2,2-dl fluorine thy leneseigaHureeeterderlva ten. So kann man beispielsweise die folgenden Verbindungen, nämlich
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Methyl-S« (6* -methy lthio~2' -naphthyl )-2,2-dif luormefchy lenacetafc und Methyl-a»(6s-methyl~^s«Jiaphtl^l)-a#a-dJLi'luor-. methylenaoetat aus Methyl-«?- (6β ~ni3thylthio-2' -naphthyl )<=· 2~eh3.orasefcat bzw., Methy!-2~ (e'' ohloraoetat* erhalten.
PrSparafc 4
«"ine Mischung von 22 g Meth2rX-2-(6'-chlor~2"-naphthyI)-acetate 10 g Natriuenmethoxyd, 6 g Paraformaldehyd und 200 cnr Dlmethylsulfoxyd wird während 18 Stunden bei 25 «c gerührt, worauf man das Reaktionsg©- raiech durch Zugabe von 250 ovrP In-Salzsäure ansäuert. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man eine Mischung von Methyl-2-(6'-ohlor-2'-naphthyl)~2,2-methylenacetat und MethyI-2-(6'-chlor-S'-naphthyl)-2-hydroxymethylacetat erhält. Diese beiden 'Produkte werden getrennt, indem man sie mit Aluminiumoxyd chromatographiert, mit einer Mischung von Methanol und Diäthyläther eluiert und die Fraktionen durch Ultraviolettspektroskopie identifiziert. Das 2,2-Methylenprodukt wird na oh dem Verfahren gemäße Tell B des Präparates 2 behandelt, wobei man die 2-(6*-Chlor-2'-naphthyl)-2,2-methyleneaeigsüure erhält„ In ähnlicher Welse kann man die 2,2-Methylen-
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gruppe in die in 6 -Stellung substituierton £~ (2 s-Naphthyl }-essigsäweester der Präparate 3... 8 und 9 einführen. So kann man beispielsweise Methyl-^«(6'-isopropyl-?.i -naphthyl)-£,8« raethylenacetat aus Mefchyl-S-{6*-isopropyI«2!-naphthyl)-acetat nach der obigen Methode herstellen«.
| Eine Mischung von 2H,t\ g Aethyl~2"(6'-methoxy-
2{-naphthyl )-a«.et;at (erhalten durch Behandeln von 23 g 2-(6'-Metboxy-21-naphthyl^essigsäure mit 6 g Diazoäthan in Aether), 2,4 g Natriumhydrid und 100 cm^ Diäthylcarbnnat wird während U Stunden bei 9.0 6G gerührt. Das Produkt, nämlich Diä'thyl-6-methoxy-2~naphthylnialonat (isoliert duroh Methylenextraktion), wird zu 125 on' 1,2-Ditnethoxy« äthan, enthaltend 33 g Kalium-tert.-butoxyd, hinzugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei 60 9C stehen gelas»
. sen« wobei man kontinuierlich Chlordifluormethan naoh der anfänglichen Sättigung des Gemisches einführt. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von wässriger Oxalsäure vorsichtig neutralisiert. Das Produkt, nämlich Dittthyl-6-methoxy~2-naphthyl-a-difluormethylacetat, wird mittels Methylenchloridextraktion isoliert und durch Erhitzen unter Rückfluss in 250 cm' Methanol, enthaltend 5 g Kaliumhydroxyd und 5 cm' Wasser, hydrolysiert. Das gekühlte Gemisch wird mit Oxal-'säure angesäuert und das
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Produkt, nämlich 2»(6J-Methoxy-25~naphthyl>3-difluor·- methyimalonsäurepmlt Methylenchlorid extrahiert» Das getrocknete Produkt wird durch Ephitsen auf 8θ.*ΰ während 6 Stunden deearboxyliert, wobei man 2~C69«>Mefcho3cy~2l~ naphthyl )-2-difluorniethylessigsäiitre erhält*
In ähnlicher Weise kann man die 2-Diiluo.rmethyl« »MB» in in 6' -Stellung substituier be 2-(2'-Naphthyl}··. essigsäureesterderivate der Präparate 1, 8 und 9 einführen. So kann man beispielsweise S-{6'J"K3thyl-2™ naphthyl}-&-difluorraethy!essigsäure aus Aethyl»2-{6'-methy}-2"-naphthyl)-aeetat herstellen,
Präparat 6
Eine Mischung von 2β g Methyl-2-~(6°-methylthio~ 2'-naphthyl )-proplonat, 200 cnr Eisessig und S am* 48jH-iger Bromwasserstoffsäure wird während- 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit achlorld extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die 2-(6'-Hercapto-2* »naphthyl)-propionsäure erhält,
Das obige Produkt wird zu einer Mischung von 150 cnr Dioxan und 150 cnr wässrigem, SO^igem -Natrium« hydroxyd zugegeben» Dae erhaltene Oeinlßsh wird auf 65 9Q erhitzt und dann mit Chiordifluormethan gesättigt. Da»
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erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden stehen gelassen, wobei man kontinuierlich Chlordifluormethan einführt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zugabe von wässriger In-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man £?«(6'-Difluormethylthio-. 2 -naphthyl)-propionsäure erhält.
Xn ähnlicher Weise kann man die Methyl- oder AefchyI«i3-(6J-methylthlo--2t-naphthyl)~ace'catderivate und die Methyl- oder Aebhyl-2-(6 •lnethoxy-i?1-Naphthyl )-aeetatderlvate der Präparate I bis 5 unter Bildung der entsprechenden AefchyJl·- ii- (6' -d jü*luortnöthylthio~2 * - naphthyl )· easigsäurederivate bzw« 2-(6 -Mfluorinethoxy-21-·naphthyl)-esslgsäurederivate hydrolysieren und veräthern* So kann man z.B. 2-(6'-DIfluormöthylthlo-2'-naphthyl)-essigsäure, 2-(6v~Dlfluormethoxy~'*?'-naphthyl)-essigsäure und 2-(6'-Dlfluormethoxy-21-·naphthyl)-propionsäure aus Methyl~2-(6'~ methylthio-2i-naphtliyl)-aoetat, Methyl-2-(6'-methoxy-2tnaphthyl)-acetat bzw. Methyl-δ-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat herstellen.
