DE2623447A1 - N-substituierte 2-methoxy-benzolsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-substituierte 2-methoxy-benzolsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2623447A1
DE2623447A1 DE19762623447 DE2623447A DE2623447A1 DE 2623447 A1 DE2623447 A1 DE 2623447A1 DE 19762623447 DE19762623447 DE 19762623447 DE 2623447 A DE2623447 A DE 2623447A DE 2623447 A1 DE2623447 A1 DE 2623447A1
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nitro
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Jean-Paul Fournier
Robert-Cesar Prof Moreau
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K, Fincke
Dipl.-Ing. F. A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
Case DE/PL-0248 76 B
CHOAY S.A.,
48, Avenue Theophile Gautier, 75782 Paris Cedex 16
N-substituierte 2-Methoxy-benzo!sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft N-substituierte Benzolsulfonamide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen N-substituierten Benzolsulfonamide sind am Benzolkern in der 2-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert und entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
•1 -MH- (CJHg)n - N (D
R2
609882/1205
in der
η 2 oder 3,
R1 und R- Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, insbesondere eine Piperi^ dinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe,
R-. ein Wasserstoff atom, eine Nitrogruppe, eine Äminogruppe oder ein Halogenatom und
R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Sulfonamidgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Additionssalze dieser N-substituierten 2-Methoxy-benzolsulfonamide, insbesondere mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen N-substituierten 2-Methoxybenzolsulfonamidverbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II >
/1
- Mil (CHo)n - # CU)
R2
in der
η 2 oder 3,
R1 und R9 Methylgruppen oder Äthylgruppen und
R. ein Wasserstoffatom oder eine Äminogruppe bedeuten.
Die besonders bevorzugten Verbindungen sind jene der folgenden Formeln:
SO2 - NH - (CH2)3 - N OCH3 2" 5
609882/1205
.NH.
OCIL,
ITH,
- (CH2)." - N
so2 - bh -
2I
OCIL
Gegenstand der Erfindung sind auch die 2-Methoxy-benzolsulfonylchloride der folgenden Formeln.
Cl
OCH,
Ο >-S
OCH
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der N-substituierten 2-Methoxy-benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man ein 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid der folgenden allgemeinen Formel IV
SO2Cl
in der R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel III
- (CH0) - IT' v 2'n
. (in)
in der R- und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die 2-Methoxy-benzolsulfonylchloride der allgemeinen Formel IV kann man ganz allgemein ausgehend von entsprechenden Arylaminen wie folgt herstellen:
S09882/120B
a) Ausgehend von dem Arylamin bildet man das Diazoniumsalz, insbesondere durch Umsetzen des inChlorwasserstoff säure gelösten
Amins mit einer Alkalimetallnitritlösung, wobei man die Reaktionsmischung auf einer Temperatur unterhalb 100C hält.
b) Man setzt das in dieser Weise erhaltene Diazoniumsalz in Form
einer Lösung mit Schwefeldioxid um. Vorzugsweise arbeitet man
in Gegenwart von Essigsäure und in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere auf der Basis von Kupfer (gemäß einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion).
Das vollständige Reaktionsschema zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzolsulfonamide ist somit das folgende:
ITalTCL+HCl —5> Vf))— ff = ff - Cl
Cu-SaIz
S02 —> SJ<Ö>-802 - C1
S02 - C1 + 1Ψ - <CVn - \
WI - (CH2Jn - IT
Die zur Herstellung der Benzolsulfonylchloride bevorzugten Aryl
amine sind die folgenden Verbindungen:
2-Amino-Anisol,
2-Methoxy-4-nitro-anilin,
2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol,
2-Amino-4-chlor-anisol und
2-Nitro-anisol.
809882/1205
.Die durch Umsetzen mit einem Benzolsulfonylchlorid für die Herstellung der N-substituierten 2-Methoxy-benzolsulfonamide bevorzugten Amine sind die folgenden Verbindungen: Dimethylamino-äthylamin,
Dimethylamino-propylamin,
Diäthylamino-äthylamin,
Diäthylamino-propylamin,
Piperidino-propylamin,
Morpholino-äthylamin,
Morpholino-propylamin,
Pyrrolidino-äthylamin.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid.
Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem, eine Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 0,25 Mol (30,8 g) 2-Amino-anisol, das in 25 ml Essigsäure gelöst ist. Dann gibt man in kleinen Portionen 55 ml Chlorwasserstoff säure (d = 1,18 g/ccm) zu. Man diazotiert das. Amin bei -5°C durch Zugabe von 19 g in 45 ml Wasser gelöstem Natriumnitrit.
Andererseits versetzt man 150 ml reine Essigsäure mit 12 g Kupfer(II)-chlorid, das in der ausreichenden Menge Wasser gelöst ist, und sättigt die erhaltene Lösung in der Kälte mit Schwefeldioxid.
Dann gießt man langsam das frisch hergestellte Diazoniumsalz unter gutem Rühren zu der Essigsäurelösung. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden unter einem Schwefeldioxidstrom auf 50 bis 600C.
