DE2609746A1

DE2609746A1 - Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2609746A1
Application number: DE19762609746
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Maffrand; Jean-Pierre Pereillo
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-03-09
Publication date: 1976-10-14
Also published as: IE43222B1; DK140142B; DK140142C; DK125476A; JPS51118780A; NL7603508A; FR2306694A1; BE840326A; LU74701A1; ES446598A1; IE43222L; FR2306694B1; GB1490507A

Description

Piperazinverbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft neue Piperazinverbindungen, sowie hypocholesterinämische, anti-inflammatorische und analgetische Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten» und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten

- neben einem pharmazeutisch verträglichen Träger -

eine Verbindung der Formel

in der R- ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-

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oder Trifluormethylrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₃ ein Alkyl- oder Cycloalkylrest ist oder R₂ und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann.

Im allgemeinen sind die Alkyl- und Cycloalkylreste der obigen Formel niedere Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Die Alkylreste haben insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome.

Es ist besser, wenn der gesättigte heterocyclische Ring ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Azetidin-Rest ist.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen auch die Additions salze mit Ilineralsäuren oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren und die quaternär en Ammoniumverbindungen der oben erwähn-^

ten Verbindungen.

Einige der oben erwähnten Verbindungen sind hinsichtlich ihrer inhibierenden Wirkung auf das VJachstum von Protozoen, mit einer von der vorlie-

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liegenden völlig verschiedenen Zielsetzung, insbesondere als Mittel für die Schlafkrankheit und für die Schizophrenie in der französischen Patentschrift 3708 M beschrieben worden.

Die anderen Verbindungen sind neu. Es handelt sich einerseits um Verbindungen, in denen R₂ und R- einen gesättigten vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, von dem ein Glied das Stickstoffatom ist, an das R₂ und R₃ gebunden sind, und die anderen Glieder Kohlenstoffatome sind. Ein Glied der letzteren kann aber durch ein zweites Heteroatom, und zwar*Sauerstoff- oder Stickstoffatom, ersetzt sein. Andererseits handelt es sich bei diesen Verbindungen um solche, in denen R₂ ein Wasserstoffatom ist und R, ein Cycloalkylrest ist.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Kondensation eines Phenylpiperazins der Formel:

- A

mit einem Reaktionspartner B, in der A ein Wasserstoffatom ist, wenn B

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X - (CH₅)- -N^ ist, A ein X-(CH₂)--Rest ist, wenn B

H-N. ist,
^R3

wobei X ein Halogenatom ist, und nur im Falle, daß R₂ ein Wasserstoff atom ist, ist A ein H₃N-(CH₂) 3-Rest, wenn B R. = O ist, wobei R₄ der zweiwertige
Rest ist, der sich von R₃ durch Entfernen eines
Wasserstoffatoms mit dem radikalischen Kohlenstoffatom ableitet. In diesem letzteren Fall schließt
sich an die Kondensation eine mit einem Reduktionsmittel durchgeführte Iminreduktion an.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt also folgende Verfahrensartent

1. Kondensation von 4-Aryl-piperazinen und 3-Halogen-propylaminen nach folgender Reaktionsgleichung:

Bei dieser Umsetzung verwendet man vorteilhaft ein 60984?/1G02 ~⁵~

organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Butanol. Es ist notwendig, in Anwesenheit eines Chlorwasserstoffängers zu arbeiten, der im Verlauf der Umsetzung gebildet wird, wie Kaliumcarbonat .

Als Katalysator kann man geringe Mengen Kaliumiodid verwenden.

2„ Kondensation eines Amins und eines 3-(4-Aryl-1-piperazinyl)-1-chlor-propan gemäß folgender Reaktionsgleichung:

ΛΑ

+ Η-1Γ

^R3

Die Arbeitsbedingungen sind die gleichen wie bei der vorhergehenden Verfahrensart.

3. Kondensation eines 3-(4-Aryl-l-Piperazinyl)-propylamins und eines Aldehyds oder eines Ketons und anschliessende Reduktion des Imins_r die mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, nach folgender Reaktionsgleichung durchgeführt wird:

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/TX- ΓΛ ._CH

f ^ N N -

^{Na BH}

CH₂-CH₂-CH₂-N = R₄

-CH₂-CH₂-CH₂-NH - R₃

Diese Verfahrensart ist nur auf Verbindungen anwendbar, bei denen der
R«

N - Rest von dem R₃-NH-ReSt gebildet wird.

