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Basisch substituierte Derivate des 7-Amino-2-chinolone, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Die im folgenden beschriebene Erfindung betrifft neue Derivate des
7-Amino-2-chinolons, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Koronartherapeutika.
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Es ist bereits bekanntgeworden, da Derivate des Cumarins, die in 3-.Stellunrr
eine Aminoalkyl-Cruppe und in 7-Stellung einen über Sauerstoff (z.B. Carbochromen,
Cassella-Riedel Pharma GmbH) oder Stickstoff (DOS 2 035 536 vom 3.2.1972) an den
Aromaten gebundenen Rest tragen, als koronargefät3-erweiternde Arzneimittel Verwendung
finden können.
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Ebenfalls bekannt sind in 3-Stellung aminoalkylsubstituierte 2-Chinolone
mit einer Aetherfunktion in 7-Stellung (DAS 1 216 878 vom 18.5.66, DOS 1 445 591
vom 28.11.68).
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In der Deutschen Auslegeschrift DAS 1 019-311 vom 14.11.57 werden
3-Aminoalkyl-2-chinolone mit einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe
in beliebiger Stellung als Ausgangsstoffe erwähnt aber nicht ausdrücklich beschrieben.
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Es wurde gefunden, daß die neuen D-Aminoalkyl-7-amino-2-chinolone
der Formel 1
in welcher R¹ für Wasserstoff oder Alkyl steht, A für eine unverzweigte oder verzweigte
Alkylenkette steht, R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht, R3 für Alkyl steht, wobei
dieser Alkylrest mit einem Alkylrest
R² direkt oder über 0, S,
NH oder NR8 zum Ring verknüpft sein kann, wobei R8 für Alkyl oder Aryl steht, R4
und R5 fiir Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen stehen, R6 für Wasserstoff oder
Alkyl steht und R7 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe
steht, wobei R9 für Alkoxy, Aryloxy oder eine Gruppe R10 R1l N, in der R10 für Wasserstoff,
Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl oder Aryl und Rii für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl
stehen, steht, wobei ein Alkylrest RA1 mit einem Alkylrest Rio auch direkt oder
über 0, S, NH oder NR12 zum Ring verknüpft sein kann, wobei R12 für Alkyl, Hydroxyalkyl
oder Alkyl steht, koronardilatierende und zentralsedative Wirkungen aufweisen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß ß man 7-Amino-2-chinolon-Derivate der
Formel I erhält, wenn man a) m-Phenylendiamin-Derivate der Formel II
in welcher R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben
und R7 fiir Wasserstoff oder Alkyl steht, mit den Salzen basisch alkyliyrter Aceteessigsäureester
der Formel III
in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und-R13 für Alkyl und
X für den Rest einer anorganischen Saure steht, zu Derivaten des 7-Amino-2-chinolons
der Formel I
in der R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für
Wasserstoff oder Alkyl steht, umsetzt oder daß man b) für den Fall, daß Verbindungen
der Formel I mit Alkyl
und R6=R7=H hergestellt; werden sollen, Derivate
des m-Phenylendiamine der Formel IV
in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, R1 für Alkyl, R14 für Wasserstoff
oder Alkyl und R15 für Alkyl oder Aryl stehen, mit Diketen zu Acetoacetamiden der
Formel V
in der R4, R5, R14 4 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für Alkyl
steht, umsetzt, diese anschließend mit reaktionsfähigen Estern von Amino-alkanolen
der Formel VI
in der R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Y für den Rest eines
reaktionsfähigen Esters steht, zu den Acetoacetamiden der Formel VII
in der R2, R3, R4, R5, R14, R15 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Rt
für Alkyl steht, alkyliert und diese dann unter Hydrolyse der Gruppe
zu den 7-Amino-2-chinolonen der Formel VIII
in der R8, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für Alkyl
steht, ringschließt.
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c) Verbindungen der Formel I, bei denen mindestens einer der Reste
R6 und R7 für Wasserstoff steht sowie die Verbindungen der Formel VIII können anschließend
nach literaturbekannten Methoden, zum Beispiel durch Umsetzung mit Isocyanaten (Houben-Weyl,
4.Auflage, Band 8, S. 157) oder durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-alkyl-bzw.
