CS199604B2

CS199604B2 - Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole

Info

Publication number: CS199604B2
Application number: CS757720A
Authority: CS
Inventors: Wolfgang Kampe; Kurt Stach; Max Thiel; Wolfgang Bartsch; Karl Dietmann; Egon Roesch; Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1974-11-16
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1980-07-31
Also published as: AU473145B2; FI61693B; HU173308B; US4076829A; FI753219A7; IE42286B1; DK513575A; SE405598B; NL7513336A; JPS5175059A; SU649314A3; ES442648A1; GB1471636A; PL100799B1; AR211268A1; IE42286L; CH623307A5; FR2290897A1; AR213287A1; AU8669275A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4- (2-hy droxy-3-a minopr opoxy) indolu obecného vzorce I

OH

R znamená alkylovou skupinu -s 1—6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1—6 atomů uhlíku,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1—6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2—7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek — CONR3R4, kde každý ze symbolů Rs a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku a

Rž znamená alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1—6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku v alkylové části nebo, v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí.

Nové sloučeniny podle vynálezu a jejich farmakologicky snášitelné soli blokují adrenergní β-receptory a hodí se tudíž k léčbě nebo profylaxi chorob srdce a oběhovéhosystému.

Nové sloučeniny se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II ,

O-CHrX-CH^Y

H nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Z—R‘ , (III) v kterýchžto sloučeninách

Ri a R2 mají shora uvedený význam,

R‘ představuje merkaptoalkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R, jeden ze zbytků Y a Z představuje aminoskupinu a druhý z těchto zbytků reaktivní kyselinový zbytek a

X představuje skupinu \

c=o / nebo \

CH—A ,

Z kde A znamená hydroxylovou skupinu nebo společně s Y může rovněž znamenat atom kyslíku, v případě, že R‘ znamená shora definovanou merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, že Z představuje skupinu \

C=O , /

se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri v rámci shora uvedené definice významu symbolu Ri dodatečně převede zmýdelněníím, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.

Alkylové a alkoxylové skupiny ve významu symbolů R, Ri, Ř2, Rs a R4 obsahují s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být přímé nebo rozvětvené, přičemž alkylové skupiny ve významu substituentu R jsou s výhodou rozvětvené. Cykloalkylové skupiny ve významu symbolu R obsahují s výhodou 3 nebo 4 atomy uhlíku.

Reaktivními kyselinovými zbytky Y a Z ve sloučeninách shora uvedených vzorců II а III jsou s výhodou zbytky halogenovodíkových kyselin a sulfonových kyselin.

Sloučeniny shora uvedeného obecného, vzorce II jsou popsány například v Helv. 54, 2418 (1971) a aminy obecného vzorce III v DOS 2 045 905.

Reakce podle vynálezu se účelně provádí v organických rozpouštědlech inertních za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformaimidu, popřípadě v přítomnosti činidel vázajících kyselinu. Reakce lze však uskutečnit i tak, že se po smísení reakičních komponent nechá směs stát při teplotě místnosti nebo za záhřevu.

Shora zmíněná alkylace na síře v případě, že R‘ v obecném vzorci III znamená merkaptoalkylovou skupinu, se účelně provádí rovněž v rozpouštědlech shora uvedeného typu za vyloučení přístupu kyslíku, pomocí obvyklých S-alkylačních činidel.

Případná redukce seskupení \

C=O /

se provádí působením natriumborohydridu nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů.

Případně prováděné dodatečné přeměny zbytku Ri na jiný zbytek Ri je možno uskutečnit běžným způsobem zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxykarbonylovou skupinu, zmýdelnit na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, v němž Ri znamená karboxylovou skupinu. Toto zmýdelnění se provádí obvyklým způsobem, výhodně ve zředěném roztoku hydroxidu alkalického kovu.

Sloučeniny obecného vzorce I se na své farmakologicky nezávadné soli převádějí s výhodou v organickém rozpouštědle působením ekvivalentního množství anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citrónové, maleinové nebo benzoové.

К přípravě léčiv se sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami, chuťovými přísadami a barvivý a zpracovávají se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji,

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako vhodné prostředí pro přípravu injekcí přichází v úvahu voda, která obsahuje přísady obvykle přidávané к injekčním roztokům, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například vínanové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvorné látky [jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli) а к regulaci viskozity vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid). Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápe199604 natý, stearát hořečnatý, zvířecí a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Preparáty vhodné k orální aplikaci mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.

Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylisopropy lamino jpropoxy ] indol

Směs 5,7 g 4-(2,3-epoxypropoxy]indolu a

7,1 g l-methylmerkapto-2-methyl-2-pr opylaminu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Viskózní směs se rozpustí v cca 50 ml etheru a k roztoku se přidá ligroin. Po odsátí a vysušení vyloučených krystalů se získá 8,5 g (92 % teorie) chromatograficky čistého 4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-me tíhy Hso pr opy lamino) propoxy ] indolu o teplotě tání 119 až 120 °C.

Příprava benzoátu

3,1 g (0,01 molu) 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto^-meihy Usopropylamino) propoxy]indolu se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství kyseliny benzoové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Pomalu se vylučující sraženina se po chvíli odsaje a vysuší. Získá se 4,0 g (93 % teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy ]indolbenzoátu o teplotě tání 155 °C.

Příklad 2

4- [ 2lhydroxyl3l (1-methylmerkapto-2-methylisopr opylamino) propoxy ] -2-hydroxymethylindol

Směs 8,2 g 4-(2,3-epoxypropoxy )-2-hydroxvmethylindolu a 5,35 g 1-methylmerkapto-2-methyl-2-propylaminu se nechá při teplotě místnosti 24 hodiny stát, načež se vyjme směsí etheru a ethylacetátu. Organická fáze se vytřepe zředěnou kyselinou octovou a odloží se. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje se směsí etheru a ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 4,1 g kyseliny benzoové ve 25 ml ethylacetátu. První krystallzát, tvořený téměř výlučně benzoátem l-methylmerkapto-2-methyl-2-propylaminu, se odloží. Po částečném zahuštění matečných louhů a přidání malého množství etheru se získá 5,2 g surového produktu, který se překrystaluje ze 100 ml ethylacetátu. Po odsátí a vysušení se získá 3,5 g (22 % teorie) 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopr opylamino·) propoxy ] -2-hydroxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě - tání 124 až 126 °C.

Příklad 3

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto^-meíhylisopr opylamino) propoxy ] -2-piv.aloylloxyme·thylindol

5,3 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-2-pivaloyloxymethyllndolu a 2,5 g l-methylmerkapto-2-methyl-2-propylaminu se v 5 ml isopropanolu 36 hodin zahřívá na 50 ^Cc. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ether a zředěnou kyselinu octovou. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Eťherický roztok se vysuší, poněkud se zahustí a přidá se k němu kyselina benzoová. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z malého množství isopropanolu. Po· odsátí a vysušení se získá 1,5 g (cca 16 % teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-meithylmerkapto-2-methylisopropy lamino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethy 1indolu ve formě benzoátu o teplotě tání 119 až 121 °C.

Příklad 4

4- [ 2-hydr oxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylis о^эгору lamino) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindol

5,2 g 4-(2,3-epoxyproipoxy)-2-ethoxykarbonylindolu se spolu s 2,6 g 1-methylmerkapto-2-metihyl-2-propylaminu míchá za mírného zahřívání až do vzniku homogenní směsi. Výsledná směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se roztřepe mezi směs etheru a ethylacetátu, a zředěnou kyselinu octovou. Kyselá fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se směsí ethylacetátu a etheru. Extrakt se vysuší, odpaří se a ke zbytku se ještě dvakrát přidá toluen a směs se vždy odpaří. Výsledný odparek se rozpustí v cca 50 ml směsi ethylacetátu a etheru a k roztoku se přidá 1,7 g kyseliny benzoové. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší. Získá se 4,1 g (cca 40 % teorie) 4- [ 2-hy dr ox y-3- (1-methylmerkapoo-

-2 ) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu - ve formě benzoátu, který slinuje při cca 85 °C.

Příklad 5

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methyImerkapto-2-methylisopr opylamino) propoxy ] -2-karbamoylindol

9,5 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-2-karbamoyl indolu se spolu s 4,4 g l-methylmerkapto-2-methyl-2-propylaminu míchá za mírného zahřívání až do vzniku homogenní směsi.

Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se rozetře s etherem.

Pevný zbytek se odsaje, vyjme se 100 ml isopropanolu a přidá se к němu roztok 3,5 gramu kyseliny maleinové v 50 ml isopropanolu. Pozvolna se vylučující sraženina se odsaje a vysuší. Získá se 3,8 g (cca 23 % teorie) 4-[ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methy lisopropy lamino) propoxy ] -2-karbamoylindolu ve formě maleátu o teplotě tání 119 až 121 °C.

