-
Substituierte Benzoesäuren und Arzneimittel Atherosclerose, eine Form
von Arteriosclerose, ist durch eine Ablagerung von Lipoiden in der Aorta und den
Koronar-, cerebralen und peripheren Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet.
In dem Marke, in dem diese Massen an Größe zunehmen, steigt das Risiko einer Thromboseund
einer anschließenden Okklusion.
-
Obgleich über die Athiologle dieser Krankheit noch keine vollkommene
Klarheit besteht, wurde festgestellt, daß die unter Atherosclerose leidenden Personen
einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel aufweisen, wobei Cholesterin und Triglyceride
die Hauptbestandteile darstellen. Zusätzlich zu der Verordnung einer Diät, die zu
einer Senkung des ß-Lipoproteinspiegels führt, wurden therapeutische Mittel
wie
Östrogene, Thyroxinanaloge, Sitosterinpräparate und in jüngster Zeit auch Atromid-S
(Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) verwendet, um den Cholesterinspiegel bei Personen,
die zu dieser Krankheit neigen, zu senken.
-
Es wurde nun gefunden, daß Benzoesäuren und insbesondere eine Reihe
von mehrfach substituierten Benzoesäuren wirksame Mittel darstellen, die den Plasmalipoidspiegel
senken und sich zur Behandlung von Atherosclerose und ähnlichen cardiovaskulären
Erkrankungen, die mit einem erhöhten Lipoidspiegel verbunden sind, eignen.
-
Benzoesäurederivate sind seit einiger Zeit in der chemischen Literatur
bekannt, und es wird angegeben, daß sie zu verschiedenen Zwecken verwendet werden
können, insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit
komplizierteren und verschiedenartigen chemischen Strukturen. Beispielsweise ist
in der holländischen Patentanmeldung 6 607 608 angegeben, daß S-Phenacylthiosalicylsäuren
für die Synthese von Benzothiophenen brauchbar sind, die wiederum durch ihre analgetische
antipyretische, entzündungshemmende, Hustenreiz mildernde, lokalanästhetische, antispasmodische
und antihistaminische Wirksamkeit wertvoll sind.
-
Benzoesäurederivate werden für die Synthese von tricyclischen Dibenz-Eb,eJ-oxepinen
(Collect. Czech. Chem. Commun., 32, s. 3448, 1967; C.A., 68, s. 29677r, 1968) und
Dibenzo-(b,f)-thiepinen (Collect. Czech. Chem. Commun., 33, s. 1852, 1968; C.A.,
69, s, 86950u, 1968) verwendet, die als neurotropische und psychotropische Mittel
brauchbar sind.
-
Nach der US-PS 3 405 134, in der Chinuclidinylester als Stimulantien
des Zentralnervensystems beansprucht werden, wird zur Herstellung der Endprodukte
m-Benzyloxybenzoesäure verwendet.
-
Baker u.a. haben kürzlich (J. Med. Chem., 10, S. 1129 (1967)) gezeigt,
daß bestimmte Phenacyloxy- und Acetonyloxyderivate von Benzoesäure Inhibitoren für
a-Chymotrypsin sind.
-
In der BE-PS 724 121 ist angegeben, daß m-Fluorbenzoesåure analgetische,
antipyretische und hypolipämische Wirksamkeit besitzt.
-
Die hypolipämischen Mittel der vorliegenden Erfindung können durch
die folgenden Formeln dargestellt werden:
worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe
darstellt; R1 eine Methyl-, Benzyl- oder eine durch ein Fluor- oder Chloratom oder
eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder 3,4-Dimethoxygruppe substituierte Benzylgruppe
oder eine Acylmethylgruppe der Formel
bedeutet, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-
oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt; R2 eine Methyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
AUyl-, Methalyl-, Crotyl- oder Acylmethylgruppe der Formel
bedeutet, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe
oder eine durch ein Fluor-oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe
substituierte Phenylgruppe ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und R3 ein
Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt. Sie umfassen auch
die pharmazeutisch verträglichen basischen Salze der Verbindungen der Formeln I
bis III.
-
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel I, worin X ein
Chloratom und R1 die Benzylgruppe, 3,4-Dimethoxybenzylgruppe oder eine Acylmethylgruppe
der Formel
darstellt, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, -sowie
solche, worin X die Trifluormethylgruppe und R1 die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
-
Eine zweite Gruppe von hergestellten Verbindungen sind solche der
Formel II, worin X die Trifluormethylgruppe, n gleich 0 und R2 die Allyl-, Methaliyl-
oder eine Phenacylgruppe darstellt, sowie solche, worin X ein Chloratom, n gleich
0 und R2 die 2-Hydroxyäthyl- oder eine Phenacylgruppe ist.
-
In den Bereich der Erfindung fallen auch Verbindungen der Formel I,
worin R1 eine Phenylgruppe oder eine durch einfache Substituenten, die üblicherweise
an aromatischen Ringen zu finden sind, wie z.B. Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen,
substituierte Phenylgruppe bedeutet.
-
Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der substituierten
Benzoesäuren der Formeln I und II, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine
Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, n gleich 0 ist und R1 und R2 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, stellt das folgende Schema, worin Hal- ein geeignetes
Halogenatom darstellt, eine Erläuterung dar:
Die beiden erläuterten Umsetzungen werden unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt,
die dem Fachmann bekannt sind, und bestehen darin, daß man ein basisches Salz des
Phenols oder Thiophenols mit mindestens einer äquimolaren Menge des geeigneten Halogenids,
R1-Hal oder R2-Hal, in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel erhitzt.
-
Zweckmäßigerweise wird das basische Salz des Phenols oder Thiophenols,
vorzugsweise das Natriumsalz, in situ unter Verwendung von einer oder mehreren der
Basen Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat hergestellt.
Es wird mindestens ein Äquivalent der Base eingesetzt, wobei aber auch ein über
schuß bis zu 100 % verwendet werden kann.
-
Das Lösungsmittel kann in seiner Natur beträchtlich variieren und
kann beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid,
Aceton, Äthanol, Methanol oder Wasser sein, wobei auch Gemische dieser Lösungsmittel
eingesetzt werden können.
-
Praktisch wird eine Lösung oder Suspension des entsprechenden Phenols
oder Thiophenols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer oder mehreren
der vorstehend genannten Basen behandelt, worauf anschließend das entsprechende
Halogenid, R1-Hal oder R2-Hal, zugesetzt wird. Im allgemeinen ist es vorteilhaft,
die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchzuführen, wobei ein bevorzugter Bereich
bei 75 bis 1500C liegt. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt ab von der
Temperatur, der Konzentration und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe. Zeiten
von 1 bis 12 Stunden haben sich im allgemeinen als ausreichend für die Herstellung
der gewünschten Produkte in guter bis mäßiger Ausbeute erwiesen.
-
Eine zweckmäßige Methode zur Isolierung des Produktes besteht darin,
daß man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit
6 n Salzsäure ansäuert.
