DE2202046A1 - Neue Piperazinacrylamidderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff - Google Patents

Neue Piperazinacrylamidderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff

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DE2202046A1
DE2202046A1 DE19722202046 DE2202046A DE2202046A1 DE 2202046 A1 DE2202046 A1 DE 2202046A1 DE 19722202046 DE19722202046 DE 19722202046 DE 2202046 A DE2202046 A DE 2202046A DE 2202046 A1 DE2202046 A1 DE 2202046A1
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DE
Germany
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formula
preparation
processes
het
active pharmaceutical
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DE19722202046
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English (en)
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Claude Fauran
Guy Raynaud
Janine Thomas
Michel Turin
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Synthelabo SA
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Delalande SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

DR.-ING. W. STOCKMAlH, Ae. E. <c*:..f.,nst .of iechm, Telegramme Monapat Münder.
P 4493-50/Ml 17. Januar 1972
DELALANDE S.A.
32, rue Henri Regnault
COUEBEVOIE (Hauts-de-Seine)
Frankreich
"Neue Piperazinacrylamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneircittelwirkstoff"
Die Erfindung betrifft neue Piperazinacrylainidderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente von Arzneipräparaten.
Gegenstand der Erfindung sind Piperazinacrylainidderivate der Formel
—-Λ j
HeL-CIl=CIl-CO-N K-ClL .-CO -k
in der Het einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und R eine Äthoxy-, Pyrrolidino- oder Isopropylaminogruppe bedeutet.
209832/1220
-a.. 2202CK6
Die Piperazinacrylamidclerivate der Formel I lassen sich , erfindungsgeinäß nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acrylsäurechlorid der Formel
Het-CH=CH-COCl II,
in der Het die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, mit einem monosubstituierten Piperazin der Formel
H-K H-ClI,- CO R
• ' λ ■ in,
in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, umsetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
/|-(2'-Thienylacryloyl)-4-(pyrrolidinocarbonylmethyl)--pipera-
zinmaleat.
(!Codenummer: 7054)
In einem 1 Liter fassenden Reaktor werden unter Rühren 40 g 2-ThienylacrylsäureChlorid in Essigsäureäthy.lester gelöst.
Die Lösung wird mit 50 g Natriumcarbonat und dann langsam mit einer Lösung von 50 g Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin in 200 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt progressiv auf 50°C. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß .
am Sieden. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Lösung
209832/1220
mit 3QO ml Wasser. Dann wird die Lösung eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt wird in Aceton aufgenommen und mit einem Äquivalent Maleinsäure behandelt. Das aus dem Reaktionsgemisch isolierte Maleat wird dann aus 96 %-igem Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 1900C 27 N3°6 S TT θ/
Ά /ο 		N %■
Ausbeute: 47 % I C % 6,05 • 9, 35
Summenformel: P TT 56 ,11 6,12 9", 16
Elementaranalyse: 56 ,23
Berechnet:
Gefunden:
Beispiel 2
<l-(3l-Pyridylacryloyl)-4— (isopropylaminocarbonylmethyl)- piperazin. (Kodenummer: 7041)
Es werden 28 g Isopropylaminocarbonylmethylpiperazin in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, worauf man die Lösung mit 32 g Natriumcarbonat versetzt. Dann gibt man unter Rühren 31 g feinzerteiltes.Nikotinsäurechlorid zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf 300C. Dann hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß am Sieden. Die so erhaltene organische Lösung wird nach dem Abkühlen mit 300 ml Wasser gewaschen und dann bis auf etwa 250 ml eingeengt. Das gewünschte Produkt kristallisiert.
209832/1220
Schmelzpunkt: 1400C 4 2 H % N %
Ausbeute: 63 % 7, 65 17,71
Summenformel: CLr, Hp^ C % 7, 52 17,52
Elementaranalyse: 64,53
64,57
Berechnet:
Gefunden:
Auf analoge Weise werden die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.
209832/1220
TABEUJS I
Het-CH-CH-CO-IT
N-R
I
Kode-
num
mer 		Set R Form ■ Summenformel MoIe-
ku-
lar-
gewicht		 0C Aus
beute
% 		Element ar analyse ber.
gef. 		53,69 j
1
53,53 I		 6.7-6
6.30		 il,-7i
7055 U- CH3
-CH -CO-NH-CH(
CH3 		"HCl 'C16K24ClN3O2S 357,S9 230 44% ι
I 		ber.
gef.		 53; 76
^~. 66		 5:;c
5.71!		 6.60
6,"?.
: 209832 7 058 -CK.-COOC-H, Maleat C19H24N2°7S ' 424,46 150 66/ί ber.
gef.		 1CS3 S3
65.7 5		 7,37:
7,21'		 17.05
" ■; er,
/122 7037 V
i 		-CH2-CO-N^J Base C18H24N4°2 328,40 137 ·; 577ο ber.
gef.		 63,35
•53,15		 6,98
6.73		 13 ,35
' ■: <5 "
O 7039 -CH2-COOC2H5 Base C16H21N3°3 303,35 S8 66% ber.
gef.
L 		58,19
5S.1I		 6.«
6.35 		S.70
9;52
7089 -CH2-CO-U
t		 Maleat C21H27N3O7 433,45 ISO I 44%
ί 		ber.
gef.		 t
62.93
63,05		 7.59
ί 7.76 		113.73
!
70111 · Bsse C16E23N3°3 . 305,37 142- ' 54% I ber.
; gef.		 j 55557
i 35.77		 'j ■=, '■·"■
i 6.Ci		 ■ ^ ^ --
' f *~ .'"
7076 /H3
-CH2-CO-NH-CH^
CE3 		Maleat C19E24K2°8 403,40 ■138 69%
-CH2-COOC0H5
TABELLE I (Fortsetzung)
Het-CH-CH-CO-N N-R
Kodenum- mer
Het
Form
Summenformel
