CH632750A5 - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, pharmakologisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
/~A
CH2- CHg - CH2 - 0 - C - R (I)
worm
R1 eine gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, Meth-oxy-cyclohexyl- oder Heptamethyleniminogruppe substituierte, 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylgruppe, eine Allylgrupe,
eine, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trihalogenmethyl- oder Allylgruppen substituierte Phenylgruppe,
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oder eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-carbonylgruppe,
R2 Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,
R3 eine Furyl-, 9-Xanthenyl- oder durch eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe substituierte Cyclo-hexylgruppe bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen. Diese Verbindungen können in quaternäre Salze überführt werden.
Einige mit Di- oder Trimethoxybenzoesäure gebildete Ester von 3-[(4-substituierten)-Piperazin-l-yl]-propan-l-olen sind aus der Literatur schon bekannt. So wurden solche, auf das zentrale Nervensystem wirkende Verbindungen von R. Ratouis und G. Combes (Bull. soc. chim. France, 1959, 576-580) beschrieben; ferner wurden solche Verbindungen auch mit tranquillanter Wirkung (C.A. 53,161706), mit die Sauerstoffversorgung der Koronararterie steigernder Wirkung (Brit. Pat. 1 127 993), sowie mit sedativer und tranquillanter Wirkung (US. Pat. 3 038 901) beschrieben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen, mit Furan-2--carbonsäure, mit Xanthen-9-carbonsäure oder mit einer alk-oxy-substituierten Cycloalkylcarbonsäure gebildeten Ester von 3-t(4-R1)-Piperazino-l-yl]-propan-l-olen der allgemeinen Formel sind gegen die Störungen des Herzrhythmus wirksam und haben koronargefässerweiternde Wirkung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 - N N - CH2 - CH2 - CH2 - OH (n)
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Rä-COOH (III)
worin R3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Sämtliche Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Die Ausgangsstoffe des anmeldungsgemässen Verfahrens können vorteilhaft auf die in den Beispielen la oder 2a beschriebene Weise hergestellt werden.
Eine Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im Sinn der Erfindung darin, dass man 3-(Piperazin-l-yl)-propan-l-ole der allgemeinen Formel mit freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel III acyliert. Diese Acylierungsreaktion wird zweckmässig in Gegenwart von Carboxyl-Aktivatoren und/oder Wasserbindemitteln durchgeführt. Als Aktivatoren können insbesondere halogenierte Phenole oder Nitrohalogenphenole, zweckmässig Pentachlorphenol und/oder N,N'-DicycIohexyl-carbo-diimid eingesetzt werden.
Nach einer weiteren, vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als zur Acylierung geeignetes Derivat kommen Säureanhydride, Säurehalogenide oder mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildete Ester der Carbonsäuren in Betracht.
Werden als Acyliermittel Halogenide, besonders Chloride der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III eingesetzt, so wird auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II vorteilhaft 1,0 bis 1,1 Mol des Halogenids verwendet.
Die Reaktion wird in Gegenwart von einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z.B. von einem Kohlenwasserstoff der Benzolreihe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlormethan, oder von einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methylisobutylketon u. dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft kann aber das Acyliermittel bei etwa zwischen 0° und 30°C der Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II zugesetzt werden und dann kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches weitergeführt werden. Das Produkt kann dann in der Form des Säureadditionssalzes direkt gefällt und durch Filtrieren abgetrennt werden.
Wenn man als Acyliermittel die mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III verwendet, so wird die Acylierung zweckmässig in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkalialkohola-ten, besonders von Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat durchgeführt. Das Acyliermittel wird in diesem Fall in zwei- bis dreifachem molarem Überschuss eingesetzt.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines der oben schon erwähnten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen, etwa von 35° bis 150°C schwanken. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei der in der Reaktion frei werdende aliphatische Alkohol durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann. Das Reaktionsprodukt kann nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann z.B. durch Extraktion isoliert werden.