-aryl-estern (Houben-Weyl, 4.Auflage, Band 8,S. 138) und gegebenenfalls Umsetzung
der dabei erhaltenen Carbamidsäureester mit primären oder sekundären Aminen
(Ilouben-Veyl,
4.Auflage, Band 8, 5. 1), in die Verbindungen der Formel I mit
wobei R9 die oben angegebene Bedeutung hat, übergeführt werden.
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Die Herstellung von in 3-Stellung nicht basisch. substituierten 7-Amino-2-chinolonen
durch Kondensation von m-Phenylen-diamin mit Acetessigester bzw. alkylsubstituierten
Acetessigestern ist bereits bekannt (L.L.Woods und M.M.
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Fooladi, Chem.Engng. Data 13, 440 [1968] ). Versucht man dieses Verfahren
auf basisch alkylierte Acetessigester zu übertragen, so werden unter Aminabspaltung
harzige, säureunlösliche Produkte gebildet (vgl. R.H.Baker, G.R.
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Lappin und B.Riegel, J.Amer.chem.Soc. 68, 1284 E946J ).
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Auch die Umsetzung der Komponenten in Polyphosphorsäure ist als Herstellungsverfahren
nicht geeignet, da einmal ein beträchtlicher Anteil des basischen alkylierten Acetessigesters
zersetzt wird (CO2-Entwicklung, erkennbar am heftigen Aufschäumen des Ansatzes)
und zum anderen diese Art der Kondensation von Arylaminen mit Acetessigestern entgegen
den Angaben in Patenten (Niederl.Pat. 6 403 523 vom 5.10.64, Beispiel 17) nicht
zu 2-Chinolonen, sondern zu 4-Chinolonen führt (A.K.Mallams und S.S.Israelstam,
J.Org.Chem. 29, 3548 [1964]).
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Es war deshalb überraschend, daß die Kondensation von m-Phenylen-diaminen
mit den Salzen basisch alkylierter Acetessigester
glatt zu den
in 3-Stellung basisch alkylierten 7-Ämino2-chino1onen fiihrt. Dabei liegt die Reaktionszeit
mit etwa 2-3 Stunden deutlich unter der Zelt von 18 Stunden, die für die bekannten
Kondensationen von m-Phenylendiamin mit nicht basisch substituierten Acetessigestern
benötigt wird.
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Es ist weiterhin bekannt, daß m-Pinino-acetoacetanilide durch Erhitzen
in schwach saurem, neutralem oder schwach alkalischen wäßrigen Medium in 7-Amino-2-chinolone
übergeführt werden können (DBP 958 647 vom 21.2.57). Dieser Ringschluß erfolgt so
leicht, daß Alkylierungen an der Methylengruppe des Acetoacetylrests nicht möglich
sind, da die Cyclisierung der Alkylierung den Rang abläuft.
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Bei unserem Verfahren b) haben wir deshalb die m-Aminogruppe durch
die Gruppierung einer Schiffschen Base ersetzt. Dadurch wird der Ringschluß zum
2-Chinolon erschwert und die Alkylierung der Methylengruppe des Acetoacetylrests
ermöglicht. Spaltung der Schiffschen Base sowie Cyclisierung zum 2-Chinolon werden
anschließend in schwach saurer Lösung in einem Schritt durchgeführt Die erfindungsgemäßen
Stoffe sind Koronartherapeutika mit gleichzeitig zentralen (analgetischen, sedativen,
anticonvulsiven
) Eigenschaften.
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Darüber hinaus zeigen sie teilweise peripher vasodilatierende Wirkung.
Einige Stoffe sind auch antiphlogistisch wirksam.
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Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit ein£ Bereicherting der
Pharmazie dar.
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Verwendet man bei Verfahren a) m-Phenylendianin und das Hydrochlorid
des 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylesters als Ausgangsstoffe, so kann
der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden
Verwendet man bei Verfahren b) 3-(1-Phenyl-äthylidenamino)-N-methyl-anilin, Diketen
und 2-Morpholino-äthylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch
das folgende Formelschema wiedergegeben werden
Verwendet man bei Verfahren c) 7-Amino-3-(2-diäthylamino-äthyl)-4-methyl-2-chinolon,
Chlorarneisensäure-phenylester und 2-Methyl-piperidin als Ausgangsstoffe, so kann
der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschma wiedergegeben werden
In der Formel II stehen R1 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe
mit 1-5 C-Atomen oder für Analogen, vorzugsweise Chlor,-R6 und R7 vorzugsweise für
Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen;
In der Formel III stehen A vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette
mit 2-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder
verzJeigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R³ vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser Alkylrest mit einem Alkylrest
R2 auch direkt oder über 0, S, IgI oder NR8 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen
heterocyclischen Ring verknüpft sein kann und R8 vorzugsweise für einen Alkylrest
mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest steht, R13 vorzugsweise für einen geradketiigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und X vorzugsweise für ein Halogenatom,
besonders Chlor oder Brom.
