DE2252822A1

DE2252822A1 - 6-pyrimidinyl-acethydroxylaminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2252822A1
Application number: DE2252822A
Authority: DE
Inventors: Guy Bouregery; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Claude Gouret; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-10-28
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1973-05-03
Also published as: US3876636A; FR2158081B1; JPS535677B2; SU490290A3; CA980775A; SE398349B; ES407913A1; BE790287A; AU4811072A; JPS495979A; LU66378A1; GB1339389A; FR2158081A1; FR2225154A2; FR2225154B2; DE2252822C3; NL7214533A; DE2252822B2; ZA727579B; CH551418A

Description

27. Oktober 1972

DELALANDE S.A.

32, rue Henri Regnault - COUBBEVOIE, Frankreich

G-Pyrimidinyl-acethydroxylarainsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft neue 6-Pyrimidinyl-acethydroxylaminsäU'-ren, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Di*³ neuen, erfindungs gemäß en 6-Pyrimidinyl-acethydroxylaminsäuren sind durch die allgemeine Formel gekennzeichnet:

309818/1160

CH₂-CO-NHOH

worin bedeuten:

R₁ und R» einzeln jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Hexamethyleniminoreste und

Ar einen Phenylrest, der durch Halogenatome aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom oder durch Methoxy- oder Carbonyloxyreste monoOder polysubstituiert sein kann, einen 3,4-Methylendioxyphenyl· rest oder einen 3-Trifluormethylphenylrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel besteht darin, daß man Essigsäureester der allgemeinen Formel:

Ar

CH₂-COOC₂H₅

II

in der R-, R_ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

ri

mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt

Die Umsetzung wird in methanolischem Milieu bei der Rückflußtemperatur des Methanols und in Gegenwart von Natriummethylat durch-

309818/1160

geführt. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren in neutralem Milieu abgetrennt, dann aus Alkohol, Aceton, einer Dime thy If orrnamid/Alkohol-Mischung oder einer Dimethylformamid/ Aceton-Mischung umkristallisiert. ■ " .

Die Essigsäureester der oben angegebenen Formel II erhält man durch Kondensation eines in geeigneter Weise in 2-Stellung substituierten Derivats von 4-Chlor~6-pyrimidinyläthylacetat der Formel:

'—CH₂-COOC₂H₅ III

in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der Formel:

^^Rl H-N ^X ,

^R2

in der R, und R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in benzolischem Milieu.

In dem folgenden Beispiel, das die Erfindung erläutern soll, ist die Herstellung der (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinylacethydroxylatninsäure (Code-Nr. 71 224) beschrieben.

098 187 1 160

BAD ORIGINAL

Beispiel

Zu einer Lösung von 0,2 Mol Natriummethylat mit 200 cm Methanol

wurde 0,1 Mol Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 125 cm Methanol, zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde innerhalb von 10 Minuten mit 0,1 Mol des Äthylesters der (2-p-Chlorphenyl-4-pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-essigsäure unter Rühren versetzt. Darm wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich der genannte Äthylester vollständig in dem Filtrat gelöst hatte, dann wurde das Rühren bei der Rückflußtemperatur von Methanol eine Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung schwach angesäuert, dann durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus 96 Xigem Alkohol umkristallisiert, F. 218 C, Ausbeute 51 %. Analyse für C₆H₁₇ClN O₂ ber.: C 57,74 II 5,15 N 16,84

gef.: 57,64 4,95 16,91%.

Die in der folgenden Tabelle I aufgezählten Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen Beispiel hergestellt, während in der Tabelle II die Eigenschaften der Synthese-Zwischenprodukte der Formel II, die ebenfalls neu sind, angegeben sind.

3098 18/1160

BAD ORIGINAL

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5,87	4,91	4,93
rH CTv	CT. O	rH OO
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CM LO	VD CO	rH . LO

CO

rH LO	rH CM
VO	VO
58,71	53,82
co	vO CM
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CO CM	O CM
VD	VO
58,75	54.02
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CM

Γ--

309818/ 1

Fortsetzung von Tabelle I

Code- Ar

Nr.

Suimnenformel Mole- Schmelz- Ausku- punkt beularge- (⁰C) te

wicht (%)

Elementaranalyse

ber.

gef.