609882/ 1 205
Dann gießt man die Lösung zerstoßenes Eis und extrahiert das Sulfonylchlorid dreimal mit 50 ml Chloroform. Man trocknet die organische Phase, filtriert sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Durch fraktionierte Destillation im Vakuum (Flügelpumpe) isoliert man zwei Fraktionen, nämlich einerseits 2-Chloranisol (Siedepunkt/13 mm Hg = 84°C, Ausbeute = 35 %) und andererseits 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (Siedepunkt/0,1 mm Hg = 1200C (Literatursiedepunkt = 126 bis 129°C/0,3 mm Hg), Schmelzpunkt = 500C, Ausbeute = 30 %.
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-benzolsulfonamiden.
Allgemeines Verfahren:
Man löst 0,01 Mol 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in 20 ml Chloroform. Dann gibt man tropfenweise 0,01 Mol des entsprechenden Amins in Form einer Lösung in 10 ml Chloroform zu und hält den Kontakt während 2 Stunden aufrecht.
Dann dampft man die Mischung zur Trockne ein, versetzt den zurückbleibenden Feststoff mit 50 ml Wasser und wäscht zweimal mit 10 ml Diäthylather. Dann stellt man die wäßrige Phase durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer Kaliumhydroxidlösung (d = 1,38 g/ccm) alkalisch, bis sich der gebildete Niederschlag wieder löst. Man wäscht die Lösung zweimal mit 10 ml Diäthyläther, gibt dann tropfenweise bis zur Bildung eines Niederschlages (bei schwach alkalischem pH-Wert) Chlorwasserstoffsäure zu, worauf man das Material zweimal mit 30 ml Diäthyläther oder Chloroform extrahiert. Man trocknet die organische Phase," filtriert sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält das Sulfonamid der Base in Form eines Öls oder in Form von Kristallen. Die Ausbeute beträgt in Abhängigkeit von den Aminen 59 bis 70 %.
Durch Zugabe einer gesättigten alkoholischen Pikrinsäurelösung erhält man die Pikrate der Benzolsulfonamide, die man aus siedendem absolutem Äthanol umkristallisiert.
809882/1205
Beispiele für nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte, N-substituierte 2-Methoxy-benzolsulfonamide sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Die Verbindungen besitzen folgende allgemeine Formel
SO2-NHR
in der folgenden Tabelle I sind für jede Verbindung die Bedeutung des Substituenten R, das Molekulargewicht und der Schmelzpunkt der isolierten kristallinen Formen angegeben. Die Ausbeuten sind auf die Benzolsulfonamidbase bezogen.
•6 09882/1205
Nr.
Tabelle I
MG
Schmelzpunkt Ausbeute (0C) (% der Th.)
"(CH2J2-N
(CH-)p-
CH
CH3 CH
C2H5 Pikrat 487,42 110
Pikrat
Base
515,47 286,34
122 62
70
64
3 -(CH2)2~N O Pikrat 529,46 148 61
-(CH2J2-Ii
- (CH2) 2-N,
Pikrat 513,46 115 Base 284,37 74
Pikrat 527,49 140
64
62
/CH3
-(CH-J,-N
CH3 C2H
'C2H5
Pikrat 501,45 138
Pikrat 529,50 132
67
61
Pikrat 543,48 115
59
9 -(CH2J3-N \ Pikrat 541,51 158 59
609882/1205
Beispiel 2
Herstellung von 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid.
Man löst 0,05 Mol (8,6 g) 2-Methoxy-4-nitro-anilin in 17 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18 g/ccm). Man diazotiert das Amin bei 00C durch Zugabe einer Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 17 ml Wasser.
Unabhängig davon gibt man zu 40 ml reiner Essigsäure 2 g Kupfer(II) chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist. Man sättigt die Lösung dann in der Kälte mit Schwefeldioxid. Anschließend gießt man das frisch bereitete Diazoniumsalz langsam unter Rühren zu der Essigsäurelösung. Nach Beendigung der Stickstofffreisetzung verdünnt man das Reaktionsmedium mit eisgekühltem Wasser, wobei das Sulfonylchlorid ausfällt, das man abtrennt und trocknet. Ausbeute = 79 %, Schmelzpunkt = 910C.
Bei der Diazotierung fällt ein Rest des nichtdiazotierten Amins an, das man beispielsweise durch Dekantieren entfernen kann, um spätere .Nebenreaktionen mit dem gebildeten Sulfonylchlorid zu vermeiden.
Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonamiden.
Allgemeines Herstellungsverfahren:
Man löst 0,1 Mol 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid in 150 ml wasserfreiem Benzol. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren 0,1 Mol des gewählten Amins zu, wobei sich die Lösung erhitzt und dann trübt. Das Hydrochlorid des gebildeten Sulfonamids scheidet sich in Form eines gelben mikrokristallinen Pulvers ab, das man abtrennt und zweimal mit Diäthyläther wäscht.