Příklad 6

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methy lisopropylamino) propoxy ] -2-dimethylaminokarbonylindol

9,2 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-2-dimethylaminokarbonylindolu se spolu s 5 ml 1-methylmerkapto-2-methyl-2-propylaminu míchá za mírného zahřívání až do vzniku homogenní směsi. Po dvoudenní reakci při teplotě místnosti se reakční směs třikrát rozetře s etherem, etherický extrakt se odloží, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se vyčeří aktivním uhlím. Po přidání

2,1 g kyseliny benzoové, rozpuštěné v malém množství ethylacetátu, se vyloučí sraženina, která se odsaje a dvakrát se překrystaluje z malého množství isopropanolu obsahujícího trochu methanolu. Získá se 2,7 gramu (18 % teorie) 4-[2-hydroxy-3-f 1-methylmerkapto-2-methylisopropylamino 1 propoxy 1-2-dimethylaminokarbonylindiolu ve formě benzoátu o teplotě tání 114 až 116 ^CC.

Příklad 7

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-karboxyindol

2,7 g 4- [ 2-hydroxy-3- (1-methy lmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy 1-2-ethoxykarbonylmdolu (viz příklad 4) a 4,0 gramu hydroxidu draselného se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml vodv. Roztok se nechá stát nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti, pak další 3 hodiny při teplotě 50 ^CC, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou zhruba na pH 3.5. Vyloučí se olej, který po rozetření s ethylacetátem a n-butanolem zkrystaluje. Po odsátí a vysušení se získá 1,6 g (65 % teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propyl 1-2-karboxyindolhy drátu o teplotě tání 163 *C.

Příklad 8

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methy lisopropy lamino) propoxy ] -2-methoxymethyllndol

1,4 g 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-methoxymethylindolu a 0,72 g l-methylmerkapto-2-ímethyl-2-propylaminu se za mírného záhřevu rozmíchá na homogenní směs. Po dvoudenní reakci při teplotě místnosti se reakční směs rozpustí v etheru a etherická fáze se extrahuje IN roztokem kyseliny vinné. Organická fáze se odloží, vodná fáze se slabě zalkalizuje roztokem kyselého uhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Po vysušení a odpaření etherického roztoku se odparek rozpustí v malém množství směsi stejných dílů etheru a ethylacetátu а к roztoku se přidá 0,6 g kyseliny benzoové rozpuštěné v 5 ml etheru. Vyloučená, zprvu olejovitá sraženina, se oddekantuje. Olejovitý produkt zkrystaluje při rozetření s ethylacetátem (0,5 g). Z oddekantované kapalné fáze vykrystaluje po naočkování dalších 0,8 g surového produktu. Po překrystalování spojených surových produktů z 10 ml isopropanolu se získá 1,0 g (35 % teorie) 4- [ 2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methy lisopropy lamino j propoxy ] -2-methoxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 104 až 107 °C.

Příklad 9

4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymeťhylindol

3,1 g 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-pivaloyloxymethylindolu se rozpustí ve 25 ml terc.butylaminu. Směs se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi zředěnou kyselinu octovou a ether, etherická fáze se odloží, kyselý vodný roztok se slabě zalkalizuje a několikrát se extrahuje etherem. Etherický roztok se vysuší a odpaří, krystalický zbytek o váze 1,9 g se znovu vyjme etherem a к roztoku se přidá 0,63 g kyseliny benzoové. Pomalu se vylučující sraženina se po chvíli odsaje a vysuší. Získá se 2,0 g (40 °/o teorie) chromatografícky čistého 4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -2-pivaIoyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 149 až 150 °C.

4- (2,3-epoxypropoxy) -2-pivaloyloxymethylindol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím postupem:

11,5 g 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-hydroxymethylindolu (viz americký patentní spis č. 3 705 907) se rozpustí ve 100 ml pyridinu a к roztoku se za chlazení na 0 až 5 °C přikape

6,5 g (6,7 ml) pivaloylchloridu. Po jedné hodině se směs vylije na led a extrahuje se etherem. Etherický roztok se postupně promyje zředěnou kyselinou sírovou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, pak se vysuší a po vyčeření aktivním uhlím se odpaří. Zbytek o hmotnosti 13 g (82 % teorie) zkrystaluje při rozetření se směsí etheru a ligroinu. Produkt má teplotu tání 129 až 131^CC.

