DE2516025C2 - - Google Patents

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DE2516025C2
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pyri­ dinderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Pyridinabkömmlinge entsprechen der allgemeinen Formel I:
in welcher
R₁ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt; R₂ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt; R₃einen C₁-C₄ Alkyl-, Allyl-, Cyclohexyl- oder einen Phenyl- oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest bedeutet; Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und Zeinen C₁-C₄ Alkyl-, Methylfuryl- oder Pyridylrest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₄ Alkyl-, Methoxy-, Trifluoromethyl- oder Nitro-Gruppen oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest darstellt,
mit der Maßgabe daß,
wenn R₁ einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt, Z einen C₁-C₄ Alkylrest oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest bedeutet,
sowie deren Basen- und Säureadditionssalze.
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel III:
R₃N = C A (III)
in welchen Formeln Z, R₂, R₃ und A eine der angeführten Bedeutungen besitzen. (Verfahren a).
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher A ein Sauerstoffatom darstellt, erfolgt durch die Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II mit einem Alkylhalogenoformiat der Formel IV:
in welcher R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und Hal ein Halogenatom bedeuten, und mit einem Amin der Formel V:
R₃NH₂ (V),
in welcher R₃ eine der angegebenen Bedeutungen be­ sitzt. (Verfahren b)).
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I kann auch erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
in welcher Hal, R₂ und R₃ eine der angegebenen Bedeu­ tungen besitzen, mit einem Amin der Formel VII:
R₈ - NH - Z (VII),
in welcher R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z eine der angeführten Bedeutungen besitzt. (Verfahren c)).
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher A ein Sauerstoffatom darstellt, erfolgt auch durch Erhitzen einer Verbindung der Formel I, in welcher A ein Schwefelatom darstellt, in einer wäßrig-al­ koholischen Natriumcarbonatlösung in Gegenwart eines Überschusses von HgO. (Verfahren d)).
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung eines aliphatischen Amins mit einem 4-Halogeno-pyridino-sulfonamid herge­ stellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen interessante entzündungshemmende und diurese­ fördernde Eigenschaften.
Diese Eigenschaften wurden durch folgende Versuche festgestellt und verglichen.
1. Entzündungshemmende Eigenschaften
Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Ver­ suchstieren (Ratten) in der Form von frisch zuberei­ teten Lösungen oder Suspensionen oral eingegeben.
Eine Stunde nach dieser Verabreichung wird Carragheen­ extrakt, ein bekanntes, Entzündungen hervorrufendes Mittel, in Form einer Lösung oder Suspension in das Fußsohlengewebe der rechten Hinterpfote der Versuchs­ tiere eingespritzt, zum Beispiel unter dem Volumen von 0,05 ml einer 1 Gew.-% Carragheen und 0,9 Gew.-% Koch­ salz enthaltenden wäßrigen Lösung.
4 Stunden nach der Injektion wird plethysmographisch das Ausmaß der Schwellung festgestellt und in Funktion des Volumens der unbehandelten linken Hinterpfote in Prozent ausgedrückt.
Der entzündungshemmende Effekt der Verbindungen wird als Inhibitionsrate (in Prozent) im Vergleich mit einer Gruppe unbehandelter Tiere ausgedrückt.
2. Diuresefördernde Eigenschaften
Jede der gleichen Behandlung unterworfene Versuchs­ gruppe, deren Zusammensetzung dem Zerfall überlassen bleibt, besteht aus 3 Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Ver­ suchstieren in Form einer wäßrigen, 0,45% Methyl­ zellulose enthaltenden Lösung oder Suspension sto­ machal eingeflößt. Die Vergleichstiere erhalten die gleiche Menge destilliertes Wasser, und sämtlichen Versuchtieren werden gleichzeitig durch subkutane In­ jektion 25 ml/kg physiologische Kochsalzlösung verab­ reicht.
Die jeweils aus 3 identisch behandelten Ratten bestehenden Versuchsgruppen werden in getrennten Käfigen gehalten und ihr Urin während 4 Stunden gesammelt.
Die diuresefördernde Wirkung ergibt sich aus der Volu­ menzunahme des Urins gegenüber desselben der Kontroll­ tiere; in der folgenden Tabelle wird die Diurese in ml/kg Körpergewicht ausgedrückt.
Diese Tabelle gibt des weiteren die Inhibitionsrate für akute Ödeme (in Prozent) einer Reihe erfindungs­ gemäßer Verbindungen an.