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In den Formeln IV und v stehen R? vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe
mit 1-5 C-Atomen oder für Halogen, vorzugsweise Chlor, R14 vorzugsweise für Wasserstoff
oder für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen und R13 vorzugsweise für einen Alkylrest
mit 1-3 C-Atomen oder für einen Phenylrest.
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In der Formel VI stehen A vorzugslreise für einge geradkettige oder
verzweigte Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen
tni,eradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C"Atoxlen, R3 vorzugsweise für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser Alkylrest
mit einem Alkylrest R2 auch direkt oder über 0, S, NH oder NR8 zu einem vorzugsweise
5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring verknüpft sein kann und R8 vorzugsweise für
einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest steht, und Y vorzugsweise
für Chlor oder Brom.
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In der Formel VII stehen A vorzugsweise für einJ geradkettige oder
verzweigte Alkyle-nkette mit 2-5 C-Atomen, R1 vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R3 vorzugsweise
für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser
Alkylrest mit einem Alkylrest R2 auch direkt oder über O,S, NH oder NR8 zu einem
vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen
Ring verknüpft sein
kann und R8 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest
steht, R und R5 vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradlse-ttir:en oder verzweigten
Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen oder für Halogen,
vorzugsweise Chlor, R14 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen Alkylrest mit
1-3 C-Atomen und Ri5 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen oder für
einen Phenylrest.
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Bei-den nach Verfahren c) herstellbaren Verbindungen der Formel 1
mit R7 = R9-CO steht R9 vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, für
die Phenoxygruppe oder eine Gruppe NRIO R11, in der R10 für Wasserstoff, eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 C-Atomen,
einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest oder Phenyl und R11 für Wasserstoff, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5
C-Atomen stehen, steht, wobei, ein Alkylrest Rit mit einem Alkylrest R10 auch direkt
oder über 0, S, NH oder NR12 2 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen
Ring verkntipft sein kann
und R12 vorzugsweise für einen Alkylrest
mit 1-5 C-Atomen fiEr einen Hydroxyalkylrest mit 2-5 C-Atomen oder für einen Phenylrest
steht.
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Die als Ausgangstoffe erfindungsgemäß verwendbaren m-Phenylendiamine
der Formel II sind bereits bekannt.
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Als Beispiele seien genannt 1,3-Phenylendiamin 2-Methyl-1,3-phenylendiamin
4-Me-thyl-1,3-phenylendiamin 4-Methoxy-l, 3-phenylendiamin 4-Chlor-1,3-phenylendiamin
N-Methyl-1,3-phenylendiamin N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin N,N'-Dimethyl-1,3-phenylendiamin
N,N,N'-Triäthyl-1,3-phenylendiamin Die als Ausgangsstoffe erfindungsgemäß verwendbaren
basisch alkylierten Acetessigester, die in Form der Salze der Formel III (im allgemeinen
in Form der Hydrochloride, HX=HC1) eingesetzt werden, sind bekannt bzw. können nachtekannten
Verfahren, z.B. durch Alkylierung von Acetessigester mit Aminoalkylhalogeniden in
Gegenwart basischer Kondensationsmittel iDRP 48 60 79, Frdl. 16, 2685, (1927-1929),
hergestellt
werden.
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Als Beispiele seien genannt 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-acetessigsäureäthylester
2-(2-Dlisopropylamino-äthyl)-acetessigsäureathylester 2- ( 2-Dibutylamino-äthyl
) -acetessigsäureäthylester 2- ( 2-Diisobutylamino-äthyl) -acetessigsäureäthylester
2-(2-tert,-Butylamino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-(3-Dimethylamino-propyl)-acetessigsäureäthylester
2-(2-Pyrrolidino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-(2-Piperidino-äthyl)-acetessigsäure-äthylester
2-(2-Morpholino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-/2- (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)
-äthyl/-acetessigsäureäthyl ester.
