DE2252822B2

DE2252822B2 - 6-pyrimidinyl-acethydroxamsaeuren

Info

Publication number: DE2252822B2
Application number: DE2252822A
Authority: DE
Inventors: Jeannine Chatou Eberle; Claude Fauran; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-10-28
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1975-09-18
Also published as: US3876636A; ZA727579B; SU490290A3; FR2158081A1; ES407913A1; JPS495979A; AU4811072A; SE398349B; FR2225154B2; GB1339389A; FR2158081B1; LU66378A1; AU465951B2; BE790287A; NL7214533A; DE2252822C3; FR2225154A2; CH551418A; DE2252822A1; JPS535677B2

Description

in der R₁ und R, jeweils C₁ _₃-Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden und Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratorn substatuierte Phenylgiuppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe oder eine 3,4,5 - Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-PyrimidyIessigsäureester der allgemeinen Formel II

R,

Ar

(II)

-COOC₂H₅

35

in der R₁, R₂ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

45

Die Erfindung betrifft 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren mit ausgeprägten analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bei gleichzeitig geringer Toxizität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel aus diesen Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Aus der britischen Patentschrift 11 21 922 und der entsprechenden französischen Palentschrift 7 509 M sind in 6-Stellung substituierte 2-Aryl-4-pyrimidyI-essigsäuren mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt. Ihre Wirksamkeit läßt jedoch zu wünschen übrig, so daß man ständig auf dar Suche nach wirksameren Verbindungen ist.

Aufgabe der Erfindung ist es daher. Verbindungen mit einer verbesserten analgelischen und cntziindungshemmenden Wirksamkeit anzugeben, die jedoch nicht auf Kosten der Toxizität gehen darf.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die 6-Pyrimidinyl-acelhydiOxamsäuren der nachfolgend angegebenen Formel I.

Gegenstand der Erfindung sind neue 6-Pyrimidinyl acethydroxamsäuren der allgemeinen Formel 1

in der R₁ und R, jeweils C₁ _₃-Alkylreste bedeutet oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Mor pholino-. Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethy leniminogruppe bilden und Ar eine gegebenenfall: durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phe nylgruppe, eine 3-TrifluormethylphenyIgruppe ode; eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der \or stehend angegebenen Formel I weisen eine ausge prägte analgetische und entzündungshemmende Wirk samkeit auf bei gleichzeitig geringer Toxizität, unc sie sind bezüglich dieser Eigenschaften, insbesondere in bezug auf ihren therapeutischen Index, den bekannten analgetisch und entzündungshemmend wirksamer Verbindungen Acetylsalizylsäure und 2-(Trif1uormethyl-3-phenylamino)-nicot:nsäure deutlich überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahrer zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenc angegebenen Formel I. das dadurch gekennzeichnei ist. daß man 6-Pyrimidinylessigsäureesier der allgemeinen Formel II

(II)

in der R,, R₂ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt (vgl. L. Fieser. »Reactifs pour la synthese omanique«, Bd. 1, S. 215 [1970]).

Die Umsetzung wird in Methanol bei der Rückflußtemperatur des Methanols und in Gegenwart von Nalriummethylat durchgeführt. Das Reaktionspiodukt wird durch Filtrieren in neutralem Milieu abgetrennt, dann aus Alkohol, Aceton, einer Dimethylformamid/Alkohol-Mischung oder einer Dimethylformamid/Aceton-Mischung umkristallisiert.

Die 6-Pyrimidinylessigsäureester der allgemeinen Formel Il werden durch Kondensieren von in 2-Stellung in geeigneter Weise substituierten Derivaten des 4-Chlor-6-pyrimidinylessigsäureäth)leslers der allgemeinen Formel III

Cl

Ar-

CH₂-COOC₂H₅

(IM)

in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit

einem Amin der allgemeinen Formel IV

Beispiel

/^R' ^Zu einer Lösung von 0.2 Mol Natriummethylat

_H_xj ^mit 200 cm·' Methanol wurde 0.1 Mol Hydroxyl-

"\ (IV) 5 ammhydrochlorid. gelöst in 125 cm³ Methanol, zu-

\ gegeben. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfil-

^K2 ^triert· Das Filtrat wurde innerhalb von 10 Minuten

mit 0,1 Mol des Äthylesters der (2-p-Chlorphenyl-

in der R₁ und R₂ die oben angegebener BeHp.nim ⁴-Pyrrolidino)-6-pyrimidinyl-essigsäure unter Rühren

haben, in Benzol erhalten ^gegCbenm Blutungen ,„ versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umge-

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel fungstemperatur gerührt bis sich der Äthylester voll-

die aus mindestens einer VeVbindun?der obe. TnS" u l'^S '"u™ ^ΗΗ™ ^{eclöst haIte}· ^{Dann wurde die}

eebenen allgemeinen Formel I und pharma«uS ^T ^ \^ückflußtemPc™tur des Methanols

üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen „ I T ^"ί"' ^Ν*ΐ ^ ^{AbkÜhlen WUrdC} ^

Die erfindungsgemäßen Verbindungen' d_Cr all-e- duJch 7^-1 ^S % Γ ^ani^esiiuerl «««»,.