-
Der entstehende Niederschlag wird dann abfiltriert, getrocknet und
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
-
Ausgangsphenole und -thiophenole, worin X die Trifluormethylgruppe
darstellt und die zu alkylierende Hydroxyl- oder Mercaptogruppe in o- oder p-Stellung
zur Trifluormethylgruppe steht, stellen einen besonderen Fall dar, da diese Phenole
oder Thiophenole unter den vorstehend beschriebenen basischen Reaktionsbedingungen
nicht alkyliert werden können. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zu I
und II gehören und worin X die Trifluormethylgruppe ist und die Gruppen R10- oder
R2S- in o- oder p-Stellung zu der Trifluormethylgruppe stehen, werden hergestellt,
indem man einen Halogensubstituenten am aromatischen Ring in o- oder p-Stellung
zur Trifluormethylgruppe durch den entsprechenden Alkohol, R1OH, oder das entsprechende
Mercaptan R2SH verdrängt. Weiterhin ist es oft vorteilhaft, anstelle der durch eine
Trifluormethylgruppe substituierten Halogenbenzoesäure das entsprechende durch eine
Trifluormethylgruppe substituierte Halogenbenzonitril zu verwenden, das nach vollständigem
Ablauf der Umsetzung zu der Benzoesäure hydrolysiert werden kann.
-
Die vorstehende Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem
man die entsprechende Trifluormethyl-halogenbenzoesäure oder das entsprechende Nitril
mit mindestens einer äquimolaren Menge des gewünschten Alkohols oder Mercaptans,
wobei ein Überschuß von 10 bis 50 % eingesetzt werden kann, in einem aprotischen
Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid
in Berührung bringt und 1 bis 2 Moläquivalente einer Base wie Natriummethylat oder
Natriumhardrid verwendet. Die Umsetzung
wird im allgemeinen 2 bis
10 Stunden lang bei erhöhten Temperaturen von 80 bis 150 0C durchgeführt. Das gewünschte
Produkt wird durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließende
Einstellung des pH-Werts auf 3 mit 6 n Salzsäure isoliert.
-
In den Fällen, in denen das Nitril verwendet wird, wird die Benzoesäure
durch anschließende Hydrolyse des Produktes unter Verwendung einer wässrig-äthanolischen
Lösung von Natriumhydroxid bei Dampfbadtemperaturen in Reaktionszeiten von 12 bis
24 Stunden erhalten.
-
Diejenigen Trifluormethylbenzoesäuren, bei denen die Hydroxy- oder
Mercaptogruppe in m-Stellung zum Trifluormethylsubstituenten angeordnet ist, können
direkt durch das vorstehend beschriebene Verfahren alkyliert werden.
-
Die betreffenden Hydroxybenzoesäuren, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich
oder aus der chemischen Literatur bekannt.
-
Die entsprechenden Mercaptobenzoesäuren, die als Ausgangsverbindungen
für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, sind entweder
im Handel erhältlich oder können aus der entsprechenden Hydroxybenzoesäure unter
Anwendung der Methode von Newman u.a., J. Org. Chem., 31, S. 3980 (1966), die die
Acylierung eines Phenols mit Dimethylthiocarbamylchlorid, thermische Umlagerung
in das S-Aryldimethylthiocarbamat und anschließende Hydrolyse zum Thiophenol beschreibt,
oder aus der entsprechenden Aminobenzoesäure unter Anwendung der Methode von Tarbell,
u.a., "Organic Synthesis", Sammelband III,
John Wiley & Sons,
Inc., New York, N.Y., 1955, S. 809, die die Umsetzung eines Diazoniumsalzes mit
Kaliumäthylxanthat und die anschließende Hydrolyse des Zwischenproduktes zum Thiophenol
beschreibt, hergestellt werden.
-
Die geeigneten Trifluormethyl-halogenbenzoesäuren und -benzoni'crile
sind Verbindungen, die in der chemischen Literatur beschrieben sind.
-
Von den im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Alkylierungsmitteln
sind die Allyl-, Crotyl-, MethaUylhalogenide und bestimmte Phenacyl- und Benzylhalogenide
im Handel erhältlich. Diejenigen Benzylhalogenide, die nicht im Handel erhältlich
sind, können leicht nach den von Fuson und McKeever, "Organic Reactions", Band I,
John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 195, Kapitel 3, und Wagner und Zook,
"Synthetic Organic Chemistry??, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1956,
Kapitel 4, angegebenen Methoden hergestellt werden. Die Phenacylhalogenide und o-Halogenmethyl-alkylketone
werden nach den von Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, Inc., New York, N.Y., 1956, Kapitel 4, beschriebenen Methoden synthetisiert.
-
Die erforderlichen Benzylalkohole sind entweder im Handel erhältlich
oder werden durch eine Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des entsprechenden Alkylbenzoats
nach den von Brown, "Organic Reactions, Bd. 6, John Wiley & Sons, Inc., New
York, N.Y., 1951, Kapitel 10, beschriebenen Methoden hergestellt. Die erforderlichen
Acylcarbinole,
werden über eine Hydrolyse der entsprechenden Acylmeth;ylhalogenide nach dem Verfahren
von Straus, Ann., 393, S. 331 (1912), hergestellt, während die entsprechenden Mercaptomethylketone,
aus den geeigneten Acylmethylhalogeniden
nach den Verfahren von
Reid, "Organic Chemistry of Bivalent Sulphur", Bd. I, Chemical Publishing Co., Inc.,
New York, N.Y., 1958, Kapitel 4, S. 390, hergestellt werden.
-
Die Sulfoxide und Sulfone der Formel II, worin n gleich 1 oder 2 ist,
werden durch Oxidation unter Verwendung üblicher Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid
oder Kaliumpermanganat synthetisiert.
-
Die in ihrer Struktur neuen hypolipämischen Verbindungen der vorliegenden
Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
basischen Salze, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe
darstellt und R1 eine Benzylgruppe, eine durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-,
Methoxy-, Trifluormethyl- oder 3,11-Dimethoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder
eine Acylmethylgruppe der Formel
darstellt, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe
oder eine durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe
substituierte Phenylgruppe bedeutet.
-
Ebenfalls in der Struktur neu sind die hypolipämischen Mittel der
vorliegenden Erfindung, die durch die Formel II dargestellt sind, sowie ihre pharmazeutisch
verträglichen basischen Salze, wobei Y ein Fluor-,oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe
bedeutet, R2 eine Alyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe oder eine Acylmethylgruppe
der Formel
darstellt, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe
oder eine durch ein Fluor-oder
Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-
oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und n eine ganze Zahl von
0 bis 2 ist.
-
Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisoh verträglichen
basischen Salze sind alle entweder im Handel erhältlich oder in der chemischen Literatur
beschrieben und werden nach bekannten Verfahren hergestellt, z.B.
-
nach den Verfahren von Moffett u.a., J. Med. Chem., 11, S. 1020 (1968),
von Karler u.a., Arch. Intern. Pharmacodyn., 173, 5. 270 (1968), von Hansch u. a.,'Biochem.
Pharmacol., 19, S. 2193 (1970), von Muir u.a., Plant Physiol., 26, S. 369 (1951),
von Zimmerman u.a., Contr. Boyce Thompson Inst., 12, S. 321 (1942) sowie nach den
im "Dictionary of Organic Compounds", Oxford University Press, New York, N.Y., 1965,
Bände 1-5, beschriebenen Verfahren.
-
Wie vorstehend erwähnt, ist ein charakteristisches Merkmal der sauren
Verbindungen der vorliegenden Erfindung deren Fähigkeit, basische Salze zu bilden.
Die erfindungsgemäßen Säuren werden durch Reaktion der Säure mit einer geeigneten
Base in einem wässrigen oder nicht-Vsässrigen Medium in die basischen Salze übergeführt.
Die zur Herstellung dieser Salze zu verwendenden Basen können unterschiedlicher
Natur sein und umfassen Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetall hydroxide,
-carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide,
-hydride, -alkoxide und -carbonate. Beispiele für diese Basen sind Ammoniak, primäre
Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin,
Athylamin, Octylamin, tertiäre Amine wie Diäthylanilin, N-tlethylpyrrolidin, -ethylmorpholin
und 1,5-Diazabicyclo-04,3,0g-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid,
iJatriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.
