SU649314A3 - Способ получени производных аминопропанола или их солей - Google Patents

Способ получени производных аминопропанола или их солей

Info

Publication number
SU649314A3
SU649314A3 SU752189622A SU2189622A SU649314A3 SU 649314 A3 SU649314 A3 SU 649314A3 SU 752189622 A SU752189622 A SU 752189622A SU 2189622 A SU2189622 A SU 2189622A SU 649314 A3 SU649314 A3 SU 649314A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydroxy
ether
propoxy
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SU752189622A
Other languages
English (en)
Inventor
Кампе(Фрг) Вольфганг
Штах Курт (Австрия)
Тиль Макс (Фрг)
Барч Вольфганг (Фрг)
Дитманн Карл (Фрг)
Реш Эгон (Фрг)
Шауманн Вольфганг (Фрг)
Original Assignee
Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19742454406 external-priority patent/DE2454406A1/de
Priority claimed from DE19752505681 external-priority patent/DE2505681A1/de
Priority claimed from DE19752508251 external-priority patent/DE2508251C2/de
Priority claimed from DE19752528771 external-priority patent/DE2528771A1/de
Application filed by Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) filed Critical Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU649314A3 publication Critical patent/SU649314A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

йлкильные остатки в R , R, Rj могут содержать от С до Q, обычно от Cf до Cj, и могут быть -как линейными , так и разветвленными. В заместителе R - алкильные остатки пре имущественно разветвленные. Циклоалкильный остаток R может содержать от Сз до Сб I обычно Сз или С4. Предлагаемый способ целесообразно осуществл ть в инертном органическом растворителе, например, толуоле, диоксане , диметиловом эфире этиленгликол , этаноле, бутаноле или диметилформамиде , возможно в присутствии св зующего средства. Реакци  может происходить при комнатной температуре или принагревании. Омыление в случае необходимости ра дикала R до свободной карбоксильной группы провод т обычным образом, преимущественно в разбавленном растзоре гидрата окиси щелочного металла. Превращение соединений общей форм лы Г в их соли осуществл ют преимущественно в органическом растворител с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, папример , сол ной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной малеиновой или бензойной кислоты. По предлагаемол1у способу можно пол чить следующие соединени : 4- 2-окси-З-(1-пропилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси)-индол 4- 2-окси-З-(1-метилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -индол, 4- 2-окси-З-(2-метилмеркапто-2-метилпропиламино )-пропокси -индол, 4- 2-окси-З-(1-метилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -2-метилиндол, 4- 2-окси-З-(1-метилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -2-оксиметилиндол 4- 2-оксн-3-(1-метилмеркаптоизопро пиламино) -пропокси -2-,этоксикарбонил индол, 4- 2-окси-З-(1-метилмеркаптоизоПро пиламино)-пропокси -2-карбамоилиндол 4- 2-бкси-З-(1-метилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -2-диметиламинокар бонилиндол, 4- 2-окси-З-(1-метилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -2-карбоксииндол, 4- 2-окси-З-(1-мётилмеркаптоизопро пиламино)-пропокси -2-метоксиметилиндол , 4-(2-окси-З-втор.