^^^i^^ss; ζ££ϊ& ^AIkoho1 -^"^^F·

Dragees. Kapseln, die 25 bis 500 mg mindestens ein"; 20 ^AUstH-^{ute 5l /o}·

erfindungsgemaßen Verbindung enthallen (in 1 bis Analyse für C^H₁-ClN₄O,:

5 Einzelgabcn pro Tag), und auf rektalem Wege in Berechnet C S₇ 74 IM I S N 16 84«/ ·

Form von Suppository, die 25 bis 250 mg min- Kunden '" C 57 64 49'" N 6 9Γ/

destens einer erfindungsgemäßen Verbindung ent- ^^IUIlul-n ... . e d/.w. MTO. !\ 16,91/0.

"ι" He^tellune^^find, ^' ^^L ^{25 Die in dcr} nachfolgenden Tabelle I aufführten

duSen wTrd dureh £fÄ T^^" f^rbl"" ^findungsgemäßcn Verbindungen wurden nach dem

die Heme lun von P Ärnh TJi ' '" ΐ?⁰"¹ ™ ^vorstche"^den Beispiel beschriebenen Verfahren

SK^ hergestellt. In der Tabelle Il sind die entsprechenden

^I^^^iVCrblndm^^T" Ausgangsverbindungen der a.lgemeinen"Formel ,1

Ar-A_NJ-CH₂—CO—NH-OH

Vcr- Ar R₁ Summcnformcl Mole- Schmeb-Aus- Elemenlaranalvse

bin- / kular- punkt beute _f .

dung N gewicht berechnet gefunden

Nr. \

R₂ ( C) (%) C(%| H(%) N(%l C(%) H(Vo) N(%)

2 P-CI-C₁₁H₄ N y C₁₇H₁₉CI N₄O₂ 346.81 209 58 58.87 5,52 16.16 58.71 5.27 16.37

CjH₇-H

3 P-CI-C₁₁H₄ N C₁Jl₂₃C! N₄O₂ 362,85 140 48 59,58 6.39 15.44 59.64 6,37 15.64

C,H₇-n

4 P-CI-QH₄ N' J CiJl₂₁CI N₄O₂ 360,84 179 52 59.91 5.87 15.53 59,94 5,82 15,71

5 P-CI-CJ-I₄ N O C₁₁₁H₁₇CI N₄O, 348.78 206 36 55.09 4.91 16.06 55,25 5,02 15,91

6 P-CI-CJI₄ N C₁₄H₁₅CI N₄O₂ 306.75 181 51 54.8! 4,93 18.27 54.72 4,90 18.31

CH.,

1 3,4.5-(CH₁O),- CJI₂- —n' I C₁₉H₂₄N₄O₅ 388.41 175 46 58.75 6,23 14.43 58.71 6.51 14.24

8 3.4.5-(CH₁C)I₁-C₁₁H₂-- —N O H₂OC₁₉H₂₁₁N₄O₇ 419.40 120 68 54,02 6.20 13.26 53.82 ή.21 ΠOX

Fortsetzung

Ver- Ar
bindune
Nr.

Summenformel Mole- Schmelz-Aus- Elementaranalyse
kular- punkl beute
eewicnt

gefunden
( C) <%) C(%) H(%| N(%) C(%) H<%) N(%|

9 3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- -N^ ' . C₂₀H₂₁₁N₄O₅ 40Z44 155 62 59,69 6,5! B,92 59,85 6.72 13.98

10 3.4.5-(CH₃G)₃-QH,- —N "> Q₁H₂₈N₄O₅ 416,17 174 47 60,56 6,78 13,45 60,72 6.88 13.34

11 m-CF₃— C₁₁H₄ — —l/ I C_nH₁₇F₃N₄O, 366,34 195 46 55,73 4,68 1530 55,66 4,90 15,44