Gegebenenfalls kann die Reaktion durch mäßiges Erhitzen eingeleitet werden.
Die erzielte Ausbeute hängt von den Aminen ab und beträgt 75 bis 90 %.
609882/1 2OB
Herstellung der N-substituierten 2-Methoxy-4-amino-benzolsulfonamide.
Allgemeines Herstellungsverfahren:
Man suspendiert 0,01 Mol des Nitro-sulfonamids in 50 ml absolutem Alkohol. Dann gibt man 3 g Raney-Nickel zu und hydriert die Mischung bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Rühren. Anschließend trennt man den Katalysator ab und wäscht ihn zweimal mit 10 ml siedendem Äthanol. Man engt die Alkohollösung ein, aus der das Hydrochlorid nach der Zugabe von Äther in Form von weißen Nadeln auskristallisiert.
Beispiele von in der obigen Weise hergestellten N-substituierten 2-Methoxy-4-nitro-benzolsulfonamiden und 2-Methoxy-4-aminobenzolsulfonamiden sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt. Die Verbindungen entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln
SO2-NHR und
In den folgenden Tabellen sind für jede Verbindung die Bedeutung des Substituenten R, das Molekulargewicht und der Schmelzpunkt angegeben. Im Fall der Nitro-Verbindungen entspricht der Schmelzpunkt dem Schmelzpunkt des Hydrochlorids. Im Fall der Amino-Verbindungen sind die Schmelzpunkte der Base und des Hydrochlorids angegeben.
609882/ 1205
Tabelle II
R Nitro-Verbindungen Ausbeute
(% d. Th.)
Nr. - (CH2) MG der Schmelzpunkt
Base (0C)		 88
10 -(CH2) CH
9-N^ J 339,5 152 - 156
CH2 		75
11 C9H1-
2-Nx 367,5 142-145
V5
- (CH0) o-l (CH2)2-
381,5 , 157 - 162
365 128 - 132
(CH2)2-N y 379,8 ( 144 - 148
78
88
CH_
(CH9)^-NC 3 353,5 161 - 164
88
f"1 TT
■ (CH2) 3-N^ 2 5 381,5 155 - 159
Χ°2Η5
80
395,5 157 - 162
78
609882/1205
Tabelle III
Amino-Verbindungen
Nr.
MG der Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Base der Base (0C) Hydrochlorids (0C)
-(CH2) 2-Νχ
/CH3
CH.
273,29
127,9
C2H5
C2H5
301,28
O 315,32
115
117
128,3
21 -(CH0)0-N
22 - (CH2)2-N
r~\
299,32 ' 163
313,35 169
180,4
/CH3 NCHO
287,31 122
162,5
(CH ) -N/
C9H C2H5
315,36 124
131
25 -(CH2J3-N 0 329,32
150
609382/1205
Beispiel 3
Herstellung von 4-Chlor-2-nitro-phenol.
Man beschickt einen 125 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem und einem Thermometer ausgerüstet ist, mit 0,125 Mol (16 g) 4-Chlor-phenol, 25 ml Wasser und 35 ml Essigsäure. Dann erhitzt man die Mischung auf 400C und gibt tropfenweise 14,2 ml Salpetersäure (d = 1,38 g/ccm) zu und läßt während 5 Stunden stehen. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus minimalen Mengen absoluten Alkohols um. Ausbeute = 98 % der Theorie, Schmelzpunkt = 85°C.
Herstellung von 4-Chlor-2-nitro-anisol.
Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, mit 0,072 Mol (12,6 g) 4-Chlor-2-nitro-phenol, 40 ml Aceton und 9,72 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung auf 4O0C und gibt dann tropfenweise 9,72 g Dimethylsulfat zu. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, trennt das Kaliumsulfat ab und engt die Acetonlösung unter vermindertem Druck ein, wobei das 4-Chlor-2-nitro-anisol ausfällt. Man trennt es ab und kristallisiert es aus einer Wasser/Aceton-Mischung um. Ausbeute = 85 % der Theorie, Schmelzpunkt = 950C.
Herstellung von 2-Amino-4-chlor-anisol.
Man lösto,O37 Mol (7 g) 4-Chlor-2-nitro-anisol in 100 ml absolutem Alkohol und gibt 3 g Raney-Nickel zu. Man hydriert die Lösung bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Rühren. Dann trennt man den Katalysator ab und wäscht ihn zweimal mit 20 ml siedendem Äthanol. Man engt die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei 2-Amino-4-chlor-anisol auskristallisiert. Ausbeute = 80 % der Theorie, Schmelzpunkt = 840C.
Herstellung von 2-Acetamido-4-chlor-anisol.
