DE69202721T2

DE69202721T2 - Substituierte Indenylverbindungen.

Info

Publication number: DE69202721T2
Application number: DE69202721T
Authority: DE
Inventors: Klaus Brendel; Rifat Pamukcu
Original assignee: FGN Inc; University of Arizona
Current assignee: FGN Inc; University of Arizona
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-03
Publication date: 1995-10-12
Anticipated expiration: 2012-03-04
Also published as: AU650720B2; HK106996A; EP0508586B1; JP2704082B2; US5643959A; EP0508586A1; DE69202721D1; JPH0687739A; AU1140092A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Indenylverbindungen für die Herstellung pharmazeutischer Präparate oder Zusammensetzungen zur Behandlung präkanzeröser Schädigungen.
Allein in den Vereinigten Staaten entwickeln jedes Jahr ungezählte Menschen präkanzeröse Schädigungen. Diese Schädigungen zeigen eine starke Tendenz zur Entwicklung zu Karzinomen. Derartige Schädigungen schließen ein, Schädigungen der Brust (die sich zu Brustkrebs entwickeln können), Schädigungen der Haut (die sich zu bösartigen Melanomen entwickeln können) sowie Darmpolypen (die sich zu Darmkrebs entwickeln können).
So sterben beispielsweise annähernd 60 000 Menschen an Darmkrebs und es werden über 150 000 neue Fälle von Darmkrebs diagnostiziert. Für die amerikanische Bevölkerung insgesamt, hat der einzelne ein Risiko von 6% während seiner Lebenszeit Darmkrebs zu bekommen der damit die zweithäufigste Form von Krebs ist. In Westeuropa ist der Darmkrebs ebenfalls weit verbreitet.
Bis jetzt sind bei der Prävention und Behandlung des kolorektalen Karzinoms nur geringe Fortschritte erzielt worden, was sich darin wiederspiegelt, daß die 5-Jahres- Überlebensrate sich in den letzten wenigen Jahrzehnten nicht verändert hat. Die einzige Behandlungsmöglichkeit für diese Krebsart ist die Operation in einem extrem frühen Stadium. Unglücklicherweise werden die meisten derartigen Krebserkrankungen für einen operativen Eingriff zu spät entdeckt weil die Opfer die Symptome erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit erkennen.
Die Verbreitung von Darmkrebs nimmt mit dem Alter zu, insbesonders nach dem 40. Lebensjahr. Da die Durchschnittsalter der Bevölkerung in Amerika und in Westeuropa zunehmen, sollte die Häufigkeit von Dickdarmkrebs in der Zukunft anwachsen.
Im Hinblick auf diese erschreckenden Statistiken haben sich die Anstrengungen in den letzten Jahren auf eine Prävention von Darmkrebs konzentriert. Gewöhnlich entsteht der Darmkrebs aus vorher existierenden gutartigen, als Polypen bekannten Gewächsen. Bei den Anstrengungen zur Prävention stand die Erkennung und die Entfernung von Darmpolypen im Vordergrund. Polypen werden durch Röntgenstrahlung undloder Koloskopie identifiziert und üblicherweise mittels mit einem Koloskop verbundener Vorrichtung entfernt. Die zunehmende Verwendung von Röntgenstrahlen und der Koloskopie hat in den vergangenen Jahren zur Entdeckung 4 bis 6 mal mehr klinisch signifikanter präkanzeröser Polypen geführt als die Zahl der Individuen, die sich pro Jahr Darmkrebs zuziehen. Während der letzten 5 Jahre wurden in den Vereinigten Staaten schätzungsweise bei 3,5 bis 5,5 Millionen Menschen adenomatöse Darmpolypen diagnostiziert und es wird angenommen, daß bei viel mehr Personen diese Bedingungen vorliegen oder sich entwickeln, jedoch undiagnostiziert geblieben sind. Es liegen sogar Schätzungen vor, wonach sich bei 10 bis 12 % der Menschen über 40 klinisch signifikante adenomatöse Polypen bilden werden.
Die Entfernung von Polypen ist entweder chirurgisch oder mittels einer Glasfaserendoskopischen Polypektomie durchgeführt worden, Verfahren, die unangenehm und kostspielig sind (die Kosten für eine einzelne Polypektomie liegen zwischen 1000 $ und 1500 $ für eine endoskopische Behandlung und noch höher für einen chirurgischen Eingriff) und sind mit einem kleinen, jedoch signifikanten Risiko einer Darmperforation verbunden. Alles in allem werden in den Vereinigten Staaten für Darmkrebs-Behandlung und Prävention ungefähr 2,5 Milliarden $ jährlich ausgegeben.
Wie oben ausgeführt, trägt jeder Polyp die Möglichkeit in sich, sich zu einem Karzinom zu entwickeln. Die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms ist vermindert, wenn ein Polyp entfernt wird. Viele dieser Patienten zeigen jedoch eine Neigung zur Ausbildung neuer Polypen in der Zukunft. Sie müssen daher für ihr restliches Leben periodisch auf ein Wiedererscheinen von Polypen überwacht werden.
In den meisten Fällen (das sind jene Fälle mit den sogenannten gewöhnlichen sporadischen Polypen) bewirkt die Entfernung des Polypen eine Reduzierung des Krebsrisikos. Bei einem kleinen Prozentsatz von Fällen (das sind die Fälle mit den sogenannten polypösen Syndromen) ist die Entfernung des ganzen oder eines Teils des Colons angezeigt. Der Unterschied zwischen gewöhnlichen sporadischen Polypen und polypösen Syndromen ist dramatisch. Fälle gewöhnlicher sporadischer Polypen sind durch relativ wenige Polypen charakterisiert, von denen gewöhnlich jeder leicht entfernt werden kann, wobei der Darm intakt zurückgelassen wird. Im Gegensatz dazu können polypöse Syndrome durch viele (z. B. hunderte oder mehr) Polypen gekennzeichnet sein - die in einigen Fällen den Darm buchstäblich bedecken, was eine sichere Entfernung der Polypen, welche fast einer chirurgischen Entfernung des Darms gleichkommt, unmöglich macht. Da jeder Polyp das spürbare Risiko einer Karzinombildung in sich trägt, entwickeln Patienten mit polypösen Syndromen unabänderlich Karzinome, wenn sie unbehandelt bleiben. Als Ergebnis einer entstellenden Chirurgie müssen viele dieser Patienten eine schlimme Veränderung ihrer Lebensverhältnisse hinnehmen. Solche Patienten unterliegen strikten Einschränkungen bei der Diät und viele müssen, um ihren Darminhalt zu sammeln, ostomische Hilfsmittel tragen.
Vor kurzem haben einige nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel ("NSAIDs"), die ursprünglich zur Behandlung von Arthritis entwickelt wurden, eine Wirksamkeit bei der Unterdrückungund Entfernung von Polypen gezeigt (siehe zum Beispiel Journal of Pathology, Vol, 156 (1988) Seiten 341-347 sowie Histochemica, Supplement XXXIX (1990) Seiten 195-199). Die Polypen verschwinden anscheinend wenn die Patienten das Arzneimittel nehmen, besonders wenn das NSAID Sulindac verabreicht wird. Die prophylaktische Verwendung der zur Zeit verfügbaren NSAIDs ist jedoch gerade bei Patienten mit polypösen Syndromen durch schwere Nebenwirkungen gekennzeichnet, die Magen-Darmbeschwerden und Geschwürbildungen einschließen. Wird die NSAID-Behandlung durch solche Komplikationen einmal begrenzt kehren die Polypen zurück, besonders bei Patienten mit polypösen Syndromen.
Unter den NSAIDs ist Sulindac zur Behandlung von Polypen besonders gut angenommen worden. Sulindac ist eine Sulfoxidverbindung von der angenommen wird, daß es ein in aktives antiarthritisches Mittel ist. Von diesem Sulfoxid wird berichtet, daß es durch Leberenzyme zum entsprechenden Sulfid umgewandelt wird, von dem bekannt ist daß es der aktive Teil eines Prostaglandin-Inhibitors ist. Das Sulfid weist jedoch die Nebenwirkungen konventioneller NSAIDs auf. Vom Sulfoxid ist auch bekannt. daß es zu einer Sulfonverbindung metabolisiert wird, die als Inhibitor der Prostaglandinsynthese wirksam sein soll.
Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten mit präkanzerösen Schädigungen durch Verabreichung einer physiologisch wirksamen Menge der unten angegebenen Verbindung der Formel I an Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen. Derartige Zusammensetzungen bewirken eine Eliminierung und Unterdrückung präkanzeröser Schädigungen, sie weisen jedoch nicht die ernsten Nebenreaktionen konventioneller NSAIDs auf.
Es wird angenommen, daß die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bei präkanzerösen Schädigungen wirksam sind, entweder weil sie selbst aktiv sind oder weil sie zu aktiven Derivaten metabolisiert werden.
Unerwarteterweise wurde gefunden, daß, obwohl die Sulfonverbindungen dieser Erfindung die Prostaglandinsynthese kaum hemmen - die Hemmung der Prostaglandinsynthese ist für die konventionellen NSAIDs charakteristisch - die Verbindungen der Erfindung antiproliferative Wirkungen auf die Zellen einer präkanzerösen Schädigung oder auf präkanzeröse Zellen haben.
Wie oben diskutiert, stellt die vorliegende Erfindung eine Methode zur Behandlung eines Patienten durch Verabreichung einer physiologisch wirksamen Dosis einer Verbindung der unten angegebenen Formel I zur Verfügung.
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenalkyl bestehenden Gruppe;
R&sub2; ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff oder Alkyl bestehenden Gruppe;
R&sub3; und R&sub4;, eines oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander ausgewählte Einheiten sind aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Amino Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl oder Cycloalkoxy bestehenden Gruppe;
R&sub5; ein Alkylsulfonyl ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0 oder 1 ist; und
M ausgewählt ist aus der aus Hydroxy, substituiertes Niederalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino bestehenden Gruppe und der Gruppe OMe worin Me ein Kation ist.
Vorzugsweise schließt die besagte Methode die Verabreichung von Verbindungen der Formel I ein, worin in und n 0 sind das sind Verbindungen der unten angegebenen Formel II in der R&sub1;-R&sub5; und M wie oben definiert sind:
Der Ausdruck "präkanzeröse Schädigungen" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Schädigungen. die histologische Veränderungen zeigen, die mit einem erhöhten Risiko zu einer Karzinom-Entwicklung verbunden sind. Beispiele schließen adenomatöse Polypen des Darms, dysplastische Male der Haut und atypische Hyperplasien der Brüste ein. Ebenso bezieht sich der Ausdruck "präkanzerös" auch auf bestimmte Syndrome, die präkanzeröse Schädigungen zeigen einschließlich des dysplastischen Nävussyndroms und der Polyposis-Syndrome des Darmes. Präkanzerös" bezieht sich auf diese Schädigungen oder Syndrome verschiedener Gewebe, unabhängig davon, ob diese Schädigungen klinisch nachweisbar sind.
Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf Chlor-, Brom- Fluor- oder Iod-Gruppen und der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen
In der US-A-4 423 075 wird die 5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure als anti-inflammatorische antipyretische, analgetische und als Aldosereduktase hemmende Wirkung aufweisend, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch eine Methode zur Behandlung einzelner Personen mit präkanzerösen Schädigungen durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge enteral beschichteter Verbindungen der obigen Formeln oder II in der R&sub1; bis R&sub5; wie oben angegeben, definiert sind.
Verbindungen der Formel I oder II können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form formuliert werden oder auch für eine rektale Anwendung, obgleich Träger für die orale Verabreichung am meisten bevorzugt sind.
Pharmazeutisch annehmbare Träger für die orale Verabreichung schließen ein Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder, runde Scheibchen und Körnchen. Bei solchen festen Dosierungsformen kann der Träger mindestens ein inertes Verdünnungsmittel wie Sucrose, Lactose oder Stärke umfassen. Derartige Träger können auch, was normale Praxis ist, zusätzlich andere Substanzen als Verdünnungsmittel umfassen z.B. das Pressen erleichternde Zusätze wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten, runden Scheibchen und Pillen können die Träger auch Puffersubstanzen umfassen. Träger wie Tabletten, Pillen oder Körnchen können auf den Oberflächen der Tabletten, Pillen oder Körnchen mit enteralen Beschichtungen versehen sein. Alternativ kann die enteral beschichtete Verbindung zu einer Tablette, Pille oder Körnchen verpresst werden und Tabletten, Pillen oder Körnchen dem Patient verabreicht werden. Bevorzugte enterale Beschichtungen schließen solche ein, die sich beim Darm-pH auflösen oder zersetzen, wie Schellack oder Eudraget S.
Pharmazeutisch annehmbare Träger schließen flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung ein, z.B. pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere, die in der Technik allgemein verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen auch Hilfsmittel wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Geschmacks- und Riechstoffe enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger für die rektale Anwendung sind vorzugsweise Suppositorien, die, zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I oder II, Exzipientien wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs enthalten können.
Der pharmazeutisch annehmbare Träger und Verbindungen der Formel I oder II werden für die Verabreichung an Patienten in Form dosierter Einheiten formuliert. Die Dosierung des aktiven Wirkstoffs (das sind die Verbindungen der Formel I oder II) in den dosierten Einheiten kann in Übereinstimmung mit der gewünschten Anwendungsmethode (z. B. oral oder rektal) zur Erzielung einer Polypen-Eliminierungsaktivität wirksamen Menge variiert werden. Die gewählte Dosierung hängt daher ab von der Art der Verabreichung der Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlungsdauer und anderen Faktoren. Falls gewünscht, kann die Dosierungseinheit so sein, daß der tägliche Bedarf an aktiver Verbindung in einer Dosierung enthalten ist oder auf mehrfache Anwendungsdosierungen z. B. zwei oder vier pro Tag aufgeteilt ist.
Zum besseren Verständnis des Vorangegangenen dienen die zur Veranschaulichung aufgeführten Beispiele. Der Bezug auf die Substituenten R, R&sub1; und R&sub2; usw. wie sie in den folgenden Beispielen verwendet werden, betrifft die entsprechenden Verbindungen und Substituenten in obigen Formeln.