Der Ablauf der Reaktionen kann zweckmässig durch Dünnschichtchromatographie, auf bei 100°C aktivierten Sili-kagelplatten, mit einem Gemisch von Äthanol und Ammoniumhydroxyd 95:5, unter Verwendung von Draggendorf-Reagenz oder Joddämpfe als Entwickler verfolgt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach der in an sich bekannter Weise durchgeführten Isolierung und Reinigung, aber auch unmittelbar, ohne Isolierung und Reinigung in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz übergeführt werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden die Basen der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure usw. umgesetzt.
Zur Herstellung von quaternären Säuren kommen besonders 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylhalogenide in Betracht, es können aber auch andere, zur Bildung von quaternären Salzen geeignete Mittel für diesen Zweck verwendet werden; die einzige Bedingung ist, dass das erhaltene quaternäre Salz ein physiologisch unschädliches Anion enthalten soll.
Die Herstellung von quaternären Salzen kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Man löst z.B. die Base der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Keton, z.B. in Aceton und versetzt die Lösung mit dem Quaternisiermittel. Dann erwärmt man das Reaktionsgemisch ein wenig und trennt nach dem Abkühlen das erhaltene quaternäre Salz durch Filtrieren.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon haben koronargefässerweiternde und die Störungen des Herzrhythmus hemmende Wirkungen.
Die koronardilatatorische Wirkung der neuen Verbindung wurde nach der Langendorff'sche Methode, an Rattenherzen geprüft [vgl. E. Vanremoortere u. Mitarb., Arch. Int. Phar-macodyn. 95, 466 (1953)]. Jede Verbindung und jede Dosen-grösse wurde an je 6 Tieren geprüft und die Durchschnitte der 6 Messwerte wurden ermittelt. Es wurde die Steigerung der Durchblutung im Koronargefäss, als Kennzeichen der Gefässerweiterung gemessen; die Ergebnisse wurden im Prozentsatz der vor der Verabreichung der untersuchten Verbindung gemessenen Werte angegeben. Zum Vergleich wurden die unter den gleichen Bedingungen mit dem bekannten koro-narvasodilatatorischen Mittel 2,6-bis-(Diäthanolamino)-4,8--dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Dipyridamol) gemessenen Werte angegeben.
Die herzrhythmusstörunghemmende Wirkung wurde durch die Messung der Erhöhung der elektrischen Fibrillation-schwelle des Herzens ermittelt; die Ergebnisse wurden ebenfalls in Prozenten der vor der Verabreichung der untersuchten Verbindungen gemessenen Werten angegeben. Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen, nach der Methode von L. Szekeres und J. Papp [British J. Pharmacol. 17, 167 (1967)], jeweils in 6 parallelen Experimenten mit verschiedenen Dosierungen der einzelnen Verbindungen durchgeführt; zum Vergleich wurden die Experimente auch mit dem 5 als arrhythmiehemmendes Mittel mit Erfolg angewendeten Chinidin unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Die in beiden oben beschriebenen pharmakologischen Testen erhaltenen Ergebnisse (Durchschnittwerte von 6 parallelen Experimenten) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, io Die untersuchten Verbindungen sind in der Tabelle durch Nummern bezeichnet; die folgenden Verbindungen wurden untersucht:
1878: 3-(4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l~yl)-l-(xanthen-9--carbonyloxy)-propan-hydrochlorid 15 1879: 3-[4-(HeptamethyIenimino-propyl)-piperazin-l-yl]-l--(xanthen-9-carbonyloxy)-propan-trihydrochlorid 1880: 3- [4-(2-Phenoxy-äthyl)-piperazin-l-yl] - l-(xanthen-9-
-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid 1909: 3-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2-20 -carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid
1977: 3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)-
-propan-dihydrochlorid 1981: 3-(4-Benzyl-piperazin- 1-yl)- l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dihydrochlorid 25 1986: 3-(4-Butyl-piperazin-l-yI)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dimethojodid.