12 m-CF₃—C₁₁H₄-

C_nH₁₇F₃N₄O₃ 382,34 211 49 53,40 4,48 14.66 53,59 4.58 14.59

13 ITi-Cl-C₆H₄- —N C₁₆H₁₉CIN₄O₂ 334,80 188 64 57,40 5,72 16,74 57,53 5.71 16.94

C₂H₅

14 m-Cl—C₆H₄

_/CH,

-N C₁₅H₁₅ClN₄O₂ 306,75 204 37.5 54,81 4,93 18,27 54,61 4.95 18.10

CH₃

15 m-CI—C₆H₄ —N \ C₁-H₁₉ClN₄O₂ 346.81 191 26 58,87 5,53 16,16 58,85 5.65 16,06

16 Hi-Cl-C₆H₄

C₁₆H₁₇CIN₄O₂ 332,78 217 17 57,74 5.15 16,84 57,86 5,31 16.81

17 m-Cl —C₆H₄ —N O C₁₆H_nCIN₄O₃ 348,78 175 27 55,09 4,9! 16,06 54,97 4,82 15,92

18 m-CF₃—C₆H₄

C₂H₅

-N C₁₇H₁₉F₃N₄O₂ 368,35 184

QH₅

CH₃

35 55,43 5,20 15,21 55,26 5,23 15,02

19 m-CF₃—C₆H₄ —N C₁₅H₁₅F₃N₄O₂ 340,30 205 28 52,94 4,44 16,47 53,04 4,46 16,35

CH₃

20 m-CF₃— C₆H₄- —N j C₁₉H₂₁F₃N₄O₂ 394,39 152 54 57,86 5,37 14,21 57,77 5.30 14,34

21 m-CF₃—C₆H₄- —N \ C₁₈H₁₉F₃N₄O₂ 380.37 162 55 56,84 5,04 14,79 56,65 5,12 14,80

22 m-F—C₆H₄-

C₁₆H₁₇FN₄O₂ 316,39 200 32,5 60,75 5,42 17,71 60,79 5,49 17,78

23 m-F—C₁₁H₄- —N O C₁₇H₁₇FN₁O₃ 332,33 199 29 57,82 5,16 16,86 58,02 5,36 16.72

Tabelle II

\ Ζ¹

Af-A_nJ-CH₂-COOC₂H₅

—Ν

R,

Summenformel Mole- Schmelz-Aus- Elemenfaranalyse
kular- punkt beute
gewicht berechnet

gefunden

3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- — I

3,4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- -N^O

3.4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- -N^)

3.4,5-(CH₃O)₃-C₆H₂- -n'

m-CF₃—C₆H₄- —n'
Pi-CF₃-C₆H₄-

m-Cl—C₆H₄-

m-Cl—C₆H₄
m-Cl—C₆H₄

m-Cl—C₆H₄

— N O
C₂H₅

C₂₁H₂₇N₃O₅

C₂₁H₂₇N₃O₆

C₂₂H₂₉N₃O₅ 415,48 78

C₂₃H₃₁N₃O₅ 429.90 50

C₁₉H₂₀F₃N₃O₂ 379,37 125

C₁₉H₂₀F₃N₃O₃ 395,37 128

401,45 137 72 62,82 6,78 10,47 62,61 6,73 10,54

417,45 109 70 60,42 ,6,52 10,07 60.3,8 6,35 10,00

62 63.59 7,04 10,11 63,52 7,25 10,31

50 64,31 7,28 9,78 64,33 7,33 ' 9,8,4'

28 60,15 5,31 11,08 60,24 5,50-11,15

57 57,71 5,10 10,63 57,53 5,15 10,54

— N'

C₁₈H₂₂CIN₃O₂ 347,84 73 73 62,15 6,38 12,08 61,99 6.18 12,01 C₂H₅ .

-Ν^Ί C₁₈H₂₀ClN₃O₂ 345,82 99

— N^~^O C₁₈H₂₀ClN₃O₃ 361.82 82

CH₃

C₁₆H₁₈ClN₃O₂ 319.78 79

65 62,51 5,83 12,15 62,55 5,92 11,95 36 59,75 5,57 11,61 59,55 5,45 11,62

—N

Pi-CF₃-C₆H₄-

m-CF₃—C₆H₄

IP-F-C₆H₄-m-F—C₆H₄-

—N

— N

CH₃
C₂H₅

C₂H₅
CH₃

C₁₉H₂₂F₃N₃O₂ 381.39

36,5 60,09 5,67 13,14 60,29 5.56 12,99

71 59.83 5,81 1.1,02 59,96. 5,93 . 10,92

C₁₇H₁₈F₃N₃O₂ 353J9 82 69.5 57,78 5,14 11,89 57,58 4,99 11,65

CH₃
—N O

C₁₈H₂₀FN₃O₃ 345.36 93 Q₈M₂₀FN₃O₂ 329J6 85 60 62,59 5,84 IZl 7 62,78 5,85 12,08 57 65,64 6,12 12,76 65,49 5,93 1Z96

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungs- folgend beschriebenen Vergleichsversuche durchge

gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I führt.