Beispiel 1

5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

(A) α-Methyl-β-(p-methylthiophenyl)propionsäure.

Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 mol) Natrium in 100 ml absoluten Alkohol werden 174 g (0,1 mol) Methylmalonsäurediethylester und 17,3g (0,1 mol) p- Methylthiobenzylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wird in einem Wasserbad 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die wäßrige Lösung wird 6 mal mit Ether extrahiert und getrocknet. Sie wird dann eingedampft und liefert Methyl-p-methylthiobenzylmalonsäurediethylester. Das rohe Produkt wird dann durch Erhitzen mit überschüssigem 4 %igem Natriumhydroxid in wäßrig alkoholischer Lösung verseift. Die so gebildete Lösung wird eingeengt mit Ether zur Entfernung von Neutralstoffen extrahiert und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die saure Mischung wird eine Stunde am Dampfbad erhitzt abgekühlt und dann mit Ether extrahiert. Das Verdampfen der etherischen Lösung liefert α- Methyl-β-(p-methylthiophenyl)propionsäure.
Unter Verwendung anderer substituierter Malonsäureester anstelle von Methylmalonsäurediethylester und anderer substituierter Benzylhalogenide anstelle von p-Methylthiobenzylchlorid werden auf eine ähnliche Weise die entsprechenden substituierten Propionsäuren erhalten, zum Beispiel:
α-Methyl-β-(p-methoxyphenyl)propionsäure
α-Allyl-β-(p-nitrophenyl)propionsäure

(B) 6-Methoxy-2-methylindanon

α-Methyl-β-(p-methoxyphenyl)propionsäure (15 g) wird bei 50 ºC zu Polyphosphorsäure (170 g) gegeben und die Mischung 2 Stunden auf 83-90 ºC erhitzt. Der Syrup wird in Eiswasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt und dann 3 mal mit Ether extrahiert. Die Ether-Lösung wird 2 mal mit Wasser gewaschen und 5 mal mit 5% NaHCO&sub3;, bis alles saure Material entfernt ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösung liefert das Indanon als blaß gelbes Öl.
Mit der Arbeitsweise dieses Beispiels werden andere β-Arylpropionsäureverbindungen auf ähnliche Weise in die entsprechenden Indanone umgewandelt.

(C) 5-Methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester

Eine Lösung von 13,4 g 6-Methoxy-2-methylindanon und 19,3 g Bromessigsäuremethylester in 45 ml Benzol werden über einen Zeitraum von 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll., Vol 3) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Ether hinzugegeben. Um die Reaktion zu starten, werden einige wenige Iod-Kristalle hinzugefügt und die Reaktionsmischung mittels externer Hitze auf Rückflußtemperatur (ca. 65 º) gehalten. In 3-stündigen Intervallen werden zwei Ansätze von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester hinzugegeben und die Mischung dann 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 30 ml Ethanol und 150 ml Essigsäure wird die Mischung in 700 ml einer 1:1 wäßrigen Essigsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich gewaschen, mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Wasser. Trocknen über Natriumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gefolgt von Abpumpen bei 80 ºC (Badtemperatur) (1-2 mm) liefert den rohen 1-Hydroxy-2-methyl-6-methoxyindenylessigsäuremethylester.
Eine Mischung aus dem obigen rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 20 g wasserfreies Kalziumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der rohe 5-Methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester an Säuregewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert und das Produkt mit Petrolether/Ether (v./v. 50-100%) eluiert.

2,6-DIMETHYL-3-INDENYLESSIGSÄUREMETHYLESTER

Die obigen Reaktionen von Beispiel 10 werden wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien 2,5-Dimethylindanon und Bromessigsäuremethylester sind. Mit den gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 2,6 Dimethyl-3- indenylessigsäuremethylester erhalten.
Die obigen Reaktionen von Beispiel 10 werden wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien 6-Methylthioindanon und Bromessigsauremethylester sind. Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 5- Methylthio-2-methyl-3-indenylessigsauremethylester erhalten.
Bei Verwendung eines der anderen der in den anderen Beispielen der Beschreibung beschriebenen Indanone im obigen Verfahren anstelle von 6-Methoxy-2- methylindanon werden die entsprechenden Methylester erhalten.

(D) 5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure.

Zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester 8,7 g (0,037 mol) und p-Methylthiobenzaldehyd 6,3 g (1,1 Äquivalente) werden 16+ml (2,0+ Äquivalente) 25%iges methanolisches Natriummethoxid gegben. Die Mischung wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise zugesetzt und das Rückflußerhitzen 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert (3x). Der restliche Ether wird mit Stickstoff abgeblasen und die wäßrige Lösung daraufhin mit 50% Eisessig angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird mit Methanol umkristallisiert und liefert reine 5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure (Smp. 195-196º).

5-METHOXY-2-METHYL-1-(p-ETHYLTHIOBENZYLIDEN)-3- INDENYLESSIGSÄURE.