TABELLE
Verbindung Erhöhung der Fibrillationsschwelle, % Steigerung der Koronarien-
Nr. Durchblutung, %
Dose: 2,0 mg/kg 1,0 mg/kg ■ 0,5 mg/kg 1 [Jtg/Herz 0,5 ^g/Herz
1878
21,5
13,2
31,6
13,5
1879
28,3
22,1
1880
22,4
1909
30,3
14,2
1977
27,6
18,9
1981
27,7
21,4
1986
31,1
Chinidin
34,5
20,6
Dipyridamol
27,7
17,8
Es ist aus den Daten der obigen Tabelle ersichtlich, dass die untersuchten neuen Verbindungen in ihren Wirkungen die als Vergleich angeführten bekannten Mittel wesentlich übertreffen.
55 Die koronardilatatorisch wirkenden neuen Verbindungen können in der Humantherapie bei Herzanfällen intravenös, bei chronischer Behandlung oral oder rektal verabreicht werden. Die einmalige Dose kann in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten etwa 0,05-0,6 mg/kg, die tägliche Ge-60 samtdose 0,2-1,5 mg/kg, besonders 0,6-1,5 mg/kg betragen.
Bei der Behandlung von Arrhythmie werden in der Humantherapie die neuen Verbindungen zweckmässig oral oder intravenös verabreicht. Die Tagesdosen können etwa 1 bis 10 mg/kg, besonders 3 bis 7 mg/kg, die einzelnen oralen 65 oder intravenösen Dosen, in Abhängigkeit von der Schwere des Falles etwa 1,0 bis 3,0 mg/kg betragen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können mit den üblichen inerten, nicht toxischen, festen oder
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flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Vaseline, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und dgl. verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch verschiedene Zusatzstoffe, z.B. konservierende oder stabilisierende Stoffe, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, Geschmackstoffe usw. enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9--carbonyloxy)-propan-hydrochlorid a) 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol
46 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 24,5 g Trimethy-len-chlorhydrin werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 25 g Kaliumcarbonat versetzt, dann wird das Gemisch 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird 100 ml Benzol bei 50°C gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und 10 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 46 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)--piperazin-l-yl]-propan-l-ol(77% d.Th.) erhalten; F. 92-93°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsstoffen die untenstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt: 3-(4-Phenyl-piperazin-l-yl)-propan-l-ol; F. 73-74°C, 3-(4-Äthoxycarbonyl-piyerazin-l-yl)-propan-l-ol;
Kp. 150°C/2 mm Hg; nD25 = 1,4820, 3-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol;
Kp. 158-160°C/2 mm Hg, 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 94-95°C,
3- [4-(4-MethoxyphenyI)-piperazin- 1-yl] -propan- l-ol; F. 87-89°C,
3-[4-(4-MethylphenyI)-2-methyl-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 69-71°C,
3- [4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazin- 1-yl] -propan- l-ol; F. 65-67°C,
3-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 85-87°C,
3-[4-(3-Methoxycyclohexyl-methyl)-piperazin-l-yl]-propan-
-l-ol; nD20 = 1,5570, 3-[4-(3-Phenylpropyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; nD20 = 1,5326,
3-[4-(3-Heptamethylenimino-propyl)-piperazin-l-yl]-propan-
-l-ol; F. 93-94°C, 3-[4-(2-Phenoxy-äthyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol-hydro-
chlorid Salz; F. 132-134°C, 3-[4-<2-(2-Methoxy-phenyl)-äthyl>-piperazin-l-yl]-propan--l-ol; Kp. 172-175°C/2 mm Hg.