Příklad 10

4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymethylindol

Postupem popsaným v příkladu 9 se z 2,6 g 4-(2,3-epoxypropoxy )-2-pivaloyloxymethylindolu a 10 ml isopropylaminu získá

1.1 g (27 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-isopropy laminopropoxy ] -2-pivaloy loxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 133 ažl35°C.

P ř í к 1 a d 11

4- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymethylindol

Postupem popsaným v příkladu 9 se z 2,0 gramů 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-pivaloyloxymethyliindolu a 4 ml cyklopropylaminu získá 2,7 g (85 °/o teorie) 4-(2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 146 až 147 °C.

Příklad 12

4- (2-hydroxy-3-terc.bufy laminopropoxy) -6-hydroxymetlhylindol g 4-(2,3-epoxypropoxy )-6-hydroxymethylindolu se rozpustí ve 25 ml terč.butylaminu, směs se nechá dva dny reagovat při teplotě místnosti, pak se ještě asi 1 hodinu mírně zahřívá к varu, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi zředěnou kyselinou octovou a ether, etherická fáze se odloží, kyselý vodný roztok se zalkalizuje a vytřepe se etherem. Po vysušení a odpaření etherické fáze se získaná báze překrystaluje z malého množství směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 3,3 g produktu o teplotě tání 129 až 131^CC. 3,0 g této báze se rozpustí ve směsi cca 100 ml ethylacetátu a 20 ml isopropanolu. К roztoku se přidá

1.2 g kyseliny benzoové, přičemž se pozvolna vysráží benzoát. Po odsátí a vysušení se získá 3,4 g (41 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-terc.buty laminopropoxy)-6-hydroxymeitihylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 190 až 191^CC.

4- (2,3-epoxypropoxy) -6-hydroxymethylindol, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:

4-acetoxy-6-methoxykarbonylindol, připravený modifikací postupu, který popsal N. R. El-Rayyes v J. prakt. Chem. 315, 295 (1973), se za vyloučení přístupu kyslíku zmýdelní metoxidem sodným na 4-hydroxy-6-methoxykarbonylindol.

22,2 g takto získaného 4-hydroxy-6-methoxykarbonylindolu, 16,5 g vysušeného uhličitanu draselného a 15,9 ml benzylchloridu se ve 200 ml absolutního dimethylformamidu 3 hodiny zahřívá za míchání na 80 až 90 ^C'C. Ze směsi se ve vakuu odpaří cca 100 až 150 ml dimethylformamidu а к odparku se přidá voda a ether. Etherická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát extrahuje etherem. Spojená etherické extrakty se vysuší, vyčeří se aktivním uhlím a odpaří se. Krystalující zbytek se za přídavku aktivního uhlí překrystaluje z ethanolu. Získá se 18,0 g (53,5 % teorie) téměř bezbarvých krystalů o teplotě tání 160 až 162 °C.

Roztok 24,8 g takto získaného 4-benzyloxy-6-methoxykarbonylindolu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 15 až 20 °C pomalu přikape к suspenzi 5,3 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se nadbytek redukčního činidla zruší přidáním 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se etherem. Filtrát se vysuší, vyčeří se aktivním uhlím a odpaří se. Zbylý nahnědlý olej zkrystaluje při rozetření se směsí etheru a ligroinu. Po odsátí a vysušení se získá 18,6 g (83 % teorie) slabě zbarvených krystalů o teplotě tání 118 až 120 °C.

18,5 g takto získaného 4-benzyloxy-6-hydroxymethyliindolu se ve 200 ml methanolu hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti za přídavku 3,0 g paládia na uhlí (10:90) jako katalyzátoru. Po 2 hodinách nelze prokázat na chromatogramu reakční směsi na tenké vrstvě žádný výchozí materiál. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Pevný odparek se intenzívně roztírá s etherem, načež se odsaje. Získá se 10,0 g (84 ^ío/o teorie) 4-hydroxy-6-hydroxymethylindolu o teplotě tání 168 až 169 ^CC.