Die obige Reaktion von Beispiel 1D wird unter Verwendung von p-Ethylthiobenzaldehyd anstelle von p-Methylthiobenzaldehyd wiederholt. Bei Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 5-Methoxy-2-methyl-1-(p- ethylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.

5-HYDROXY-2-METHYL-1-(p-METHYLTHIOBENZYLIDEN)-3- INDENYLESSIGSÄURE.

Die obige Reaktion von Beispiel 1D wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien 5-Hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester und p- Methylthiobenzaldehyd sind. Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 5-Hydroxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3- indenylessigsäure erhalten.
Die anderen Methylester des Beispiels 10 werden entsprechend der obigen Arbeitsweise mit p-Methylthiobenzaldehyd zur Gewinnung der entsprechenden Indenylessigsäuren umgesetzt.

(E) 5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.

Eine Lösung von Natriumperiodat (0,214 g; 0,001 mol) in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu 5-Methoxy 2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsaure (0,352 g) (0,001 mol) in 25 ml Methanol und genug Aceton um Losung zu bewirken, gegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. das Filtrat wird bei 30º zu einem genügend kleinen Volumen, bei dem das Produkt ausfällt eingedampft. Die Suspension wird mit mehreren Volumenteilen Wasser verdünnt, abgekühlt und gesammelt. Das Produkt wird im Vakuum über Kaliumhydroxid-Plätzchen getrocknet und dann im Vakuumofen bei 70 ºC und ergibt 5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (Smp. 200,5- 203,5º).
5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonybenzyliden)-3-indenylessigsäure wird hergestellt durch Auflösen von 0,03 mol des Sulfoxides in 25 ml Methanol und Hinzufügen von 50 in Acetonitril. Die Lösung wird bei 0 ºC gerührt und 0,03 mol Natriummethoxid werden tropfenweise zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt und es werden sowohl 0,06 mol Natriumbikarbonat als auch 0,06 mol H&sub2;O&sub2; (30%ige Lösung in Wasser) hinzugegeben. die Temperatur wird auf -10 ºC herabgesetzt und 30 Stunden weitergerührt. Zu dieser Zeit wird das NaHCO&sub3; filtriert und auf dem Filter mit einigen ml kalten Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden zum Filtrat zurückgegeben und das NaHCO&sub3; wird verworfen. Das Filtrat wird mit 0,07 mol HCl (konzentrierte HCl) neutralisiert, teilweise eingedampft auf 50% des ursprünglichen Volumens und zur Kristallisation in den Gefrierapparat zurückgebracht. Die Kristalle des Sulfonderivates werden gesammelt. Zusätzliches Sulfon kann aus den Mutterlaugen auf ähnliche Weise gesammelt werden (R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-O-CH&sub3;; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=p-CH&sub3;SO&sub2;).
Auf eine ähnliche Weise werden die Befolgung der Reaktion des Beispiels 1E unter Verwendung der Verbindungen von Beispiel 1D 5-Methoxy-2-methyl-1-(p- ethylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 5-Hydroxy-2-methyl-1-(p- methylsulfonylbenzyliden)-2-indenylessigsäure gewonnen.

Beispiel 2

5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

(A) 6-Methoxy-2-methylindanon.

In einen 500 ml 3-Halskolben werden 36,2 g (0,55 mol) Zinkstaub gegeben und in einen 250 ml Tropftrichter wird eine Lösung aus 80 ml wasserfreinem Benzol, 20 ml wasserfreiem Ether, 80 g (0,58 mol) p-Anisaldehyd und 98 g (0,55 mol) 2-Brompropionsäureethylester eingefüllt. Etwa 10 ml der Lösung werden unter energischem Rühren zum Zinkstaub gegeben und die Mischung leicht erwärmt bis eine exotherme Reaktion in Gang kommt. Die verbleibenden Reaktionsteilnehmer werden in einem solchen Verhältnis zugetropft, daß die Reaktionsmischung von sich aus am Rückfluß gehalten wird (30-35 Minuten). Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung in einem Wasserbad 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 0 ºC werden 250 ml 10%ige Schwefelsäure unter energischem Rühren zugesetzt. Die Benzolschicht wird zweimal mit 50 ml Portionen 5%iger Schwefelsäure extrahiert und zweimal mit 50 ml Portionen Wasser gewaschen. Die wäßrigen sauren Schichten werden vereinigt und mit 2 mal 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen und benzolischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels und Fraktionierung des Rückstandes über eine 6"Vigreux-kolonne liefert das Produkt 2-Hydroxy-(p-methoxyphenyl)-1- methylpropionsäureethylester Sdp. 155-160ºC (1,5 mm).
Mittels der in Vanden-Zanden, Rec. trav. chim. 68, 413 (1949) beschriebenen Methode wird obige Verbindung in 6-Methoxy-2-methylindanon umgewandelt.

5-ETHYL-2-METHYLINDANON

Die obigen Reaktionen des Beispiels 2A wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien o-Ethylbenzaldehyd und 2-Brompropionsäureethylester sind. Bei Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 5- Ethyl-2-methylindanon erhalten.
Werden die in der Tabelle I unten aufgeführten Benzaldehyde bei der Arbeitsweise des Beispiels 2A eingesetzt so werden die korrespondierenden Indanone erhalten. Tabelle I Aldehyde Inandone p-, o- oder m-Tolualdehyd p-, o- oder m-Hydroxybenzaldehyd p-,o- oder m-Nitrobenzaldehyd p-,o- oder m-Chlorbenzaldehyd p-,o- oder m-Cyanobenzaldehyd Vanilin p-, o- oder m-Sulfamylbenzaldehyd 3-Chlor-4-methylbenzaldehyd 4-Carbamido-5-methylbenzaldehyd 3,4-Difluorbenzaldehyd 2,6-Dimethyl, 2,5-Dimethyl oder 2,4-Dimethyldanon 4,5 oder 6-Hydroxy-2-methylindanon 2-Methyl-4,5 oder 6-nitroindanon (4, 5 oder 6)-Chlor-2-methylindanon (4, 5 oder 6)-Cyano-2-methylindanon 6-Hydroxy-5-methoxy-2-methylindanon 2-Methyl-(4, 5 oder 6)-sulfamylindanon 5-Chlor-2,6-dimethylindanon 6-Carbamido-2,5-dimethylindanon 5,6-Difluor-2-methylindanon

(B) 5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden-3-indenylessigsäure

Die Reaktionen der Beispiele 1C, 1D und IE werden wiederholt, wobei 5-Methoxy-2- methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wurde. (R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-O-CH&sub3;; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=p-CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 3

1-(p-Methylsulfonylbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-propionsäure

propionsäure

(A) α-(5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäuremethylester.

Die Arbeitsweise des Beispiels 1C wird unter Verwendung von α-Brompropionsäure methylester in gleichen Anteilen anstelle des dort verwendeten Bromessigsäuremethylesters befolgt. Dabei wird α-(1-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1-indenyl)- propionsäuremethylester erhalten, der dann in der gleichen Weise zu α-(5-Methoxy- 2-methyl-3-indenyl-propionsäuremethylester dehydratisiert wird.

(B) α-[1-(p-Methylthiobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]propionsäure

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00192 mol) α-(5-Methoxy-2-methylindenyl)propionsäuremethylester und 0,595g (0,0039 mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g einer 40 %igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton-B) in Methanol gegeben. Die purpurrote Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, mit 2,5 n HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Ether-Lösung wird daraufhin mit 2,5 n HCl bis zur sauren Reaktion der Waschwässer gewaschen (einmal), dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Die Etherschicht wird dann mit einer 5%igen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung extrahiert. Die Na&sub2;CO&sub3;-Lösung wird mit Ether gewaschen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das beim Abpumpen bei 0,5-1 mm zu einem klaren gelben Festkörper verschäumt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt nach Eluieren mit einem Isopropanol/10% NH&sub4;OH/Essigsäureethylester Gemisch (v./v. 4:3:5) nur einen Fleck.
UV-Absorptionen: > max, 3525, 2910, 2540, 2450. E%, 399, 260, 510 und 498

(C) α-[1-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3- indenyl]propionsäure

Die Arbeitsweise von Beispiel 1E wird befolgt unter Verwendungvon α-[1-(p-Methylthiobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenylpropionsäure anstelle von 5-Methoxy- 2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, wobei α-[1-(p- Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenylpropionsaure (Smp115-120º) entsteht.
α-[1-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenylpropionsäure wird bei Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 1E unter Verwendung des entsprechenden Sulfoxidderivates gewonnen.
(R&sub1;=CH&sub3;; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Methoxy; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 4

1-p-Methylsulfonylbenzyliden-5-dimethylamino-3-indenylessigsäure

(A) 3-Hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indenylessigsäuremethylester.

Es wird die Arbeitsweise von Beispiel 1C befolgt unter Verwendung von 2-Methyl-6- nitroindanon in gleichen Anteilen anstelle des dort verwendeten 6-Methoxy-2- methylindanon. Nachdem die Mischung flüssig wurde, werden 30 ml Ethanol und 50 ml Essigsäure zugesetzt. Die Mischung wird dann in 700 ml Wasser gegossen. Extraktion mit Ether liefert 3-Hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indenylessigsäuremethylester.

(B) 5-Dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester.

Eine Lösung von 0,05 mol 3-Hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indenylessigsäuremethylester, 0,2 mol 38%iges wäßriges Formaldehyd und 2 ml Essigsäure in 100 ml Ethanol wird in Gegenwart eines 10% Pd/C-Katalysators unter einem Wasserstoffdruck von 40 lb. p.s.i. bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und an 300 g Silicagel chromatographiert und liefert 5-Dimethylamino- 3-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester. Der Hydroxyester wird dann zu 5-Dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester dehydratisiert.