бутиламинопропокси ) -2-ПИвалоилоксиметилиндол, 4-(2-окси-3-циклобутиламинопропокси )-2-пивалоилоксиметилиндол, 4-(2-окси-З-трет.бутиламинопропокси ) -2-пивалоилоксиметилиндол, 4-(2-окси-З-втор.бутиламинопропокси ) -б -оксиметилиндол, 4- 2-окси-З- (1-метилмерка11тоизопро пиламино)-пропокси -6-оксиметилиндол 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-ме тилизопропиламине)-пропокси -б-оксиметнлиндол , 4- 2-окси-З-(1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -б-оксиметилиндол , 4- 2-окси-З-{1-изопропилмеркапто -2-метилизопропиламино)-пропокси -6-оксиметилиндол , 4- 2-окси-З-втор. бутил амин опропокси )-Ь-метилиндол, 4- 2-окси-З- (.-метилмеркаптоизопропилакшно )-пропокси -G-метилиндол, 4- 2-окси-З- (1-этилмер1сапто-2 метилизопропила1дано ) -пропокси) -б-метилиндол , 4- 2-окси-З-(1 изопропилмеркапто- . -2-метилизопроггиламино) -пропокси -6-метилиндол , 4-(2-окси-З-изопропиламинопропокси )-б-пивалоилоксиметилиндол, 4 - (2-о1:си-- 3- DTOp , бути.чамшмопропок-си ) - (; - ;iUHaji.).:M;.;: iiji iLU/ : , 4- 2-оксп-3 ( 1-меГллмерклптоизопропиламиио ) -иропоксн 1 -6-пивалоилокси-метилиндол , 4- 2-окси-З- (1-метилмерКгзлп --2-метилиз о пропиламиио) -птчопокси - 6- ггивало-илоксиметилиидол , 4- 2-О1ссн 3- ( 1-этилм(;р(аито-2-мотилизопропила .-лио) --npojroKCH J --fj-iins; лоилоксиметилиндол , 4- (2-окси- 3-нзог)ропилами1«з11ГО)10кси ) 6-метоксимет11:1ии.1,ол , Пример 1. 4- 2-окси.3--( 1-метил мер к апт о 2 - метили э с; nponnjT ами и о) пропокси )-индол. , Civiecfj 5,7 г 4-(2 , 3--эпоксипро11оксг.)-индола и 7,. г 1-метилмер.каито-2-метилпропиламина-2 перемени в а)от 48 час при комнатной температуре. Смесь раствор ют в 50 мл эфира и смеишвают с лигроином. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 8,5 г (92% от теории ) - шстого 4- 2-окси-З-(-мет1Шмеркапто-2-метилнзопропиламино )-пропокси -индола , т.-ал. 119-120°С. 3,1 г 4-(2-окси-З-(1-метилмеркапто--2-метилизопропила№1ио )-пропокси -лндола раствор ют в 50 мл этнлацетата смеишваю. с эквивалентным количеством бензойно.г кислоты, растворенной ,в минимальном количестве этилап 5этата. Медленно выпадающий осадок отсасывают и сушат, получают 4,0 г (93% от теории) 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто 2-метилизопропиламлно )-пропокси -индол бензоата, т.пл. . При мер 2. 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропила№1ио )-пропокси -2-оксиметилиндол . Смесь из 8,2 г 4-(2,З-эпокслпропокси )-2 оксиметилиндола и 5,35 г 1 метилмеркапто-2-метилпропиламина-2 выстаивают 24 час при комнатной температуре, затем добавл ют до растворени  смесь эфира и этилацетата. Органическую фазу экстрагируют разбавл .енной уксусной кислотой и удал ют . Уксуснокислую водную фазу подщелачива;от и экстрагируют смесью эфир/этилацетат. Раствор промывают
водой, н упаривают. Остаток раствор ют в 25 мл этилацетата и раствор смешивают с 4,1 г беЕ1Эойной кислоты Б 25 мл этилацетата.
После частичного упаривани  маточного раствора и добавлени  небольшого количества эфира получают 5,2 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 100 мл этилацетата. Получают 3,5 г (22% от теории) 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто 2-метилизопропила 1ино ) -пропокси -2-оксиметилиндола в виде бензоата, т,пл. 12412бОС .