in bezug auf ihre analgetische Wirkung, ihre entzun- j Analgetische Wirkung
dungshemmende Wirkung und ihre Toxizitat bzw.

ihren therapeutischen Index gegenüber den bekann- 65 Es wurde die Wirkung der Testverbindungen be

ten analgetisch und entzündungshemmend wirksamen peroraier Verabreichung an Mäuse untersucht, be

Verbindungen Acetylsalicylsäure und 2-iTrifluorme- denen durch intraperitoneale Injektion von Essig

thyl-3-phenylamino)-nicotinsäure wurden die nach- säure künstlich Schmerzstreckungen hervorgerufei

509538/42

wurden. In Tabelle 111 ist die prozentuale Abnahme der Anzahl der Schmerzstreckungen auf Grund der verabreichten Testverbindungen angegeben.

Tabelle Ul

Verbindung

Nr.

DL,,

(mg/kg,
po.)

2'

Acetyl-

salicyl-

säure

(Ver-

gleichs-

verbin-

dung)

2-(Tn-

fluor-

methyl-

3-phenyl-

amino)-

nicotin-

säure

(Ver-

gleichs-

verbin-

dung

>2000
>2000
§>2000
>2000
£»2000

900

Verabreichte
Dosis

(mg/kg,
p.o.)

40
100

50
100
100

Abnahme der Anzahl der Schmirzstrekkungen

Verabreichte Dosis

DL₅₀

50 70 65 65 68

50

«2,0 · 10~² «5,0· 10"² «2,5 ΙΟ"² «5,0· 10"² «5,0· 10"²

5,5 · 10~²

20

410

105

50

25· ΙΟ'²

35

40

II. Entzündungshemmende Wirkung

Durch subkutane Injektion von Carragenin wurde bei Ratten ein lokales ödem hervorgerufen. In Ta- · belle IV ist die prozentuale Verkleinerung des Ödems auf Grund der verabreichten Testverbindung angegeben.

50

55

Tabelle IV	DL₅₀	Verab reichte Dosis	Verklei nerung des Odems	Verab reichte Dosis
Verbin dung Nr.	(mg/kg, P- 0.]	(TBg/kg. P-O.)	i%)	DL₅₈
	^2000	30	50	«1,5
I	»-2000	100	70	«5,0
3

Verbindung
Nr.

Verab- Verklei- Verabreichte nerung reichte
Dosis des Dosis
Ödems

(mg/kg,
p.o.)

P 2000

(mg/kg,
p.o.)

l>2000
> 2000

900

100
100
100
100
100
100
100
100

100

50
73
63
50
100
50
50
50

45

DL₅₀

«5,0 · 10" «5,0· 10" «5,0- 10" «5,0· 10" «5,0· 10" «5,0-10" «5,0· 10" «5,0· ΙΟΙ Γ 10"

87

24-10"

60

nr 4
10
12
16
17
19
20
22

Acetyl-

salicyl-

säure

(Ver-

gleichs-

verbin-

dung)

2-(Tri- 410 100

fluor-

methyl-

3-phenyl-

amino)-

nicotin-

säure

(Ver-

gleichs-

verbin-

dung)

Wie aus den Tabellen III und IV hervorgeht, lagen die therapeutischen Indices, d. h. die Quotienten aus der verabreichten Dosis und dem DL₅₀-Wert det untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen, bei Werten unter 2,0 -10~² bis 5,0 · 10~². Die prozentuale Erniedrigung der Anzahl der Schmerzstreckungen lag bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bei 50 bis 75%. Außerdem wirkte die Verbindung Nr. 9 als Antihistaminikum. Die orale Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 25 mg/kg führte zu einer 90%igen Verminderung der bei einer Ratte durch Histamin künstlich hervorgerufenen Geschwürbildung.

Demgegenübei lagen die therapeutischen Indizes der Vergleichsverbindungen Acetylsalicyfsäure und 2 -(Trifluormethyl - 3 - phenylamino)-nicotinsäure bei 5,5 · 10~² bzw. 25 -10 ². Die prozentuale Abnahme der Anzahl der Schmerzstreckungen betrug bei beiden Vergleichsverbindungen jeweils nur 50%. Weiterhin war der therapeutische Anwendungsbereich der 2-(Trifluormethyl-3-phenyIamino>-nicotinsäurc sehr eng, denn die analgetische Wirkung von 50% und die entzündungshemmende Wirkung von 87% warden bei einer Dosis von etwa iQQmg/kg/p^o, beobasfatet, was einem Viertel der DL₅₀, entspricht

Claims

Patentansprüche:

1. 6-Pyrimidinyl-acethydroxamsäuren der allgemeinen Formel

(D

Ar-

-CH₇-CO-NKOH