(C) 1-p-Methylthiobenzyliden-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure.

Zu einer Lösung von 2,5 g des Esters aus Teil B dieses Beispiels in 15 ml 1,2- Dimethoxyethan werden bei 0 ºC 1,5 g p-Methylthiobenzaldehyd gefolgt von 1,1 g Kalium t-Butoxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 4 Stunden in einem Eisbad aufbewahrt und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden stehengelassen. Die Mischung wird mit 15 ml Ether verdünnt und das Kaliumsalz wird abfiltriert. Das Salz wird in 30 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure bis zum pH 6-6,5 neutralisiert. Die ausgefällte rohe Säure wird mittels Filtration gesammelt und durch eine Silikagel-Säule unter Verwendung von Ether/Petrolether (v./v. 50-100%) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei reine 1-p-Methyfthiobenzyliden-5- dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure erhalten wird, die zu 1-p- Methylsulfinylbenzyliden-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure und 1-p- Methylsulfonylbenzyliden-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure wie oben beschrieben oxidiert werden kann.
(R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-N(CH&sub3;)&sub2;; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;-).

Beispiel 5

(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-dimethylamino-3-indenylpropionsäure

(A) α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-dimethylamino-3- indenylpropionsäure.

Die Arbeitsweise der Beispiele 2A, B und C wird unter Verwendung von 6- Dimethylamino-2-methylindanon anstelle von 6-Methoxy-2-methylindanon und α-Brompropionsäuremethylester anstelle des dort verwendeten Bromessigsäureesters befolgt. Dabei wird α-(1-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-dimethylamino-3- indenyl)-propionsäure erhalten.
(R&sub1; =CH&sub3;; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Dimethylamino; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=p-CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 6

5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden-3-indenylessigsäure

(A) 3,4-Difluorbenzaldehyd.

In einen, mit einem magnetischen Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgestatteten 250 ml Dreihalskolben werden 25,6 g (0,2 mol) 3,4-Difluortoluol gegeben. Die Flüssigkeit wird auf 105 ºC erhitzt und während der langsamen Zugabe von 67 g (0,42 mol) Brom bestrahlt. Die erste Hälfte des Broms wird innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei die Temperatur bei 105 ºC bis 110 ºC gehalten wird. Das restliche Brom wird während eines Zeitraums von ungefähr 2 Stunden zugegeben, die Temperatur auf 150 ºC gesteigert und für 5 Minuten dort gehalten.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und in einen 1l-Dreihalskolben mit motorgetriebenen Rührer und Kühler überführt. 120 ml H&sub2;O und 90 g Kalziumkarbonat werden zugegeben und die Mischung unter guten Rühren 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird Dampf-destilliert bis kein weiteres Öl mehr anfällt. Das Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und über MgSO&sub4; getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 3,4-Difluorbenzaldehyd, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(B) 3,4-Difluor-α-methylzimtsäure

Eine Mischung aus 2,88 g (0,02 mol) 3,4-Difluorbenzaldehyd, 3,24 g (0,025 mol) Propionsäureanhydrid und 0,92 g (0,02 mol) Natriumpropionat werden mit einem magnetischen Rührer 20 Stunden bei 135 ºC unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 50 ml Wasser gegossen. Es fällt ein Festkörper aus, der sich bei Zugabe von 50 ml gesättigter K&sub2;GO&sub3; unter Rühren auflöst. Die basische Lösung wird mit Ether extrahiert (2x100 ml). Die wäßrige Phase wird dann in einen Überschuß von konzentrierter HCl und Eis gegossen. Der ausgefallene weiße is Niederschlag wird filtriert und getrocknet und liefert 3,4-Difluor-α-methylzimtsäure (Smp. 122-125 ºC).

4-TRIFLUORMETHYL-α-METHYLZIMTSÄURE

Die obige Reaktion des Beispiels 6A wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4- Trifluormethylbenzaldehyd anstelle von 3,4-Difluorbenzaldehyd als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. Mit den gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 4-Trifluormethyl-α-methylzimtsäure erhalten.
Bei einer ähnlichen Verwendung anderer Benzaldehyde wie 4- Methylth iobenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd und 3-Methyl-4-chlorbenzaldehyd werden 4-Methylthio-α-methylzimtsäure, 4-Chlor-α-methylzimtsäure und 3-Methyl-4- chlor-α-methylzimtsäure in entsprechender Weise erhalten.

(C) 3,4-Difluor-α-methylhydrozimtsäure

28 g (0,141 mol) 3,4-Difluor-α-methylzimtsäure wird mit 1 g PtO&sub2; in 250 ml MeOH bei 45 p.s.i. hydriert bis die theoretische Aufnahme vollständig ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Material auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Eine 15%ige Kaliumhydroxid-Lösung (10 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wonach sie in Wasser gegossen und mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter HCl und Eis angesäuert. Das sich bildende Öl wird in Ether aufgenommen, die Ether-Lösung über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein schmieriges Öl zurückbleibt, welches kristallisiert. Es wird 3,4-Difluor-α-methylhydrozimtsäure (Smp. 55-56 º) isoliert.

(D) 5,6-Difluor-2-methyl-1-indanon:

20 g (0,1 mol) 3,4-Difluor-α-methylhydrozimtsäure wird zu 250 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wird ausgiebig gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wird auf Eiswasser (400 ml) gegossen. Der Niederschlag wird mit Ether extrahiert (3 x 100 ml). Der Extrakt wird mit gesättigten Kaliumkarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Die Ether-Lösung läßt nach dem Eindampfen festes 5,6-Difluor-2-methyl-1-indanon (Smp. 66-68º) zurück, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(E) 5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester.

Eine Mischung aus 9,1 g (0,05 mol) 5,6-Difluor-2-methyl-3-indanon, 4,0 g aktivierter Zinkstaub, 7,6 g (0,05 mol) Bromessigsäuremethylester und einem lodkristall in 250 ml trockenem Benzol wird 4 bis 5 Stunden am Rückfluß gehalten. TLG (20 % Diethylether - 80 % Petrolether an Silicagel)zeigt zu diesem Zeitpunkt eine über 95 % liegende Umwandlung. Die Reaktionsmischung wird auf 250 ml 5%ige H&sub2;SO&sub4; gegossen, abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernung des Lösungsmittels läßt einen öligen Hydroxyester zurück. Der rohe Ester wird in 100 ml Benzol wieder aufgelöst und Phosphorpentoxid (20 g) hinzugefügt. Die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten (Rührer unnötig) und dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die organischen Schichten vereinigt, mit Wasser (2x100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;).Nach Verdampfen des Benzols bleibt 5,6- Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester, Smp. 86-90 º, zurück.

5-METHYLTHIO-2-METHYLINDEN-3-ESSIGSÄUREMETHYLESTER

Die obige Reaktion des Beispiels 6E wird wiederholt unter Verwendung von 5- Methylthio-2-methylindanon anstelle von 5,6-Difluor-2-methyl-1-indanon. Bei Verwendung der gleichen Bedingungen und Techniken wird 5-Methylthio-2- methyliden-3-esigsäuremethylester erhalten.
Wenn bei der obigen Arbeitsweise ein Acylamino- oder Sulfonylindanon als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, werden die korrespondierenden Methylester erhalten.

(F) 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)inden-3-essigsäure.

1,19 g (5,0 mol) 5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester werden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst, gefolgt von 0,76 g (5,0 mol) p-Methylthiobenzaldehyd. Der Kolben wird unter Stickstoff gesetzt und 5,0 g (5,1 mol) Triton B hinzugegeben. Die tiefgefärbte Lösung wird über Nacht stehen gelassen und danach 2 ml Wasser hinzugegeben. Nach 15 Minuten Stehenlassen wird die Lösung in einen Überschuß Wasser gegossen. Die organischen Bestandteile werden mit Ether (2x50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird zu 10 % HCl-Eis gegeben. Der ausfallende, orange, gummiartige Feststoff wird in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter Hinterlassen eines orangen Feststoffes entfernt. Der Feststoff wird abfiltriert und liefert ein Rohprodukt welches aus Benzol umkristallisiert 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure, Smp. 181-182,5º ergibt.
Wenn 3-Methylthio-2-furaldehyd oder 2-Methylthio-5-pyrazin bei der obigen Arbeitsweise anstelle von p-Methylthiobenzaldehyd verwendet werden, werden die entsprechenden Indenessigsäuren erhalten.

(G) 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure.

Zu einer Lösung von 0,358 g (1,0 mol) von 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure in Aceton (10 ml) werden 10-15 ml MeOH gegeben. Unter magnetischen Rühren werden 0,32 g (1,5 mol) Natriummetaperiodat in 5 ml Wasser hinzugegeben. Die Verhältnisse von Aceton, Methanol und Wasser werden, falls notwendig, zur Aufrechterhaltung der Homogenität reguliert. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag von Natriumiodat auf. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und dann in ungefähr 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gegossen. Die beiden Phasen werden getrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach dem Verdampfen verbleibende Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge siedendem Essigester gelöst und für 12 Stunden in einem Gefrierfach aufbewahrt. Die tief orangen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf die Hälfte seines Volumens reduziert und mehrere Stunden in der Kälte stehen gelassen zur Gewinnung einer zweiten großen Fällung. Auf diese Weise wird 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p- methylsulfinylbenzyliden))-3-indenylessigsäure, Smp. 200-210º, isoliert, welche mit der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsaure umgewandelt wird.
(R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=6-Fluor; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 7

5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure

(A) 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-inden-3-essigsäure

Zu 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure (0,005 mol) in Aceton (15 ml) wird langsam unter Rühren m-Chlorperbenzoesäure (0,005 mol) gegeben. Die Mischung wird erhitzt und bei 40 ºC nahezu zur Trockene eingedampft. der Feststoff wird mit kochendem Wasser (4x50 ml) gewaschen, getrocknet und ergibt 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-inden-3- essigsäure, Smp. 228-230º
(R&sub1;=Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=6-Fluor; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;-).