Die Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-piperazinen, 3-(4-Aryl-piperazino)-1-chlor-porpan und 3-(4-Aryl-piperazino)-propylamin findet man in folgenden Veröffentlichungen: P.C. Jain et al., J. Med. Chem. 1967, 10, Seite 812; C.B. Pollard, W.M. Lauter et N.O. Nessle, J, Org. Chem., 1959, 24, Seite 764 und der US-Patentschrift 3 005 821. '

Die Salze und quaternären Ammoniumverbindungen wer-

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den nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von l-(3-Cyclohexylamino-propyl)-4-p

tolyl-piperazin

R₂
R₁ ist der CH--Rest; der ">N-Rest ist der

O "^NH-

Rest nach der dritten Verfahrensart.

Eine Lösung, die 11,6 g l-(3-Ämino-propyl)-4-ptolyl-piperazin, 5 g Cyclohexanon und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluß in einer Apparatur erhitzt, die das im Verlauf der Umsetzung gebildete Wasser zu entfernen ermöglicht.

Das Reaktionsgemisch v/ird anschliessend eingedampft und der Rückstand mit Äthanol wieder aufgenommen. Es werden 2,5 g Natriumborhydrid zu der erhaltenen Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch eingedampft und anschliessend mit verdünnter Salzsäure wieder auf-

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genommen.

Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen und anschliessend durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene öl wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und das Chlorhydrat des erwarteten Produktes erhalten, das filtriert und aus Äthanol umkristallisiert wird.

Es wird auf diese Weise ein weisses Pulver, dessen Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koffler-Block, 2O2°C beträgt.(Gesamtausbeute 45 %).

Beispiel 2

Herstellung von 4-p-Chlorphenyl-l-(3-piperidino*- propyl)-piperazin

R₁ ist Cl; der XN-Rest ist der ( N-Rest

R^ ^Nv-^/

nach der zweiten Verfahrensart.

Es wird über Nacht unter Rückfluß ein Gemisch von 100 ml n-Butanol, 15 g 4-p-Chlor-phenyl-l-(3-chlor

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propyD-piperazin, 5 g Piperidin, 7 g Kaliumcarbonat und 300 mg Kaliumjodid erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend eingedampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird anschliessend konzentriert und ein öl erhalten, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt wird. Der Chlorhydrat-Niederschlag wird abfiltriert und aufs Neue aus Äthanol umkristallisiert. Es wird ein schwach rosefarbenes Pulver erhalten, dessen Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koffler-Block, 250° C unter Zersetzung beträgt. (Gesamtausbeute 51 %).

Beispiel 2bis

Herstellung der Verbindung des Beispiels 2 (oder Verbindung 2) nach der ersten Verfahrensarte Es wird 24 Stunden ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 7,9 g N-p-Chlorphenyl-piperazin, 8 g Chlorhydrat des l-(3-Chlor-propyl)-piperidins, 12 g Kaliumcarbonat und 600 ml Kaliumjodid auf 30° C erhitzt. Nach dem Filtrieren wird das Chlorhydrat des erwarteten Produktes durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol ausgefällt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol wird ein leicht rose-farbenes Pulver erhalten, dessen Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koffler-Block, 250° C unter Zer-

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setzung beträgt. (Gesamtausbeute 55 %).
Nach analogen Verfahrensarten lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:

Beispiel 3

1-p-Fluorphenyl-(3-N-propylamino)-4-propyl-piperazin-Trichlorhydrat (R₁ = F; -NR₂R₃ = -NH-C₃H₇).
Fp. = 250° C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

1-(3-n-Propylamino-propyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin-Dichlorhydrat (-R- = ~^CF2' " ^NRo^R3 = -NH-C₃H₆)„ Fp. = 250° C (un€er Zersetzung).

Beispiel 5

1-O-Cyclohexylamino-propyl)^-p-chlorphenyl-piperazin-Trichlorhydrat (-R₁ = -CIj-NR₂R₃ = -ΝΗ-^Λ) Fp. = 250° C. .

Beispiel 6

4-o-Chlorphenyl- O-cycloheac^laraino) -l-propyl-piperazin-Trichlorhydrat (-R₁ = -Cl; -NR₃R₃ = -NH-^N) Fp.«25C° C

Beispiel 7

l-p-Chlorphenyl-4-(3-pyrrolidino-propyl) -piperazin-

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Dichlorhydrat (-R₁ = -Cl; -NR₃R₃ = -N Fp. = 260° C (unter Zersetzung).

Beispiel 8

l-p-Methoxyphenyl-4-(3-pyrrolidino-propyl)-piperazin-Trichlorhydrat (-R₁ = -OCH₃; -NR₃R₃ * -N. ). Fp. = 260° C (unter Zersetzung).