Пример 3. 4- 2-окси-З-(1-мeтилмepкaптo-2-мeтилизoпpoпилaминo ) -пропокси -2-пивалои оксиметилиндол . 5,3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-пивалоилоксиметилиндола и 2,5 г 1-метил меркаг1ТО-2--метилпропиламина-2 нагревают в 5 /lrl изопропилового спирта 36 час при 50°С и упггривают в вакууме Остаток раствор ют в эфире и разбавленной уксусной кислоте. Уксуснокислую фазу подщед-1ачивают и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат, немного ко1п.1ентрируют и смешивают с бензойной кислотой. Раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества изопропилово1о спирта. Получают 1,5 г ( 16% от теории) 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-пивалоилоксиметилиндола в виде бензоата, т.пл. 119-121 с. Пример 4. 4- 2-о1сси-3-( 1-метил мерк апт о-2-метили зопропиламино) пропокси -2-этоксикарбонилиндол . 5,2 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-этоксикарбонилиндола и 2,6 г 1-метил меркапто-2-метилпропиламина-2 перемешивашзт при слабом нагревании до образовани  гомогенной смеси. Выстш вают в течение ночи при комнатной температуре, добавл ют смесь: эфир, этилацетат, разбавленна  уксусна  кис лота. Кислую фазу подщелачивают с по мощью карбоната кали  и экстрагируют смесью этилацетат/эфир. Экстракт сушат , упаривают, а остаток смеидивгиот с толуолом н упаривают. Остаток раст вор ют в 50 МП смеси этилацетат/эфир и смешивают с 1,7 г бензойной кислоты . Выпавший осадок отсасывают и суша Получают 4,1 г (40% от теории) 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-этоксикарбо нилиндола в виде бензоата, коюрый смокает при . Пример 5. 4- 2-окси-З-(1-метил мерк апто- 2 -метил изопропиламино) -пропокси -2-карбамоилиндол . ,9,5 г 4(2,3-эпоксипропокси)-2-карбамоилиндол а и 4,4 г 1-метилмеркапто2-метилпропиламина-2 при слабом нагреван 1и перемешивают до образовани  гомогенной смеси, выдерживгшт в течение ночи при коГЛнатной температуре, затем растира от с эфиром. Твердый
остаток отсасывают и раствор ют в 100 МП изопропилового спирта. К нему добавл ют раствор 3,5 г малеиновой к -слоты в 50 мл нзопропилового спиртл . Медленно выпадающий осадок отсасывают и сушат. Получают 3,8 г (23% от теории) 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-карбамоилиндапа в виде малеата с т.пл .119-121 С.
Пример 6. 4- 2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-г .ропокси -2-диметиламинокарбонилиндол .
9,2 г 1-(2,3-эпoкcипpoпoкcи)-2-диметиламинокарбонилиндапа и 5 мл 1-метилмеркапто-2-метилпропилa лиа-2при слабом нагревании перемешивают до образовани  гомогенной смеси, выдерживают два дн  при комнатной температуре и трижды растирают с эфиром. Эфирную выт жку удал ют и остаток раствор ют в этилацетате и обрабатывают активированным углем. После добавлени  2,1 г бензойной кислоты, растворенной в минимальном количестве этилацетата, выпадает осадок. Его отсасывают и двгшды перекристаллизовывашт из небольшого количества изопропилового спирта с добавлением метанола . 11олучают 2,7 г (18% от теории) 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-диметиламинокарбонилиндола в виде бензоата с т.пл. 114-11бС. Пример 7.4 - 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )иропокси -2-карбоксиинд.ол. 2,7 г 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропилам1Но )-пропокси -2-этоксикарбонилиндола и 0,4 г гидроокиси кали  раствор ют в смеси, состо щей из 25 мл этилового спирта и 5 МП воды. Раствор выдерживают 24 час при комнатной температуре и 3 час при 50с, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой до рН 3,5. Выделившеес : масло кристаллизуют при растирании с этилацетатом и бутанолом. Получают 1,6 г (65% от теории) гидрата 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-карбрксииндола с т.пл. . Пример 8. 4- -окси-3-(1-метил меркапт о- 2 -метили зопропил амин о) пропокси -2-метоксиметилиндол . 