-
Zur Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, die basische Salze bilden, werden natürlich vorzugsweise die pharmazeutisch
verträglichen Salze verwendet. Obwohl Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder das
Fehlen einer kristallinen Natur einige Salzarten als solche für die pharmazeutische
Verwendung ungeeignet oder weniger wünschenswert machen, können die wasserunlöslichen
oder toxischen Salze durch Zersetzung, wie vorstehend beschrieben, in die entsprechenden
Sauren übergeführt werden, oder sie können in jedes gewünschte pharmazeutisch verträgliche
basische Salz übergeführt werden. Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze
sind diejenigen, worin das Kation Ammonium, Natrium oder Kalium ist.
-
Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Benzoesäuren alle
für die therapeutische Verwendung als hypolipämische Mittel geeignet. Eine besonders
gute Wirksamkeit besitzen die folgenden Mittel: 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure,
2-Benzyloxy-5-chlorobenzoesäure, 2-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-5-chlorbenzoesäure,
2-Acetonyloxy-5-chlorbenzoesäure, 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure, 3-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure,
2-Allylthio-5-trifluormethylbenzoesäure, 2-Methallylthio-5-trifluormethylbenzoesäure,
3-Phenacylthio-5-trifluormethylbenzoesäure, 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-chlorbenzoesäure
und 2-Phenacylthio-5-chlorbenzoesäure.
-
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo hinsichtlich ihrer hypolipämischen
Wirkung bei Ratten getestet. Gruppen von je 4 normalen männlichen Sprague-Dawley
(Charles River)-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden während 2 nächtlichen
Fütterungsperioden mit Rattenfutter, das die Testverbindung enthielt, gefüttert.
Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen
aus der abdominalen Aorta Blut entnommen. Der gesamte Plasmacholesterinspiegel wurde
anschließend nach dem von J.J. Carr und I.J. Drekter in Clin. Chem. Bd. 2, S. 353
(1956) beschriebenen Verfahren bestimmt. Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration
von 0,15 bis 0,25 Gew.-% der Testverbindung im Futter durchgeführt; in einigen Fällen,
in denen besonders hohe Wirksamkeit erwartet wurde, wurden jedoch auch niedrigere
Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 Gew.-% verwendet.
-
Es wurde festgestellt, daß der Plasmacholesterinspiegel der behandelten
Tiere wesentlich niedriger war als bei den Tieren, die keine Testverbindung erhalten
hatten.
-
Der pharmakologische Test zur Bestimmung der den Cholesterinspiegel
senkenden Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirkung
bei Menschen erwartet werden kann, da die bei Ratten wirksamen Verbindungen, die
bei Menschen getestet wurden, eine ähnliche Wirkung zeigten. Der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-äthylester,
als Atromid-S im Handel erhältlich, ein allgemein bekanntes und klinisch wirksames
Mittel zur Senkung des CholesterinspiegelsR bewirkte in mit Ratten durchgeführten
Tests eine Senkung des Cholesterinspiegels von 30-35 %, enn eine Menge von 0,25
% mit dem Futter verabreicht wurde.
-
Zur Bestimmung der wirksamen Dosis für die ffumantherapie werden die
Ergebnisse der Tierversuche häufig extrapoliert, und es wird eine Wechselbeziehung
zwischen dem Tierverhalten im Test und der vorgeschlagenen Dosis für menschen angenommen.
-
Wenn ein handelsüblich verwendeter Standard vorhanden ist, wird die
Dosishöhe der klinischen Testverbindung für Menschen häufig durch Vergleich der
Wirksamkeit in einem Tierversuch mit dem Standard ermittelt. Beispielsweise wird
Atromid-S als ein hypolipämisches Standardmittel verwendet und in einer Konzentration
von 2,0 g täglich in Einzeldosen an Menschen verabreicht. Es wird angenommen, daß,
wenn erfindungsgemäße Verbindungen in dem Test eine mit Atromid-S vergleichbare
Wirkung aufweisen, gleiche Dosen vergleichbare Reaktionen bei Menschen bewirken.
-
Letztlich wird der Arzt die Dosis bestimmen, die für den Einzelnen
am geeignetsten ist, und sie wird je nach dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion
des jeweiligen Patienten und je nach der Art und dem Ausmaß der Symptome und der
pharmacodynamischen Eigenschaften des jeweiligen zu verabreichenden Mittels unterschiedlich
sein. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen verabreicht, und die Dosis wird
allmählich erhht, bis eine optimale Höhe ermittelt ist. Es wird häufig festgestellt,
daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich
sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die bei parenteraler Verabreichung mit
einer kleinen Menge erreicht wird.
-
Unter Berücksichtigung der vorstehend genannten Faktoren beträgt die
wirksame Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen im allgemeinen
0,) bis 5 g als Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosen. Diese Werte sind beispielhaft,und
es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen
von Vorteil sind.
-
Die erfindungsgemäßen Benzoesäuren können entweder allein oder vorzugsweise
in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden.
Sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form
von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Drops, Pulvern, wässrigen Suspensionen oder Lösungen,
Elixiren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Geeignete Träger sind beispielsweise
feste Streckmittel oder wässrige medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel.
Die oralen pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit verschiedenen
herkömmlicherweise verwendeten mitteln gesüßt und mit Aroma versehen werden.
-
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen oder Suspensioner der
erfindungsgemäßen Benzoesäuren in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen
und sterile wassrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet
werden. Diese Lösungen sind zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung geeignet.
Sterile wässrige Lösungen sind zudem für intravenöse Injektionen geeignet, vorausgesetzt,
der pH-Wert wird in geeigneter Weise eingestellt und gegebenenfalls gepuffert und
das flüssige Streckmittel mit Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei anderen Erscheinungen
anomalen Stoffwechsels geeignet sein, wobei letzterer möglicherweise für klinische
Probleme bei Diabete.s, Pankreatitis, Erkrankungen der Herzkranzgäße und der Gehirngefäße
verantwortlich ist. Daher könnte die Fähigkeit der erfindungsgemäßen polysubstituierten
Bcnzoesäuren, den Lipoidstoffwechsel zu regulieren, in der Behandlung solcher Krankheiten
von Nutzen sein.
-
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel III, worin R3
eine Aminogruppe oder eine Gruppe, die von einem Aminoderivat abgeleitet ist, z.B.
mono- und disubstituierte Aminogruppen, Harnstoffgruppen oder Acylamingruppen, bedeutet
und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei im Bereich
der Erfindung viele Variationen möglich sind: Beispiel 1 3-Benzyloxy -5-chlorbenzoesäure
Eine Lösung von 173 mg (1 m,'lol) 3-llydroxy-5-chlorbenzoesäure in 2 ml Dimethylformamid
wurde mit 85 mg (2 mMol) einer 56,6 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt.
Nach 10 Minuten wurde die erhaltene Suspension mit 130 mg (1 mMol) Benzylchlorid
behandelt und das Gemisch 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann abgekühlt, mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige
Phase wurde abgetrennt, mit 6 n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der
Äther wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Produkt wurde mit Wasser
zerrieben und filtriert. Das getrocknete Produkt wurde bei 1250C und einem Druck
von 0,02 mm Hg sublimiert. wobei 50 mg des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 127 bis 129 0C erhalten wurden.