Präparat 7
Chlorgaa wird durch eine Mischung von 23 g Methyi-2-(6'-methyl-2'~naphthyi)-propionat und 1 g Phoe-
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BAD ORlGiNAt
phorpentachlorid in 200 ma* Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Lieht so lange elngeblasenf bis 21,3 £ Chlor aufgenommen worden sind« Dann wird das Reakfcionsgemisch mit SOO ctn^ Pyridin verdünnt, filtriert, abermals mit 500 cnr Aether verdünnt 8 mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das Methyl-2-(6'-triehlormethyl-S'-naphfchyl)-proplonat erhält. Das so erhaltene Produkt wird hierauf in einer Mischung von 500 onr Chlorbenzol und 17*9 S Antimontrlfiuorid unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemische abgekühlt worden ist, wird es mit V?as~> ser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Methyl-^-Cö^trifluormethyl-S'-naphthyl)-propionat erhält* Das Produkt wird nach den Angaben in Teil B des Präparates 2 hydrolysiert„
In ähnlicher Weise kann man Methyl-2-(6(|-tri-. fluormethyl-2'-naphthyl)-acetat, Methyl-2-(6"-trifluormethy1-2'-naphthyl)-2-difluormethylacetat, Methyl-2-(6'-trifluormethyl-2'-naphthyl)-2„2-methylenacetat und Methyl-2-(6f-trifluormethyl-2-naphthyl)-2,2-dlfluormethylenacetat aus den entsprechenden Methyl-2-(6*- methyl-2'-naphthyl)-acetatderivaten herstellen.
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Präparat 8
Zu einer Lösung von 22,6 g 2-(6e~Vinyl-8fnaphthyl}-propionsäure und 100 enr Chloroform gibt man 320 g einer 5#igen Bromlösung und Chloroform bei -10 ^ hinzu» Das erhaltene Gemisch wird dann während 2 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wird hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird In 250 cnr Diäthyläther aufgenommen und einer Mischung von flüssigem Ammoniak und 8 g Nat-riumamid zugesetzt« Das erzielte Ammoniakgemisch wird während 10 Stunden stehen gelassen und die Mischung hierauf «ar Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dläthyläther aufgenommen, mit l/10n~Salzsäure gewaschen und hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft0 Auf diese Weise erhält man P1- (6 -AetIiynyl-2' -naphthyl)-propionsäure „
w In ähnlicher Weise erhält man nach der obigen
Methode 2- (6'-Aethinyl-2g-naphthyl )-2,2-dlfluorraöthylenessigsäure aus 2-(6'-Vlnyl-2'-naphthyl)-2,2~difluormethylenessigsäure.
Präparat 9
Eine Mischung von 22,6 g 2-(6*-Vlnyl-21-naphthyl)-propionsäure und 150 enP Ameisensäure wird wHhrend 8 Stunden auf IOC 0G erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird gekühlt
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und mit 1 Liter Wasser verdünnt. Die erhaltene wässrige Mischung wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf abgekühlt. Das gekühlte Gemisch wird eingedampft, wobei man 2-£6Ml~Hydroxyäthyl)~S3-naphthyl J-propionsäure erhalte Das so erhaltene 1-Hydroxyätfoyl-'
•χ
derivat wird mit 10 g Chromtrloxyd in 250 cm-■ Essigsäure bei 20 "C während 1 Stunde oxydiert. Die-erhaltene Lösung wird hierauf mit 500 cm* einer gesättigten NatriumbieulfiClösung verdünntÄ die Lösung mit Methylenshlorid extra« hiert, die Methylenchloridextrekte vereinigt, mit. Wasser neutral gewaschen, getrocknet, und eingedampft „ Auf die" se Welse erhält man -2-(6 VAcetyl-2'-naphthyl J-'propion·*- säure.
In ähnlicher Weise erhält man 2~(6'!-Acetyl·^"-naphthyl )-2Jf2-methylenesslgsäure aus 2-(6'-Vlnyl-a'-naphthyl)->2,S««raethylenessigsäure, sofern man nach der obigen Methode arbeitet.
Präparat 10
Teil A
Lösung ~
Eine geeättigteyvon 50:50 d- und ?-2-(6'-Methoxy-
2'-naphthyl)-propionsäure in Methanol wird hergestellt, indem man 2)0 g des racemisch©η Gemißuhes in 4,6 Liter warmem Methanol löst. Die erhaltene Lösung wird so lange zum Sieden erhitzt, bia Trübung eingetreten ist. Hierauf
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versetzt man mit genügend Methanol, um die Lösung wiederum klar zu stellen. Diese heisse Lösung wird einer Lösung von 296 g Cinohonidin In 7,4 Liter Methanol unter Erwärmen auf sa. 60 ^C hinzugegeben. Die Lösungen werden vereinigt und zwar unter Rühren, worauf man das vereinigte Oemisch Innerhalb von 2 stunden auf Zimmertemperatur abkühlen lässt. Nach diesem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 g des gepulverten Cinohonidinsalzes von d~2-(63~Methoxy-2i-naphthyl)"Pi>opionßäure angeimpft. Nachdem das Reaktionsgemlsoh Zimmertemperatur erlangt hat, wird eu während weiteren 3 Stunden gerührt. Das filtrierte Salz wird mit sechs Portionen von eiskaltem Methanol gewaschen. Das Salz wird hierauf im Vakuum getrocknet .
