SU694071A3 - Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЗОДИЬК ПИПЕРАЗИНЛ

ИЛИ iix КИСЛЫХ Адпитивных соттй

или ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ Реакци  проводитс  в присутствии инертного безводного растворител , наприг ер углеводорода бензольного р да, такого как бензол, толуол или ксилолf или хлорированного углеводорода , такого как хлороформ, тетрахлоаметан; или низшего алифатичес кого кетома, такого как ацетон, мет изобутилкетоНр и т.п. Температура реакции может колебатьс  в широких пределах, но преимущественно ацилирующий агент при 0-3О°С может добав л ;тьс  к раствору соединени  общей фо:рмулы П. Реакци  затем может проводитьс  при повьлиенной температуре преим тцественно при точке кипени  реакционной смеси. Продукт может за-тем непосредственно осаждатьс  в виде кислой аддитивной соли и отде;л тьс  фильтрованием. За ходом реакции можно наблюдать с ;помогцью тонкослойной хроматографии на активированных при 100°С пла тинках силикагел  со смесью этанола и тнцроокиси аммони  (95:5) с приме нением реактива Драггендорфа или naJpoB йода в качестве про вителей„ Пол шнное соединение общей формулы 1 после проведенных известньм способом выделени  и очистки а так же; непосредственно без вьщелени  и очистки может переводитьс  в кислую а.цдитивнуго или четвертичную соль „ Дл  получени  кислых аддитивных солей основани  общей форглулы 1 под вергают взаимодействию с прпмен е1 вй в фармацевтической промышленности и ор)ганическими или органическими кис тами, например с галоидводородными кислотами, такими Kajc солйна , бромистоводородна  или ЙОДИСТОЕодородна  кислоты, серна , фосфорные, уксусна , пропионова , масл на , малеиноваЯр фумарова , лимонна ,  блочна , винна  кислоты и т,д. Дл  получени  четвертичных солей прет/ у1цественно примен ютс  содержасцие 1-5 атомов углерода алкилгало гениды, но дл  этого могут примен т с  и другие подход щие дл  образова ни  четвертичных солей средства. Единственным условием  вл етс  то, что полученна  четвертична  соль должна содержать физиологически без вредный анион Четвертичные соли могут получат известным способом. Раствор ют, на прю-тер, основание общей форглулы 1 в органическсм растворителе, преимущественно в алифатическом кетоне в ijacTHOCTH в ацетоне, и смешивают раствор с реагентом дл  образовани четвертичного основани . Затем реа ционную смесь немного нагревают и отдел ют после охлаждени  полученн четвертичную соль фильтрованием. 3 -{2-Метоксиенил ) -пиперазин-1, -ил -1. - (ксантен-Экарбонилокси )-аропангидрохлорид. . Л, (2-Метоксифенил)-пипераин .1 -ил -пропан-1-ол. 46 г L (2-метоксифенил)-пиперазиа и 24 , -J I триметиленхлоргидрина аствор ют в 200 мл этанола и смешиают с 25 г карбоната кали , затем месь кип т т 30 с с флегмой. Потом еакциоакуго смесь охлажа ают до 0°С, а.збавл гот 50 мл д этилового эфира, ильтруют и ф --;;1ьтрат выпаривают, статок раст1зор ют в 100 мл бензола ри , paciBOp охлаждают до Б тпержкЕйЮ::; 10 ч при этой темпео ,гуре -/салилвныые кристаллы отфильтозываютс  и суыат,. Получают 46 г - 4- (2-мет.окс11фенил) -пиперазин-1ПЛ -пропан-1-ола (77% от теоретиеского ) ; т,пл. 92-93 С. -кллотггио КЗ соответственно замещенньж исходных веаестЕ получают подобньгэ соединени  г 3 ... (4 -фенилпиперазнн-1-ил) -пропан-1-ол; т пл, 73 3-- (4--этoкcикapбoнилпиП:epaзии-l-ил )-Г ропан-1-ол; т.кип. 150С/2 г.вд рт.ст: 11 §5 - 1.4820 3 4- (3- тркфторметилфенил)-пипера .зин-1-ил}-пропан-- -ол ; т.кип. 158160° С/2 . . от, ст, ; 3 - 4- 3-; 1етскси(;енил} -пиперазик 1-ил -пропан-- --ОЛ:/ т,пл. 94-95 0; 3- 4- {5-метоксифенил) -пиперазин-1 ил -npoiiaH-1-ол; т„пл, 87-59°С; 3 - 4-- (4-метилфеиил) -метилпиперазин-1-ил J-.прог ан-1-ол ; т.пл, 69-71 С; 3 - 4 (2 ., 5,цтдетклфенил} -пиперазин-1-ил -пропан-1-ол; 65-67°С; З 4- (3 f 4 f 5-триг/1етоксибензил) пиперазин--1-ил -пропан-1-ол; т,пл, 8 5-8 7-С; 3 - 3- (3 метоксии,иклогексилметил) -пиперазии-1-ил -пропан-1-ол; п If 5570 3„ 4 - (З-фенилпропил) -пиперазин-1-ил -пропгн-1-ол; П 1,5326; 3 4- (3-гeптaJvleтилeни инoпpoпил) -пиперазип-1-и .г -пропан-1-ол; т.пл. 93-94С; , 3-Г4-(2-феноксиэтил)-пиперазин-1 -ил -nporiaн-1 -ол-гндрохлоридна  соль; т.пл. 132-134°С; . 3- 4- (2 -метоксифенил} -этил- (пиперазин-1-ил )I-пропан-1-ол; т,кип. 1 7 2-1 7 2 тл рт с т , Б„ 3-14-{2-Метоксифенил)-пиперазин-1 -и.п) -1 - (ксантен-9-карбонилокси ) -пропг;. ьтшдрохлорид. 3,8 г (2-метоксифенил)-пипе1 азин 1 -ил -пропан-1-ола раствор ют в 40 мл ацетона и этот раствор при и при перемешивании закапьшают в раствор из 4,9 г хлсрангидрида ксантен-9-карбоновой кислотыв 30 мл ацетона о Реакционную смесь кип т т 30 /tHH с флез;тлой, затем смешивают