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Die als Ausgangsstoffe erfindungsgemäß verwendbaren Schiffschen Basen
der Formel IV können nach bekannten Verfahren (s. z.3. Ramart-Lucas, J.Hoch und
M. Martinoff, B1.
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[5] 4, 481 {1937} ) hergestellt werden. Als Beispiel sei genannt N-Methyl-3-(methyl-phenyl-methylenimino)-anilin.
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Die als Ausgangstoffe erfindungsgemäß verwendbaren reaktionsfähigen
Ester von Amino-alkanolen der Formel VI sind bekannt.
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Als Beispiele seien genannt 2-Di-ithylamino-ättlylchlorid 2-Diisopropylamino-äthylchlorid
2-Dibutylamino-äthylchlorid 2-Diisobutylamino-äthylchlorid 2-tert. -Butylamino-äthylchlorid
3-Dimethylamino-propylchlorid 2-Pyrrolidino-äthylchlorid 2-Piperidino-äthylchlorid
2-Morpholino-äthylchlorid 2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylchlorid Bei der Verfahrensvariante
a) wird vorzugsweise ohne Verdünnungsmittel gearbeitet, oder man verwendet hochsiedende
Verdünnungsmittel wie Paraffinöl oder Diphenyläther-Diphenyl-Gemische.
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Bei der Verfahrensvariante b) wird für den Schritt der Diketenaddition
vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol oder
ein Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan als Verdünnungsmittel verwendet. Der
Schritt der Alkylierung wird in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise
in einem niederen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, in einem niederen
Dialkylketon wir Aceton oder Aethylmethyl-keton, in einem niederen Dialkyläther
wie Diäthyläther, in einem
Ring äther wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, in Dimethylformamid oder in Dimethylsulfoxid durchgeführt. Der Schritt des
ElingschluSes bei gleichzeitiger Spaltung der Schiffschen Base wird vorzugsweise
in Wasser durchgeführt.
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Bei den unter c) genannten Verfahrens schritten werden für die Isocyanat-addition
als Verdiinnungsmi-ttel inerte organische Lösungsmittel, vorzugsweise aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther
oder Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, oder man verwendet einen
Ueberschuß des Is ocyanats als Verdünnunsrli-ttel.
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Für die Umsetzung mit Chlorameisensäureestern arerdedWorzugsweise
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ringäther wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan oder Pyridin als VerdünnunGsmittel verwendet.
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Für die Umsetzung der Carbamidsäureester mit Aminen werden als Verdünnungsmittel
vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, Ringäther
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol oder Xylol verwendet, oder man verwendet einen Ueberschuß des imins als Verdünnungsmittel.
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Als basische Kondensationsmittel können beim Alkylierungsschritt der
Verfahrensvariante b) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu
gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalialkanolate, Alkalicarbonate,
Alkalihydride
und Alkaliamide. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt NatriulKlydrox7d,
Natriumäthanolat, Kalium-tert. -butanolat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid.
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Als saure Katalysatoren können beim Cyclisierungschritt der Verfahrensvariante
b), der unter gleichzeitiger Spaltung der Schiffschen Base abläuft, anorganische
und organische Säuren verwendet werden. Besonders geeignet sind'anorganische Säuren,
vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure Die Reaktionstemperaturen
können bei den Verfahrensvarianten a) bis c) in einem gröperen Bereich variiert
werden.
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Im allgemeinen arbeitet man bei Verfahrensvariante a) zwischen etwa
100 und etwa 2000C, vorzugsweise zwischen 140 und 160°C, bei den Verfahrensvarianten
b) und c) zwischen etwa 2o und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 1100C.
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Die als Verfahrensvarianten a) bis c) genannten Umsetzungen können-bei
Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgefUhrt werden. Im allgemeinen arbeitet
man bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a)
bis b) werden die an der Reaktion beteiligten Ausgangsstoffe vorzugsweise Jeweils
etwa in molaren Mengen eingesetzt. Die Molverhältnisse können jedoch über einen
weiten Bereich variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig
beeinflußt
wird. Bei den Reaktionsschritten der Verfahrensvariante c) können so Ausgangs stoffe
zum Teil gleichzeitig als Verdünnungsmittel eingesetzt werden.