Beispiel 9

l-p-Chlorphenyl-4-(1-morpholino-propyl)-piperazin-Dimaleat (-R₁ = -Cl; - NR₃R₃ = -N ρ ).

Fp. = 195° Ce

Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche, über die weiter unten berichtet wird, zeigen die interessanten Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere eine hypocholesterinämische, anti-inflammatorische und analgetische.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arneimittel, insbesondere mit hypocholesterinämischer, anti-inflammatorischer und analgetischer Wirkung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als aktiven Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer

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Säure oder eine quaternäre Ammoniumverbindung dieser Verbindung enthalten, die pharmazeutisch mit dieser Verbindung verträglich sind.

Toxikologische Untersuchungen

Diese beweisen die schwache Toxizität und die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. So liegt der DL-50-Wert pro 24 Stunden und pro Kilogramm Körpergewicht, bestimmt nach der Methode von Miller und Tainter, bei intravenöser Verabreichung bei der Maus bei 25 mg für Verbindung 1, 53 mg für Verbindung 2, 89 mg für Verbindung 3, 57 mg für Verbindung 4, 41 mg für Verbindung 5, 62 mg für Verbindung 6, 66 mg für Verbindung 7, 74 mg für Verbindung 8 und 100 mg für Verbindung 9.

Diese Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Tierversuch während der ganzen Dauer der Versuche über die akute, chronische oder später auftretende Toxizität keine Lokal- oder Allgemeinreaktionen, keine Abweichungen bei den regulär durchgeführten biologischen Kontrollen und keine Anomalien bei den makroskopischen oder mikroskopischen Prüfungen an den getöteten und autopsierten Tieren hervorriefen.

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Pharmakologische Untersuchungen.

1. Hypocholesterinämische Wirkung Diese Versuche beweisen die reine hypocholesterinämische und normolipämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie wurden nach zwei Methoden durchgeführt:

a) Propylthiouracil-Test (Ranney et al., J. Pharmacol. Exper.Therap., 1963, 142, Seiten 132 - 136).

Das an männlichen Ratten verabreichte Propylthiouracil besitzt die Eigenschaft, eine Hypercholesterinämie zu erzeugen. Der Cholesterinspiegel des Blutplasmas steigt unter diesen Bedingungen um etwa 15 %. Die Versuche wurden an mehreren Gruppen von Ratten durchgeführt, die Kontrollgruppe erhält kein Propylthiouracil und die anderen behandelten Gruppen erhalten neben dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eine orale Dosis von 10 mg/kg. Am 11. Versuchstag wurde das Blut entnommen und das freie Cholesterin und das Gesamtcholesterin bestimmt. Bei den behandelten Tieren wird festgestellt, daß der Cholesterinspiegel gegenüber den Kontrolltieren eindeutig vermindert ist.

Die erhaltenen Ergebnisse sind für einige Verbin-

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düngen in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

	freies Cholesterin g/i	Gesamt- Cholesterin g/i
Kontrolle	0,21	0,82
Verbindung 2	0,13	0,62
Verbindung 5	0,16	0,55
Verbindung 6	0,15	0,53
Verbindung 7	0,12	0,50
Verbindung 9	0,13	0,57

Diese Ergebnisse werden durch die folgenden Versuche bestätigt:

b) Diese Untersuchungen wurden an Kaninchen durchgeführt, die einer hypercholesterinämischen Behandlung unterworfen worden waren. Die Kaninchen wurden in Gruppen zu 40 Tieren eingeteilt_f die Kontrollgruppe A erhielt keine Behandlung, während die behandelten Gruppen die erfindungsgemäßen Arzneimittel erhielten. Es wurde so täglich oral eine Dosis von 10 mg/kg der Verbindung 1 den Tieren der Gruppe B,der Verbindung 5 den Tieren der Gruppe C und der Verbindung 7 den Tieren der Gruppe D verabreicht.

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Am ersten Versuchstag, dann alle 15 Tage über einen Zeitraum von 75 Tagen wurden an allen Tieren die biologischen Prüfungen durchgeführt, in deren Verlauf die verschiedenen Elemente, die die Dyslipämie zum Ausdruck bringen, quantitativ bestimmt wurden: Gesamtcholesterin (T), verestertes Cholesterin (E) freies Cholesterin (L), das VeresterungsverhäItnis (E/T), Kunkel-Phenol-Test (K1), Kunkel-Phenol-Test (K2), Burstein-Dextran-Test (B) und Serumlipide (LS).