-
Analyse: berechnet für C14Hll03Cl: C 64,oo H 4,22 gefunden: C 64,05
H 4,31
Beispiel 2 2-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-5-chlorbenzoesäure
Eine Suspension, die aus 5,15 g (0,03 Mol) 5-Chlorsalizylsäure und 2,5 g (0,06 Mol)
Natriumhydrid (56,6 %-ige 01-dispersion) in 50 ml Dimethylformamid erhalten wurde,
wurde mit 11 g (0,065 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid versetzt und das Gemisch wurde
40 Minuten auf 100 bis 1070C erhitzt.
-
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer 1 einer 1 n Natriumhydroxidlösung
und anschließend mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Das als
Rückstand erhaltene Produkt, 3,4-Dimethoxybenzyl-2-(3,4-dimethoxybenzyloxy)-5-chlorsalizylat,
wurde mit Isopropanol zerrieben, wobei 7,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 70 bis 830C erhalten wurden. Eine kleine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert
und hatte dann einen Schmelzpunkt von 90 bis 91,50C.
-
Analyse berechnet für C25H2507C1: C 63,49 H 5,33 gefunden: C 63,84
H 5,43 7,5 g (15,8 mMol) des vorstehenden Zwischenproduktes in 50 ml Aceton wurden
mit 50 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung und 25 ml Methanol behandelt
und die Lösung wurde 3 bis 4 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 25 ml Wasser zugesetzt und das Aceton
und Methanol wurden unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wurde
mit Äther extrahiert und dann mit 6 n Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 4,8 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 101 bis 105 0C erhalten wurden. Das gewünschte Produkt wurde durch Umkristallisation
aus Methanol mit einem
geringen Gehalt an Methylenchlorid gereinigt,
wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112°C erhalten wurde.
-
Analyse: berechnet für C16f11505Cl: C 59,54 H 4,68 gefunden: C 59,60
H 4,86 Beispiel 3 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 oder 2 wurden unter Verwendung
der geeigneten Hydroxybenzoesäure und von einem geeigneten Benzylhalogenid als Ausgangsmaterial
die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Positions des Substituenten X R1 -OR1 Arbeitsweise F C6H5CH2-
2 Beispiel F C6H5CH2- 4 Beispiel 2 F 4-ClC6H4CH2- 3 Beispiel F 2-FC6C6H4CH2- 2 Beispiel2
F 3-Cf3C6H4CH2- 4 Beispiel 2 F 2-ClC6H4CH2- 3 Beispiel 1 F 4-CH3C6H4CH2- 6 Beispiel
2 F 4-CH3OC6H4CH2- 6 Beispiel 2 F 3-BrC6H4CH2- 2 Beispiel F 4-BrC6H4CH2- 3 Beispiel
1 F 3-CH3OC6H4CH2- 2 Beispiel 2 Cl C6H5CH2- 2 Beispiel 2 Cl C6H5CH2- 6 Beispiel
2 Cl 4-ClC6H4CH2- 3 Beispiel 1 Cl 4-FC6H4CH2- 2 Beispiel 2 cl 4-FC6H4CH2- 4 Beispiel
2 cl 4-CH3C6H4CH2- 3 Beispiel 1 Cl 4-CH3OC6H4CH2- 3 Beispiel 1 cl 2-BrC6H4CH2- 6
Beispiel 2 Cl 3-CF3C6H4CH2- 2 Beispiel 2 Cl 4-FC6H4CH2- 2 Beispiel 2 Br C6H5CH2-
2 Beispiel 2 Br C6H5CH2- 3 Beispiel 1 Br 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 Beispiel 2 Br 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-
4 Beispiel 2 Br 4-FC6H4CH2- 3 Beispiel 1 Br 4-FC6H4CH2- 6 Beispiel 2 Br 3-CF3C6H4CH2-
2 Beispiel 2
Position des Substituenten X R1 -OR1 Arbeitsweise
Br 4-CH3OC6H4CH2- 2 Beispiel 2 Br -CII3C6CII2 2 Beispiel 2 Br 4-CH3C6H4CH2- 4 Beispiel
2 Br 4-CH3OC6H4CH2- 3 Beispiel 1 Beispiel 4 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure
Eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) Benzylalkohol in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde mit
4,2 g (0,1 Mol) einer 56,6 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt und
das Gemisch wurde gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Dann wurden
18,6 g (0,09 Mol) 4-Chlor-3-cyanobenzotritluorid zugesetzt und das Gemisch 3 bis
4 Stunden bei Dampfbadtemperaturen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt
und mit 200 ml Wasser verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und
getrocknet. Das als Zwischenprodukt erhaltene 4-Benzyloxy-3-cyanobenzotrifluorid
wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 10,8 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 69 bis 70,50C erhalten wurden.
-
10 ml Äthanol mit einem Gehalt von 4 ml einer 5 n wässrigen Natriumhydroxidlösung
wurden mit 600 mg des vorstehenden Zwischenproduktes versetzt und die erhaltene
Lösung wurde über Nacht auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und
mit Äther extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit 12 n Salzsäure angesäuert.
Der sich bildende
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei 570 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 90C
erhalten wurden. Eine kleine Probe wurde für analytische Zwecke aus einem Gemisch
aus Äther und Hexan umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 94,5
bis 960C.
-
Analyse: berechnet für C15H1103F3: C 60,81 H 3,74 gefunden: C 60,64
H 3,81 Beispiel 5 3-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure 206 mg (1 mMol) 3-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoesäure
(Hauptschein u.a., J. Am. Chem. Soc., 76, S. 1053, 1954) und 85 mg (2 mMol) einer
56,6 %-igen Suspension von Natriumhydrid in öl wurden in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst
und mit 127 mg (1 mMol) Benzylchlorid versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1
bis 2 Stunden auf 900C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt
und mit 6 n Salzsäure angesäuert.
-
Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und bei 1250C
und einem Druck von 0,05 mm Hg sublimiert. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt
von 143 bis 1450C.
-
Analyse: berechnet fUr C15Hll03F3: C 60,81 H 3,74 gefunden: C 60,80
H 3,70 Beispiel 6 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 4 oder 5 wurden unter Verwendung
entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Benzoesäuren hergestellt:
Position des Substituenten Arbeitsweise R1 - -OR1 @ Bromettane 4-FC6H4CH2- 2 Beispiel
4 3-FC6H4CH2- 2 Beispiel 4 3-FC6H4CH2- 3 Beispiel 5 4-ClC6H4CH2- 2 Beispiel 4 4-ClC6H4CH2-
4 Beispiel 4 2-ClC6H4CH2- 4 Beispiel 4 4-BrC6H4CH2- 2 Beispiel 4 3-DrC6H4CH2- 3
Beispiel 5 4-CH3OC6H4CH2- 2 Beispiel 4 2-CH3C6H4CH2- 3 Beispiel 5 4-CH3OC6H4CH2-
2 Beispiel 5 4-CH3OC6H4CH2- 6 Beispiel 4 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 Beispiel 4 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-
3 Beispiel 5 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 4 Beispiel 4 3-CF3C6H4CH2- 2 Beispiel 4 3-CF3C6H4CH2-
3 Beispiel 5 C6H5CH2- 6 Beispiel 4
Beispiel 7 2-Benzyloxy-5-Methoxybenzoesäure
Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure in 50 ml Dimethylformamid
wurde mit 2,5 g (0,06 Mol) einer 56,6 Z-igen Suspension von Natriumhydrid in öl
behandelt und anschließend mit 7,6 g (0,06 Mol) Benzylchlorid versetzt. Das erhaltene
Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 98 biß 1030C erhitzt, wonach die unlöslichen Anteile
abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt und die wässrige Lösung mit
Äther extrahiert wurden. Die wässrige Phase wurde verworfen und die Ätherphase wurde
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei als Zwischenprodukt 5,0 g Benzyl-2-bFenzyloxy-5-methoxybenzoat
in Form eines Öls erhalten wurden.