Man beschickt einen 150 ml Kolben mit 0,2 Mol (31,5 g) 2-Amino-
609882/1205
4-chlor-anisol, 40 ml absolutem Alkohol, 20 ml Essigsäureanhydrid und einer Prise Zinkstaub. Man erhitzt die Lösung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Die flüssige Reaktionsmischung wird auf zerstoßenes Eis gegossen, wobei sich das erhaltene Produkt abscheidet, das man aus einer Methanol/Wasser-Mischung (20/80) umkristallisiert. Ausbeute = 93 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1020C. Diese Ausbeute kann noch dadurch verbessert werden, daß man in einem reduzierenden Medium arbeitet.
Herstellung von 2-Acetamido-4-chlor-5-nitro-anisol.
Man beschickt einen 1000 ml-Dreihalskolben mit 168 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum), die 20 % Schwefeltrioxid enthält, kühlt die Säure auf etwa +50C ab und gibt dann in Form von kleinen Portionen 0,42 Mol (84 g) 2-Acetamido-4-chlor-anisol zu. Dann gibt man tropfenweise eine Mischung aus 44,4 ml Salpetersäure und 37,2 ml rauchender Schwefelsäure zu. Man bringt die Mischung auf Raumtemperatur und läßt sie unter Rühren während 6 Stunden stehen, worauf man sie auf zerstoßenes Eis gießt. Man trennt das ausgefällte Produkt ab und wäscht es gut mit eisgekühltem Wasser. Ausbeute = 68 % der Theorie, Schmelzpunkt = 185°C.
Im Verlaufe dieser Reaktion bilden sich Nebenprodukte. Durch Waschen des erhaltenen Niederschlags mit verdünntem Alkohol kann man ein Produkt isolieren, das nach der Behandlung mit Kaliumhydroxid in wäßrigem Medium als 2-Amino-4-chlor-anisol identifiziert werden kann.
Herstellung von 2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol.
Man beschickt einen 500 ml Kolben mit 0,5 Mol (99,5 g) 2-Acetamido-4-chlor-5-nitro-anisol und 125 ml einer Kaliumhydroxidlösung (die 140 g KOH/pro 100 ml Wasser enthält), erhitzt die Mischung während 1 3/4 Stunden auf eine Temperatur zwischen und 1100C, saugt das Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Ausbeute = 81 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1310C.
6 09882/1205
Herstellung von 5-Chlor-2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid.
Man löst 0,1 Mol (20,2 g) 2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol in 60 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18 g/ccm). Man diazotiert das Ämin bei einer Temperatur zwischen O0C und +50C durch Zugabe einer lösung von 10g Natriumnitrit in 50 ml Wasser.
Andererseits gibt man zu 100 ml reiner Essigsäure 7 g Kupfer(II)-chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist, und sättigt die Lösung in der Kälte mit Schwefeldioxid.
Dann gießt man das frisch bereitete Diazoniumsalz langsam unter Rühren zu der Essigsäurelösung. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung verdünnt man das Reaktionsmedium mit eisgekühltem Wasser, wobei das Sulfonylchlorid ausfällt, das man abtrennt und trocknet. Ausbeute = 66 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1000C.
Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-5-chlor-4-nitrobenzolsulfonamiden. '
Allgemeine Verfahrensweise:
Man löst 0,05 Mol 5-Chlor-2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid in 60 ml Benzol. Dann gibt man tropfenweise 0,05 Mol des ausgewählten Amins zu, wobei sich die Lösung erwärmt und dann trübt. Das Hydrochlorid des gebildeten Sulfonamide scheidet sich in Form eines kristallinen Pulvers ab, das man abtrennt und zweimal mit 10 ml Diäthyläther wäscht. Die Ausbeute beträgt in Abhängigkeit von dem eingesetzten Amin 74 bis 90 % der Theorie.
Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-4-amino~5-chlor-benzolsulfonamiden.
Allgemeine Verfahrensweise:
Man suspendiert 0,01 Mol des Nitro-sulfonamids in 50 ml absolutem Alkohol und gibt 3 g Raney-Nickel zu. Man hydriert die Mischung bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Rühren. Dann trennt man den Katalysator ab und wäscht ihn zweimal mit 10 ml Alkohol, den man zu gleichen Teilen verdünnt hat. Man engt die
609882/120 5
erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein, worauf, man durch Zugabe von Äther das Hydrochlorid auskristallisiert.
Beispiele von in der oben beschriebenen Weise hergestellten N-substituierten 2-Methoxy-5-chlor-4-nitro-sulfonamiden und 2-Methoxy-5-chlor-4-amino-sulfonamiden sind in den folgenden Tabellen IV und V angegeben. Diese Verbindungen besitzen die folgenden allgemeinen Formeln
Cl el
- R ώα ffii2 -._/~cT\ — - SO2 - NiIR
OCH,
In den folgenden Tabellen sind die Bedeutung des Substituenten R sowie das Molekulargewicht, der Schmelzpunkt und die auf das Hydrochlorid bezogene Ausbeute angegeben.
609882/1205
Tabelle IV
Nitro-Verbindungen
Nr. R MG Schmelzpunkt
(0C)		 Ausbeute
(% d. Th.)