Beispiel 8

5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

(A) 3,4-Difluorbenzaldehyd.

57 g (0,5 mol) o-Difluorbenzol in 250 ml Methylenchlorid werden zu 100 g (0,75 mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid gegeben. Die Mischung wird gerührt (Rührmotor) und während der tropfenweisen Zugabe von 85,5 g (0,75 mol) Dichlormethylmethylether in einem Eisbad gekühlt. Es kommt zu einer starken HCl-Entwicklung und die Reaktionsmischung wird orangerot. Nach der Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und die flüssige Phase in 500 ml Eis und Wasser dekantiert. der nicht umgesetzte Aluminiumchlorid-Rückstand wird mit Methylenchlorid bis zur Farblosigkeit gewaschen und die Waschflüssigkeiten zum Wasser gegeben. Die Mischung wird in einem Scheidetrichter gut geschüttelt bis die Methylenchloridschicht grün wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung neutral gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert und liefert 3,4-Difluorbenzaldehyd, Sdp. 70-74º/20 mm Der dunkle Rückstand im Destillationskolben verfestigt sich beim Abkühlen und ergibt Tris-(3,4-difluorphenyl)methan, Smp. 95-96º.

3,4-DIMETHYLBENZALDEHYD

Die obige Reaktion des Beispiels 6A wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß o-Xylol oder Dichlormethyl-methylether die Ausgangsmaterialien sind. Bei Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 3,4-Dimethylbenzaldehyd erhalten.

4-MERCAPTOBENZALDEHYD

Die obige Reaktion des Beispiels 6A wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß Mercaptobenzol und Dichlormethyl-methylether die Ausgangsmaterialien sind. Bei Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird 4- Mercaptobenzaldehyd erhalten.

(B) 5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylesigsäure.

Die Reaktionen der Beispiele 6B, 6C, 6D, 6E, 6F und 6G werden wiederholt und 5,6- Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird erhalten. (R&sub1;=Wasserstoff; R&sub2;=Methyl; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=6-Fluor; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).
Auf ähnliche Weise wird, wenn 3,4-Dimethylbenzaldehyd in den Reaktionen des Beispiels 8B verwendet wird, 5,6-Dimethyl-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)- 3-indenylessigsäure erhalten.
Wird 6-Mercaptobenzaldehyd in den Reaktionen des Beispiels 8B verwendet, wird 6- Mercapto-2-methyl-1-(p-methylsufonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.

Beispiel 9

α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-Methoxy-6-fluor-3-indenylessigsäure

(A) 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd.

Zu einer Lösung von o-Fluoranisol, 101 g (0,80 mol) in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird eine Lösung von Titantetrachlorid, 182 g (0,96 mol, 1,2 Äquiv.) und α,α-- Dichlormethylether, 110 g (0,96 mol) in einem gleichen Volumen Methylenchlorid tropfenweise über 30 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wird mittels Eisbad bei 10- 20 ºC gehalten. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde länger gerührt und dann unter Rühren über zerstoßenes Eis-Wasser gegossen. Ether (1 l) wird zugesetzt und die Mischung unter Stickstoff gerührt bis Lösung eintritt. Die organische Schicht wird mit Wasser extrahiert (3x) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird bei 30 ºC abgedampft, wobei ein Rohprodukt als Öl verbleibt. Das Öl wird über eine ummantelte Vigreux-Kolonne vakuumdestilliert, wobei es 3- Fluor-4-methoxybenzaldehyd liefert, Sdp. 120-121 º bei 10 mm Hg; Rf 0,6 an einer Silicagel G-Platte mit Methylenchlorid.

(B) 3-Fluor-4-methoxy-α-methylzimtsäure.

Eine Mischung aus 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd, 34,2 g (0,22 mol), Propionsäureanhydrid, 50 g (0,38 mol) und Natriumpropionat 21 g (0,22 mol) wird unter Stickstoff bei 150 ºC 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren in 1,3 l Wasser gegossen, wobei das Produkt ausfällt. 2,0 N Kaliumhydroxid- Lösung (500 ml) wird hinzugegeben und die Mischung für einige Stunden gerührt bis sich die Säure gelöst hat.
Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert (3x) und dann unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 ºC über Kaliumhydroxid- Plätzchen getrocknet zu 3-Fluor-methyl-4-methoxyzimtsäure, Smp. 167-169 ºC, Rf 0,5 Silicagel G mit Methylenchlorid-Methanol (1:1).

(C) 3-Fluor-4-methoxy-α-methyldihydrozimtsäure.

3-Fluor-4-methoxy-α-methylzimtsäure (49,5 g, 0,236 mol) in 800 ml Methanol wird unter einem Druck von 43 lbs bei Raumtemperatur bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert (24 Minuten bei 20 ºC unter Verwendung von 1,5 g Platinoxid-Katalysator). Die Lösung wird filtriert und unter Erwärmung auf 60 ºC eingedampft zur Gewinnung von 3-Fluor-4-methoxy-α-methyldihydrozimtsäure, Rf 0,5 an Silicagel G mit Methylenchlorid-Methanol (9:1).

(D) 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon.

Eine Mischung aus 3-Fluor-α-methyl-4-methoxydihydrozimtsäure, 49,3 g (0,23 mol) in 500 g Polyphosphorsäure werden auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln bei 95 ºC erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird in 3,0 l Wasser gegossen und die Mischung über Nacht gerührt. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und in Ether aufgenommen. die Ether-Lösung wird mit wäßrigem Kaliumkarbonat 4 mal extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und getrocknet (MgSO&sub4;).
Die organischen Lösung wird eingedampft; Umkristallisieren aus Methylenchlorid- Petrolether liefert 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon, (Smp. 76-78 º)

(E) 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester

In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler, Trockenröhrchen, Tropftrichter und einen Stickstoffeinlaß versehen ist, werden 8,0 g Zinkfolie und 100 ml trockenes Benzol eingebracht. Einige wenige Milliliter einer Lösung aus 21,3 g (0,11 mol) 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon und 18,36 g (0.121 mol) Bromessigsäuremethylester in 100 ml trockenen Benzol werden auf einmal zugegeben. Ein lodkristall wird zugefügt. Die Mischung wird unter Rühren erhitzt. Nachdem die lodfärbung verschwunden ist, wird der Rest der Mischung nach und nach zugegeben. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperatur für ungefähr 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wird auf 600 ml 5%ige Schwefelsäure und etwa 500 g Eis gegossen. Es wird etwas Ether zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit drei Portionen von 5%iger Schwefelsäure, Wasser, KHGO&sub3;- lösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt wobei 27,6 g eines rötlichen Öls erhalten wird, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel G mit Methylenchlorid-Methanol (99:1) zeigt ein Produkt mit Rf (0,5) an.
Ohne weitere Reinigung wird der Hydroxyester zum Indenylessigsäureester dehydratisiert. In 200 ml trockenem Benzol werden 14,2 g (53 mol) des rohen Esters und 36 g Phosphorpentoxid werden unter Rühren 1/2 Stunde am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der feste Rückstand gut mit Benzol gewaschen. das Benzolfiltrat wird mit zwei Portionen Salzwasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die organische Lösung wird eingeengt und ergibt ein leicht gefärbtes Öl welches schnell kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methylench lorid-Petrolether umkristallisiert und ergibt 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-3- indenylessigsäuremethylester (Smp. 61-62º).

(F) 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3- indenylessigsäure

Zu einer Lösung von 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäuremethylester, 9,3 g (0,037 mol) und p-Methylthiobenzaldehyd, 6,3 g (1,1 Äquivalente) werden 16 ml (2,0 Äquivalente) 25 %iges methanolisches Natriummethoxid gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise hinzugefugt und das Ruckflußerhitzen 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether 3 mal extrahiert. Zurückblei bender Ether wird mit Stickstoff weggeblasen und daraufhin die wäßrige Lösung mit 50 %igem Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und grundlich mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p- methylthiobenzyliden)-2-indenylessigsäure, Smp. 172 - 174 º.

(G) 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3- indenylessigsäure.

Eine Lösung von Natriumperiodat, 4,28 g (20 mol) in 40 ml Wasser wird tropfenweise zu 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, 3,70 g (10 mol) in 300 ml Methanol und genug Aceton um Lösung zu bewirken, hinzugegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei 30 ºC auf ein kleines Volumen eingedampft, bei dem das Produkt ausfällt. Die Suspension wird mit mehreren Volumen Wasser verdünnt, abgekühlt und gesammelt. Nach Abspülen mit Wasser und kalten Methanol-Wasser (1:1) wird das Produkt im Vakuum über Kaliumhydroxid-Plätzchen und dann im Vakuumofen bei 70 ºC getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid- Petrolether umkristallisiert und liefert 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p- methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, (Smp. 190-193 º).
6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 7 durch Zugabe von 1,0 mol m- Chlorperbenzoesäure pro mol 6-Fluor-5-methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in einer Aceton-Lösung hergestellt.
α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-6-fluor-3-indenyl)-propionsäure wird nach den Verfahrensweisen der Beispiele 3A, 3B und 3C hergestellt.
(R&sub1; =Wasserstoff: R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-CH&sub3;-O-; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;-).