-
Der als Zwischenprodukt erhaltene Ester wurde in 35 ml Äthanol mit
einem Gehalt von 30 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und die
erhaltene Lösung wurde 50 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Der Äthanol wurde
im Vakuum entfernt und das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Äther
extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 12 n Salzsäure angesäuert und das Produkt
wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde verdampft und das als Rückstand erhaltene
rohe Produkt wurde über 40 g Silikagel in Äthylacetat chromatographiert. Das gewünschte
Produkt wurde mit 100 ml Äthylacetat eluiert, wobei 2,9 g des Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 88 bis 92 0C erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus einem
Gemisch von Methylenchlorid und Äther wurden 1,6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 93 bis 94,5°C erhalten.
-
Analyse: berechnet für C15Hll04: C 69,75 H 5,46 gefunden: C 69,65
H 5,59
Beispiel 8 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurden unter
Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt:
Position des Substituenten X R1 -OR1 CH3 C6H5CH2- 2 CH3 C6H5CH2-
3 CH3 4-FC6H4CH2- 2 CH3 4-FC6H4CH2- 4 CH3 3-ClC6H4CH2- 4 CH3 3-ClC6H4CH2- 6 CH3
4-BrC6H4CH2- 3 CH3 3-CF3C6H4CH2- 3 CH3 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 CH3 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-
3 CH3 C6H5CH2- 3 CH3 C6H5CH2- 6 CH3O 3-FC6H4CH2- 2 CH3O 4-FC6H4CH2- 4 CH3O 2-ClC6H4CH2-
2 CH3O 4-ClC6H4CH2- 2 CH3O 4-BrC6H4CH2- 3 CH3O 3-CF3C6H4CH2- 2 CH3O 4-CF3C6H4CH2-
6 CH3O 4-CH3C6H4CH2- 2 CH3O 2-CH3C6H4CH2- 2 CH3O 4-CH3OC6H4CH2- 2 CH3O 4-CH3OC6H4CH2-
3 CH3O 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 CH3O 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 3
Beispiel
9 2-Acetonyloxy-5-chlorbenzoesäure Eine Lösung von 5,16 g (0,03 Mol) 5-Chlorsalicylsäure
in 60 ml Äthanol und 40 ml Wasser mit einem Gehalt von 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid
wurde mit 2,8 g (0,03 Mol) Chloraceton versetzt und die Lösung wurde 5 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und das
ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äther umkristallisiert.
Es wurden 800 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 0C erhalten.
-
Analyse: berechnet für C1oH904Cl: C 52,53 H 3,97 gefunden: C 52,84
H 4,04 Beispiel 10 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurden unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt:
X R Position des Substituenten F CH3- 2 F C2H5- 2 F C2H5- 3 F
n-C3H7- 3 F i-C3H7- 4 Cl n-C4H9- 6 Cl CH3- 2 Cl CH3- 3 Cl n-C3H7- 3 Cl i-C3H7- 3
Cl s-C4H9- 4 Cl n-C4H9- 6 Br - C2H5 2 Br C2H5- 4 Br i-C3H7- 2 Br n-C3H7- 2 CH3 CH3-
2 CH3 CH3- 6 CH3 t-C4H9- 2 CH3 n-C4N- 4 CH3 s-C4H9- 6 OCH3 C2H5- 2 OCH3 n-C3H7-
3 OCH3 n-C4H9- 3 OCH3 s-C4H9- 6 CF3 CH3 3 CF3 C2H5- 3 CF3 i-C3H7- 3 CF3 n-C4H9-
3
Beispiel 11 3-Phenacyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure Eine Lösung
von 206 mg (1 mMol) 3-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoesäure in 2,5 ml Dimethylsulfoxid
wurde mit 85 mg (2 mMol) einer 56,6 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl versetzt.
Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurden 199 mg (1 mMol)
<x-Bromacetophenon zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde angesäuert, und das Produkt wurde
mit Äther extrahiert. Durch Entfernung des Äthers unter vermindertem Druck und anschließende
Sublimation bei 1500C und einem Druck von 0,1 mm Hg erhielt man das reine Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1820C.
-
Analyse: berechnet für C16Hll04F3: C 59,26 H 3,42 gefunden: C 59,26
H 3,60 Beispiel 12 Nach der Arlyeitsweise von Beispiel 11 wurden unter Verwendung
der entsprechenden Hydroxybenzeosäuren und Phenacylhalogenide als Ausgangsstoffe
die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Phenacyloxy-5-fluorbenzoesäure, 2-(4'-Fluorphenacyloxy)-5-fluorbenzoesäure,
2-(2' -Chlorphenacyloxy)-5-fluorbenzoesäure, 3-(4'-Methylphenacyloxy)-5-fluorbenzoesäure,
4-(4'-Methylphenacyloxy)-5-chlorbenzoesäure, 3-(4'-Methoxyphenacyloxy)-5-chlorbenzoesäure,
3-(4'-Fluorphenacyloxy)-5-brombenzoesäure, 2-Phenacyloxy-5-brombenzoesäure, 3-(2'-Methylphenacyloxy)-5-trifluormethylbenzoesäure,
3-(4'-Methoxyphenacyloxy)-5-trifluormethylbenzoesäure, 3-(3'-Trifluormethylphenacyloxy)-5-trifluormethylbenzoesäure,
4-(4'-Fluorphenacyloxy)-5-methylbenzoesäure, 6- (3' -Methoxyphenacyloxy)-5-methylbenzoesäure,
4-(2'-Methoxyphenacyloxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(4'-Fluorphenacyloxy)-5-methoxybenzoesäure,
3-(3'-Chlorphenacyloxy)-5-methoxybenzoesäure,
6-(4'-Methoxyphenacyloxy)-5-methoxybenzoesäure, 2-(3'-Trifluormethylphenacyloxy
)-5-methoxybenzoesäure und 3-Phenacyloxy-5-methoxybenzoesäure.
-
Beispiel 13 2-ethylthio-5-trifluormethlbenzoesäure In 75 ml Dimethylformamid
mit einem Gehalt von 20 ml einer 5 n Natriumhydroxidlösung wurde Methylmercaptan
eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von 6,3 g (etwa 30 % Überschuß) erreicht worden
war. Anschließend wurden 20,5 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-cyanobenzotrifluorid zugesetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war,
wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit 500 ml Wasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und zu einem halbfesten Stoff konzentriert, der beim Zerreiben mit Hexan
das gewUnschte Zwischenprodukt, 4-Methylthio-3-cyanobenzotrifluorid, in einer Menge
von 15,2 g als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 720C ergab.
-
13 g des vorstehenden Zwischenproduktes wurden in 150 ml Äthanol und
200 ml einer 20 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und 18 Stunden bei
900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 12 n Salzsäure angesäuert,
und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 14,2 g des
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C erhalten wurden. Eine kleine
Probe wurde bei 125 bis 1350C und einem Druck von 0,02 mm Hg sublimiert und hatte
dann einen Schmelzpunkt von 198,5 bis 200ob .