26 /Uil3
-(CH2)2-IT
GH.,		 374,25 240 85
27 /G2fI5
-(GtIp)2-K
Nj2H5 ■		 402,30 219 80
28 -(GH2) 2-i<31xO 379,82 214 88
29 414,32 , 196 90
30 CH5
-(GH2)3-ti
^GlU		 338 ,'28 · 198 77
31 /C2%
-(CH2)r^
G2H5 		416,33 182 O1
32 -(GH2)rK^""X0 430,29 2C8 78
609882/ 1205
_ 1 Q
I O ~"
Tabelle V Amino-Verbindungen
Nr, •
R 		MG Schmelzpunkt
(0C)
33 CH,
-(GH2)2-ir^		 344,25 145-8
34 /C2U5
-(CH2J2-H
O2H5 		372,30 140 "
35 -^"2'2"1O 349,82 125-6
36 -(0H2)2-l/^> 384,32 137-9
37 358,28 I3O-2
38 -(CiI2J3-Kx
C2H5 		386,33 140-1
39 -(CH2 J..-Si' \ 400,31 160-2
40 -(Cri2)3-H(3 160-5
809882/1205
Beispiel 4
Herstellung von 5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid.
Man beschickt einen 250 ral-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem, einem Thermometer und einem Tropf trichter ausgerüstet ist, mit 1 Mol (66 ml) Chlorsulfonsäure, kühlt diese auf etwa 100C ab und gibt dann tropfenweise 0,2 Mol (29,8 g) 4-Chloranisol zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden auf 600C und gießt dann die erhaltene Lösung auf zerstoßenes Eis, wobei das Sulfonylchlorid in Form eines weißen Pulvers ausfällt. Ausbeute = 68 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1040C.
Man löst 0,13 Mol (21 g) 2-Amino-4-chlor-anisol in 42 ml Chlorwasserstoff säure (d = 1,18 g/ccm). Man diazotiert das Amin bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C durch Zugabe einer Lösung von 10g Natriumnitrit in 40 ml Wasser.
Unabhängig davon versetzt man 150 ml reine Essigsäure mit 6 g Kupfer(II)-chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist. Die Lösung wird dann in der Kälte mit Schwefeldioxid gesättigt.
Dann gießt man das frisch bereitete Diazoniumsalz langsam unter Rühren zu der Essigsäurelösung. Nachdem die Stickstofffreisetzung beendet ist, gießt man die Lösung auf zerstoßenes Eis, wobei das Sulfonylchlorid ausfällt. Ausbeute = 46 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1020C.
Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonamiden.
Allgemeine Verfahrensweise:
Man löst 0,05 Mol 5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid in 50 ml Chloroform. Dann gibt man tropfenweise 0,05 Mol des Amins zu und läßt während 1 Stunde reagieren. Das gebildete Sulfonamid-hydrochlorid wird nach dem Ausfällen abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.
. 609882/1205
In der folgenden Tabelle VI sind Beispiele von in der obigen Weise hergestellten N-substituierten 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonamiden angegeben, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
- SO2-NHR
In der folgenden Tabelle VI sind für jede Verbindung die Bedeutung des Substituenten R, das Molekulargewicht, der Schmelzpunkt des entsprechenden Salzes (Hydrochlorid oder Methansulfonat) und die Ausbeute angegeben.
609882/1205
Tabell o VI nachgereicht
Nr. R ,HCl MG Schmelz
punkt (0C]		 Ausbeu
te (# a.(
Theorie]
41 OH,
-(GH2)2-N^
CH5 		,CH5SO5H 329,24 247 79
42 /C2H5
-(CH2)2-N
C2H5 		,HCl 415,91 133-4 61
43 -(CH2V1O3 ,HCl 371,27 235 72
44 -(CH2)^Nx- ,HCl 355,27 171 90
45 ,HCl 369,30 202 89
46 Base 343,26 202 75
47 ,HCl 334,86 80 70
48 -(CH2 )2-irO> 385,30 238 60
/CH3
-(0H2)J-Ir ^
/O2H5
-(CH2)3-N^
C2H5
- (CH2)^-Nn JD
609882/ 1 205
Beispiel 5
Herstellung von 4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonylchlorid.
Man beschickt einen 1 1 Kolben, der mit einem Rührsystem, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 2,5 Mol (165 ml) Chlorsulfonsäure, die man mit einer Eis/Salz-Mischung auf etwa 00C abkühlt. Dann gibt man tropfenweise 0,8 Mol (100 ml) 2-Nitro-anisol zu, läßt die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und gießt die Reaktionsmischung dann nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten auf zerstoßenes Eis, das man in einer Menge einsetzt, das einem Fünftel des Volumens der Reaktionsmischung entspricht. Das Sulfonylchlorid fällt in Form eines Öls aus, das man mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen der organischen Phase kristallisiert man das Produkt aus einer Benzol/Petroläther-Mischung um. Ausbeute = 40 % der Theorie, Schmelzpunkt = 620C.