1,4 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-метоксиметилиндола и 0,72 г 1-метилмеркапто-2-метилпропиламина-2 при слабом нагревании перемешивают до образовани  гомогенной смеси, выдерживают два дн  при комнатной температуре, раствор ют в эфире и эфирную фазу экстрагируют 1 н. винной кислотой. Органическую фазу удал ют, водную фазу подщелачивают раствором бикарбоната натри  и экстрагируют эфиром. После сушки и упаривани  эфирного раствора остаток раствор ют в минимальном количестве смеси эфир/этилацетат 1:1 и раствор смеширают с 0,6 г бензойной кислоты в 5 мл эфира . Декантируют его от первоначально выпавшего масл нистого осадка. Масло кристаллизуют растиранием с этиладетатом (0,5 г). Из декантата после затравки выкристаллизовывают еще 0,8 г сырого продукта. После перекристаллизации объединенньох сырых продуктов из 10 мл изопропилового спирта получают 1,0 г (35% от теории) 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто 2-метилизопропиламино )-пропокси -2-метоксиметилиндапа в виде бензоата с т.пл.104-107°С. Пример 9. 4-{2-окси-З-трет. бутиламинопропокси) -2-пивалоилоксиме тилиндол. 3,1 г 4-(2,3-зпоксипропокси)-2-пивалоилоксиметилиндола раствор ют в 25 мл трет.бутиламина. Смесь выдерживают в те.чение двух дней при комнатной температуре, упаривают в вакууме и прибавл ют разбавленную уксусную кислоту и эфир. Эфирную фазу удал ют, уксуснокислый раствор подщелачивают и многократно экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат и упаривают. Кристаллический остаток (1,9 г) раствор ют в эфире и раствор смешивают с 0,63 г бензойной кислоты Получают 2,0 г (40% от теории) хрома тографически чистого 4-(2-окси-3-трет .бутиламинопропокси)-2-пивалоил оксиметилиндола в виде бензоата с т.п.л.149-150 С. Исходный 4-(2,3-эпоксипропокси)-2 -пивалоилоксиметилиндол получают сле дующим образом. 11,5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-оксиметилиндола раствор ют в 100 мл пиридина и прибавл ют .по капл м при охлаждении до 0-5°С 6,5 г (6,7 мл) пивалоилхлорида. Через час смесь выливают на лед и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают разбавленной серной кислотой, раствором бикар боната и водой. После сушки и обрабо ки активированным углем раствор упаривают . Остаток (13 г 82% от теории) кристаллизуют при растирании со смесью эфир/лигроин т,пл,129-131 С, Пример 10. 4-(2-окси-З-изопропиламинопропокси )-2-пивалоилоксиметилиндол , Аналогично способу, описанному в .примере 9, получают из 2,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси -2-пивс1лоилоксиметил . индола и 10 мл изопропилаг/ина 1/1 г (27% от теории) 4-(2-окси-3-изопропи амин-опропокси) -2-пивалоилоксиметилин дола в виде бензоата с т.пл. 1331350с . Пример 11, 4-(2-окси-3-цикл пропиламинопропокси)-2-пивалоилоксим тилиндол. Аналогично способу, описанному в примере 9, получают из 2,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси )-2-пивсШоилоксиметилинлола и 4 мл циклоиропиламин 2,7 г (85% от теории) 4-(2-окси-циклопропиламинопропокси )-2-пивалоилоксиметил индола в виде бензоата с т.пл, 146- . . / Пример 12. 4-(2-окси-3-трет .бутиламинопропокси)-6-оксиметилиндол . 5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-оксиметилиндола раствор ют в 25 мл трет,, бутиламина. Смесь выдерживают 2 дн  при комнатной температуре, кип т т один час и упаривают в вакууме. К остатку добавл ют разбавленную уксусную кислоту и эфир. Эфирную фазу удал ют , уксуснокислый раствор подщелачивают и экстрагируют эфиром. После сушки и упаривани  эфирной фазы полученное основание перекристаллизовывают из небольшого количества смеси этилацетат/эфир. 3,0 г этого основани  раствор ют в смеси 100 мл этилацетата и 20 мл изопропилового :пирта и добавл ют 1,2 г бензойной кислоты. Получают 3,4 г (41% от теории) 4-(2-окси-3-трет .бутиламинопропокси)-6-оксиметилиндола в виде бензоата с т.пл.190-191 с.. Исходный 4-(2,3-зпоксипропокси)-6-оксиметилиндол получают следующим образом. 4-ацетокси-6-метоксикарбонилиндол омыл ют метилатом натри  в отсутствии кислорода в 4-окси-6-метоксикарбонилиндол . 