b) 3-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9--carbonyloxyj-propan-hydrochlorid
3,8 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol werden in 40 ml Aceton gelöst und diese Lösung wird bei 20°C unter Rühren zu einer Lösung vom 4,9 g Xanthen-9-car-bonsäure-chlorid in 30 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückflus gekocht, dann bei 60°C mit äthanolischer Salzsäure bis zum Aufhören der Kristallbildung versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, das rohe kristalline Produkt durch Filtrieren getrennt und aus 20 ml 1:2 Wasser-Äthanolgemisch umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,3 g 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-5 -l-(xanthen-9-carbonyloxy)-propan-hydrochlorid (73% d.Th.) erhalten; F. 193-195°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt: io 3-(4-Äthoxycarbonyl-piperazin-1 -yl)- l-(xanthen-9-carbonyI-oxy)-propan-hydrochlorid; F. 144-145°C, 3-(4-Phenyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)-propan-
-dihydrochlorid; F. 153-154°C, 3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9-15 -carbonyloxy-propan-dihydrochlorid; F. 125-126°C, 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2-carbonyl-
oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 165-166°C, 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2-carbonyl-oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 180-181°C, 20 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(3-methoxycycIo-hexyl-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 178-179°C, 3- [4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl] - l-(furan-2-carbonyl-
oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 162-163°C, 3- [4-(4-Methylphenyl)-2-methyl-piperazin-1 -yl] - l-(xanthen-25 -9-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 169-170°C, 3- [4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazin- 1-yl] -1 -(xanthen-9-car-
bonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 221-223°C, 3-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-1 -(xanthen-9-carbonyloxy)-propan--dihydrochlorid; F. 204-206°C, 30 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9--carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 196-198°C, 3-[4-(3-Heptamethyleniminopropyl)-piperazin-l-yl]-l-(xan-
then-9-carbonyloxy)-propan-trihydrochlorid; F. 205-206°C, 3-[4-(3-Phenylpropyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9-carbonyl-35 oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 176-178°C,
3- [4-(2-Phenoxy-äthyl)-piperazin-1 -yl] -1 -(xanthen-9-carbo-
nyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 182-183°C, 3-[4-(3-Methoxy-cyclohexyl-methyl)-piperazin-l-yl]-l-(xan-then-9-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 186-187°C.
40
Beispiel 2
3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dihydrochlorid
45
a) 3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)-propan-l-ol
32 g 1-Carbethoxy-piperazin und 24,5 g Allylbromid werden in 70 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 30 Stunden unter Rühren so unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 55 ml konzentrierter Salzsäure 24 Stunden unter Rück- ■ fluss gekocht, dann eingedampft, der Rückstand mit 30 ml 55 Äthanol verrieben und dann abfiltriert. Das am Filter verbleibende 1-Allyl-piperazin-dihydrochlorid (27 g) wird in 80 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit 20%-iger Natronlauge auf 8 eingestellt und das so alkalisch gemachte Gemisch wird mit je 80 ml Äthyläther dreimal extra-60 hiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand werden 15,5 g 1-Allyl-piper-azin erhalten; dieses Produkt wird mit 12,3 g Trimethylen-chlorhydrin und 18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml 65 Äthanol unter Rühren 30 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Es
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werden auf diese Weise 15 g 3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)-propan--l-ol (45% d.Th.) erhalten; Kp. 98-100°C/8 mm Hg; nD20 = 1,4935.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt: 3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-propan-l-ol; nD18 = 1,4775, 3-[4-(3-Allyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; Kp. 165-168°C/2 mm Hg; nD25 = 1,5520.
b) 3-(4-Allyl-piperazin-1 -yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dihydrochloricl
Das in obiger Weise erhaltene 3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)--propan-l-ol wird nach Beispiel 1. b) mit Xanthen-9-carbon-säurechlorid umgesetzt; das in 76%iger Ausbeute erhaltene 3-(4-AIlyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)-propan--dihydrochlorid schmilzt bei 209-211°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)-propan-
-dihydrochlorid; F. 188-190°C, 3-[4-(3-Allyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(3-methoxy-cyclohexyl-
-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 179-180°C, 3-[4-(3-AIlyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9-carbonyl-oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 190-192°C.