Tell B
Eine gesättigte Lösung des obigen Salzes in Methanol wird erhalten, indem man anfänglich 100 g des obigen Salzes In 4 Liter Methanol, das auf ca. 60 ^C erwärmt worden ist, löst. Das Gemisch wird hierauf unter Rückfluss erhitzt und dann so lange mit weiteren Salzmengen versetzt, bis die Lösung trübe geworden 1st. Ist dies eingetreten, so versetzt man die Lösung mit Methanol, um sie wiederum klar zu machen. Das erhaltene Gemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, wobei
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man während dieses Abkühlens mit 0,Xg des Cinchonidin« salzes von d-2-(6'~Methoxy-2!i~naphfchyl)-propionsäure an» inspft. Nach dem Kühlen des Gemisches wird es während
stehen Stunden/gelassen und filtriert. Das filtrierte Salz wird gewaschen, wobei man das Clnehonidinsalz von d-2-(6"~ Methoxy-2f-naphthyl)-propionsäure erhält.
Die obige Umkristallisierung wird neunmal unter Verwendung von 2,5 Liter Methanol anstelle von 4 Liter wiederholt, wobei man das Clnchlnldlnsalz von ά^2~(6Η~ Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure erhält. Das Cinohoni» dlnsalz von d-S-Cö'-Methoxy-S'-naphthylj-propionsäux'e wird in eine Mischung von 1,0 Liter Aethylacetat und 1,0 Liter 2n-SaIzsäure eingerührt. Nach 2-stündlgem Rühren der Mischung wird die Aethylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man d-2-(69-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure erhält.
Tell C
Die Filtrate aus dem Tell A und dem Tell B werden vereinigt und eingedampft. Das anfallende Salz wird zu 1500 onr helssem Aethanol hinzugegeben. Das he lese Gemisch wird langsam auf 0 0C Innerhalb von 12 Stunden abkühlen gelassen, worauf man das abgekühlte Oemlsoh filtriert. Die filtrierten Salzkristalle werden
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fünfmal mit eiskaltem Aethanol gewaschen. Das Salz wird hierauf nochmals viermal umkristallisiert, und zwar zuerst aus 1350 cnr einer Mischung von Aethanol und Wasser (Mischungsverhältnis 26} 1), ein zweites Mal aus II50 etir einer Mischung von Aethanol und Wasser (Mischungsverhältnis 55t2), ein drittes Mal aus 900 enr einer Mischung von Aethanol und V/asser (Mischungsverhältnis 27:1) und schllessllch aus 675 cnr einer Mischung von Aethanol und Wasser (Mischungsverhältnis 26:1), wobei man das Salz von Cinchonidln und S-2-(6 VMethoxy^'-naphthyi)-propionsäure erhält. Das erhaltene Salz wird nach der im Teil B beschriebenen Verfahrer· abgetrennt« wobei man €-2-(65-Methoxy-2'-naphthyi)-propionsäure erhält.
Xn ähnlicher Welse lassen sich die racemischen Mischungen der nach den Präparaten 2, 5» 6, 7, 8 und 9 hergestellten 2-(2'-Naphthyi)-esslgsäurederivate trennen» So kann man z.B. d,£-2-(6"-Methoxy~2'-naphthyi)-2-dlfluormethylessigsäure nach der obigen Methode in d-2«(6e-Methoxy-2"-naphthyi)-2-difluormethyleasigsäure und €<·>?- (6 '-Methoxy-S* -naphthyi )-2-difluormethylessigsäure spalten.
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Beispiel 1
Bortrifluorid-ätherafc wird bei Zimmertemperatur einer Mischung aus 23 g d-a-Ce^Methoxy-S'-naphthyl)-propionsäure in 100 enr Isoamylalkohol innerhalb von 84 Stunden hinzugegeben. Das Geraisch wird hierauf mit 250 cnP Wasser verdünnt und mit mehreren Portionen Methylenohlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man d-Isoamyl-2- (6*-methoxy-21-naphthyl )~proplonat? (Schmelzpunkt ^O «C, [aIn « +29 [CHClx ]). erhält.
Xn ähnlicher Weise unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wird g~X8oamyl-2·- (6*--methoyy-21 -naphthyl)-proplonat aus g-2- (e'-Methoxy-a'-naphthyl)"-proplonsäure erhalten.
In ähnlicher Welse kann man die nach den Präparaten 1 bis 5 hergestellten, in ö'-Stellung substituierten 2-(2l-Naphthyl)-essigsäurederivate nach den Angaben Im obigen Verfahren veräthern, wobei man die entsprechenden in 63-Stellung substituierten Isoamyl-2-(2'-naphthyl)-acetatderivate erhält. So erhält man beispielsweise aus den entsprechenden in 6'-Stellung substituierten 2-(2"-Naphthyl)~oasigsäurederivaten die folgenden Verbindungen:
Ieoamyl-2-(6J-methoxy-2'-naphthyl)-acetat,
d- und £~Isoamyl-2-(6'»methoxy~2ä-naphthyl)-propionat, d- und C.-l'soarayl-a-iö'-methoxy-S'-naphthylJ-.difluormethyl acetat,
d- und C-Isoamyl-2-(6'-methoxy-2l-naphthyl)~2,2-methylenacetat,
d- und S-Isoarayl-2-(6i-methoxy-2!-naphthyl)-2,2-difluorraethylenacetat, Isoamyl-S-ie'-isopropyl-S'-naphthylJ-acetat, d- und C-Isoamyl-2-(6<-isopropyl~2i-naphthyl)-proplonat, d~ und t>-Jsoamyl-2-(6l-lsopropyl-iil-naphthyl)-.2-dlfluormethylaoetat, d- und f~lsoamyl-2-(6'-isopropyl-2l-naphthyl3-2,2- metnylenacetat, d~ und i-Isoamyl-^-Co'-lBopropyl-a'-naphthyl^a^ methylenaoetat,
Isoamyl-2-(6'-äthynyl-2'-naphthyl)-acetat,
d- und f~l8oamyl-2-(6'-äthynyl-2t-naphthyl)-proplonat, d- und e-Isoamyl-2-(6'~äthynyl-2'-naphthyl)-2-dlfluor methylaoetat, d- und C-Iaoamyl-2-(6l-.äthynyl-2'-naphthyl)-2,2- methylenaoetat, d- und i-Isoamyl-2-(6l-äthynyl-2l-naphthyl)-2,2- difluormethylenaoetat, l8oamyl-2-(6'-difluormethylthio-2l-nephtnyl)-«o*tat, d- und C-Ieoarayl-2-(6'-dlfluormetnylthio-2l-naphtliyl)-.