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Die bei Verfahrensvariant.e b) genannten basischen Kondensationsmittel
werden in molaren Mengen eingesetzt. Die bei Verfahrensvariante b) genannten säuren
Katalysatoren können in katalytischen bis hin zu molaren Mengen eingesetzt werden.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 7-Amino-3- ( 2-diäthylaminoäthyl
) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon
7-Amino-3- (2-dibutylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diis obutylaminoäthyl
) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3-(2-tert.butylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 7-Amino-4-methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon
7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon
7-Amino-3-L2- (hexahydro-lH-azepin-1-yl )-äthylj-4-methyl 2-chinolon 7-Amino-3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methyl-2-chinolon
7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diäthylaminoäthyl
)-4,-8-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-6-methoxy-4-methyl-2-chinolon
7-Amino-6-chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon
3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-me-thyl-7-methylamino-2-chinolon
4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoXithyl)--2-cllinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-7-methylamino-2-chinolon
1 4-Dimethyl-7-methylamino-3- (2-piperidinoäthyl )-2-chinolon 1,4-Dimethyl-7-methylamino-D-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon
3- (2-Diäthylaminoäthyl )-7-dimethylamino-4-methyl-2--chinolon 7-Dimethylamino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon
l-Aethyl-7-diäthylamino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon l-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon
l-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-morpholinOäthyl)-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl
) -7-methoxycarbonylamino-4-methyl-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl) -4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid 4-Methyl-3- (2-morpholinoäthyl ) -7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(-3-methylureido)-2-chinolon 6-Chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon
4-Methyl-7-(3-methylureido)-3-(2-piperidinoathyl)-2"chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(1,3-dimethylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon
7-(3-tert.Bu-tylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon
7-(3-Cyclohexylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-rnethyl-7-(3-phenylureido)-2-chinolon
6-Chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-phenylureido)-2-chinolon 4-Methyl-7-(3-phenylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon
4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(3-phenylureido)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diäthylureido)-4-methyl-2-chinolon
3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-
9,3-bis(2-hydroxyäthyl)-ureido-4-methyl-2-chinolon 7-(3-Cyclohexyl-3-methyl-ureido)-3-(2-diäthylaminOäthyl)-4-methyl-2-chinolon
3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-743,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Dibutylaminoäthyl)-7-(3,3-dibutylureido)-4-methyl-2-chinolon
3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-7-(3,3-diisobutylureido)-4-methyl-
2-chinolon 7-(3,3-Diäthylureido)-4-methyl-3-(2-morpholinoäthy1)-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl
) -4-methyl-7- (pyrrolidinocarbonylamino ) -2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-ffi(3,3-dimethySpyrrolidino)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon
3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl\
4-methyl-7-L-2-methylpiperidino)-carbonylaminoj-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl
) -4-methyl-7- (morpholinocarbonylamino)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-z(2-methylmorpholino)-carbonylamino-2-chinolon
3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7-£( 4-methylpiperazino )-carbonylaminoj- 2-chinolon
3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-[(4-phenylpiperazino)-carbonylamino-2-chinolon
3- ( 2-Diäthylaminoäthyl )-7-£(hexahydro-lH-azepin-l-yl )-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon
4-Methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon
4-Methyl-3-(2-piperidinouthyl)-7-(piperidinocarbonylamino)-2-chinolon
7-{[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonylamino}-4-methyl 3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon
4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon 4-Methyl-5-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon
4-Methyl-7-[(2-methylmorpholino)-carbonylamino]-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon
7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-1,4-dimethyl-3-(2-morpholinoåthyl)-2-chinolon
3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(D,5-diäthylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonyl~
amino)-2-chinolon.
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Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als Gefäß-beeinflussende
Wirkstoffe verwendbar.
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Die erfindungsgemäpen Wirkstoffe haben ein breites und vielseitiges
pharmakologisches Wirkungsspektrum.
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Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Hauptwirkungen
auf:
1) Die Verbindungen bewirken eine starke Erweiterung der Elerzkranzgefäpe,
die verbunden ist mit einer starken Zunahme der Sauerstoff-Konzentration im koronarsinösen
Blut. Herzfrequenz und arterieller Blutdruck werden dabei im allgemeinen nur geringfügig
verändert.