22,2 г 4-окси-6-метоксикарбонилиндола , 16,5 г высушенного карбоната кали  и 15,9 мл бензилхлорида нагреваг. ют в 200 мл абсолютного диметилформамида (ДМФ) при перемешивании при 8090с в течение 3 час. Приблизительно 100-150 мл ДМФ упаривают в вакууме и остаток смешивают, с водой и эфиром. Эфирную фазу отдел ют и водную фазу многократно экстрагируют эфиром,Объединенные эфирные экстракты сушат. осветл ют активированным углем и упаривают . Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта с добавлением активированного угл . Получают 18,0 г (53,5% Ът теории) почти бесцветных кристаллов с т,пл,160-162 С. Раствор 24,8 г 4-бензилокси-6-метоксикарбонилиндола в 150 мп абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) медленно прикапывают при перемешивании и охлаждении до 15-20°С к суспензии 5,3 г литийалюминийгидрида в 150 мл абсолютного ТГФ, Через 4 час избыток восстановител  разлагают добавлением 25 МП насыщенного, водного раствора поваренной соли, Выпавший осадок отсасывают и промывают эфиром. Фильтрат сушат, обрабатывают активированным углем и упаривают. Оставшеес  коричневатое масло кристаллизуют при растирании со смесью эфир/лигроин. 96 Получают 18,6 г (83% от теории) слег ка окрашенных кристаллов с т.пл.118120С . 18,5 г 4-бенэилокси-б-оксиметилин дола П1дрируют в 200 мл метанола в . присутствии 3,0 г катализатора палла дий/ на угле (10:90) при нормальном давлении и комнатной температуре. Катализатор отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают с эфиром и отсасывают . Получают 10,0 г (84 % от тео рии) 4-окси-б-оксиметилиндола с т.пл. 1б8-169 с. 3,3 г 4-окси-6-оксиметилиндола раствор ют в 30 мл эпихлоргидрина и прибавл ют по капл м при перемешиваНИИ при комнатной температуре в течение одного часа 20 мп 2 и.раствора метилата натри . Через 5 час исходный материал полностью прореагировал Раствор упаривают в вакууме и остато смешивают с водой и со смесью эфира и этилацетата. Органическую фазу многократно промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают 5 г сырого 4- (2,3-эпоксипропокси)-6-оксиметилиндола (коричневатое масло), содержащего в качестве побочного продукта некоторое количество .4-(2-окси-З-хлорпропокси )-6-оксиметилиндола,его примен ют без дальнейшей очистки. Пример 13. 4-(2-окси-З-иэопропиламинопропокси )-6-оксиметилиндол . ; налогично примеру 12, из 5,1 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-оксиметилиндола и 25 мл изопропиламина получают 3,3 г (41% от теории) 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси )-6-оксиметилиндола в виде бензоата с т.пл. 171-172 С. Пример 14. 4-(2-окси-З-трет бутиламинопропокси)-6-метилиндол. 2,3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-ме тил-индола раствор ют в 25 мл трет. бутиламина. Смесь выдерживают в тече ние трех дней при комнатной температ ре и упарившот в вакууме. Остаток по вергают кислотному разделению аналогично примеру 12. Полученный при это остаток (2,2 г) раствор ют в небольшом количестве этилацетата. При доба лении 1,0 г бензойной кислоты медлен но выпсщает кристаллический осадок. После отсасывани  и сушки получают 1,5 г (33% от теории) 4-(2-окси-3-трет .бутиламинопропокси)-6-метили дола в виде бензоата с т .пл . 198-200, Исходный 4-(2,3-эпоксипропокси)-6 -метилиндол получают следующимобразом . Раствор 10,6 г 4-бензилокси-6-оксиметилиндола и 50 мл пиридина ос торожно смешивают с 50 мл уксусного ангидрида. Смесь выдерживгиот в течение ночи при комнатной температуре и упаривают в вакууме при 40°С. Оста трк раствор ют в эфире. Эфирную фазу 4 промывают водой, 1 н.серной кислотой и снова водой. Высушенный раствор обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают 9,9 г (80% от теории) 4-бензилокси-б-ацетоксиметилиндола , который используют далее без дополнительной очистки,т,пл, 98-100 С. 9,8 г 4-бензилокси-6-ацетоксиметилиндола гидрируют в 200 мл метанола при добавлении 2 г катализатора палладий/ на угле (10:90). Через 3 часа реакци  заканчиваетс . Катализатор отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме . Получают чистый 4-окси-6-метилиндол , .