Tabelle I
Die Erfindung betrifft infolgedessen ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche neben einem üblichen Trägerstoff als Aktivsubstanz eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder der Basen- oder Säure­ additionssalze derselben enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen mit täglichen Dosen zwischen 50 und 300 mg Aktivsubstanz verabreicht werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 3-Butylcarbamoylsulfonamido-4-(3′- chloro)-phenyl-aminopyridin (Formel I: Z = 3-Chlorophenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = C₄H₉; A = O A. Nach Verfahren a)
3-Sulfonamido-4-(3′-chloro)-phenyl-aminopyridin (0,02 Mol) wird in Gegenwart von 1 bis 2 ml Triethylamin mit n-Butylisocyanat (0,025 Mol) durch zehnstündiges Er­ hitzen zwischen 85 und 95°C umgesetzt. Der Rückstand wird alsdann in 30 ml Alkohol und 2N NaOH aufgenommen, mit Hilfe von Essigsäure angesäuert und mit einem Überschuß Wasser verdünnt, worauf ein Produkt aus­ fällt. Das Gemisch wird während einer Stunde in einer 3 : 1 Wasser-Alkoholmischung mit einer 5%igen Na­ triumcarbonatlösung behandelt, gefiltert und ange­ säuert, wobei die oben angegebene Verbindung ausfällt.
B. Nach Verfahren b)
In Aceton wird während 2 Stunden das Gemisch von Ethylchloroformiat (0,06 Mol), 3-Sulfonamido-4-(3′- chloro)-phenyl-aminopyridin (0,05 Mol) und Kaliumcar­ bonat (8,5 g) unter Rühren auf Rückflußtemperatur er­ hitzt. Nach destillativer Entfernung des Acetons wird der Rückstand in einen Überschuß Wasser gegossen und dieses mit Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Pro­ dukt wird in Ether extrahiert, die etherische Lö­ sung wird eingedampft und destilliert, der Rückstand in 10 ml Diethoxyethan oder Propylenglykol, welches Butylamin (0,02 Mol) enthält, gelöst, diese Lösung während 15 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und alsdann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird mit Natrium­ carbonat behandelt und wie im Teil A beschrieben abge­ trennt.
C. Nach Verfahren c)
3-Butylcarbamoylsulfonamido-4-chloropyridin (0,01 Mol), 3-Chloranilin (0,125 Mol) und Kupferpuder werden intim gemischt und sorgfältig erwärmt, bis die Temperatur spontan ansteigt. Die Reaktionsmischung wird alsdann abgekühlt und das erhaltene Produkt wie in Teil A beschrieben gereinigt und abgetrennt.
Die im Titel genannte Verbindung wird nach den drei Verfahren in der Form von weißen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt: 139-140°C.
Beispiel 2 Herstellung von 3-Propylcarbamoylsulfonamido-4-(3′-tri­ fluoromethyl)-phenylaminopyridin (Formel I: Z = Trifluoromethylphenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = C₃H₇ und A = O)
Bei Verwendung der entsprechenden Ausgangssubstanzen und Anwendung der in den Teilen A und C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweisen erhält man die obige Verbindung in der Form von weißen Kristallen;
Schmelzpunkt: 166-168°C
Beispiel 3 Herstellung von 3-Cyclohexykcarbamoylsulfonamido-4-(3′-tri­ fluoromethyl)-phenylaminopyridin (Formel I: Z = Trifluoromethylphenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = C₆H₁₁ und A = O)
Diese Verbindung wird erhalten, wenn die entsprechen­ den Ausgangssubstanzen nach der Verfahrensweise des Teils A oder C des Beispiels 1 umgesetzt werden; weiße Kristalle;
Schmelzpunkt: 126-128°C.
Beispiel 4 Herstellung von 3-Phenylcarbamoylsulfonamido-4-(3′-tri­ fluoromethyl)-phenylaminopyridin (Formel I: Z = Trifluoromethylphenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = Phenyl und A = O)
Wird gemäß dem in Teil A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren in Form von weißen Kristallen erhalten;
Schmelzpunkt: 180-182°C.
Beispiel 5 Herstellung von 3-Allyl-thiocarbamoylsulfonamido-4-(3′- chloro)-phenylaminopyridin (Formel I: Z = Chlorophenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = Allyl und A = S)
0,01 Mol des Natriumsalzes des 3-Sulfonamido-4-(3′- chloro)-phenylaminopyridins wird in einer Mischung aus gleichen Teilen Wasser und Dioxan gelöst, worauf 0,02 Mol Allylthiocyanat langsam zugegeben wird. Unter Rühren wird dieses Gemisch während einer Stunde bei 50°C gehalten, mit 250 ml Wasser verdünnt und angesäuert. Das ausgefällte Rohprodukt wird in einer wäßrig-alkoholischen Natriumbicarbonatlösung durch Zugabe von Essigsäure als reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 175-177°C erhalten.