O CO CO

72160 3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- -1

72155 m-CF, - C,H,-3 6

72172 m-CF, - C,H.-3 6

72335 m-Cl - C,H. 6 4

72541 m-Cl - C,H. 6 4

72554 m-Cl - C.H. 6 4

72576 m-Cl - C,H. 6 4

72591 m-Cl - C.H. 6 4

72585 Ki-CH₃-C₆H₄

72592 m-CF--C,H, 3 6 4

--α

C₂₁H₂₈N₄O₅ 416,47

C₁₇H₁₇F₃N₄O₂ 366,34

C₁₇H₁₇F₃N₄O₃ 382,34

O₉ 334,80

•Ν; "* C₁C-H₁₁-ClN₇O₀ 306,75

'CH. ^ ^L* * ^l

-O

O₂ 346,81 O₂ 332,78 -N' JO C₁₆H₃₇ClN₄O₃ 348,78

•"ί!^S WWj ³⁶⁸·³⁵ C₂H₅

CH

-N^ ^J C₁₅H₁₅F₃N₄O₂ 340,30 CH.

47 60,56 6,78 13,45 60,72 6,88 13,34

46 55,73 4,68 15,30 55,66 4,90 15,44

49 53,40 4,48 14,66 53,59 4,58 14,59

64 57,40 5,72 16,74 57,53 5,71 16,94

37,5 54,81 4,93 18,27 54,61 4,95 18,10

26 58,87 5,53 16,16 58,85 5,65 IS,06 17 57,74 5,15 16,84 57,86 5,31 16,81

27 55,09 4,91 16,06 54,97 4,82 15,92

35 55,43 5,20 15,21 55,26 5,23 15,02

28 52,94 4,44 16,47 53,04 4,46 16,35

Fortsetzung von Tabelle I

Code- .·. Ar ¹^C₇?¹

Nr, 2

Sunimenformel Mole- Schmelz- Auskupunkt beularge- (⁰C) te wicht

Elementaranalyse

ber.

gef.

72651 -CF, - C.H, 3 6 4

72660

4 "^N0 ^C19^H21^F3^N4°2 ³⁹⁴>^{39 152 54 57}>^{86 5}>^{37 14}>^{21 57}>^{77 5}>^{30 14}»³⁴

C₁₈H₁₉F₃N₄O₂ 380,37 162 55 56,84 5,04 14,79 56,65 5,12 14,80

72616 m-F -

72662

-N^J

316,39 200 32,5 60,75 5,42 17,71 60,79 5,49 17,78

-N

\ C₁₇H₁₇FN₄O₃ 332,33 199 29 57,82 5,16 16,86 58,02 5,36 16,72

Ar

Tabelle II

CH₂-COOC₂H₅

Code- Ar	^R2	Sutnmenforrael	MoIe-	Schmelz	Aus	Elementaranalyse	gef.
			ku- large-	punkt (⁰C)	beu te	ber.	C(%) H(%) N(%)
		wicht		(%)

71565 3.4,5-(CH„0),-C,H₇
71305 3,4,5-(CH,0)„-C_i.H„-

JJDZ

72127 3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂-72154 3,4.5-(CH₀O)₀-C^H₀-

J J D Z

72147 T₁-CF₀-C₁-H- 3 5 4

-nQ

C₂₁H₂₇N₃O₅

72154 m-<

.-CH.
3 ο 4

401,45 137

C₂₁H₂₇N₃O₆ 417,45 109

C₂₂H₂₉N₃O₅ 415,48 78

^NV_J ^C23^H31^N3°5 ⁴²⁹»^{90 50}

C₁₉H₂₀F₃N₃O₂ 379,37 125

C₁₉H₂₀F₃N₃O₃ 395,37 128

72427 ra-Cl-Ο,Η. -6 4

-N^

C₂H₅

347,84 73

72107 m-Cl -

ο 4

72396 ir.-Cl - C_CH.
6 4

'2^05 si-Cl - C,H.
6 4

^C18^H2O^C1N3°2 ³⁴⁵'⁸² ) C₁₈H₂₀ClN₃O₃ 361,82

CH

-N 0.,H₁₀ClN-O₀ 319,78

^XCH₃ ^{16 18 3 2}

72 62,82 6,78 10,47 62,61 6,73 10,54 70 60,42 6,52 10,07 60,38 6,35 10,00 62 63,59 7,04 10,11 63,52 7,25 10,33 50 64,31 7,28 9,78 64,33 7,33 9,84 28 60,15 5,31 11,08 60,24 ,5,50 11,15 57 57,71 5,10 10,63 57,53 5,15 10,54