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propionate
d- und E-lsoarayl-S-Cö'-öifluorraethylthio-S'-naphthyl)« 2-difluormethylac0tat,
d- und £~Isoamyl«2-(6'-dlfluorinethylthio-2'-naphthyl )-2,2-methylenacetat und
ä- und (>-lBoamyl~ 2-(6'-difluormethyl thio»g(-naphthyl )-2,2-difluorraethylenacetat.
Beispiel 2'.
Eine Mischung von 246 g d-S-Co'-Methoxy-a1-naphthyl!-propionsäure und λ,3 Liter Benzol wird mit 144 g Thionylchlorid bei Zimmertemperatur so lange behandelt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat« Das Gemisch wird dann gekühlt und im Hochvakuum zur Trockne eingedampft« wobei man das Säurechlorid der 2-(6' ~2■· -naphthyl)-propionsäure erhalt,
Das obige Säurechlorid in 500 onr Benzol wird tropfenweise einer Mischung von 1 Liter Pyrldin und 500 cm' Palmltylalkohol unter Rühren hinzugegeben, wobei man die Reaktionsmischung auf ungefähr Zimmertemperatur hält. Nach der Zugabe des Säureehloridproduktes wird das Reaktionsgemisch auf 90 «C während 5 Stunden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1 Liter Wasser verdünnt. Dann wird die organische Schicht abge·
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trennt« Der organische Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man d-Palmityl-2« (6* -methojcy-S'-naphthyl)-propionat erhält<, Der Ester wird durch Chromatographie mittels saurem Aluminiumoxyd unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Diäthyläther (Mischungsverhältnis 6:1) als Eluier« mittel gereinigt.
Xn ähnlicher Weise kann man nach der obigen Methode 2~Falmityl~£- (6'-metho;xy~2'-naphthyl )-propionat aus 6-2-(6'-Methoxy-2c-naphthyl)-propionsäure erhalten.
Xn ähnlicher Weise lassen sich die in 6'-Stellung substituierten 2-(2*-NaphthylJ-esslgsäurederivate der Präparate 1 bis 5 nach dem obigen Verfahren veresternp wobei man die entsprechenden, in 6'-stellung substituierten Palmityl-2-(2'-naphthyl)-aoetatderivate
erhält. So erhält man nach dem obigen Verfahren Palmityl-2-(61-methylthio-21-naphthyl)-acetat, Palmityl-2-(6f-methylthio-21-naphthyl)-propionat,
Falinityl-2- (61 -methylthio-2f-naphthyl )-2-difluormethyl-
aoetat,
Palmityl-2-(6«-methylthio-2'-naphthyl}~2,2-methylen-
acetat,,
PaliiJ tj I-?- (6 · ine'-hy) thio-2 »-naphthyl )-2,2-difluormethylen-
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Palmityl-2- (6f -vinyl-2' -naphthyl }~acetat -, Palmityl-2-(6s-vinyl-g!-naphthyl)-proplonat, Palmityl-2-(6'-vinyl-2v-naphthyl)~2™aifluormethylaoetat, Palmltyl-2-(6e-vinyl-2f-naphthyl)-2,2»methylenacetatfl Palmity1-2-(68-viny1-2'-naphthyl)-g,2-difluormethylenaoetat aus den entsprechenden in Umstellung substituierten 2-(2"-Naphthyl)-essigsäurederivateno
Bei Zimmertemperatur lässt man wasserfreien Chlorwasserstoff durch eine Mischung von $2® g 2-(6''-fluormethyl^S^^naphthylj-propionsaure, 2^5 Liter Tetrachlorkohlenstoff und 2 ο 5 Liter Hexanol so lange durch" strömen* bis die Misehung mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Die erhaltene Mischung wird während 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen stehen gelassen, hierauf mit 15 Liter Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, hierauf mit Wasser und dann mit wässrigem Natrlumbioarbonat und schliesslieh mit Wasser neutral gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man Hexy 1- 2- (6 - if3Br~ naphthyl) - proplona t erhält.