Herstellung von 4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonamid.
Man löst 0,4 Mol (63 g) 4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonylchlorid in 250 ml Chloroform, kühlt die Lösung auf etwa -5°C ab und leitet während 15 Minuten einen Ammoniakstrom ein. Das erhaltene Sulfonamid fällt aus, worauf man das gebildete Ammoniumchlorid durch Waschen mit eisgekühltem Wasser abtrennt. Man kristallisiert das Sulfonamid aus einer Alkohol/Äther-Mischung um. Ausbeute = 81 % der Theorie, Schmelzpunkt = 135°C.
Herstellung von 3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonamid.
Man löst 0,1 Mol (23,2 g) 4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonamid in 300· ml absolutem Alkohol und gibt dann 10 g Raney-Nickel zu. Man hydriert die Lösung bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Rühren. Man trennt den Katalysator ab und wäscht ihn dann zweimal mit 50 ml Alkohol, worauf man die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck einengt, wobei das 3-Amino-4-methoxybenzolsulfonamid auskristallisiert. Ausbeute = 85 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1420C.
609882/1205
Herstellung von 2-Methoxy-5-sulfaπιoyl-benzolsulfonγlchlorid.
Man löst o,O5 MdI (10,1 g) 3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonamid in 10 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18 g/ccm) und 20 ml Wasser. Man diazotiert das Amin bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C durch Zugabe einer Lösung von 4 g Natriuinnitrit in 20 ml Wasser.
Unabhängig davon versetzt man 40 ml reine Essigsäure mit 3 g Kupfer(II)-chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist, und sättigt die erhaltene Lösung in der Kälte mit Schwefeldioxid.
Das frisch bereitete Diazoniumsalz wird nach kurzem Erhitzen in die Essigsäurelösung gegossen, worauf man das Material während 30 Minuten bei etwa 35°C stehen läßt. Dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit eisgekühltem Wasser, worauf man das Sulfonylchlorid im Eisschrank während 1 1/2 Stunden auskristallisieren läßt. Man trennt das Material ab, wäscht es mit eisgekühltem Wasser und kristallisiert es aus einer Dioxan/Petroläther-Mischung um. Ausbeute = 36 % der Theorie, Schmelzpunkt = 1780C.
Herstellung von N-substituierten 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzolsulfonamiden.
Allgemeine Verfahrensweise:
Man suspendiert 0,05 Mol 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzolsulfonylchlorid in 15 ml Chloroform. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren 0,05 Mol des ausgewählten Amins zu, das man zuvor in 10 ml absolutem Alkohol gelöst hat. Man beobachtet eine Erwärmung und dann die Bildung eines Harzes.
Die Reinigung erfolgt
1) durch fraktionierte Kristallisation, wozu man die Harze abtrennt und dann in der Wärme in Äthanol löst, worauf man sukzessive Äther zusetzt und das erwartete Hydrochlorid erhält, das in Form eines mikrokristallinen Pulvers kristallisiert;
2) durch Chromatographie über eine mit Aluminiumoxid beschickte Säule, wozu man mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (95/5) und
609882/1205
dann mit einer Chloroform/Äthanol-Mischung (90/10) eluiert.
Beispiele von in der obigen Weise hergestellten N-substituierten 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzolsulfonamiden sind in der folgenden Tabelle VII angegeben. Diese Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel.
SO,
SO0 - NH - R
CCH.
In der Tabelle VII sind für jede Verbindung die Bedeutung des Substituenten R, das Molekulargewxcht und der Schmelzpunkt angegeben.
Tabelle vil
Nr.
(CIfJ0-N;
- (CKp)2-I
C2H5
-(CHp)
C. lf.
Salz1
Hydrochlorid
-Hydrochlorid
Mg
373,86
401,91
379,43
377,46
Schmelzpunkt C0C)
140
• 145-6
165
609 8 82/1205
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen
sich insbesondere durch ihre antiemetischen, lokalanästhetxschen und antikonvulsiven Eigenschaften aus. Weiterhin entfalten sie
antibiotische Wirkungen. Bemerkenswert ist auch ihre geringe
Toxizität.
Bestimmung der Toxizität.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei männlichen Mäusen mit einem Gewicht zwischen 24 und 26 g bestimmt. Die Verbindungen wurden auf intravenösem Wege in Form einer Lösung und in einer Menge pro 0,5 ml pro 20 g des Körpergewichts verabreicht, wobei die Konzentration der injizierten Lösung variiert
wurde. Jede Verbindung wurde an einer Gruppe von 5 Mäusen untersucht, die während 6 Tagen nach der Injektion beobachtet wurden.
Es ist festzuhalten, daß die DL50 für die Mehrzahl der Verbindungen oberhalb 100 mg/kg liegt und für sämtliche Verbindungen mehr als 50 mg/kg beträgt.
Untersuchung der zentralen antiemetischen Wirkung.