73 62,15 6,38 12,08 61,99 6,18 12,01

65 62,51 5,83 12,15 62,55 5,92 11,95

36 59,75 5,57 11,61 59,55 5,45 11,62

36,5 60,09 5,67 13,14 60,29 5,56 12,99

Fortsetzung von Tabelle II

Code-	Ar	-N Summenforrael MoIe-	Schmelz	Aus	*ca)*	Elementaranalyse	gef.
Nr.		R₂ ku- large-	punkt	beu te	ber.	C(%) H(%) N(%)
		wicht		\ ro)	LT ( °/ \ M ι °/ ^ ti \ /o / IN \ la )

	72565	m~CF_Q
	72584	m-CF₃
O co
co	72600	m-F -

C H ²

^G2^H5

381,39 88 71 59,83 5,81 11,02 59,96 5,93 10,92

CH

C^-H₇ -N^ C₁₇H_{1 Q}F„N,0_o 353,39

4 ^^TT 17 18 3 3 2 '

CH

-N O ^c ₁₈ ^H _2o ^FN3^O3 345,36 69,5 57,78 5,14 11,89 57,58 4,99 11,65

60 62,59 5.84 12,17 62,78 5,85 12,08'

72612 m-F - C_cHt- -R
4 \_

329,36 85 57 65,64 6,12 12,76 65,49 5,93 12,96

cn ro co

- ίο -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden bei Versuchstieren getestet und dabei zeigte sich, daß sie vorteilhafte analgetische und antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

1·) Analgetische Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit, die Anzahl der durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Schnierzstreckungen herabzusetzen, wenn sie einer Maus oral verabreicht werden.

So wurden beispielsweise mit den in der folgenden Tabelle III angegebenen verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle III

Code-Nr.	Verabreichte (mg/kg/p.o.)	Dosis Verringerung der Anzahl der Schmerzstreckungen in %	Eigenschaften
71148	50	65
7101	100	70
71165	100
71224	40	50
2.) Antiinf	1aromatorische

Diese Eigenschaften äußern sich darin, daß ein durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie z.B. Carragenin, bei der Ratte hervorgerufenes lokales Ödem sich nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verkleinert.

3098 18/1160

So wurden beispielsweise mit den in der folgenden Tabelle IV angegebenen verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 die nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten.

	Tabelle IV	Verkleinerung des Ödems in %
Code-Nr.	Verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.)	70 50 50
71148 71165 71224	100 100 30

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wiesen eine geringe Toxizität auf, da sich bei einer verabreichten Dosis von 2 g/kg/p.o. kein Fall von Mortalität bei der Maus zeigte. Demzufolge ist der Abstand zwischen den letbalen Dosen und den pharmakologisch wirksamen Dosen, wie sie in den obigen Beispielen angegeben sind, ausreichend groß, um die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zu erlauben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind indiziert bei inflammatorisehen und anderen Schmerzen. Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, die 25 bis 500 rng der aktiven Verbindung enthalten (in 1 bis 5 Eingaben pro Tag)> und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 25 bis 250 mg der aktiven Verbindung enthalten (1 bis 2 Eingaben pro Tag),verabreicht.

° Ό 9 818/1160

Claims

- 12 Patentansprüche

R- und R₉ einzeln jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Hexamethyleniminoreste und

Ar einen Phenylrest, der durch Halogenatome aus der

Gruppe Fluor, .Chlor und Brom oder durch Methoxy- oder Methylcarbonyloxyreste mono- oder polysubstituiert sein kann, einen 3,4-Methylendioxyphenylrest oder einen 3-Trifluormethylphenylrest.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ar einen p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl- oder m-Fltiorphenylrest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß in der allgemeinen Formel I Ar den 3,4,5-Trimethoxyphenyirest bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dor allgemeinen Formel I Ar den 3-Trifluormethylphenylrest bedeutet.

3098 18/1160 ^ _0R1Q|NAL
5. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R₁ und R„ identisch sind.
6. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R, und R~ den Methylrest, den Äthylrest oder den n-Propylrest bedeuten.
7. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest aus der Gruppe der Pyrrolidino-, Piperidino- und Hexamethyleniminoreste bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R, und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeutet.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Essigsäureester der allgemeinen Formel

(II)

H₂-COOG₂H₅

in der R^, R„ und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.
10. Arzneimittel für die Behandlung von inflammatorisehen und anderen Schmerzen, dadur-ch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten.

3Ο-9 8Ϊ-8/1 160

ORIGINAL INSPECTEÖ