при 60°C с раствором сол ной кислоты в этаноле до прекращени  образовани  кристаллов. Смесь охлаж.цают до 0°С, сырой кристаллический продукт отдел ют фильтрованием и перекристаллиэовывают из 20 мл смеси воды-этанола при соотношении 1:2. Получают 5,3 г 3- 4-{2--метоксифенил)-пиперазин-1 ил -1- (ксаитен-9-карбонилокси)-пропангидрохлорида (73% от теоретического ) ; т.пл. 193-195°С.,

Аналогично из соответственно заме денньк исходных веществ получают следующие соединени :

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил ) -1 - (ксантен-9-карбонилокси) /--пропангидрохлорид; т.пл, 144-145 С;

3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1™(ксантен-9-карбонилокси )-пропандигидрохло зид; ТоПЛ. 153-154°С;

3- 4-(3-трифторметилфенил) -пиперазин-1-ил -1- {ксантен-9-карбонилоксн) -пропандигидрохлорид т ,пл . 125-126 C, 3- 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил 1- (фуран-2-рсарбонилокси) -пррпандигидрохлорид; т.пл. 165-1бб°С

3- 4- (3-метоксифенил) -пипера.эин-1-ил -1- (фуран-2-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 180- 181°С

(З-метоксифенил)-пиперазин-1-ил )1-(3-метоксициклогексилкарбо нилокси)-пропандип-шрохлорид; т.пл, П8 179°С

(4-метоксифенил)-пиперазим-1-ил -1- (фуран-2-карбонилокси) -пропандигидрохлорид; т.пл. 1б2-1бЗ°С

3- 4- (4-метилфенил)-2-метилпипе разил-1-ил -1-(КСантен-9-карбонИлокон )-поопандигидрохлорид; т.пл. 169-1

3- 4- (2,5-диметилфенил)-пиперазин-1-ил -1- (ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 221-223 0