Beispiel 6 Herstellung von 3-Allylcarbamoylsulfonamido-4-(3′- chloro)-phenylaminopyridin (Formel I: Z = Chlorophenyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = Allyl und A = O)
Gemäß dem Verfahren d), wird 0,01 Mol 3-Allyl­ carbamoylsulfonamido-4-(3′-chloro)-phenylaminopyridin in 100 ml Wasser, welche 5 g Natriumcarbonat enthal­ ten, gelöst und, nach Zugabe von 10 g HgO, auf Rück­ flußtemperatur erhitzt, bis der Schwefel in Form von HgS eliminiert ist. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat auf einen pH-Wert von 4-5 justiert. Das ausgefällte Produkt wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat und Essigsäure gereinigt.
Schmelzpunkt: 161-163°C.
Beispiel 7 Herstellung von 3-Isopropylcarbamoylsulfonamido-4-iso­ propylaminopyridin (Formel I: Z = Isopropyl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = Isopro­ pyl und A = O)
Diese Verbindung kann gemäß einer der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen A, B oder C aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen gewonnen werden.
Bei Anwendung des Verfahrens 1C werden die Reagenzien auf 120°C erhitzt, wozu ein geschlossener Reaktor verwandt wird. Auch kann als Zwischenlösungs­ mittel unter anderem Propylenglykol verwandt werden. Schmelzpunkt: 193°C.
Beispiel 8 Herstellung von 3-Methylcarbamoylsulfonamido-4-methyl- furylaminopyridin (Formel I: Z = Methylfuryl; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = Me­ thyl und A = O)
Bei Anwendung der Verfahrensweisen 1A und 1C wird diese Verbindung mit guten Ausbeuten erhalten.
Schmelzpunkt: 208-209°C.
Beispiel 9 Herstellung von 3-Ethylcarbamoylsulfonamido-4-(3′- chloro)-phenylamino-5-methylpyridin (Formel I: Z = Chlorophenyl; R₁ = H; R₂ = Methyl; R₃ = Ethyl und A = O)
Zur Herstellung dieser Verbindung kann man nach einem der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vorgehen, wobei jedoch die Verfahrensweise 1A bevorzugt wird, für welche als Ausgangssubstanzen 3-Sulfonamido-4-(3′- chloro)-phenylamino-5-methylpyridin (Schmelzpunkt 251°C) und Ethylisocyanat eingesetzt werden.
Schmelzpunkt: 182°C.
Beispiele 10 bis 70
Die hierunter aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach den be­ schriebenen Verfahren hergestellt. Mit Ausnahme der Verbindung der Beispiele 55 und 56 handelt es sich um Produkt, die in der Form von weißen Kristallen anfallen. Die aufgeführten Verbindungen sind beschränkt wasserlöslich, besitzen eine größere Löslichkeit in Alkohol und Aceton und sind gut löslich in den konzen­ trierten mineralischen Säuren und in den Basen.

Claims (4)

1. (4-Aminopyrid-3-yl)-sulfonylharnstoffe und-thioharnstoffe der allgemeinen Formel I: in welcherR₁ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt; R₂ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt; R₃einen C₁-C₄ Alkyl-, Allyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl- oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest bedeutet; Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und Zeinen C₁-C₄ Alkyl-, Methylfuryl- oder Pyridylrest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₄ Alkyl-, Meth­ oxy-, Trifluoromethyl- oder Nitro-Gruppen oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest darstellt,mit der Maßgabe daß,
wenn R₁ einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt, Z einen C₁-C₄ Alkylrest oder einen gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest bedeutet,
sowie deren Basen- und Säureadditionssalze.
2. Pyridinderivate der allgemeinen Formel I: in welcherR₁ein Wasserstoffatom darstellt; R₂ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄ Alkylrest darstellt; R₃einen C₁-C₄ Alkyl-, Allyl-, Cyclohexyl- oder nicht substituierten Phenyl- oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest bedeutet; Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und Zeinen C₁-C₄ Alkyl-, Methylfuryl- oder Pyridylrest oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₄ Alkyl-, Methoxy-, Trifluoromethyl- oder Nitro-Gruppen oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest darstellt,sowie deren Basen- und Säureadditionssalze.
3. 3-Isopropylcarbamoylsulfonamido-4(3′-methyl)phe­ nylaminopyridin.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
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