Beispiel 10

α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure

(A) p-Fluor-α-methylzimtsäure.

p-Fluorbenzaldehyd (200 g, 1,61 mol), Propionsäureanhydrid (3,5 g, 2,42 mol) und Natriumpropionat (155 g, 1,61 mol) werden in einem 1 l Dreihalskolben, der mit Stickstoff durchspült worden war, gemischt. Der Kolben wird in einem Ölbad nach und nach auf 140 ºC erhitzt. Nach 20 Stunden wird der Kolben auf 100 ºC abgekühlt und der Inhalt in 8 l Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Zugabe von Kaliumhydroxid (302 g) in 2 l Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert und die Ether-Extrakte mit Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden filtriert, mit konzentrierter HCl angesäuert, filtriert und der gesammelte Festkörper mit Wasser gewaschen zur Gewinnung von p-Fluor-α-methylzimtsäure die, wie erhalten verwendet wird.

(B) p-Fluor-α-methylhydrozimtsäure.

Zu p-Fluor-α-methylzimtsäure (177,9 g, 0,987 mol) in 3,6 l Ethanol werden 11,0 g 5% Pd/G gegeben und die Mischung unter einem Wasserstoffdruck von 40 p.s.i. reduziert. Die Aufnahme beträgt 31/32 lbs. (97% der theoretischen). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum konzentriert und liefert das Produkt p-Fluor-α-methylhydrozimtsäure, welches ohne es zu wiegen in der nächsten Stufe verwendet wird.

(C) 6-Fluor-2-methylindanon.

Zu 932 g Polyphosphorsäure wird bei 70 º auf dem Dampfbad p-Fluor-α- methylhydrozimtsäure (93,2 g, 0,5 mol) langsam unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird nach und nach auf 95 ºC gesteigert und die Mischung 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wird abkühlen gelassen und zu 2 Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, die Ether-Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, mit 5 %iger Na&sub2;GO&sub3;-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Ether-Filtrat wird mit 200 g Silicagel konzentriert und auf eine 5 % Ether-Petrolether beschickte five-pound Silicagel-Säule gegeben. Die Säule wird mit 5-10 % Ether-Petrolether eluiert, nachfolgend einer TLC unterworfen und liefert 6-Fluor-2-methylindanon.

(D) 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure.

Eine Mischung aus 6-Fluor-2-methylindanon (18,4 g, 0,112 g.mol), Cyanessigsäure (10,5g, 0,123 mol), Essigsäure (6,6g) und Ammoniumacetat (1,7g) in trockenem Toluol (15,5 ml) wird unter Rühren 21 Stunden am Rückfluß gehalten wobei das freigesetzte Wasser in einer Falle (Dean Stark trap) gesammelt wird. Das Toluol wird eingeengt und der Rückstand in 60 ml heißen Ethanol und 14 ml einer 2,2 N wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung gelöst. 22 g 8,5 %ige KOH in 150 ml Wasser wird hinzugefügt und die Mischung unter Stickstoff 13 Stunden am Rückfluß gehalten.
Das Ethanol wird unter Vakuum entfernt, 500 ml Wasser hinzugegeben, die wäßrige Lösung mit Ether gut gewaschen und dann mit Aktivkohle gekocht. Das wäßrige Filtrat wird mit 50 % Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 angesäuert, abgekühlt und die Fällung gesammelt. Auf diese Weise wird getrocknetes 5-Fluor-2- methylindenylessigsäure erhalten (Smp. 164-166º).

(E) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure.

5-Fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure (15 g, 0,072 mol), p-Methylthiobenzaldehyd (14,0 g, 0,091 mol) und Natriummethoxid (13,0 g, 0,24 mol) werden in Methanol (200 ml) bei 60 ºC unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 750 ml Eiswasser gegossen, mit 2,5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der gesammelte Feststoff mit wenig Ether verrieben zur Gewinnung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3- indenylessigsäure (Smp. 187-188,2 º) UV, λmax in Methanol 348 mµ (E% 500), 258 (557), 258(495), 353(513), 262,5(577), 242,5(511).

(F) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.

Zu einer Lösung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, (3,4 g, 0,01 mol) in einer Mischung aus Methanol (250 ml) und Aceton (100 ml) wird eine Natriumperiodat (3,8 g, 0,018 mol)-Lösung in Wasser (50 ml) unter Rühren zugegeben.
Nach 18 Stunden wird Wasser (450 ml) zugegeben, und das organische Lösungsmittel im Vakuum unter 30 ºC entfernt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, getrocknet und aus Essigsäureethylester umkristallisiert und liefert 5-Fluor-2- methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure. Nach wiederholter Umkristallisation aus Essigsäureethylester wird cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p- methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten, Smp. 184-186 º. UV, λmax in Methanol 328 (E% 377), 286(432), 257,5 shldr. (413), 227(548).
Weitere Durchläufe zeigen die Existenz einer zweiten polymorphen cis-5-Fluor-2- methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsaure Smp. 179-181 ºC.
5-Chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird mit der vorstehenden in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und kann durch die unten dargelegte Arbeitsweise in die korrespondierende Sulfonylverbindung umgewandelt werden.
5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird hergestellt durch tropfenweise Zugabe von Natriummethoxid (4,4 M in Methanol, 68,5 ml, 0,3 mol) zu einer gerührten und gekühlten Mischung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p- methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (100 g, 0,281 mol) in Methanol (250 ml) und Acetonitril (500 ml). Natriumbikarbonat (0,56 mol) und Wasserstoffperoxid (30 % in Wasser, 0,56 mol) werden hinzugegeben und 18 Stunden bei -10 ºC reagieren gelassen. Überschüssiges Natriumbikarbonat wird abfiltriert und das gekühlte Filtrat (0 ºC) tropfenweise mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (350 ml) bis pH 7 neutralisiert. Das resultierende Produkt wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Ein Dünnschichtchromatographie-System zur Reinheitsprüfung benützt Chloroform:Methylisobutyketon (8:2); der Rf-Wert beträgt 0,21. Eine Tetrahydrofuran/Diisopropylether-Kombination kann zum Umkristallisieren des Produktes verwendet werden. Die Reaktionsausbeute beträgt 89 %. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 206-206 ºC. (R&sub1;=Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;-).
α-(1-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl)-propionsäure wird nach der Arbeitsweise der Beispiele 3A, 3B und 3C hergestellt.

Beispiel 11

cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonytbenzyliden)-3-indenylessigsäure

(A) 2,4-Difluorbenzaldehyd.

Ein 250 ml Dreihalskolben wird ausgerüstet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter mit einem langen, bis zum Boden des Kolbens reichenden Stiel, und einem Rückflußkühler mit einem zur Rückseite einer Haube führenden Rohr. 50 g (0,38 mol) 2,4-Difluortoluol werden unter Rühren und Bestrahlung mit einer Hanovia Ultraviolett-Lampe erhitzt. 41,5 ml Brom werden nach und nach zugegeben. Die Reaktion ist in 2,5 Stunden vollständig, währenddessen die Rückflußtemperatur von 112 auf 155 º steigt.
Ein 2 l Dreihalskolben wird mit einem Ruhrer und einem Ruckflußkuhler ausgestattet. In den Kolben werden 200 ml Wasser und 140 g Kalziumkarbonat gegeben. Die gekuhlte, oben beschriebene Reaktionsmischung wird unter Verwendung von etwas Ether zum Spülen, umgesetzt. Die Hydrolyse wird durch Rückfluß unter Rühren nach 18 Stunden vervollständigt. Der Aldehyd wird durch Wasserdampfdestillation aus dem Reaktionskolben isoliert. Das Öl wird abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert. Die Vereinigung von Öl und Ether-Extrakt wird über wasserfreien MgSO&sub4; getrocknet und unter verminderten Druck konzentriert, wobei 2,4-Dibenzaldehyd zurückbleibt, der noch etwas Ether enthält und unter verminderten Druck durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert und in mehrere Fraktionen getrennt wird. Diese werden vereinigt und liefern 2,4-Difluorbenzaldehyd Sdp. 56-58 ºC 112 mm.

(B) 2,4-Difluor-α-methylzimtsäure.

Ein 500 ml Dreihalskolben wird mit einem Rückflußkühler, Trockenrohr, Rührer und N&sub2;-Einlaß ausgestattet. Zu einer Mischung aus 55,4 g (0,39 mol) 2,4- Difluorbenzaldehyd und 56 ml Propionsäureanhydrid werden 38 g (0,39 mol) Natriumpropionat gegeben. Die Mischung wird bei 135-140 º (Ölbadtemperatur) 19 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt. Die noch warme Mischung wird unter Rühren in 1 l Wasser gegossen. Es scheidet sich ein Feststoff ab, welcher sich nach Zugabe von 56 g Kaliumhydroxid auflöst. Die Lösung wird mit Ether extrahiert und zur Entfernung des Ethers dann am Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird unter Rühren konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das sich abscheidende Produkt wird gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 ºC über KOH wird 2,4-Difluor-α-methylzimtsäure, Smp. 126- 128 ºC erhalten.

(C) 2,4-Difluor-α-methyldihydrozimtsäure.

In 800 ml Methanol werden 60 g (0,3 mol) 2,4-Difluor-α-methylzimtsäure mit 1,5 g Platinoxid-Katalysator bei einem Anfangswasserstoffdruck von 42 lbs. solange geschüttelt bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Reaktionszeit ist 30 Minuten. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Nach Abdampfen des Methanols bleibt nahezu farblose 2,4-Difluor-α-methyldihydrozimtsäure als ein Öl zurück, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(D) 4,6-Difluor-α-methylindanon.