3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-I-(ксантен-9-карбонилокси )-пропандигидрохлорид; т.пл. 204-206°С;

(3,4,5-триметоксибензил)-пиперазин-1-ил -1- (ксантен-9-карбонилокси )-пропандигидрохлорид; т.пл. 196-198°С;

V 3- 4-3-гептаметиленимипропил)-пиперазин-1-ил -1- (ксантен-9-карбонилокси )-пропантригидрохлорид; т.пл, 205-20бС;

(3-фенилпропил)-пиперазин-1-ил -1- (ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 176-178 С

3- 4-(2-феноксиэтил)-пиперазин-1-ил -1- (ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 182-183С

(3-метоксициклогексилметил)- -пиперазин-1 ил -1- (хсантен-9-карбонилокси )-пропандигидрохлорид; т.пл. 186-187°С;

Пример2, 3-(4-АллилпипеРазин- -ил) -1-(ксантен-9-карбонилокси)--п рода ндиг идрохлорид.

А. 3 (4-Лллилп шеразин-1 ил) -пропан-1-ол.

32 г 1-карбэтоксипи/леразипа и 24,5 г брсмнстого алл1;ла |;;::створ ют в 70 мл BTaiiO-ia, раствор смеиитают с 25 г безводного карбоната кали; и кнп тпт 30 ч при .ieuiHBaHHH с . Зате л реакционную смесь охлаж,цают до , фильтруют и фнльтрат вьшар вагот прн давлении . Остаток от выпарива-ни  кип т т с 55 мл концентрированноП сол ной кислоты 24 ч с флегМОй, затем выпаривают , остаток раствор ют с 30 мл этанола и потом отфильтров лвают« Остающийс  на фильтре 1-аллилпипера зиндиг1щрохлорид (27 г) раствор ют в 80 мл воды, величина рН раствора регулируетс  до 8 при пома.ци 20%ного натрового щелока. Пол у 1енную щелочную смесь трижды изБле сают (ка)щый раз 80 мл этиповог-о эфмра) Ьоединенкые эфирные экстракты сушат на безводнс сульфате натри , фильтруют и эфир отгон ют. В качестве остатка получают 15,5 г 1-аллилпиперазина Этот продукт кип т т с 12,3 г триметплепхлоргидрныа и 18 г безводного карбоната кали  в 100 мл этанола при перемешивании в течение 30 ч с флегмой. Реакционную смесь охлаждают затем до , фильтр тот и фильтрат выпаривают. Остаток очищают перегонкой при пониженном давлении . Получают 15 г 3-(аллилпиперазин-1-ил )-пропан-1-ола (45% от теоретичес кого) ; т.кип, м рт.ст.; п 1,4935.

Аналогично получают из соответственно замещеннглх; исходных соединениГ. подобные соединени :

3- (4-бутилпипера зин-.1 -ил) -пропан1-ол; П -1,4775;

3- 4- (З-еЧЛлилфенил) -пиперазин-1 -ил -пропан-1-ол; т. кип, 1б5-168°С/ /2 мм рт.ст.; И 1,5520,

Б. 3 -(4-Аллилпипера зин-1-ил)-1- (ксантен--9 карбонилокси) -пропандиг идрохлорид.

Полученный 3- (4-аллилплперазин-1 -ил) -пропан- -ол взагмодействует аналогично примеру 1Б с хлорангидркдо ксантен-9-карбоновой кислоты. Полученный с выходом 76% 3-(4-аллилпиперазин-1-ил ) -1 - (ксантен-9 карбонилокси-пропандигидрохлорид имеет т.пл. 2092 1С ,

Аналогично получают из соответственно замещенных исходньгх соединений подобные соединил:

3- (4-бутилпиперазин- -ил)-1-(ксантен-9-карбонилокси )-пропандигидрохлорид; т.пл. 188-190°С;

(3-аллилфенил)-пиперазин- -ил - - (3 метсксициклогексшшарбонилокси )-пропандигидрохлорид; т.пл, 179 180С;.