Unter Verwendung der in 6'-stellung substituierten 2-(2*-Naphthyl)-esslgsUurederlvate der Präparate
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1 bis 5 und unter Anwendung des obigen Verfahrens kann man beispielsweise zu den folgenden, in 6*-Stellung substituierten 2-(23-Naphthyl )»acetatderivat;en gelangen, nämll«h Hexyl~2-(6'-trifluormethyl-2'-naphthyl)-acetat, Hexyl-2- (6" -trlfluormethyl- 2 - naphthyl )-ii-dif luormethylacetat, Hexy1-2-(6"-trifluormethyl-2"-naphthyl)-2,2-methylenacetat, Hexyl-a- (6s - trif luormethyl-i?' - naphthyl )-2,2-dif luormethylenacetat, Hexy1~«~(6e-äthyl-S -naphthyl)-acetat, Hexy 1-2- {63 -äthyl-2' -naphthyl )~propionat, Hexyl-2- (6V -äthyl-2' - naphthyl )-2-dif luorinethylacetat, Hexyl-a- (6 -äthyl-211-naphthyl)"S,2-difluormethylenacetat« Hexyl-2-(6 -äthyny1-2'-naphthyl)-acetat, Hexyl-2-(6'-äthyny1-2'-naphthyl)-propionat,
Hexy 1- 2- (6 · -ät hynyl- 2B - naphthyl )-2-dif luorinethylacetat, Hexyl-2-(61-äthynyl-2'-naphthyl)-2,2-methylenaoetat, Hexyl-2-(6"-athynyl-2<-naphthyl)-2,2-dlfluormethylen-
aaetat,
Hexyl-2-(61-aoetyl-2'-naphthyl)-aoetat, Hexyl-2-(6i-acetyl-2i-naphthyl)~propionat, Hexyl-2-(6'-aoetyl-2'-naphthyl)-2-difluormethy lacetat,
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~2~ (6*-aeetyl-2s-napnthyl }-2,2-methylenaeetat und Hexyl~2- (6' -aeetyl-2 * -naphthyl )-g, g-dlf luorsnethylenaeetat«
Beispiel 4
Eine Mischung von 21,h g S-(6e-Methy1-2* naphthyl)-propionsäure, 10 cnr Dimethylformamid und 250 onr Chloroform wird mit 12 g Thionylchlorid während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird hierauf gekühlt und zur Trockne eingedampft, wobei man 2-(6t-Methyl-2s«·- naphthyl)-propionylchlorid erhält« Dieses Produkt wird zu 250* our Tetrachlorkohlenstoff nand 100 cnP Triäthylamin 'zugegeben. Das erzielte Gemisch wird hierauf mit 50 enr tertiärem Buty!alkohol innerhalb von 1 Stunde behandelt* wobei man die Reaktionstemperatur auf 20 6C hält. Naoh der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 2k Stunden gerührt und mit 500 onr Wasser verdünnt. Die wässrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhält man tert.-Buty1-2-(6'-methyl-2 °-naphthyl)~propionat.
Beispiel 5
40 g pulverige 2-(6'*.Chlor-2'-naphthyl)-proplonsäure werden mit 14 g Phosphortrichlorid tropfenweise bei Zimmertemperatur unter wasserfreien Bedingungen behandelt.
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- 4ο ~
Nach der Zugabe des Phosphortrichloride wird das Reaktionen gemisch während 4 Stunden auf 100 1C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit 200 cnr Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, filtriert und eingedampft, wobei man 2-(6'-Chlor-2'-naphthyl)-propionylehlorid erhält.
Das gleiche Produkt wird erhalten,, wenn man 44,5 g des Natriumsalzes der 2-(6?-Chlor-3'~naphthyl)-propionsäure anstelle der 2-(6'-Chlor«2'-naphthyl)-propionsäure und 15»3 g Phosphoroxyehlorid anstelle von Phosphortriohlorld beim obigen Verfahren verwendet.
Beispiel 6
Eine Mischung von 46 g »-(o'-Methyl-S'-naphthyl)» propionsäure, 500 cirr Butanol, 600 cnr Tetrahydrofuran und 1 g p~Toluolsulfonsäure werden während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird hierauf gekühlt, mit 10 Liter Wasser verdünnt und mit DiSthylather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, dann zuerst mit Wasser und dann mit wässrigem Natriumbioarbonat gewaschen und schlless-Hch mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhält man Butyl-2-(6 *-methyl-2■-naphthyl)-proplonat.
Das gleiche Resultat erreioht man, wenn man 5 onr konzentrierte Schwefelsäure anstelle der p-Toluolaulfonsäure im obigen Verfahren verwendet.
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Unter Verwendung der in 6'-Stellung substituier' ten 2-(2'-Naphthyl)-essigsäurederivate der Präparate 1 bis 5 im obigen Verfahren gelangt man beispielsweise zu den folgenden in 6'-Stellung substituierten Butyl-2-(2°-naphthyl )-aoetatderivaten, nämlich
Butyl-2-(6--methyl-S°-naphthyl)~ao8tafe, Butyl- 2- (6' -methyl- 2' -naphthyl )- 2- fluormethylaeetat, Butyl-2-(6'-methyl-2'-naphthyl)-2,2-dlfluormethjlenacetat,
Butyl-2« (6'-me thy 1-2'»-naphthyl )-2j2-»inethylena3etat, Butyl-2- {o^difluormethoxy-S11 -naphthyl )-acetats Butyl-2- (6 9-dlfluormethoxy-g '—naphthyl J-ppopiohat, Butyl-2-(6'-dlfluormethoxy-2'-naphthyl)-2-fluormethylacetat,
Butyl-2- (69 -dlf luormethoxy~2'' -naphthyl }-2,2-dif luormethylenaoetat,
Butyl-2- (69-dlf luormethoxy-211-naphthyl )-2,2-inethylenaoetat.
Butyl-2-(6'-chlor-2'-naphthy1)-acetat, Butyl-2-(o'-ohlor-Öa-naphthyl)-propionat, Butyl-2-(6'-chlor-29-naphthyl)~2-fluormethylaoetat, Butyl-2- (6'-οωοΓ-29-naphthyl )-2,2-alt luormethylenaoetat,
Butyl-2-(6'-ohlor-2'-naphthyl J-^^- Butyl- 2- (6 · -methyl thto-2'- naphthyl)- acetat,,
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Butyl-2-(6'-methylthio-2'-naphthyl)~propionat, Butyl-2-(6'-methylthio-21-naphthyl)-2-fluormethylacetat, Buty1-2-(6'-methylthio-23-naphthyl)-2,2-difluormethyleraeetat Butyl-2-(6'-methylthio-a -naphthyl}-2,2-methylenacetat, Beispiel 7
Anstelle des im obigen Beispiel 4 verwendeten tertiären Butylalkohols kann man auch die folgenden Alkohole verwenden, wobei man die entsprechenden, in 6"-Stellung substituierten 2«(2'-Naphthyl)-essigsäureesterderiva-
nämlich te erhält,/2,3-Dimethyl~2-hexanol, 2,5-Diraethyl-2-hexanol, 2,3-Dlmethyl-3-pentanol, 3-Aethyl-3-pentanol, 2-Methyl-2-heptanol, 3-Methyl™3-heptanol, 4-Methyl-4-heptanol, 2-Methyl-2-pentanol, 3-Methyl-3-pentanol, 2-Methyl-2-octanol, 4-Methyl-4-octanol und 2-Methyl-2-nonanol.