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2) Die Verbindungen besitzen Wirkung auf die Gefäßweite der peripheren
Arterien und erhöhen den Blutflup, d.h.
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sie gehören zu den peripheren Vasodilatatoren.
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3) Die Verbindungen zeigen zentrale, insbesondere analgetisc, sedative
und antikonvulsive Wirksamkeit.
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4) Die Verbindungen zeigen antiphlogistische Wirksamkeit.
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Die-neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung und
Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte
erwünscht sind.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer
oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder- deren Salzen bestehen sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dap die Zubereitungen in Form einzelner Teile
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen
genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure,
(b)
Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthalteniittel, z.B.
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Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat bis und
Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger,
z.B. quarternäre Aimoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,
Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter
(a) - (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls-mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Träger stoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaqfett, und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmi-ttel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und -sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtullschung
vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die
eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der
Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise
oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, und intravenös
appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die
Wirkstoffe bei parenteraler (intravenöser) Applikation in Mengen von etwa 0,005
bis etwa 10, vorzugsweise von 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei
oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg
Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa o,5 bis etwa 10 , insbesondere 1 bis
6 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden
Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der
Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils
erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch
jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Die Koronarwirkung einiger charakteristischer erfindungsgemäper Verbindungen
kann durch die in der Tabelle 1 enthaltenen Versuchsergebnisse demonstriert werden.
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Tabelle 1 Verbindung Dosis Erhöhung Blutfluß Steigerung der am Beispiel
(mg/kg-i.v.) Koronarsinus Sauerstoffsättigun Nr. [%] [%] 6 2,0 > 100 > 50
14 2,0 > 100 30-50 25 2,0 > 100 10-20 43 2,0 50-100 20-30 44 2,0 > 100
10-26 45 2,0 50-100 30-50 46 2,0 > 100 10-20 47 2,0 > 100 20-30 49 2,0 S 100
20-30 56 2,0 > 100 20-30 60 2,0 > 100 10-20 61 2,0 50-100 20-30 62 2,0 >
100 30-50 63 2,0 50-100 30-50 68 2,0 50-100 > 50 Die Koronarwirkung wurde nach
allgemein üblichen, literaturbekannten Methoden an narkotisierten herzkatheterisierten
Bastardhunden durch Messung des Koronarsinusflusses und des Saüerstoffsättigungsanstiegs
im Koronarsinus festgestellt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen soll anhand der folgenden Beispiele
erläutert werden.
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Beispiel 1
22,9 g (0,1 Mol) 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylester werden in 50 ml
Aethanol gelöst, die Lösung wird unter Kühlung mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert
und das Aethanol anschließend i.Vak. am Rotationsverdampfer abdestilliert. Zum zähflüssigen
Eindampfrückstand gibt man 10,8 g (0,1 Mol) 1,3-Phenylendiamin zu und erhitzt das
Reaktionsgemisch in einem vorgeheizten Oelbad 2 Stdn. auf 150-160°. Das erstarrte
Reaktionsgemisch wird anschließend mit Aethanol versetzt und unter Rückflup kurze
Zeit zum Sieden erhitzt. Man läpt abkühlen, saugt den Niederschlag ab und trocknet
ihn. Er wird dann in Wasser gelöst, die Lösung mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt,
der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril
umkristallisiert: man erhält 14,2 g (52 % d.Th.) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 178-1800.
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C16H23N5O (273,4) ber.- C 70,29 H 8,48 N 15,37 gef. C 70,7 H 8,2 N
15,2
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel
Nr.
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2 7-Amino-3-(2-diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 175-1770
3 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl 2-chinolon, Fp. 1280 4 7-Amino-3-(2-diisobutylaminoäthyl)-4-methyl
2-chinolon, Fp. 190-1920 5 7-Amino-3-(2-tert.butylaminoäthyl)-4-methyl 2-chinolon,
Fp. 224-2270 6 7-Amino-4-methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 227-229°
7 7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 225-227° 8 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon,
Fp. 246-2490 9 7-Amino-3-E2- (hexahydro-lH-azepin-l-yl )-äthyl7-4-methyl 2-chinolon,
Fp. 210-212° 10 7-Amino-3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 210-212°
11 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-chinolon, Fp. 181-184° 12 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,8-dimethyl-2-chinolon,
Fp. 2180
Beispiel Nr.