Diese Untersuchungen erfolgten an ausgewachsenen Beagle-Hunden
mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg, die zuvor während 18 Stunden
nüchtern gehalten wurden. Man verabreichte den Hunden auf intramuskulärem Wege die zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 1 mg/kg (0,1 ml/kg). 30 Minuten später gab
man auf subkutanem Wege 0,1 mg/kg (0,1 ml/kg) Apomorphin als die das Erbrechen zentral auslösende Verbindung. Anschließend wurden die im Verlaufe von 30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins auftretenden Erbrechensvorgänge ausgezählt. Bei zwei als Kontrolle dienenden Hunden, die nur mit Apomorphin behandelt wurden, konnten 22 Erbrechensvorgänge gezählt werden.
Es ist festzuhalten, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen eine gewisse antiemetische Wirkung besitzt, was insbesondere auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II zutrifft,
609882/ 1205
wobei diese Wirkung für gewisse Produkte ausgezeichnet ist, insbesondere für 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(3-diäthylamino-propyl)-benzolsulfonamid. Diese Ergebnisse wurden durch Kreuzuntersuchungen bestätigt, bei denen die Untersuchungen wiederholt wurden und die Kontrolltiere durch die Tiere ersetzt wurden, die zuvor mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden sind.
Die Ergebnisse hinsichtlich der Toxizität und der zentralen antiemetischen Wirkung der untersuchten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt. Die antiemetische Wirkung ist als mittlere Anzahl der Erbrechensvorgänge für 2 Hunde angegeben und ist mit der Anzahl von 22 zu vergleichen, die bei den Kontrolltieren zu beobachten war.
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Tabelle VIII
Verbindung Toxizität
(mg/kg)
antiemetische Wi kung/22
< -
15
OCH,
-SO2-NH-( CH2 )2-N. < -
22
OCH.
SO0-NH-(CH0),-IL OCH3 2
< - <100
17
Cl
SO2-NH-(CH2)2-N> < -
Cl
^o2-\Q\-so2-m- (CH2) 3-n'
^0CH, < -
Cl
< - <100
13
Cl
NH,
SO2-NH-CCH2)2-N OCH,
< - < 100
13
NH2 „
SO2-NH-( CH2 )3-N^ < -
OCH,
Cl
NH
O2-NH-( CH2 )3-I H3 117
60 9 882/1205
-2B -
NACHGEREICHT
I Tabelle VIII (Fortsetzung) 2623 447
Verbindung Toxizität (mg/kg)
antiemetische Wirkung/ 22
11MO >S02-NH-(CH2)3-N^) OCH3 100 < -
22
Cl
CH,
100 < -
22
OCH,
Cl
OCH,
^C2H5
Cl
r> X-SO0-NH-(CH0J0-N SJ / 2 2
OC
100
unlöslich" i
H0NO0S
^PySO2-NH- ( CH2 ) 2-N χ 100 < -
OCH.
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lokalanästhetische Wirkung
Diese Wirkung wurde nach der Methode von Regnier, die insbesondere in "Principes de la pharmacodynamie, Masson (1959) Seiten 204-206 beschrieben ist, an der Hornhaut von Kaninchen untersucht. Es zeigt sich insbesondere, daß 2-Methoxy-4-amino~N-(2-diäthylamino-äthyl)-benzolsulfonamid (b) und 2-Methoxy-4-amino-N-(3-diäthylamino-propyl)-benzolsulfonamid (c) eine gewisse lokalanästhetische Wirkung besitzen.
Antikonvulsive Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß der folgenden Methode auf ihre antikonvulsive Wirkung untersucht.
Man verabreicht jede Verbindung auf intraperitonealem Wege an eine Gruppe von Mäusen in einer Menge von 50 mg der Verbindung pro kg des Körpergewichts. 30 Minuten später gibt man den Mäusen ebenfalls auf intraperitonealem Wege 100 mg/kg Pentetrazol (6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepin).
Anschließend bestimmt man die Zeit zum Auftreten der ersten Krämpfe (klonische Krämpfe), das Auftreten von tonischen Krämpfen (Hyperextension) und den Tod der Mäuse. Parallel verabreicht man Pentetrazolinjektionen an die Kontrolltiere.
In allen Fällen beobachtet man an den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Mäusen eine merkliche Verlängerung der Zeitdauer bis zum Auftreten der drei oben erwähnten Phänomene. Im Fall des 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(3-diäthylamino-propyl)-Benzolsulfonamids (i), beobachtet man ferner eine Verminderung der Letalität, da am Ende dieser Untersuchung lediglich drei der fünf Mäuse tot sind, an die man die Verbindung verabreicht hat.