Molekül argewiciit
Aus-Deute
Element ar analyse
C %
H %
N %
71570
71381
71383
CH2-CO-N
Base
5^5,45
108
%
"ber gef
66,06 65,95
7,88 7,92
Oxalat
°21Η29Ν3°7|435Λ6
168
%
ber.
gef.
57,92 57Τ72
6,71 6.60
Oxalat
409,43
170
%
"ber gef
55,73 55,66
6,65 6,56
-CH0-CO-N
C. \
Base
333,^0
93
%
ber gef
61,24 61,15
6,95 6,84
Oxalat
423,41
156
82'%
ber.
gef.
53,89 55,71
71526
S-CH0-CO-N 2
Dxalat
7H23
N3O
381,37
180
%
ber gef
53,53 53,68
5,95 5.83
6,08 6,06
12,17 12,53
9,65 9,61
10,26
10,53
12,61 12,65
9,95
11,02 11,20
Die Verbindungen der Formel I werden an Versuchstieren auf eventuelle pharmakologische Wirkungen untersucht und zeigen dabei antikonvulsive {Krampflösende), anxiolytische, analgetische, antiinflammatorische (entzündungshemmende), hypotensive und vasodilatatorische (gefäßerweiternde) Wirkung.
1) Antikonvulsive und anxiolytische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I besitzen die Eigenschaft, bei oraler Verabreichung, bei der Maus die durch Verab reichen von Cardiazol verursachte Mortalität zu inhibieren.
Beispielsweise entwickelt die Verbindung Nr. 7055 in einer Dosis von 75 mg/kg/p.o. bei 50 % der Versuchstiere eine Schutzwirkung.
2) Analytische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I können bei der Maus bei oraler Verabreichung die Zahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure folgenden Schmerzstreckungen verringern.
Die mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel I bei Verabreichung in einer Dosis von jeweils 100 mg/kg/p.o. diesbezüglich erzielten Versuchsergebnisse sind in der . nachstehenden Tabelle II aufgeführt.
209832/1220
TABELLE II Kodenummer 2202046 Schut zwirkung 407o
7041 50%
7055 65%
7058 50%
7076 45%
7OS9 40%
70111
3) Antiinflammatorische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I können bei oraler Verabreichung bei der Ratte die durch lokale Injektion von Carraghenin hervorgerufene subplantare Ödembildung verringern.
Die mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel I diesbezüglich erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt.
TABELLE III
Kode
nummer		 Verabreichte Dosis
mg/kg/p.o.		 Verminderung
der Ödembildung
7041
7054
7055 ·		 100
7058 100 427.
50 47%
467.
100
209832/1220
22020A6 3
4) Hypotensive Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I rufen bei der anästhesierten Ratte bei intravenöser Verabreichung eine Senkung des arteriellen Drucks hervor.
Beispielsweise senkt die Verbindung Nr. 7089 in einer Dosis von 2 mg/kg/i.v. den arteriellen Druck 40 Minuten lang um 45 %. .
5) Vasodilatatorisehe Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel I können, wenn man sie der Perfusionsflüssigkeib zusetzt, die Durchflußmenge durch isolierte Meerschweinchenherzkoronargefaße erhöhen.
Beispielsweise beträgt die Durchsatzerhöhung beim Versetzen der Perfusionsflüssig_keit mit der Verbindung Nr. ?0?6 in einer Dosis von 2,5 Pg/ml 45 %.
Wie aus den vorstehend angegebenen Versuchsergebnissen und den in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführten Werten zu ersehen ist, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den lethalen Dosen bei den Verbindungen der Formel I ausreichend groß, um ihre therapeutische Anwendung zu gestatten.
209832/ 1220
TABELLE IV
Kodenummer LD^0 angenähert
7041 1200 mg/kg/PO
7054 1450 ing/kg/PO
7055 850 mg/kg/PO
7058 1450 mg/kg/PO
7076 1500 mg/kg/PO ■
7089 950 mg/kg/PO
70111 900 mg/kg/PO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind für
die Behandlung von konvulsiven Krisen und Zuständen,
Angst- bzw. Beklemmungszuständen, Entzündungsschmerzen und anderen Schmerzen, Hochdr.uckzuständen und verschiedenen
Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen indiziert.
Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees und Kapsein mit einem Wirkstoffgehalt von 25 bis 200 mg (3 x täglich)
und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 100 mg (2 χ täglich) verabreicht.
209832/ 1 220

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    in der Het einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und R eine Äthoxy-, Pyrrolidino- oder Isopropylaminogruppe bedeutet. · '
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Piperazxnacrylamidderivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acrylsäurechlorid der Formel
    HCt-CH=CH-COCl (II),
    in der Het die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, mit einem monosubstituierten Piperazin der Formel
    H-l/ V-CH2CO R (III),
    in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, umsetzt.
  3. 3. Arzneipräparate, insbesondere zur Behandlung von konvulsiven Krisen und Zuständen, Angstzuständen, Entzündungsschmerzen und anderen Schmerzen, Hochdruckzuständen und verschiedenen Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen, d a -
    209832/1220
    durch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffkomponente mindestens ein Piperazinacrylamidderivat der Formel I nach Anspruch 1 enthalten.
    209832/1220
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IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors

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