3,3 g takto připraveného 4-hydroxy-6-hydroxymethylindolu se rozpustí ve 30 ml epichlorhydrinu а к roztoku se za míchání při teplotě místnosti přikape během asi 1 hodiny 20 ml 2N roztoku methoxidu sodného. Zhruba po 5 hodinách je výchozí materiál zreagován. Roztok se odpaří ve vakuu а к odparku se přidá voda a směs etheru a ethylacetátu. Organická fáze se několikrát vytřepe vodou, vysuší se a po vyčeření aktivním uhlím se odpaří. Takto získá-, ný surový 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-hydroxymethylindol (cca 5 g nahnědlého oleje) obsahuje jako vedlejší produkt určité množství 4- (2-hydroxy-3-chlorpropoxy) -6-hy droxymethylindolu, používá se však bez dalšího čištění.

Příklad 13

4- (2-hydr oxy-3-isopropylaminopropoxy) -6-hydroxymethylindol

Analogickým postupem jako v příkladu 12 se z 5,1 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-hydroxymethylindolu a 25 ml isopropylaminu získá

3,3 g (41 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -6-hydroxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 171 až 172 °C.

P ř í k 1 a d 14

4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopr opoxy) -6-methylindol

2.3 g 4- (2,3-epoxypropoxy )-6-methylindolu se rozpustí ve 25 ml terc.butylaminu, směs se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti a paik se odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje za použití kyseliny jako· v příkladu 12. Získaný zbytek o hmotnosti 2,2 g se rozpustí v malém množství ethylacetátu. Přidá se 1,0 g kyseliny benzoové, přičemž se pozvolna vyloučí krystalická sraženina. Po odsátí a vysušení se získá 1,5 g [33 ·% teorie) 4- (2-hydroxy-3--erc.butylaminopropoxy)-6-methylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 198 až 200 °C.

4- (2,3-epoxypropoxy ) -6-methylindol, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím postupem:

K roztoku 10,6 g 4-benzyloxy-6-.hydroxymethylindolu (viz přípravu výchozích látek popsanou v příkladu 12) v 50 ml pyridinu se opatrně přidá 50 ml acetanhydridu. Směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C. Zbytek se vyjme etherem a etherická fáze se postupně promyje vodou, IN kyselinou sírovou a znovu vodou. Vysušený roztok se vyčeří aktivním uhlím a odpaří se. Získá se

9,9 g (cca 80 % teorie) 4-benzyloxy-6-acetoxymethylindolu, který se dále zpracovává jako surový produkt tající při 98 až 100 ^CC.

9,8 g takto získaného 4-benzyloxy-6-acetoxymethylindolu se ve 200 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 2 g paládia na uhlí (10:90) jako· katalyzátoru. Zhruba po 3 hodinách není ve směsi již přítomen žádný výchozí materiál. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. 4-hydroxy-6-methylindol, získaný v prakticky 1OOo/₀ výtěžku ve formě nažloutlého oleje, se bez čištění zpracovává dále.

6.4 g surového· 4-hydroxy-6-methylindolu se postupem popsaným v příkladu 12 podrobí reakci s epichlorhydrinem a zpracuje. Získaná směs ^^^-epoxyprepoxyPB-methylindolu a 4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-6-methylindolu se chromatografuje na sloupci silikagelu, který se vymývá směsmi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1 až 95 : 5. Získá se 2,8 g (tj. 41,5 .% teorie), vztaženo na 4-benzyloxy-6-acetoxymethylindol) chromatograficky čistého 4-(2,3-epoxypropoxy )-6-methylindolu ve formě téměř bezbarvého oleje.

Příklad 15

4- (2-hydr oxy-3-isopr opylaminopr opoxy) -6-methylmdol

Postupem popsaným v příkladu 14 se z 4,0' g 4- (2,3-epoxypropoxy )-6-me thylindolu a 25 ml isopropylaminu získá 3,0 g (41 % teorie) 4- (2-hydroxy-3--sopropylaminopropoxy)-6-methylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 182 až 184 °C.

Příklad 16

4- (2-hydroxy-3--erc.butylaminopropoxy) -6-pivaloyloxymethylindol

12.7 g 4-(2,3-epoxypropoxy )-6-pivaloyl- oxymethylindolu se v 50 ml terc.butylaminu nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Nadbytečný terc.butylamin se oddestiluje ve vakuu, odparek se rozpustí v IN kyselině octové a roztok se extrahuje etherem. Vodná · fáze se zalkalizuje zředěným roztokem uhličitanu draselného a vytřepe se směsí etheru a ethylacetátu. Organická fáze se vysuší, vyčeří se aktivním uhlím a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 2,6 g kyseliny benzoové rozpuštěné ve 30· ml etheru. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se ze směsi stejných dílů methanolu a ethanolu. Získá se 5,3 g (35 · % teorie) 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -6-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o· teplotě tání 194 až 195 ^C'C.