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13 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-6-methoxy-4 methyl-2-chinolon,
Fp. 184-186° 14 7-Amino-6-chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp.
186-188° 15 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-methylamino-2-chinolon, Fp. 146-147°
16 4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 278-280° 17 3-(2-Diäthylauainoa-thy
>1,4-dimethyl-7-methylamino-2-chinolon, Fp. 160-162° 18 1, 4-Dimethyl-7-methylamino-3-
( 2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 207-209° 19 1,4-Dimethyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)--2-chinolon,
Fp. 213-214° 20 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-dimethylamino-4-methyl-2-chinolon, Fp.
188-190° 21 7-Dimethylamino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 295-297°
22 l-Aethyl-7-diäthylamino-3- ( 2-diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon, Kp.0,8
= 238-2420 23 1-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon,
Kp. 1s2 = 266-2700 24 1-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3- (2-morpholinoäthyl ) -2-chinolon,
Kp. ,, = 252-2540.
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Beispiel 25
Zu 8,2 g (0,03 Mol) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon in 100 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 4,8 g (0,03 Mol) Chlorameisensäurephenylester
zu und verrührt das Reaktionsgemisch 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Der erhaltene
Niederschlag wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen, getrocknet und aus Aethanol
umkristallisiert: man erhält 7,8 g (60 % d.Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl ) 4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolonhydrochlorid,
Fp. 240 - 2410, Cn3Hp7N3039 HC1 (430) ber. C 64,24 H 6,56 N 9,77 C1-8,25 gef. C
63,7 H 6,4 N 9,5 C1 8,1 Durch Behandlung des erhaltenen Hydrochlorids z.B. mit wäßriger
Natriumbicarbonatlösung kann die freie Base, 3- (2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
hergestellt werden.
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Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel
Nr.
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26 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-methoxycarbonylamino-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 200° 27 4-Methyl-3- ( 2-morpholinoäthyl)-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid, Fp. 271-274° 28 3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxyCarbonylamino-2-chinolon,
Fp. 271-274° 29 3- (2-Dibutylaminoäthyl ) -4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid, Fp. 2000 30 3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxyCarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid, Fp. 1800 31 4-Methyl-7-phenoxycarbonylamino-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon,
Hydrochlorid, Fp. 250° 32 4-Methyl-7-phenoxycarbonylamino-3- (2-piperidinoäthyl
)-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 2500 33 3- (2-Diäthylaminoäthyl )-l, 4-dimethyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon,
Hydrochlorid, Fp. 2200 34 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-phenoxycarbonylamino-2-chinol-on,
Hydrochlorid, Fp. 240° Beispiel 35
Zu 13,7 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man 2,85 g (0,05 Mol) Methylisocyanat
zu und verrührt dann den Ansatz 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Anschließend wird der
Niederschlag abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid
umkristallisiert: man erhält 9 g (55 % d.Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon,
Fp. 260-2620; C18H26N402 (330,5) ber. C 65,41 H 7,93 N 16,96 gef. C 66,o H 7,6 N
17,1 Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:-Beispiel Nr.
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36 6-Chlor-3-(2-DiäthylaminoäthylA-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon,
Fp. 226-2280 37 4-Methyl-7-(3-methylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp.
2600 38 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(1,3-dimethylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon,
Fp. 152-154° 39 3- (2-Diäthylaminoäthyl )-4-methyl-7- (3-phenylureido )-2-chinolon,
Fp. 262-2650
Beispiel Nr.
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40 6-Chlor- 3- (2-diäthylaminoäthyl )-4-methyl-7- (3-phenylureido)-2-chinolon,
Fp. 244-2460 41 4-Methyl-7-(3-phenylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp.
2820 42 4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(3-phenylureido)-2-chinolon, Fp. 273276o
Beispiel 43
17,2 g-(0,04 Mol) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon-hydrochlorid
werden in 30 ml Diäthylamin unter Rühren 3 Stdn. auf 1100 (Badtemperatur) erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt, der erhaltene Niederschlag
abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Aus Aethanol/Wasser (4:1) erhalt
man 7,7 g (52 % Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diäthylureido)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 217-219°.