ыход 100%. 6,4 г сырого 4-окси-6-метилиндола подверг ют взаимодействию с эпихлоргидрином и обрабатывают аналогично примеру 12, Полученную смесь 4-(2,3-эпоксипропокси ) -б-метилиндола и 4-(2-окси-З-хлорпропокои )-б-метилиндола хроматографируют на силикагеле (элюент смесь метиленклорид/метанол 99:1 95:5 ). Получают 2,8 г (41,5% от теории ) чистого 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола в виде почти бесцветного масла. Пример 15. 4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси )6-метилиндол, Аналогично примеру 12 из 4,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-метилиндола и 25 мл изопропиламина получают 3,0 г (41% от теории) 4-(2-окси-З-изопропиламинопропокси )-6-метилиндола в виде бензоата с т.пл, 182-184с. Пример 16. 4-(2-окси-З-трет, бутиламинопропокси)-6-пивалоилоксиметилиндол . 12,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-пивалоилоксиметилиндола в 50 мл трет .бутилaivOiHа выдерживают 2 дн  при комнатной температуре. Избыточный трет.бутиламин отгон ют в вакууме . Остаток раствор ют в 1 н,уксусной кислоте и раствор экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивгают разбавленным раствором карбоната кали  и экстрагируют смесью эфир/этилацетат, Органическую фазу сушат, обрабатывают активированным углем и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и смешивают с 2,6 г бензойной кислоты, растворенной в 30 мл . Выпавший оса,цок отсасывсцот и перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол (1:1), Получают 5,3 г (35% от теории) 4-(2окси-3-трет .бутиламинопропокси)-б-пивалоилоксиметилиндола в виде бензоата с т,пл. 194-195°С. Исходный 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-пивалоилоксиметилиндол получают следующим образом. 8,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси ) 6-оксиметилиндола раствор ют в 50 мл абс.пиридина, К нему прибавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении до 5 мл хлорангидрида пивалиновой кислоты. Спуст  1,5-2 час после окончани  прибавлени  смесь выливают в лед ную воду. Водную фазу 3-4 раза экстрагируют эфиром. Эфирную выт жку промывают 1 и.серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и водой, сушат , обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают 12,5 г (100% от теории) 4-(2,3-эпoкcипpвпoкcи)-б-пивaлoилoкcимeтилиндoлa , далее его используют без дальнейшей очистки.
валоилоксиалкильна  группа, то и водород , или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
о(Т1г сн-снг

Claims (1)

  1. и. Формула изобретени  Способ получени  производных аминопропанола общей формулы о(НгСте НгИи  т где R - низший сШкильный, циклоалкильный или алкилмеркаптоалкильный остаток; водород, низша  алкильна , оксиалкильна , пивалонлоксиалкильна  алкоксиалкильна , алкоксикарбонильна карбоксильна  группа или остаток CONR3R4 ., причем Rg и R4  вл ютс  оди наковыми или различными и представл  ют собой водород или метил и RZ- низша  алкильна , оксисшкиль на , алкоксиалкильна , пивалоилоксиалкильна  группа или, если R - алки меркаптоалкильный остаток или R пи где RH и R2 - указаны выше, подвергают взаимодействию с амином общей .формулы RNHgIII, где R - указан выше, с последующим в случае необходимости омылением радикала Rf до свободной карбоксильной группы ,и целевой продукт вьвдел ют в виде основани  или соли. Источники информации, прин  ые во внимание при зкспертизе 1. Гетероциклические соединени , Т.1, М., И.Л., 1953, с.20. Приоритет по признакам: 16.11.74при R - алкилмеркаптоалкил; R-i - водород; водород. 11.02.75при R - алкил, :циклр лкил; RI - пивалоилоксиметил; Rg -водород . 26.02.75 при R - алкил, алкилмеркаптоалкил; водород; Rg - все значени  заместителей, кроме водорода. 27.06.75 при R - алкилмеркаптоалкил; Rvf - все значени  заместителей, кроме водорода; Rg- водород.