Am Ende des Versuches wurden alle Tiere geschlachtet und autopsierto Dann wurde eine makroskopische Prüfung der Venen und Aorten vorgenommen und mit einer Benotung von O bis 3 der Grad der fettigen Veneninfiltrationen festgestellt und mit einer Benotung von O bis 4 die Intensität der artheriomatosen aortischen Läsionen.

Die Ergebnisse stellen Mittelwerte, die innerhalb jeder Gruppe festgestellt wurden, dar und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

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I. Tag

cn

CD OO -P-ISO

Gruppe	T	E	L	Ε/Τ	K1	K2	B	LS
A	0,54	0,28	0,26	0,51	7,9	12,3	10,3	2,06
B	0,55	0,28	0,27	0,50	8,2	13,7	11,1	1,95
C	0,57	0,28	0,29	0,49	8,1	12,6	10,9	2,1
D	0,52	0,27	0,25	0,51	8,1	13,2	10,6	1,98

ι . Forts.: - 17 -

Η»

Gruppe	T	E	L	Ε/Τ ■1	Κ1	Κ2	B	LS
A	2,29	1,46	0,83	0,63	21,6	31,5	26,6	3,89
B	1,47	0,92	0,55	0,62	18,6	25,4	21,2	2,91
C	1,45	0,91	0,54	0,62	18,8	25,0	21,1	2,85
D	1,51	0,96	0,55	0,63	18,5	25,2	21,2	2,88

O CO

CD

75, Tag

	Gruppe	T	E	L	Ε/Τ	K1	Κ2	B	LS
	A	3,67	2,27	1,40	0,61	43,3	66,5	51,8	5,19
6 0 9 8'	B C	2_P92 2,92	1,80 1,78	1,12 1,14	0,66 0,60	33,1 32,8	41,9 41,8	35,8 35,9	4,03 4,1
	D	2,95	1,83	1,12	0,62	32,9	50,0	35,6	3,97

Gruppe fettige Veneninfiltrationen⁴ artheriomatöse aortische Läsionen

A 2,7 3,4

B 0,9 1,4 " g

C 1,0 1,2 2

D 1,2 1,4 CD

2. Anti-inflammatorische Wirkung Diese Wirkung wurde nach zwei Methoden untersucht :

a) Nach der Methode der Lokalödeme, die durch Carragenin hervorgerufen werden. 0,1 ml einer 1 %igen Carragenin-Lösung werden in die metatarsisehen Beugemuskeln der hinteren rechten Pfote der Ratte zum Zeitpunkt 0 injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten ausserdem oral 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung, gleichzeitig mit der Injektion des Phlogosemittels bzw. 1 Stunde vorher und dann 1 Stunde und 2 1/2 Stunden nachher. Die Messungen, die mit Hilfe des Roch-Mikrometers zum Zeitpunkt O, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Verabreichung von Carragenin durchgeführt wurden, erlauben in Prozenten in Abhängigkeit von der Zeit die inflammatorische Wirksamkeit im Vergleich zur. Kontrollgruppe zu bestimmen.

Die Ergebnisse, soweit sie beispielsweise die Verbindung 3, 4 und 8 betreffen, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

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6 0 9 ^c f, '? / 1 Q 0 ?

Prozentuale anti-inflammatorische Wirksamkeit

nach 1 nach 2 nach 3 nach 5 Stunde Stunden Stunden Stunden

Verbindung 3	31	44	47	49
Verbindung 4	39	51	53	58
Verbindung 8	37	48	50	54

b) Nach der Methode des generalisierten Ödems mit Eieralbumin. ■' *

Es werden gleichzeitig 1 ml Eieralbumin und 0,5 ml einer 1 %igen wäßrigen Evans-blau-Lösung intra-peritoneal der Ratte injiziert. Den Tieren der behandelten Gruppen werden 50 mg der zu untersuchenden Verbindung 1 Stunde vorher und gleichzeitig mit der Injektion von Eieralbumin verabreicht. Die Intensität der auf diese Weise hervorgerufenen Phänomene wird mit einer Ziffer von 1 bis 5 je nach dem Grad des inflaminatorischen Syndroms festgelegt. Auf diese Weise wird das Mittel der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Ver-" gleich zur Kontrolle bestimmt.

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Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angegeben:

	3 4 8	Prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion	3. Stunde
	2. Stunde	62 61 68
Verbindung Verbindung Verbindung	51 49 55

3, Analgetische Wirkung

Diese Wirkung wird mit der Testmethode nach Koster, Anderson und De Beer (Fed, Proceed, 18, 1959, 412, 1. 626) nachgewiesen.