Antibiotische Wirkung
Die bakteriostatische Wirkung der erfindungsgemäße Verbindungen wurde insbesondere an Pneumococcen-Stämmen untersucht, die für
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SuIfomethoxypyrxdazin empfindlich sind. Für diese Untersuchungen imprägniert man Papierfilterscheiben mit einem Durchmesser von 5 bis 6 mm mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, die man in einer Menge von 1/10 mg des Wirkstoffs pro Filterpapierscheibe einsetzt. Die in dieser Weise bereiteten und identifizierten Filterpapierscheiben und die Kontrollfilterpapierscheiben werden auf Agar-Agar aufgelegt, der in Petrischalen enthalten ist. Die Filterpapierscheiben werden dann mit einer Pneumococcen-Kultur infiziert. Die bakteriostatische Wirkung manifestiert sich durch die Bildung von Lysebereichen, die um die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen imprägnierten Filterpapxerschexbchen angeordnet sind.
Aufgrund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Benzolsulfonamide als Wirkstoffe für Arzneimittel unterschiedlichen, therapeutischen Einsatzgebiets. Insbesondere kann man sie
1) als Antiemetika zur Bekämpfung von pathologischen Verdauungszuständen, die man in der Klinik feststellt, Übelkeit, Erbrechen', Schmerzsyndromen, Migränen etc.;
2) als Lokalanästhetika;
3) als antikonvulsive Depressoren für das zentrale Nervensystem einsetzen und insbesondere für pathologische Nervenzustände im Fall von psychomotorischen Reizzuständen.
Die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittel können in stark unterschiedlichen pharmazeutischen Formen vorliegen, die von der angestrebten Behandlung abhängen. Im Fall des Einsatzes als Antiemetika oder antikonvulsive Mittel, kann die Verabreichung per os unter Einsatz von Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelkügelchen, Lösungen oder Sirupen erfolgen, wobei die Präparate durch Hilfsstoffe und/oder feste oder flüssige Bindemittel oder Trägermaterialien ergänzt sein können. Zur gleichen Behandlung kann die Verabreichung auch durch Injektion des Wirkstoffs in Form einer Lösung in einem flüssigen sterilen Medium erfolgen. Man kann diese Arzneimittel auch in Form von Supposito-
60 3 8 82/1205
- 31 - 26234A7
rien geben. Zum Einsatz als Lokalanästhetika können die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel in Form von Salben, Lotionen oder äußerlich anzuwendenden Augenmitteln vorliegen.
In sämtlichen Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen kombiniert sein.
Die Einheitsdosierungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, können beispielsweise zwischen etwa
10 und etwa 500 mg, vorzugsweise zwischen 50 bis 300 mg liegen. Die angewandten Dosierungen hängen insbesondere von dem ausgewählten Verabreichungsweg ab.
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Claims (13)

Patentansprüche
1./N-substituierte Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I R3
in der
η 2 oder 3,
R1 und R Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, insbesondere eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe,
R, ein Wasserstoffatorn, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder ein"Halogenatom und
R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Sulfonamidgruppe bedeuten,
sowie deren Additionssalzemit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. N-substituierte Benzolsulfonamide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
Cl
S
>—SO2 - NH
OCH3
in der
η 2 oder 3,
R1 und R~ Methylgruppen oder Äthylgruppen und
R. ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeuten,
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3. 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(3-diäthylamino-propyl)-benzolsulfonamid der Formel
'Cl
nh? —
SO0 - NH -
Λ.
(CH0) - N
3 "*
CCIL,
4. 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(3-dimethy!amino-propyl)-benzolsulfonamid der Formel
Cl
NH,
SO2 -HH- (CH2)3 -
OCH-
CH,
CH,
5. 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N-(2-diäthylamino-äthyl)-benzolsulfonamid der Formel
Cl.
IiH,
COHC '25
-HH- (CHJ0 -<
OCH,
6. Verfahren zur Herstellung der Benzolsulfonamide gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid der allgemeinen Formel IV R3 ^
Ό )— SO2Ci (IV)
OCH3
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
.R,
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wobei in den obigen allgemeinen Formel n, R1, R_, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid einsetzt, das man aus dem entsprechenden Arylamin durch Diazotieren und Umsetzen des erhaltenen Diazoniumsalzes mit Schwefeldioxid, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, erhalten hat.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Diazotierung des Arylamins das Arylamin in Chlorwasserstoffsäure löst und bei Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 100C eine Alkalimetallnitritlösung zusetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Schwefeldioxid in Gegenwart von Essigsäure und eines Katalysators auf der Grundlage von Kupfer durchführt. ,
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arylamin 2-Amino-anisol, 2-Methoxy-4-nitro-anilin, 2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol, 2-Amino-4-chlor-anisol und/oder 2-Nitro-anisol verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Amin der allgemeinen Formel III, das man mit dem 2-Methoxybenzolsulfonylchlorid der allgemeinen Formel IV umsetzt, Dimethyiamino-äthylamin, Dimethylamino-propylamin, Diäthylamino-
äthylamin, Diäthylamino-propylamin, Piperidino-propylamin, Morpholino-äthylamin, Morpholino-propylamin und/oder Pyrrolidino-äthylamin verwendet.
12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1, üblichen Bindemitteln r Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls anderen Wirkstoffen bestehen.
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13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu Dosiseinheitsformen formuliert sind, die 10 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 300 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
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