-
Analyse: berechnet für C9H7O2SF: C 45,76 H 2,99 gefunden: C 46,09
H 3,10 In gleicher Weise wurden hergestellt: 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure,
Fp 153 - 1540C; 2-Crotylthio-5-trifluormethylbenzoesäure. Fp 139-141°C; 2-Methallylthio-5-trifluormethylbenzoesäure,
Fp 150 -152°C und 2-Allylthio-5-trifluormethylbenzoesäure, Fp 178 190°C.
-
Beispiel 14 3-Methylthio-5-trifluormethylbenzoesäure Eine Lösung von
10 g (0,045 Mol) 3-Mercapto-5-trifluormethylbenzoesäure und 100 ml 1 n Natriumhydroxid
in 100 ml Xthanol wurde mit 3,8 ml (0,06 Mol) Methyljodid versetzt.
-
Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur
wurde es mit 12 n Salzsäure angesäuert, und der erhaltene Niederschlag des Endproduktes
wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 8,6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 135 bis 1400C erhalten wurden. Eine Probe wurde bei 1750C und einem Druck von
0,03 mm Hg sublimiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 151 bis 152,50C.
-
Analyse: berechnet für C9H7O2SF3 C 45,76 H 2,99 gefunden: C 45,85
H 3,02 Beispiel 15 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 13 oder 14 wurden unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt:
SubstituenSn des R2 Substituenten SR2 @ CH3 4 Beispiel 13 CH3- 6 Beispiel 13 CH2=CH-CH2-
3 Beispiel 14 CH2=CH-CH2- 4 Beispiel 13 CH3CH=CH-CH2- 3 Beispiel 14 CH3CH=CH-CH2-
6 Beispiel 13 CH2=C(CH3)CH2- 0 Beispiel 14 CH2=C(CH3)CH2- 0 Beispiel 13 CH2=C(CH3)CH2
6 Beispiel 13 HOCH2CH2- 3 Beispiel 14 HOCH2CH2- 6 Beispiel 13 Beispiel 16 3-Methylthio-5-chlorbenzoesäure
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 wurde 3-Mercapto-5-chlorbenzoesäure mit Methyljodid
in Methanol mit einem Gehalt an Kaliumhydroxid als Base in Berührung gebracht, wobei
das gewünschte Produkt in 70 %-iger Ausbeute mit
einem Schmelzpunkt
von 148 bis 1500C erhalten wurde.
-
Analyse: berechnet für C8H7O2SCl: C 47,41 H 3,48 gefunden: C 47,55
H 3,56 Beispiel 17 Die Arbeitsweise von Beispiel 14 wurde nochmals wiederholt wobei
unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt
wurden:
Position des X R2 Substituenten -SR2 F CH3- 2 CH3 4 F CH2=CH-CH2- 3 F CH2=C(CH3)CH2-
3 F CH2=C(CH3)CH2- 4 F HOCH2CH2- 3 Cl CH3- 2 Cl CH2=C(CH3)CH2- 2 Cl CH2=C(CH3)CH2-
3 Cl CH2=C(CH3)CH2- 6 Cl HOCH2CH2- 2
Position des X R2 Substituenten
-SR2 Br CH3- 2 Br CH3- 3 Br CH3- 4 Br HOCH2CH2- 2 Br CH2=CH-CH2- 2 CH3 CH3- 2 CH3
CH3- 6 CH3 CH3CH=CH-CH2- 2 CH3 CH2=C(CH3)CH2- 2 CH3 HOCH2CH2- 2 CH3O CH3- 2 CH3O
CH2=CH-CH2- 3 CH3O CH2=CH-CH2- 4 CH3O CH2=CH-CH2- 6 CH3O CH3CH=CH-CH2- 2 CH3O CH3CH=CH-CH2-
3 Beispiel 18 2-Phenacylthio-5-trifluormethylbenzoesäure Eine Suspension von 14
g (0,06 Mol) Methyl-2-chlor-5-trifluorbenzoat, 9,0 g (0,06 Mol) a-Mercaptoacetophenon
und 4,2 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 45 ml Dimethylformamid
wurde
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 200 ml Äther versetzt,
wonach das erhaltene Gemisch mit Wasser extrahiert wurde. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das bei
Behandlung mit Isopropyläther kristallisierte. Man erhielt 1,6 g des Produktes mit
einem Schmelzpunkt von 128,5 bis 1300C. Eine analytische Probe des Zwischenproduktes,
Methyl-2-phenacylthio-5-trifluormethylbenzoat, wurde durch Sublimation bei 1200C
und einem Druck von 0,01 mm Hg gereinigt und hatte dann einen Schmelzpunkt von 127
bis 129 0C.
-
Analyse: berechnet für C17Hl303SF3: C 57,62 H 3,70 gefunden: C 57,66
H 3,70 Die gewünschte Säure wurde aus dem rohen Ester durch milde Hydrolyse mit
einer Base hergestellt.
-
Beispiel 19 3-Phenacylthio-5-trifluormethylbenzoesSure Ein Gemisch
von 1,33 g (6 mMol) 3-Mercapto-5-trifluormethylbenzoesäure, 12 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung
und 930 mg (6 mMol) a,-Chloracetophenon in 20 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther
extrahiert, und die erhaltene wässrige Phase wurde mit 12 n Salzsäure angesäuert.
Das hellgelbe Öl, das sich abtrennte, kristallisierte nach und nach aus und wurde
abfiltriert, wobei 1,8 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 1500C
erhalten wurde. Eine Probe wurde bei 1650C und einem Druck von 0,05 mm Hg sublimiert
und
hatte dann einen Schmelzpunkt von 153 bis 155 0C.
-
Analyse: berechnet für C16H1103SF3: C 56,47 H 3,26 gefunden: C 56,84
H 2,88 Beispiel 20 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 18 oder 19 wurden unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Benzoesäurederivate hergestellt:
| Position des |
| R2 Substituenten -SR2 Arbeitsweise |
| L |
| CH3»CH2~ 3 Beispiel 19 |
| C2Hg8CH2- 3 Beispiel 19 |
| (0113 )20110112- 4 Beispiel 18 |
| c6z58cHz- 4 Beispiel 18 |
| C6Hs8CH2- 6 Bei-sp-;eS 18 |
| 4-FC6P48aH2- 3 Beispiels 19 |
| 4-FC Bca,- 6 Beispiele. 18 |
| C I |
| 3 6B4 2 2 Beispiel 18 |
| 4-clc6H4c112 3 Beispiel 19 |
| 4~CH3a6\ccx2- 3 Beispiel 19 |
| 3-CH306E48cH2- 3 Beispiel |
| Co |
| 4-c113oc6114cc112- 3 Beispiel 19 |
| 0 |
| tl |
| 4-CH30C6H,«CCH2~ 6 Beispiel 18 |
| II |
| 3-cF3c6114ccH2- 3 Beipiei19 |
Beispiel 21 2-Phenacylthio-5-chlorbenzoesäure Eine Lösung von
18,9 g (0,1 Mol) 5-Chlorthiosalicylsäure, 15,4 g (0,1 Mol) a-Chloracetophenon und
8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Äthanol mit einem Gehalt von 45 ml Wasser
wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
-
Nachdem ein Viertel des Alkohols unter vermindertem Druck entfernt
worden war, wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert. Anschließend wurde der erhaltene
Niederschlag filtriert, wobei 5,0 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 154
bis 1560C erhalten wurden. Eine analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 156
bis 157,50C.
-
Analyse: berechnet für C15H1103SC1: C 58,72 H 3,62 gefunden: C 58,59
H 3,74 Beispiel 22 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21, wobei jedoch anstelle
von Chloracetophenon Chloraceton verwendet wurde, wurde die entsprechende 2-Acetonylthio-5-chlorbenzoesäure
hergestellt, die einen Schmelzpunkt von 139 bis 1400C hatte.