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C21H32N02(372.5) ber. C 67,71 H 8,66 N 15,04 gef. C 67,8 H 8,9 N 15,2
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Nr.
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44 7-(3-tert.Butylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 287-290° 45 7-(3-Cyclohexylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 259-2600 46 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diisop-ropylureido)-4-methyl-2-chinolon,
Fp, 270-275° 47 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-[3,3-bis(2-hydroxyäthyl)-ureido]-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 205-207° 48 ' 7- ( 3-Cyclohexyl-3-methyl-ureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 261-264° 49 3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-7-(3,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 286-2900 50 3-(2-Dibutylaminoäthyl)-7-(3,3-dibutylureido)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 175° 51 3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-7-(3,3-diisobutylureido)-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 173° 52 7-(3,3-Diäthylureido)-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolonj Fp.
2750 53 3- ( 3-(2-Diäthylaminoäthy $ 4-methyl-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 268-2720 54 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-ß(3,3-Dimethylpyrrolidino)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 280-284° 55 3- (2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 258-2600
Beispiel Nr.
-
56 3- (2-Diä'thylaminoäthyl) 4-methyl-7-£( 2-methylpiperidino ) -carbonylamino]-2-chinolon,
Fp. 192-194° 57 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 250-252° 58 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-E(2-methylmorpholino)-carbonylamino]-2-chinolon,
Fp. 260-264° 59 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-[(4-methylpiperazino)-carbonylamino]-2-chinolon,
Fp. 244-246° 60 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-Z(4-phenylpiperazino)-carbonylamino]-2-chinolon,
Fp. 263-265° 61 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon,
Fp. 240-244° 62 4-Methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonyl- / amino)-2-chinolon,
Fp. 277-279° 63 4-Methyl-3- (2-piperidinoäthyl )-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 288-290° 64 4-{[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonylamino}-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon,
Fp. 231-233° 65 4-Methyl-'3- (2-morpholinoäthyl )-7- (pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 282-286° 66 4-Methyl-3-( 2-morpholinoäthyl )-7- (morpholinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 286-2880 67 4-Methyl-7-[(2-methylmorpholino)-carbonylamino] 3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon,
Fp. 292-294°
Beispiel Nr.
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68 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3, 3-diäthylureido )-1,4-dimethyl-2-chinolon,
Fp. 178-1790 69 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon,
Fp. 255-2580 Beispiel 70
44 g (0,2 Mol) N-Methyl-)-(methyl-phenyl-methylenimino)-anilin werden in 200 ml
trockenem Toluol gelöst. Man- erhitzt die Lösung unter Rühren zum Sieden und tropft
16,8 g (0,2 Mol) Diketen zu. Nachdem der Ansatz weitere 5 Stdn. unter Rückfluß gekocht
hat, wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert.
-
Man löst das Rohprodukt in wenig absolutem Aethanol, tropft diese
Lösung zur Lösung von 4,6 g (0,2 Grammatom) Natrium in 200 ml absolutem Aethanol
zu und verrührt den Ansatz 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Anschließend werden 29,8
g (0,22 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 18
Stdn. bei Raumtemperatur und 1 Stde.
-
bei Rückflußtemperatur verrührt. Das Aethanol wird dann i.Vak. abdestilliert,
der Rückstand zwischen Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die Tetrahydrofuranphase
abgetrennt,
getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser versetzt, das Gemisch mit Salzsäure schwach sauer gestellt und 2
Stdn. un-ter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen entfernt man das abgespaltene Acetophenon
durch Extraktion mit Aether, stellt die wässrige Phase alkalisch und extrahiert
sie mit Tetrahydrofuran. Der Eindampfrückstand der mit Na2SO4 getrockneten Tetrahydrofuranphase
kristallisiert, wird mit wenig Acetonitril verrieben, abgesaugt und aus Acetonitril
umkristallisiert: man erhält 3,8 g (7 % d.Th.) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-2-chinolon,
Fp. 181-184°.
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C17H25N3O (287,4) ber. -c 71,04 H 8,77 N 14,62 gef. C 71,2 H 8,5 N
14,9 Analog wurde die folgende Verbindung erhalten: Beispiel Nr.
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71 7-Amino-1,3-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 210-212°.