Eine Lösung von 2,4-Difluor-α-methyldihydrozimtsäure, 54,8 g (0,274 mol) in 125 ml Thionylchlorid wird 90 Minuten gerührt und dann weitere 90 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und läßt das Säurechlorid-produkt als ein Öl zurück.
Zu einer Suspension von Eisbad-gekühlten gepulverten wasserfreien Aluminiumchlorid, 60 g (0,45 mol) in 250 ml trockenem Schwefelkohlenstoff wird über 10 Minuten eine Lösung des Säurechlorids 60 g, in 100 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Temperatur langsam auf Raumtemperatur gesteigert. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann in 2 l 10 wäßrige Chlorwasserstoff-Eis-Mischung unter Rühren geschüttet. Ether wird hinzugegeben, und das Rühren fortgesetzt bis sich alles gelöst hat. Die Etherschicht wird zweimal mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit Wasser und zweimal mit Natriumbikarbonat-lösung extrahiert, wobei sie mit Methylenchlorid verdünnt wird, und getrocknet (MgSO&sub4;). Die filtrierte Lösung wird unter Erwärmen auf 70 ºC eingedampft und liefert das rohe 4,6-Difluor-α-methylindanon als ein Öl, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer mit 400 g Silicagel von J.T. Baker 3405 in Petrolether-Methylenchlorid (2:1) gefüllten Säule (7,0 x 35 cm) gereinigt. Die Säule wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem entwickelt und eluiert. Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petrolether liefert 4,6-Difluor-α-methylindanon, Smp. 68-69 ºC.

(E) 5,7-Difluor-2-methylindenyl-3-essigsäuremethylester

Etwa 20 % einer 4,6-Difluor-2-methylindanon, 15 g (83 mol) und Bromessigsäuremethylester 14.0 g (1,1 Äquivalente) in 100 ml trockenem Benzol enthaltenden Lösung werden zu einer gerührten Suspension von gepulvertem Zinkstaub (Merck dried 120 º /22 mm), 6,5 g (1,2 Äquivalente) in 74 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Einige Iod-Kristalle werden hinzugegeben und die Mischung langsam zum Rückfluß gebracht. Der zurückbleibende Teil wird über 10 Minuten tropfenweise hinzugefügt und die Mischung am Rückfluß über Nacht (d.h. 17 Stunden) gerührt.Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, die Mischung in 2 l 20 %ige wäßrige Schwefelsäure - zerstoßenes Eis unter Rühren gegossen und Ether bis zum Erhalt einer klaren Lösung hinzugegeben. Die Ether- Schicht wird mit 5 %iger wäßriger Schwefelsäure (3 mal), Wasser (3 mal) extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und getrocknet (MgSO&sub4;). Die filtrierte etherische Losung wird eingedampft und liefert den rohen Hydroxyester.
Gepulvertes Phosphorpentoxid (60,0 g) wird zum Hydroxyester (20,0 g) in 400 in trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wird am Rückfluß 30 Minuten gerührt und die klare Benzol Lösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol und dann mit Ether gespült. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Ether verdünnt, 6 mal wäßriger Natriumsulfat Lösung und zweimal mit wäßriger Kaliumbikarbonat- Lösung extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das rohe lndenylessigester-Produkt wird durch Eindampfen der filtrierten Lösung als ein Öl erhalten Das Produkt wird aus Petrolether kristallisiert und liefert 5,7-Difluor-2- methylindenylessigsäuremethylester, Smp. 69-70 ºC.

(F) 5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, ein Gemisch geometrischer Isomeren

Gepulvertes Natriummethoxid, 2,2 g (40 mol) wird zu einer Suspension 5,7-Difluor-2- methyl-indenyl-3-essigsäuremethylester, 4,78 g (20 mol) und p-Methylthiobenzaldehyd, 3,35 g (22 mol) in 40 ml trockenem Methanol unter Stickstoff zugegeben. es resultiert eine klare Lösung die 60 Minuten am Rückfluß gehalten wird. Ein gleiches Volumen Wasser wird hinzugefügt und der Rückfluß unter Stickstoff zur Vervollständigung der Verseifung 30 Minuten beibehalten. Die Lösung wird mit mehreren Volumen Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Stickstoff wird durch die wäßrige Lösung durchgeperlt um das restliche Ether-Lösungsmittel zu entfernen. 50 %ige wäßrige Essigsäure (40 ml) werden werden zur Ausfällung des Produktes verwendet. Das Produkt wird gesammelt und mit Wasser gut gewaschen. Es wird dann im Exsikkator über Kaliumhydroxid-Plätzchen und zum Schluß in einem Ofen bei 100 ºC getrocknet. Das rohe Produkt wird aus Methylenchlorid-Petrolether umkristallisiert und liefert eine Mischung der cis- und trans-Isomeren der Säure, Smp. 164-173 º im Verhältnis 1:3, identifizierbar durch Integration des 2-CH&sub3;-Signals in den NMR-Spektren bei 7,82γ für cis und 8,20γ für trans.

(G) cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäuremethylester, isoliert durch Saulenchromatographie.

Vier Tropfen konzentrierter Schwefelsäure werden zu einer Lösung von 5,7-Difluor-2- methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, 1,0 g (2,8 mol) in 60 ml trockenem Methanol gegeben und die Lösung über Nacht am Rückfluß gerührt. Die Lösung wird gekühlt und die ausgeschiedenen und gesammelten Kristalle mit kaltem Methanol-Wasser (1:1) gespült und über Kaliumhydroxid-Plätzchen getrocknet. Diese Kristalle erwiesen sich zu 95 % als das trans-Isomere und konnten durch Umkristallisieren aus Methanol unter Lieferung des trans-Isomeren, Smp. 106-106,5 ºC weiter gereinigt werden. Zum Filtrat des ersten Kristallisates wird gepulvertes Kaliumbikarbonat, gefolgt von Wasser, hinzugegeben. Auf diese Weise wird eine zweite Fällung gemischter Ester erhalten, die mit cis angereichert ist und für die Chromatographie verwendet wird.
1,7 g der cis- und trans-gemischten Ester werden an einer mit 250 g Silicagel von J.T. Baker 3405 in Methylenchlorid-Petrolether (1:9) beschickten Säule (3,0 x 90 cm) chromatographiert. Die Säule wird mit gleichen im Verhältnis 1:4 stehenden Lösungsmitteln entwickelt und eluiert. Während der Eluierung der gelben Banden werden 0,3 bis 0,4 l-Fraktionen genommen. Auf diese Weise werden das trans- Isomere und das cis-Isomere (Smp. 94-94 ºC) erhalten; UV von trans in MeOH λmax 217 mµ, 256 und 362 mµ, UV von cis in MeOH λmax 218 mµ, 260 und 357 mµ.

(H) cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure.

1,0 N wäßriges Natriumhydroxid 3,0 ml (3,0 mol) wird unter Stickstoff zu cis-5,7- Difluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäuremethylester, 250 mg (0,64 Mol) in 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird eine Stunde am Rückfluß gehalten, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einigen ml 50 %iger Essigsäure angesäuert. Es bilden sich Kristalle, die nach dem Abschrecken in einem Eisbad gesammelt, mit Wasser gründlich durchgearbeitet und nahezu trocken gesaugt werden. Das Produkt wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, über Kaliumhydroxid-Plätzchen in einem Vakuum-Exsikkator und zum Schluß in einem Vakuumofen bei 100 ºC getrocknet. Auf diese Weise wird cis-5,7-Difluor-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure (Smp. 182-184 ºC) erhalten.

(I) cis-5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3- indenylessigsäure.

Natriumperiodat, 214 mg (1,0 mol) in 2 ml Wasser wird zu cis-5,7-Difluor-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, 170 mg (0,475 mol) in 12 ml Methanol und ungefähr 0,5 ml Aceton bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, wonach eine Auswertung der TLG an Silicagel G unter Verwendung einer Methylenchlorid-Methanol (1:1) Eluierung zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, jedoch eine Spur des Sulfons bei Rt 0,55. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und ohne Erhitzung auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gespült und über Kaliumhydroxid-Plätzchen in einem Vakuum Exsikkator und zum Schluß in einem Ofen-Exsikkator bei 80 ºC getrocknet. Das Produkt wird aus Essigsäureethylester-Petrolether umkristallisiert und ergibt reine cis-5,7-Difluor-2- methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, Smp. 188-189 ºC, welche mit der Arbeitsweise des Beispiels 1E zu cis 5,7 Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure umgewandelt wird. (R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=7-Fluor; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

α-1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5,6-difluor-3-indenyl-propionsäure

α-1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5,6-difluor-3-indenyl-propionsäure (0,01 mol) wird mit der Arbeitsweise von Beispiel 3A, B und C hergestellt und unter Verwendung der Arbeitsweise von 1E in das Sulfonylderivat umgewandelt. Die Prozedur liefert die gewünschte Verbindung. (R&sub1;=Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=6-Fluor; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

α-1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-6-methoxy-3-indenyl]-propionsäure

α-1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-6-methoxy-3-indenyl]-propionsäure wird mit der Arbeitsweise der Beispiele 3A-3C hergestellt und unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1E in das Sulfonylderivat umgewandelt. (R&sub1;=Methyl; R&sub2;=Methyl; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=6-Methoxy; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 14

α-[1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl-)propionsäure

α-[1-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl-)propionsäure wird mit der Arbeitsweise der Beispiele 3A-3C hergestellt und unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1E in das Sulfonylderivat umgewandelt. (R&sub1;=Methyl; R&sub2;=Methyl; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;).

Beispiel 15

N-[5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetyl]glycin

(A) Benzyl-N-[5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3- indenylacetyl]glycinat.