-
Analyse: Berechnet für C1oH903SCl: C 49,08 H 3,71 gefunden: C 49,21
H 3,80 Beispiel 23 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21;wurden unter Verwendung
entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Benzoesäuren hergestellt:
2-Acetonylthio-5-fluorbenzoesäure,
4-Phenacylthio-3-fluorbenzoesäure, 3-(4'-Fluorphenacylthio)-5-fluorbenzoesäure,m
3-(4'-Methoxyphenacylthio)-5-fluorbenzoesäure, 2-(3'-Methylphenacylthio)-5-chlorbenzoesäure,
2-(4'-Methoxyphenacylthio)-5-chlorbenzoesäure, 3-(3'-Trifluormethylphenacylthio)-5-chlorbenzoesäure,
3-Acetonylthio-5-chlorbenzoesäure, 2-Isobutyrylmethylthio-5-chlorbenzoesäure, 2-Acetonylthio-5-brombenzoesäure,
3-( -Methoxyphenacylthio)-5-bromenzoesäure, 4-(3'-Trifluormethylphenacylthio)-5-brombenzoesäure,
4-(3'-Trifluormethylphenacylthio)-5-brombenzoesäure, 2- (4' -Chlorphenacylthio)
-5-brombenzoesäure, 2-Acetonylthio-5-methylbenzoesäure, 2-Phenacylthio-5-methylbenzoesäure,
2-(4'-Fluorphenacylthio)-3-methylbenzoesäure, 2-(4'-Methoxyphenacylthio)-5-methylbenzoesSure,
2-Acetonylthio-5-methoxyzoesäure, 3-Phenacylthio-5-methoxybenzoesäure, 2-(4'-Chlorphenacylthio)-5-methoxybenzoesäure,
2-(4'-Methylphenacylthio)-3-methoxybenzoesäure und 3-(3'-Trifluormethylphenacylthio)-5-methoxybenzoesäure.
-
Beispiel ?4 3-Phenacylsulfinyl-5-trifluormethylzioesäure Eine Lösung
von 2,6 g (7,5 mMol) 3-Phenacylthio-5-trifluormethylbenzoesäure und 0,75 ml 30 %-igem
Wasserstoffperoxid in 15 ml Essigsäure wurde 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser bis zum Trübungspunkt
verdünnt. Das beim Stehen auskristallisierende Produkt wurde abfiltriert und man
erhielt 1,0 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 0C. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther wurden 850 mb des Produktes mit
einem Schmelzpunkt von 154 bis 1550C erhalten.
-
Analyse: berechnet für C16H11O4SF3: C 53,93 H 3,11 gefunden: C 54,11
H 3,29 Beispiel 25 2-Phenacylsulfonyl-5-chlorbenzoesäure Nach der Arbeitsweise von
Beispiel 24 wurden aus 1,0 g (3 mMol) 2-Phenacylthio-5-chlorbenzoesäure und 3 ml
30 %-igem Wasserstoffperoxid in 40 ml Essigsäure 800 mg des gewünschten Sulfons
mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171 0C erhalten.
-
Analyse: berechnet für C15H11O5SCl: C 53,18 H 3,27 gefunden: C 53,16
H 3,32 Beispiel 26 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 24 bzw. 25 wurden unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Sulfoxide und Sulfone hergestellt:
| X R2 n Position |
| CF3 CH3 - 1 2 |
| OF3 H°aE2CH2- 1 2 |
| CF3 ROCH2CH2" 2 2 |
| 3 CH2=CH-CH- 1 2 |
| OF3 OH - 2 4 |
| 3 |
| F Cfl- 1 4 |
| F OH3 2 4 |
| F CH3CH=CH-CH2- 2 3 |
| F HOCH2CH2 1 3 |
| C1 OH3- 1 2 |
| C1 OH3- 2 2 |
| C1 CEE3"C(CH3)CH2- 1 6 |
| Cl CH2=C ( CH3 ) OH2- 1 3 |
| Br CH3 2 2 |
| Br OH- 2 3 |
| Br HOCH2O112 1 2 |
| Br HOC112C112- 2 2 |
| CH3 CH2=C(CH3)CH2 1 2 |
| CH3 CH3CH=CHCH2- 2 2 |
| OCH3 CH2=CHCH2- 1 3 |
| OCH3 0H2=cHcH2- 2 3 |
| NOCH3 CH2=CHCH2- 1 4 |
| OCH3 CH3CH=CHCH2- 1 3 |
| OCH3 CH3CH=CHCH2 2 3 |
| 0 |
| ,2 |
| CF3 C6H5CCH2- 2 3 |
| X R2 n n . Position |
| 0 |
| CF3 C2HC"CH2- 1 3 |
| 0 |
| n |
| CF3 C2eCCH2- 2 3 |
| 0 |
| s |
| CF3 4-FC6H4CCH2 1 6 |
| 0 |
| 3 3-ClC6H4CCH2- 1 2 |
| 0 |
| CF3 3-ClC6H48CH2- 2 2 |
| 0 |
| cc |
| CF3. 3-CH30C6C"CH2- l 3 |
| 9 |
| CF3 3-CF3a6WCCH2- 2 3 |
| 0 |
| 11 |
| F CH3CCH2- 2 2 |
| 0 |
| F C6H5CCH2- 2 4 |
| 0 |
| F 4-CH30C6C"CH2- 1 3 |
| 0 |
| a |
| Cl 3 CH3C6H4CCH2 l 2 |
| 0 |
| o |
| C1 3-CH3C6H4CCH2- 2 2 |
| 0 |
| Cl 4-Cfl0C6CCH - 2 2 |
| 2 |
| 0 |
| n |
| Cl CH3CCH2- 1 3 |
| 0 |
| If |
| Cl CH3CCH2- 2 3 |
| 0 |
| n |
| Br 4-CH30C6p4CCH2- 2 3 |
| 0 |
| n |
| Br 3-CF3C6CCli- 1 4 |
| o |
| If |
| Dr 4-ClC6v4CCH2- 2 2 |
| 0 |
| 1? |
| CH3 2-C6z:5CCH2- 2 2 |
| x ~~~~~~~~~~~~~~~ 22 n Position |
| 0 |
| CH3 CH3CCH2- 1 2 |
| 0 |
| If |
| CH3 CH CCH 2 2 |
| 3 CH3CCH2 - 2 2 |
| 0 |
| It |
| CH3 4-FC6c1CH2 l 2 |
| 0 |
| 1f |
| CH3O CH3 CCH2- 1 2 |
| 0 |
| I1 |
| 01130 C6HCCH2 - 2 3 |
| 0 |
| ff |
| CH3O 4-ClC6CCH2- 1 2 |
| 0 |
| ,t |
| Cm30 4-ClC6H4CCH2- 2 2 |
Beispiel 27 3-Methoxy-5-trifluormethylben,zoesäure Dieses Produkt wurde nach der
Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt, wobei 3-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoesSure
mit Methyljodid in Methanol mit einem Gehalt an Natriummethylat als Base miteinander
umgesetzt wurden. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 131 bis 135°C, Analyse:
berechnet für C9H703F : C 49,11 H 3,20 gefunden: C 49,28 H 3,30
Beispiel
28 2-Methoxy-5-trifluorethylbenzoesure Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde
unter Verwendung von 4-Chlor-3-cyanobenzotrifluorid und Natriummethylat 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesSure
mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106,50C hergestellt. (Die holländische Patentanmeldung
6 507 712 gibt für diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 103 bis 1050C an, vgl.