In ähnlicher Weise lassen sioh die in 6*-Stellung substituierten 2-(21-Naphthyl5-essigsäurederivate geüHes den Präparaten 1 bis 5 nach dem obigen Verfahren verestern, wobei man su den entsprechen, in 6'-Stellung substituierten tert.-Butyl-2-(2'-naphthyl)~aoet6tderivate gelangt,,
o 1J 14 1 /1 <] y :i
Beispiel 8
Die folgenden Alkohole werden anstelle des in Beispiel 2 verwendeten Palmltylalkohols oder anstelle des in Beispiel 3 verwendeten Hexylalkohols oder9 anstelle des in Beispiel k verwendeten Butylalkohols verwendet» wobei man zu entsprechenden» in 6'-Stellung substituierten 2-(2'-Naphthyl)~essigsäureesterderivate gelangtp nämlish Methanol, Aethanol, Propanol, 2-Propanole Butanol, S-Butanol, Pentanol, S»P@ntanol9 3»P©nfcan©l9 Hessanol,
, 3-He3canol0 HeptanolR S^Heptanolo 3-Heptanolj,
Octanol, 2-Ootanol, 4-Öctanol, Honanol., a-Nonanöl, 4-Nonanol, 5-Nonanol, Deeanol, 2-Decanol, 3-Decanol, 4-Decanol, 5-Deoanol, ündscanol# Bodecftnol, 2-Dodeoanol» Tridecanol, 7-Tridecanol, Tetradecanol, Pentadecanol, 2-Pentadecanol, Hexadecanol, Heptadeoanol, 2-Heptadecanol, Oetadecanol« Nonadecanol, 2«Noo«deoanol« Eicosanol, Heneicosanol, 2-Methylpropanol, 3-Methyl»2-butanol> 3-Me t hy 1-2-pent a no 1, 4-MethyX-2-pentanol, 2-Methyl-3«pentanol, 3-Methyl-2-he3tauolf( 2-Methyl-3-hexanol* 3-Methyl-3-.he3canoli, 5-Methyl-3-hexanol, 6-Methyl-2-heptanol, 4-Methyl-3->heptanol, 5-Methyl-3-heptanol, 2-Methyl-3-ootanol£, 3~Methyl-4-octanol, ^-Metnyl-^octanol, 2-Methyl-3-nonanol, 2-Me thy 1-^- nonanol, 3-.Methyl-4-nonanol, 4-Methyl-4-nonanol#
/ 2-Aethyl-l--butanol, 4-Aethyl»3-hexanolJI 2-Aethyl-l~hexanol,
5-Aethyl«2-heptanol, 3,3-Dimethyl-!»butanol, 3,3«Dlme-
thyl-1-butanol, 3Jf,3«Dimethyl-2-butanol1, 2J,3 009841/199 3
1-butanol, 2,2-Dlmethy]L-3~butan0l, 3,4-Dimethyl-2~hexanola 2,2~Dimethyl-3-hexanol;, 2,5»D:fniethyl-3-hexanol, 2,2-Dimethyl-3-heptanol, 2,4«.Dimethyl-3-heptanol, Benzylalkohol B 2~Pnenyla*thanol, 3-Phenylpropanol, 2-Pentadecanol» 2-Tetradeoanol, Cyclononanol, Cyclopropane»!.. Cyolobutanol, Cyclodecanol, Cycloheptanmethanol, Cyoloheptanol, Cyclododeo^nol, Cyclohexanol, 2-Cyolopentyläthanol,, 2-Cyolohexyläthanol, Cyclohexy!methanol, Cyoloocfcanmethanol, Cyalooctanol, Cyclopentylmethanol, Cyclopentanol, 3»Cyclopentylpropanol, Cyolopropylmethanol, 3-Cyclohexylpropanol, Cyelobutylmethanol, aJ,3-Dlmethyl-2-bufcanol, 2,2-Dimethy1-3-pentanol, 2,3-Dimöthy1-1-pentanol, 2-Dodeoanol, 2-Hexadecanol, 2-Meti^-l-l-butano.l«, 3-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-2-hexanol, 3-Methyl-I^pentanol, 4-Methyl-l-pentanol, 2,2-Dimethyl-l-propanol, 2-Nonadecanol usvf»
Beispiel 9
Die antipyretlsche Wirkung der folgenden Eötei» der 2-(6'-aubstituierten 2'«Naphthyl)-essigsaure wurde mit Jener von Aspirin verglichen.
Antipyretlsche Wirkung
Weibliche Ratten von 90 bis 100 g Körpergewicht wurden verwendet. Die normale Rektaltemperatur der Ratten wurde gemessen und darauf 2 errr einer Hefesuspension
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(hergestellt durch Aufschlämmen eines Kuchens von Fleischman-Hefe in 22 cnr 0,9 $ Natriumchlorid) subkutan, nämlich 1 cnr dorsal und 1 cm? ventral, verabreicht. Die Injektionseteilen werden massiert, um die Suspension innerhalb der Haut,zu verteilen. Die Hefeinjektion bewirkt eine Steigerung der Körpertemperatur. 17 Stunden nach der ersten Temperaturmessung werden die Ratten nochmals massiert, um eine weitere Steigerung der Körpertemperatur anzuregen? es wurde in der Tat beobachtet, dass die Handhabung der Ratten zur Zeit der zweiten Tempera« turmessung eine nochmalige Steigerung der Körpertempera·= tür zur Polge hat. 18 Stunden nach der ersten Temperaturmessung wird die Rektaltemperatur nochmals gemessene worauf die zu prüfende Verbindung per os, durch Fütterung in 1 cnr eines wässrigen Mediums, verabreicht wird % das wässrige Medium besteht aus 0,9v% Natriumchlorid, 0,4 J6 Polysorbat 80 (Markenprodukt; Polyoxyäthylensorbitanmonooleat), 0,5 $ Carboxymethylcellulose, 0,9 % Benzylalkohol und Wasser. Die Rektaltemperatur wurde 2 Stunden naoh Verabreichung der zu prüfenden Verbindung ein drittes Mal gemessen.