Die Arbeitsweise des Beispiels 14 wird zur Gewinnung der oben genannten Verbindung befolgt unter Verwendung von Benzylaminacetat anstelle von Morpholin.

(B) N-[5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylacetyl]glycin.

Man läßt Benzyl-N-[5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetyl]glycinat (0,03 mol) in einer Mischung von 25 ml wasserfreien Ethanol und 2,5 ml 1 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das organische Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösung liefert N-[5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3- indenylessigsäure, wobei das korrespondierende Indenylacylglycin erhalten wird, welches unter Verwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1E in das entsprechende Sulfonylderivat umgewandelt wird.

Beispiel 16

(A) Natrium-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylacetat.

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (1,79 g) in Methanol (10 ml) werden zu einer Lösung von Natriummethoxid (0,27 g) in Methanol (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten gerührt und zur Trockene eingedampft und liefert Natrium-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3- indenylacetat.

(B) Kalzium-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylacetat

Die obige Reaktion wird unter Verwendung von 2 mol Säure pro mol Kalziummethoxid wiederholt. Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Techniken wird Kalzium-5-Fluor-2-methyl-1-(p- methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylacetat erhalten.

Beispiel 17

5-Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenyl-γ-trans-crotonsäure

Nach den Arbeitsweisen C und D in Beispiel 1 läßt man 6-Methoxy-2-methylindanon mit α-Bromcrotonsäuremethylester zur Gewinnung des gewünschten Methylthio- Produktes reagieren. Auf ähnliche Weise werden, wenn eine der anderen in Tabelle I aufgeführten und gemäß Beispiel 2 synthetisierten Indanone bei der obigen Verfahrensweise entweder mit γ-Bromcrotonsäuremethylester oder mit γ-Brom-γ-methylcrotonsäuremethylester verwendet werden, die entsprechenden Indenylcrotonsäuren erhalten. Diese werden sämtlich mit Periodat gemäß Beispiel 1E von den Methylthio- zu Methylsulfonylverbindungen oxidiert.

Beispiel 18

Methoxy-2-methyl-1-(p-methylsulfonylcinnamilyden)-3-indenylessigsäure

Gemäß der Vorgangsweise D in Beispiel 1 wird 5-Methoxy-2-methyl-3- indenylessigsäuremethylester mit p-Methylthiozimtaldehyd zum gewünschten Methylthio-Produkt oxidiert entsprechend der Prozedur 1E zur Titelverbindung.
Wenn andere 3-Indenylacetate, Propionate oder Grotonate (siehe Beispiel 17) verwendet werden, werden auf ähnliche Weise die korrespondierenden Sulfonyl- Verbindungen nach Oxidation der intermediären Methylthio-Verbindung gemäß Beispiel 1E, erhalten.

Beispiel 19

α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäuremethylester.

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird mit der Arbeitsweise des Beispiels 10 hergestellt und mit folgender Prozedur in das Methylesterderivat umgewandelt. Natriummethoxid (4,4 M in Methanol, 1,36 ml, 0,006 mol) wird zu einer gerührten und gekühlten Lösung (0 ºC) von 5-Fluor-2- methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (1,04 g, 0,0028 mol) in Methanol (5 ml) und Acetonitril (10 ml) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (50 ml) getropft und mit Methylenchlorid (3 x 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesattigten Natriumbikarbonat (3 x 25 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wird aus Tetrahydrofuran / Hexan kristallisiert und liefert 0,2 g der gewünschten Verbindung. Der Schmelzpunkt ist 165-166 ºC. (R&sub1; =Wasserstoff; R&sub2;=CH&sub3;; R&sub3;=5-Fluor; R&sub4;=Wasserstoff; R&sub5;=CH&sub3;SO&sub2;; M=OCH&sub3;). Andere Methylester von Verbindungen dieser Erfindung können auf ähnliche Weise hergestellt werden.

Beispiel 20

Biologische Wirkungen

Die Verbindungen der Beispiele 10 und 19 wurden auf ihre Wirksamkeit bei verschiedenen Zellinien zur Feststellung des Grades der Wachstumshemmung nach Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Von den bei Verwendung dieser Zellinien erhaltenen Cytotoxizitätsdaten wird angenommen, daß sie die Wirksamkeit bei präkanzerösen Schädigungen anzeigen. Die bei diesen Experimenten eingesetzten Zellinien sind gut charakterisiert und werden vom United States National Gancer Institute in seinem Screening-Programm für neue Antikrebsmittel verwendet.
Die Tumorzellen-Cytotoxizität wurde unter Verwendung des Sulforhodamin-B Assays bewertet Bei diesem Assay werden die Tumorzellen in eine Mikrotiterplatte (96 Kavitäten) geschichtet und mit dem Wirkstoff enthaltenden Medium 7 Tage (bei kontinuierlicher Exponierung) behandelt. Am Ende der Exponierungsperiode wurden die Zellen fixiert und mit Sulforhodamin-B (einem rosa fluoreszierenden Farbstoff) an gefärbt. Der Farbstoff wurde daraufhin gelöst, und die optische Dichte unter Verwendung eines Photometers für 16 Kavitäten bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit des Wirkstoffs auf die Zellen wurde die mittlere Farbstoff-Intensität durch die mittlere Farbstoff-Intensität in den Kontroll-Kavitäten (jeweils 6 Kavitäten) dividiert. Die Farbstoff-Intensität ist proportional der Zellenzahl oder der Menge an Protein pro Kavität. Der resultierende Wert "Prozent von Kontrolle" gibt ein Maß für die durch den Wirkstoff bewirkte Wachstumshemmung.
Für jeden Versuch wurde ein IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt und für Vergleichszwecke verwendet. Dieser Wert entspricht derjenigen Konzentration des Wirkstoffs, die für eine 50 %ige Hemmung des Tumorzellen-Wachstums erforderlich ist. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden graphisch durch Verbinden der Mittelwerte für jede geprüfte Wirkstoff- Konzentration erhalten. Jeder Versuch umfaßte mindestens 6 Kavitäten pro Wirkstoff- Konzentration. Die Konzentration wurde im logarithmischen Maßstab auf der x-Achse aufgetragen. Die erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte sind in der Tabelle I unten dargestellt. Tabelle I Zellinie Typ IC&sub5;&sub0;-Werte (µM) Beispiel Adenokarzinome des Darms aus dem Epithel gut definierte Adenokarzinome des Darms Lungenkarzinome Brustkarzinome Melanom Linie
Die Verbindungen der Beispiele 1-19 können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf übliche Weise zu Einzeldosierungsformen formuliert werden, sodaß der wegen präkanzerösen Schädigungen therapierte Patient entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung die Verbindung periodisch (z. B. einmal oder mehrmals pro Tag) zu sich nehmen kann. Es wurde gefunden, daß die Sulfonylderivate durch Darmbakterien teilweise in noch nicht identifizierte Metaboliten umgewandelt werden. Insbesondere wenn die entsprechend dem Verfahren des Beispiels 10 hergestellte cis-5-Fluor-2-methyl-1-[p-(methylsulfonyl)benzyliden]-inden-3-essigsäure in eine, eine wäßrige Suspension menschlichen fäkalen Materials enthaltende anaerobe Kammer eingebracht und für 1 bis 24 Stunden inkubiert wird, wird die -Sulfonylverbindung in ein unbekanntes Derivat umgewandelt wie durch Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie bestätigt wurde.
Die ganaue Anfangsdosis der beim Verfahren der Erfindung verwendeten Sulfonylderivate kann mit angemessenen Versuchsaufwand bestimmt werden. Es wird jedoch angenommen, daß sie größer ist, wie sie für Sulindac als effektiv gefunden wurde.

Claims

1. Die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates oder einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit präkanzerösen Schädigungen:

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogenalkyl bestehenden Gruppe;

R&sub2; ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff oder Alkyl bestehenden Gruppe;

R&sub3; und R&sub4; eines oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander ausgewählte Einheiten sind aus Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Sulfamyl, Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl oder Cycloalkoxy bestehenden Gruppe;

R&sub5; ein Alkylsulfonyl ist;

m 0 oder 1 ist:

n 0 oder 1 ist; und

M ausgewählt ist aus der aus Hydroxy, substituiertes niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino bestehenden Gruppe und der Gruppe OMe, worin Me ein Kation ist.

2. Die Verwendung der Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht, worin m=0 und n=0 ist und die Verbindung die Formel II hat.

worin R&sub1; R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und M wie im Anspruch 1 definiert sind.

3. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II wie in Anspruch 1 beziehungsweise in Anspruch 2 beansprucht, worin R&sub3; und R&sub4; ausgewählt sind aus Alkyl, Acyloxy, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl oder Cycloalkoxy.

4. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, worin R&sub1; Wasserstoff ist.

5. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, wobei das genannte Präparat oder die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung geeignet ist.

6. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei das genannte Präparat oder die Zusammensetzung in Form dosierter Einheiten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegt

7. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, wobei M Hydroxy oder Methoxy ist.

8. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, wobei die genannte Verbindung für eine Freisetzung im Golon enteral beschichtet ist.

9. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, wobei es sich um ein pharmazeutisches Präparat oder eine Zusammensetzung für die Behandlung von Darmpolypen handelt.

10. Die Verwendung der Verbindung der Formel I oder II, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei es sich um ein pharmazeutisches Präparat oder eine Zusammensetzung für die Behandlung präkanzeröser Schädigungen der Brust handelt.

11. Die Verwendung der Verbindung der Formell oder II, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, wobei es sich um ein pharmazeutisches Präparat oder eine Zusammensetzung für die Behandlung präkanzeröser Schädigungen der Haut handelt