4-(2,3-epoxypropoxy )-6-pivaloyloxymethylindol, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím postupem:

8.7 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-hydroxymethylindolu (viz přípravu výchozích látek popsanou v příkladu 12) se rozpustí v 50 ml absolutního pyridinu a k roztoku se za míchání a chlazení na 5 až 10 °C přikape 5· ml chloridu kyseliny pivalové. Za 1,5 až 2 hodiny po skončeném přidávání se směs vylije do vody s ledem a vodná fáze se třikrát až čtyřikrát extrahuje etherem. Etherický extrakt se postupně promyje IN kyselinou sírovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného· a vodou, vysuší se, vyčeří se aktivním uhlím a bělicí hlinkou, a odpaří se. Získá se 12,5 g (cca 106'% teorie) surového 4- (2,3-epoxypropoxy) -6-pivaloyloxymethylindolu, který se nasazuje· k následující reakci bez dalšího čištění.

nu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R, jeden ze zbytků Y a Z představuje aminoskuipinu a druhý z těchto zbytků reaktivní kyselinový zbytek a

X představuje skupinu

Claims

1. Způsob výroby derivátů 4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu, obecného vzorce I

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4 , kde každý ze symbolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo· rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a

R? znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo, v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II \

C=O

Z nebo \

CH—A ,

Z kde A znamená hydroxylovou skupinu nebo společně s Y může rovněž znamenat atom kyslíku, v případě, , že R‘ znamená shora definovanou merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, · že X představuje skupinu se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto· získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri v rámci shora uvedené definice významu symbolu Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifilkací, reesterifikací, acylací nebo· alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia

OH

O-CH_ACH- CH-NH-Z-SR₆ í/aJ

H ve kterém

Z‘ znamená aikylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a

Re představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného· vzorce Ila nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Z-—R , (III) v kterýchžto sloučeninách

Ri a Rž mají shora uvedený význam,

R‘ představuje merkaptoalkylovou skupi199604 ve kterém

X má význam jako v bodu 1, a

Y představuje reaktivní kyselinový zbytek, a sloučeniny obecného vzorce lila

HzN—Z‘—S—Re‘ , (IHa) ve kterém

Z* má v tomto bodu uvedený význam, a

R6* představuje atom vodíku nebo má stejný význam jako Re.

3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib

OH

O-CH^CH-CH^NH-R lf7-CP,0-C-C-(CP, )₃ ^A II

H О (1Ы ve kterém

R má v bodu 1 uvedený význam, s výjimkou alikylmerkaptoalkylové skupiny, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použit jí sloučeniny obecného vzorce lib

О-СР^Х-СН^Г

CH-O-C-C-ÍCHJi *11 ³³o H a sloučeniny obecného vzorce Illb (lib)

Z—R , (Illb) v nichž

X, Y a Z mají význam jako v bodu 1, a

R má v tomto bodu uvedený význam.

4. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ic

OP

O-CP^CP-CP^-N-A- B- R-f

r I > ^R3 N H í/c) ve kterém A‘ znamená alkylenovou skupinu se 2 až

obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce líc

X má význam jako v bodu 1,

Y představuje reaktivní kyselinový zbytek, a

Rs má v tomto bodu uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce IIIc

H?N—A‘—B‘—R7 , (IIIc) ve kterém

A‘, B‘ a R7 mají v tomto bodu uvedený význam.

5. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Id ve kterém

Z‘ má význam jako v bodu 2,

R7 má význam jako v bodu 4, a

R9 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, kárboxylovou skupinu nebo zbytek vzorce —CO—NR10R11, kde každý ze symbolů R10 a R11, kiteré mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1—4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce lid ve kterém

X má význam jako v bodu 1,

6 atomy uhlíku,

B‘ představuje atom síry nebo pokračování jednoduché vazby mezi symboly R7 a A‘,

Rz znamená přímou nebo /rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Re představuje alkylovou skupinu s 1 až

3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1—3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu

Y představuje reaktivní kyselinový zby tek, a

R9 má v tomto bodu uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce Illd ve kterém

Z má v tomto bodu uvedený význam, a

R7‘ představuje atom vodíku nebo má stejný význam jako Rz.

HzN—Z‘—S—R7^l ,