Das Auamaes der antipyretischen Wirkung wurde durch die Herabsetzung der Temperatur zwischen der zweiten und der dritten Messung (Tempereturwert nach 18 Stunden - Temperaturwert nach 20 Stunden) im Vergleich
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zu einer Kontrolle ermittelt. Die* Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Tabelle
Geprüfte Verbindung
Geprüfte Dosis in mg/ Ratte
Wirkungsintensität im Vergleich zu Aspirin (Aspirin * 1)
d-2- (2' ~Methoxy-6* -naphthyl)-propionsäure-Sthylester
1,0 mg
Beispiel 10
Die entzündungshemmende Wirkung der folgenden Ester der 2-(6*-substituierten 2'-Naphthyl)-essigsäure wurde mit jener von Phenylbutazon nach der Methode von CA. Winter et al., The Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 5*4-47, (1962), an dem durch Carrageen erzeugten Rattenpfotenödem verglichen.
Die Vereuchsmethodik wurde insofern abgeändert, als weibliche Ratten von 80 bis 90 g Körpergewicht ver» wendet wurden und der Grad der Entzündung der Hinterpfoten 1 Stunde nach Injektion des Carrageens In Gewlohtaeinholten statt in Volumeneinheiten ausgedrückt wurde.
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Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Tabelle
Geprüfte Anzahl Geprüfte Dosis Wirkungsinterisi-Verbindung Ratten in mg/Ratte tat im Vergleich
zu Phenylbutazon (Phenylbutazon·=!)
d-2-(6'-Methoxy- 30 0,3 und 0,9 a'-naphthyl)- propionsäure- methylester
d-2-(6f-Methoxy- 30 0,3 bis 0,9 a'rnaphthyl}-.
propionsäure« äthy!ester
ä-2-(6'-Methoxy- 30 0,3 bis 10 IQ a'-naphthyl)- propionsäure- isopentylester-
d-2-(6'-Methoxy- 30 0,5 bis 2'-naphthyl)- propioneäure- hexadeoylester
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Bestandteile 2"(6"-Methyl-3'-naphthyl; propionsätire~ä thylesfc«r
Saccharose
·■-) h
Die obigen Bestandteile werden grünilioh miteinander voniKlscihfc und zi\ ei-ivätsln&n TabJ.efctetü verforiat;, wobei man nach ;!ev;ei.f,s 3 üis 4 Btunden eine Tabletl-e verabreicht-..
Bestandteile Ißoamylester ä-fi-(6*-Vletl propionsäure
Malsstärke
Lactose
Magnesiumstearat £
Die obigen BestandteJSle viei'den innig miteinander vermischt und au einzelnen Tabletten gepresst.
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Beispiel 13 Bestandteile Menge^ pro Kapsel in mg
2-(6"-Methyl-thio-29-naphthyl)- 15
propionsäure-palmityIester
Lactose 225 ~
Dextrose 10
Die obigen Bestandteile werden miteinander ver-
mischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt»
Beispiel 14
Bestandteile Menge pro Kapsel In ι
2- (6' -Mefchoxy-S3 -naphthyl)- 1
isohexylester
Lactose 99
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln eingeführt/
Beispiel 15 Bestandteile Menge pro Tablette In mg Methylester von 60
d-2-(6'-Methoxy-2V-naphthyl)-propionsäure
Lactose 135
Megneelumstearat 5
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Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und zu einzelnen Tabletten gepresst.
Beispiel 16
Eine Lösung von 85 ß Diazomethan in 3 Liter Diäthylather wird langsam einer Lösung von 460 g d-2~(6l-Methoxy-2f-naphthyl)-propionsäure in 2 Liter ψ Diäthyläther innerhalb von 1 Stunde unter Rühren hinzugegeben» Das erhaltene Gemisch wird während einar weiteren Stunde gerührt und hierauf so lange mit Stiok« stoffgas behandelt, bis es klar ist. Die Lösung wird hierauf eingedampft, wobei, man den Methylester der ^•C6"-Methoxy-2t-iiapMi?yj(.)-propionsäure, Ca^ ~ +77° (CHCl^) erhält.