-
C. A., 64, S. 12606g.) In ähnlicher Weise wurden 2-Methoxy-3-trifluormethylbenzoesäure
und 3-Trifluormethyl--methoxybenzoesäure hergestellt.
-
Beispiel 29 Gruppen von ,je 4 normalen männlichen (Sprague-Dawley
Charles River-) Ratten mit einem Gewicht von 160 - 220 g wurden während 2 nächtlichen
Fütterungsperioden mit Rattenfutter gefüttert, das die Testverbindungen enthielt.
Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen
Blut aus der abdominalen Aorta entnommen. Das gesamte Plasmacholesterin wurde dann
nach der in Clin. Chem. 2, 353 (1956) beschriebenen Methode von J. J. Carr und I.
J. Drekter bestimmt. Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration von 0,15 bis
0,25 Gew.-& der zu testenden Verbindung im Futter durchgeführt, jedoch wurden
in einigen Fällen auch niedrigere Gehalte verwendet. Die Gesamtmenge der verbrauchten
Testverbindung wurde aus dem Futterverbrauch während der zweitägigen Periode errechnet
und zusammen mit dem gemessenen dazugehörigen prozentualen Cholesterinabfall in
mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Tabelle eingetragen.
-
w Verbindung Cholestrin- tägliche abfall Dosis mg/kg 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure
42 223 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure 41 256 2-Chlor-6-trifluormethylbenzoesäure
19 231 2-Benzyloxy-5-chlorbenzoesäure 17 208 3-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure
18 1646 2-Methoxy-5-chlorbenzoesäure 28 217 3-Methoxy-5-trifluorrnethylbenzoesäure
48 214 2-Acetonyloxy-5-chlorbenzoesäure 32 158
Verbindung Cholesterin-
tägliche Dosis - abfall mg/kg 2-(4'-Chlorbenzyloxy)-5-chlorbenzoesäure 14 240 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
39 227 3-Benzyloxy-5-chlorhenzoesSure 20 178 2-Benzyloxy-5-methoxybenzoesäure 17
242 2-(3',4'-Dimethoxybenzyloxy)-5-chlorbenzoesäure 36 227 2,5-DimethoxybenzoesSure
20 243 3-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure 13 141 2-Brom-5-trifluormethylbenzoesäure
15 140 2,4-Dichlorbenzoesäure 42 149 2-Brom-5-chlorbenzoesäure 16 106 2-Methylthio-5-trifluormethylbenzoesäure
27 255 2-Methylsulfinyl-5-trifluormethylbenzoesäure 14 265 2-Allylthio-5-tri fluormethylbenzoesäure
40 185 2-Phenacylthio-5-chlorbenzoesäure 31 219 2-Phenacylsulfonyl-5-chlorbenzoesäure
-21 233 3-Phenacylthio-5-trifluormethylbenzoesäure 20 229 3-Phenacylsulfinyl-5-trifluormethylbenzoesäure
20 247 3-Methylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoesäure 13 255 2-(2'-Hydroxyäthylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure
22 253 2-(2 1-Hydroxyäthylthio)-5-chlorbenzoesäure 29 245 2-Acetonylthio-5-chlorbenzoesäure
21 229 2-Crotylthio-5-trifluormethylbenzoesäure 16 255
Verbindung
Cholesterin- tägliche Dosis - abfall mg/kg 2-Methallylthio-5-trifluormethylbenzoesäure
25 244 3-Methylthio-5-chlorbenzoesSure 22 199 3-Fluorbenzoesäure 0 228 5-Chlor-2-
(4 -chlorphenyl -ureylen)benzoesäure 32 249 5-Trifluormethyl-2-benzylaminbenzoesäure
17 148 5-Chlor-2-(n-propylureylen)-benzoesäure 10 199 5-Trifluormethyl-2-(3-methylpiperidino)benzoesäure
27 196 5-Trifluormethyl-2-(3,5-dimethylpiperidino)benzoesSure 19 144 5-Trifluormethyl-2-acetamidobenzoesäure
7 127 5-Trifluormethyl-2-benzamidobenzoesäure 26 128 5-Trifluormethyl-2-diäthylaminobenzoesäure
6 141 In gleicher Weise verringern auch die folgenden Benzoesäuren den Cholesterinspiegel,
wenn sie nach vorstehendem Versuch getestet werden: 3,5-Difluorbenzoesäure, 2,5-Difluorbenzoesäure,
2-Chlor-5-fluorbenzoesäure, 3-Fluor-4-chlorbenzoesäure, 3-Fluor-4-brombenzoesäure,
2,3-Dibrombenzoesäure, 2-Brom-5-fluorbenzoesäure, 3,5-Dibrombenzoesäure, 3-Fluor-4-methylbenzoesäure,
2-Methyl-5-fluorbenzoesäure, 2,5-Dimethylbenzoesäure, 2,3-Dimethylbenzoesäure, 2-Methylthio-5-fluorbenzoesäure,
2-Methylthio-5-methoxybenzoesäure, 3-Pluor-5-trifluorbenzoesäure, 2-Methylthio-5-methylbenzoesäure,
3-Brom-5-methoxybenzoesäure, 3-Trifluormethyl-4-methylbenzoesure, 2-Chlor-5-methylbenzoesäure,
2-Chlor-5-methylbenzoesäure, 2-Methylthio-5-brombenzoe säure, 3-Methyl-5-methoxybenzoesäure,
3-Methoxy-4-fluorbenzoesäure, 3-Fluor-5-methoxybenzoesäure, 3-Brom-5-methylbenzoesäure
und 3-Methyl-4-brombenzoesäure.
-
Beispiel 30 Ein trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat wurde
hergestellt, indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverhältnissen
miteinander vermischt wurden: 2-Benzoesäure-5-trifluormethylbenæoesSure 50 Calciumcarbonat
20 Polyäthylenglycol, durchschnittliches Molekulargewicht 4000 30 Dieses trockene
Gemisch wurde gründlich verrührt, um ein völlig einheitliches Produkt zu erhalten.
Dann wurden weiche elastische und Hartgelatinekapseln hergestellt, die dieses Präparat
enthielten, wobei soviel verwandt wurde, daß jede Kapsel 190 mg Wirkstoff enthielt.
-
Beispiel 31 Ein trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat wurde
hergestellt, indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverhältnissen
miteinander vermischt wurden.
-
3-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure 50 Natriumcitrat 25 Alginsäure
10 Polyvinylpyrrolidon 10 Magnesiumstearat 5 Nach gründlichem Vermischen des getrockneten
Gemisches wurden daraus Tabletten gestanzt, wobei jede Tablette so groß war, daP-sie
100 mg Wirkstoff enthielt. Es wurden auch andere Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 5, 10, 25 und 50 mg hergestellt, wobei die 3-Methoxy-5-trifluormethylhenzoesSure
und das Träger gemisch jeweils in den entsprechenden Verhältnissen verwandt wurden.
-
Beispiel 32 Natriumsalz der 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure
Eine Lösung von 400 mg (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde portionsweise
unter Rühren mit 2,96 g (0,01 Mol) 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure versetzt.
Die leicht trübe Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei Raumtemperatur
und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das verbleibende Natriumsalz
wurde mit Aceton zerrieben und filtriert.
-
In ähnlicher Weise wurden auch die anderen erfindungsgemERen Produkte
in ihre pharmazeutisch verträglichen basischen Salze überführt.