SU752189622A 1974-11-16 1975-11-14 Способ получени производных аминопропанола или их солей SU649314A3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742454406 DE2454406A1 (de) 1974-11-16 1974-11-16 Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19752505681 DE2505681A1 (de) 1975-02-11 1975-02-11 Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19752508251 DE2508251C2 (de) 1975-02-26 1975-02-26 Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE19752528771 DE2528771A1 (de) 1975-06-27 1975-06-27 Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU649314A3 true SU649314A3 (ru) 1979-02-25

Family

ID=27431915

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU752189622A SU649314A3 (ru) 1974-11-16 1975-11-14 Способ получени производных аминопропанола или их солей
SU762383853A SU679135A3 (ru) 1974-11-16 1976-07-19 Способ получени производных аминопропанола или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762383853A SU679135A3 (ru) 1974-11-16 1976-07-19 Способ получени производных аминопропанола или их солей

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4076829A (ru)
JP (1) JPS5845423B2 (ru)
AR (3) AR208570A1 (ru)
AT (1) AT349004B (ru)
AU (1) AU473145B2 (ru)
CA (1) CA1051002A (ru)
CH (3) CH622248A5 (ru)
CS (1) CS199604B2 (ru)
DD (1) DD123460A5 (ru)
DK (1) DK140985C (ru)
ES (1) ES442648A1 (ru)
FI (1) FI61693C (ru)
FR (1) FR2290897A1 (ru)
GB (1) GB1471636A (ru)
HU (1) HU173308B (ru)
IE (1) IE42286B1 (ru)
LU (1) LU73808A1 (ru)
NL (1) NL7513336A (ru)
PL (1) PL100799B1 (ru)
SE (1) SE405598B (ru)
SU (2) SU649314A3 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3030047A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3115993A1 (de) * 1981-04-13 1982-11-11 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
US5013732A (en) * 1984-08-06 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471515A (en) * 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
CH475981A (de) * 1966-12-13 1969-07-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate
GB1308029A (en) * 1969-07-25 1973-02-21 Sandoz Ltd Indole derivatives
BE754360A (fr) * 1969-08-05 1971-02-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives
US3705907A (en) * 1970-02-19 1972-12-12 Sandoz Ltd 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US3699123A (en) * 1970-03-24 1972-10-17 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives
US3751429A (en) * 1970-03-24 1973-08-07 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives
CH535762A (de) * 1970-09-30 1973-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
CH540253A (de) * 1971-01-07 1973-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indole

Also Published As

Publication number Publication date
NL7513336A (nl) 1976-05-18
ES442648A1 (es) 1977-04-16
FI61693C (fi) 1982-09-10
GB1471636A (en) 1977-04-27
DK140985B (da) 1979-12-17
AU8669275A (en) 1976-06-17
LU73808A1 (ru) 1976-06-11
JPS5175059A (ru) 1976-06-29
JPS5845423B2 (ja) 1983-10-08
FI61693B (fi) 1982-05-31
DK513575A (da) 1976-05-17
PL100799B1 (pl) 1978-11-30
IE42286B1 (en) 1980-07-16
SE7512823L (sv) 1976-05-17
DK140985C (da) 1980-06-02
AU473145B2 (en) 1976-06-17
FR2290897A1 (fr) 1976-06-11
FI753219A (ru) 1976-05-17
CA1051002A (en) 1979-03-20
US4229464A (en) 1980-10-21
HU173308B (hu) 1979-04-28
CH623308A5 (ru) 1981-05-29
CS199604B2 (en) 1980-07-31
CH623307A5 (ru) 1981-05-29
US4076829A (en) 1978-02-28
SU679135A3 (ru) 1979-08-05
SE405598B (sv) 1978-12-18
AR213287A1 (es) 1979-01-15
ATA870975A (de) 1978-08-15
DD123460A5 (ru) 1976-12-20
CH622248A5 (ru) 1981-03-31
FR2290897B1 (ru) 1978-11-10
AR208570A1 (es) 1977-02-15
AR211268A1 (es) 1977-11-15
AT349004B (de) 1979-03-12
IE42286L (en) 1976-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4736043A (en) Process for the preparation of indole derivatives
SU649314A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US3895028A (en) Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid
SU481155A3 (ru) Способ получени -(фурил-метил)морфинанов
US3696120A (en) 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives
EP0098713A2 (en) Benzoylpiperazine esters and a process for their production
SU784766A3 (ru) Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
US3470203A (en) Intermediates for preparing 1-aroylindole-3-alkanoic acids
SU818487A3 (ru) Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй
SU694071A3 (ru) Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
EP0273321B1 (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
FI71733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner
JPS6355512B2 (ru)
US4443621A (en) p-Nitrophenyl 3-bromo-2,2-diethoxy-propionate and synthetic utility therefor
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. III. A novel pyridine synthesis to give substituted 1, 4‐dihydro‐4‐oxonicotinic acids
IE46327B1 (en) Carbocylic fused thiophen-2-oxaminic acid derivatives
JP3484161B2 (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法
SU576043A3 (ru) Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола
SU549075A3 (ru) Способ получени производных флуоренона или их солей
DOHMORI et al. Synthesis of 1-Substituted 1, 4-Dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-4-oxo-1, 8-naphthyridine Derivatives. II
JPS6136519B2 (ru)