Die intra-peritoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei der Maus charakteristische Verrenkungsbewegungen hervor, die unter Schmerzwirkung wiederholt werden« Die Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung per os 30 Minuten vor der Injektion der Essigsäure vermindert in den folgenden 30 Minuten die Anzahl dieser Bewegungen. Es wird

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auf diese Weise die mittlere Anzahl der Verrenkungen und die erhaltene prozentuale Analgie bestimmt entsprechend der prozentualen Verminderung der Anzahl der Verrenkungen im Vergleich zur j Kontrolle.

Die Ergebnisse zeigen, daß die erhaltene prozentuale Analgie 65 % für Verbindung 1, 72 % für Verbindung 2, 61 % für Verbindung 6 und 69 % für Verbindung 7 beträgt.

Die angeführten toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen, ,daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Verträglichkeit aufweisen und daß sie eine hypocholesterinämische, anti-inflammatorische und analgetische Wirksamkeit besitzen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup vorliegen. Sie können auch zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung in Form einer injizierbaren Lösung vorliegen.

Jede Einheitsdosis enthält vorteilhaft 0,010 g bis 0,300 g Wirkstoff. Die täglich verabreichba-

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ren Dosen können zwischen 0,010 g bis 1 g Wirkstoff schwanken.

Es werden anschliessend Beispiele für pharmazeutische Formulierungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel angegeben:

1. Tabletten Verbindung 2 Magnesiumstearat Talkum

Trockenstärke (fecule seche)

Getreidestärke (amidon de ble)

hydratisiertes Magnesiumoxid

0,100 g 0,005 g 0,005 g 0,010 g

0,010 g 0,010 g

2. Dragees Verbindung 4 Trockenstärke Getreides tärke Stearinsäure 0,075 g 0,010 g 0,025 g 0,005 g

Kern

Lactose

Magnes iums tearat Polyvidon Gummimilch Gummiarabicum 0,020 g 0,010 g 0,020 g Umhüllung 0,005 g 0,005 g Fortsetzung: - 23 -

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Fortsetzung: Levilit

weisses Wachs (cire blanche) Indigoblau Zucker

0,002 g , 0,002 g

Spuren
ergänzt auf 1 Dragee

3. Kapseln Verbindung 5 Magne s iums te arat Stearinsäure Talkum

0,150 g 0,005 g 0,005 g 0,003 g

4. Sirup

Verbindung 9 2,000 g

gezuckertes und aromati-

siertes Bindemittel,

ergänzt auf 100 ml

5. Suppositorien Verbindung 1 0,100 g

halb-synthetische Triglyceride ergänzt auf 1 Suppositorium

6. injizierbare Lösung

Verbindung 7 0,050 g

isotonische Lösung

ergänzt auf 3 ml

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Durch ihre hypocholesterinämische, j anti-inflammatorischen und analgetischen Eigenschaften können die erfindungsgemaßen Arzneimittel mit Nutzen in der Therapie verwendet werden. Sie normalisieren den Cholesterin- und Lipid-Spiegel des Blutes, indem sie ihren Metabolismus steuern und schützen auf diese Weise wirksam den Organismus vor Gefäßerkrankungen artheriosklerosischen Ursprungs und vor Komplikationen auf kardialer_f cerebraler oder peripherer Ebene.

Durch ihre anti-inflammatorische und analgetische Wirkung können sie wirksam die inflammatorischen Phänomene von ihrer Äthiologie her bekämpfen und sie führen eine schnelle und verlängerte Linderung der Schmerzphänomene herbei, die diese sehr oft begleiten.

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Claims

Patentansprüche ;

I. Hypocholesterinämische ι, anti-inflammatorische und analgetische Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der Formel:

- N

oder deren Salze enthalten, in der R^ ein Halogenatom, einen Alkyl- _f Alkoxy-* oder Trifluormethylrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R^ ein Alkyl- oder Cycloalkylrest ist oder R₂ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch

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gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der Formel des Anspruches 1 oder deren Salze enthalten, in der R₁ ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest . ist, R- und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder - wenn R₂ und R, voneinander getrennt sind - R₂ ein Wasserstoffatom ist und R_ ein Cycloalkylrest ist. _e
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,

daß sie eine Verbindung der Formel des Anspruches 1 oder deren Salze enthalten, in der die Alkyl- und Cycloalkylreste niedere Reste sind.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel des Anspruches oder deren Salze enthalten _e in der der heterocyclische Ring ein Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-Rest ist.

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5/ Piperazinverbindungen der Formel

N - (CH₂)- - N

oder deren Salze, in der R₁ ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest ist, R₂ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder - wenn R₂ und R^ voneinander getrennt sind - R₂ ein Wasserstoff atom ist und R.J ein Cycloalkylrest ist.

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