Verwendet man anstelle von Diazomethan im obigen Verfahren 112 g Diazoäthan, so erhält man den Aethylester der d-2-(6"-Methoxy-2'-naphthyl^propionsäure.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    I ΙΣ
    worin der Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoff atomen» einen Cyeloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlen» Stoffatomen» einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen 2-CyoloalkylSthylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoff atomen* einen J-Cyclopentylpropyl-5-CyQlohexylpropyl-a Benzyl-> 2-Phenäthyl- oder 3-Phenyl"
    IS ' " "
    propylrest, einer der Reste R und R ein Wasserstoff« atom und der andere dieser beiden Reste einen Methyl reat oder Difluormethylrest bedeuten, oder.die Reste
    R und R zusammen einen Methylen- oder Difluorethylen-
    rest bedeuten* der Rest Fr einen Cyolopropyl*» Trifluormethyl-* Vinyl-, Aethlnyl-, Difluormethoxy-, Difluormethylthio- oder Aeetylreat und der Rest R einen Methyl-« Atthyl-, Ieopropyl-, Cyolopropyl-, Trifluorraethy1-, Vinyl-, Aethynyl-, Fluor-, Chlor-« Hethoxy-, Methoxymethyloxy-, DIfluormethoxy-, Methylthlo-, Methoxymethylthio-, Difluormethylthio- oder Acetylresfc bedeutet»
    009841/ 1993,
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei dienen der Rest R einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Butyl-> Pentyl-, 2-Pentyl-, isopentyl-, Hexyl-, 2~Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 2-Heptyl-, Xsoheptyl-, Ootyl-, 2-Octyl-, Isooötyl-, Nonyl-, 2-Nonyl-„ Isononyl-, Decyl-, 2-Deoyl», Isodecyl-, ündecyl-, Dodecyl-, Tri decyl-, Tetradecyl-, Pentadeeyl-, Hexadecyl-, Cyclopentyl-
    1 2 oder Cyolohexylrest bedeutete einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere dieser beiden Reste den Methylrest darstellen, der Rest R·^ einen Trifluomiethyl-, Dlfluormethoxy- oder Dlfluormethylthioreßt und der Rest
    R einen Methyl-, Aethyl-, Xsopropyl-, TrifXuormethyl- 9 Fluor-Λ Chlor-,, Methoxy«, Difluormethoxy-a Methylthio- oder Difluormethylthiorest bedeuten»
    3„ Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R^ einen Trifluormethyl-, Difluormethoxy- oder Difluormethylthiorest bedeutet.
    allgemeinen
    4. Verbindungen der/Formel IX gemäes Anspruch 2,
    daduroh gekennzeichnet, dass der Rest R einen Methyl-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Difluormethoxy-, Methylthlo-, Difluormethylthlo- oder Methox^rest bedeutet.
    5. Die Ester der d-S-io'-Methoxy-P'-naphthyl)-proplons&ure.
    6„ Der Methylester der d-2-(6l-Methoxy-2l-
    00984 1/1993
    naphthyl)-propionsäure.
    T0 Der Aethylester der d«2-(6>-Metha9Qr-*2l<-> naphthyl)-propionsäure.
    8. Der Isopenfcyleiter der 3*2·· (6* "Me^hQXaF-S1 · naphthyl)-propionsäureο
    9 t Der Palroi ty lest er der d«£~(6'~Methoxyt"£'~ naphthyl}-propionsäure.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formeln?
    0OR
    I II
    worin der Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoff atomen, einen Cyoloalkylrest mit 3 bis ? Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen 2-Cyoloalkyläthylre8t mit 5 bis 10 Kohlenetoffatomen, einen 3-Cyolopentylpropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Benzyl-, 2-PhenÄthyl- oder 3-Phenyl-
    propylreat, einer der Reste R und R ein Wasserstoff-. atom und der andere dieser beiden Reste einen Methylrest oder Difluormethylrest bedeuten oder die Reste
    12
    R und R zusammen einen Methylen- oder Difluormethylen-
    9841/139 3
    rest bedeuten, der Best Br einen Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Vinyl-, Aethlnyl-, Difluornethoxy-, Dlfluormethylthlo- oder Aoetylrest und der Rest R einen Methyl-, Aethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Trifluoreethyl-, Vinyl-, Aethynyl-, Fluor-, Chlor», Methoxy-, Hetnoxyeethylojcy-, Difluorraethoxy-, Methylthlo-, Methoxywethylthlo-, Difluorraethylthio- oder Aoetylrest bedeuten» dadurch gekennzeichnet , dass die entsprechende Carbonsäure, welche einer der beiden folgenden Formeln entspricht*
    (I1) (XX1)
    verestert wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10* dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen hergestellt werden, bei denen der Rest R einen Methyl·*., Aethyl-« Propyl-, Isopropyl-, Butyl-« 2-Butyl-, Pentyl-, 2-Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 2-Hexyl-, Iaohexyl-, Heptyl-, 2-Heptyl-, laoheptyl-, OctyX-, 2-Octyl-, leoootyl-, Nonyl-, 2-Monyl-, Iaononyl-, Decyl-, 2-Deoyl-, Ieodeoyl-, Undeoyl-, Dodecyl·-, TrI- deoyl-, Tetradecyl-, Pentadeoyl-, Hexadeoyl-, Cyclopentyl-
    1 fi
    oder Cyolohexylreet bedeutet, einer der Rest« R und R «in
    009 a A 1 / 1 <H!3
    » 55 -r
    Wasserstoff atom uiid der andere diesel* beiden Reste den Methylrest darstellen« der Rest R-' einen Trlfluormethyl--, Difluormethoxy- oder DifluormethylthioreEt und der Rest R einen Methyl-j Aethyl-, Xsopropyl-, TrIfluormethyl- 0 Fluor-* Chlor-, Methoxy-, Difluormethoxy», Methylthtü*· oder Difluormethylthlörest bedeuten,,
    12. Verfahren naoh Anspruch 11, dadurch gekenn- zelehnet, dass der Rest R^ einen Trifluormethyl-, Difluor« methoxy- oder Dlfluormethylthiorest darstellto 13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn-
    Il
    zeichnet, dass der Rest R einen Methyl«, TrIfluormethyl-, Fluor-', Chlor- , Difluonaethoxy-, Methylthio- s DIfluorraethylthio- oder Methoxyrest darstellt.
    14. Verfahren nach Anspruch 13 für die Herstel-
    ä lung von Verbindungen, bei denen der Rest R den Methoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 'man einen Ester der d-2-(6l-Methoxy-2l-naphthyl)-propionsäurep z.B. den Methylester» den Äethyiester, den Isopentylester oder den Palmitylester der d-@-(6*-MethO3cy-2lnaphtnyl)-propionsäure, herstellt.
    15. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-9.
    Der Patentanwalt:
    009841/1993 BADORIGINAt.
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