Beispiel 3
3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dimethojodid
5 g 3-(4-Butyl-piperazin-l-yI)-l-(xanthen-9-carbonyloxy)--propan-dihydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 2) werden mit 20 ml 5 %iger wässriger Natronlauge versetzt und die erhaltene alkalische Lösung wird mit je 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst und mit 3,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 0°C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren getrennt und aus 30 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 3,5 g 3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-car-bonyloxy)-propan-dimethojodid (50% d.Th.) erhalten; F. 188-190°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden quaternären Salze hergestellt:
3-(4-PhenyI-piperazin-l-yl-l)-(xanthen-9-carbonyloxy)-pro-5 pan-methojodid; 3-(4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl-l-(xanthen-9-carbonyl-oxy)-propan-methojodid; F. (zersetzt bei 200°C).
io Beispiel 4
3-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2--carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid
Das Gemisch von 5,9 g 3-[4-(3-TrifluormethyI-phenyl)-pi-15 perazin-l-yl]-propan-l-ol und 2,6 g Furan-2-carbonsäureme-thylester wird bei 60°C mit 0,5 ml 10%iger Natriummethy-latlösung versetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 100°C gehalten, wobei der während der Reaktion gebildete Methylalkohol abdestilliert wird. Der Rückstand wird 20 in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, das Filtrat wird mit 10 ml 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte 25 werden mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml 1:1 Äthanol-Acetongemisch gelöst, und durch die auf 0°C abgekühlte Lösung wird trockenes Salzsäuregas geleitet bis zum Aufhören der Kristallausscheidung. Das in kristalliner Form ausgeschie-30 dene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren getrennt und aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,1 g 3-[4-(3-TrifluormethyI-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan--2-carbonyloxy)-propan-dihydrochlorid (56% d.Th.) erhalten; F. 167-168°C.
35 In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt: 3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2-car-bonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 210-211°C, 40 3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan-2-carbonyl-oxy)-propan-dihydrochlorid; F. 170-171°C, 3-[4-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin-l-yl]-l-(xanthen-9-car-
bonyloxy)-propan-dihydrochlorid; F. 179-180°C, 3-(4-Phenyl-piperazin-l-yl)-l-(furan-2-carbonyloxy)-propan-45 -dihydrochlorid; F. 166-167°C.
v
Claims (11)
- 632750
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der Säure der allgemeinen Formel III acy-liert.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderi-vaten der allgemeinen Formel I/~AN - CH2 - CHg - CH2 - 0 - C - Rworin
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III acyliert. so
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-(4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen--9-carbonyloxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl)- 55 -propan-l-ol mit Xanthen-9-carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her- 60 Stellung von 3-[4-(3-Heptamethylenimmo-propyl)-piperazin--l-yl]-l-(xanthen-9-carbonyloxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[4-(3-Heptamethylen-imino-propyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-ol mit Xanthen-9-car- 65 bonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-[4-(2-Phenoxy-äthyl)-piperazin-l-yl]-l-(xan-then-9-carbonyloxy)-propanund von physiologisch unbedenk-' liehen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[4-(2-Phenoxy-äthyl)-piperazin-l--yl]-propan-l-ol mit Xanthen-9-carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-l-(furan--2-carbonyloxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-l--yl]-propan-l-ol mit Furano-2-carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-(4-Allyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbo-nyloxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-A]lyl-piperazin-l-y])-propan-l-ol mit Xanthen--9-carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbo-nyloxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-propan~l-ol mit Xan-then-9-carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-l-(xanthen-9-carbonyl-oxy)-propan und von physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Butyl-piperazin-l-yl)-propan-l-ol mit Xanthen-9--carbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.10R1 eine gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, Methoxy-cy-clohexyl oder Heptamethyleniminogruppe substituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, eine Allylgruppe, 15eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trihalogenmethyl- oder Allylgruppen substituierte Phenylgruppe,oder eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy- 20 carbonylgruppe,R2 Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,R3 eine Furyl-, 9-Xanthenyl- oder durch eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe substituierte Cyclo- 2s hexylgruppe bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel30H - CH2 - CHg - CH2 - OH IIworin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel35R3—COOHIII4045worin R3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
- 11. Verwendung der gemäss dem Verfahren des Anspruches 1 hergestellten Verbindungen zur Herstellung von qua-ternären Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen mit quaternierenden Mitteln behandelt werden.
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