FI61693B - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61693B FI61693B FI753219A FI753219A FI61693B FI 61693 B FI61693 B FI 61693B FI 753219 A FI753219 A FI 753219A FI 753219 A FI753219 A FI 753219A FI 61693 B FI61693 B FI 61693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- alkyl group
- hydroxy
- group
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Ι,^ίίνΐ r , KUULUTUSJULKAISU / a.
(11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 6169 3 •ÄftXX C r-t-rtti T,y Lty 13 30 19,)2 ^¾¾¾ (45) Patent -nodJelat ^ (51) Kv.ik?/Int.a.3 0 07 D 209/12 SUOMI —FINLAND (21) P«*unttll*«kuiiui· —FuMu*»ekiiliif 753219 (22) HakwnbpUvi — AmBknIngfdaf lU. 11-75 (23) AllwpMvt—GMttghutadag lU.11.75 (41) Tullut Julklsukil — Rlhrtt off«Kti| 17.05.76
Patenttl· ja rekisterihallitus /44) Nlhttviksipmon μ kuuL|ulk*l<un pvm. — .,, ης
Patent* och ragictarstyralaan 7 Amekan udagd och ucUkrtfton pubiicurad οχ.υρ.οd.
(32)(33)(31) Fyydutty «tuoikou·—ftugtrd priority l6.11.7^ 11.02.75, 26.02.75, 27.06.75 Saksan Liitto-tssavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) p 245M06.7, p 2505681.9, p 2508251.3, p 2528771.2 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kampe, Heddesheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof, Max Thiel, Mannheim, Wolfgang Bartsch, Viernheim, , Karl Dietmann, Mannheim-Vogelstang, Egon Roesch, Mannheim, Wolfgang Schaumann, Heidelberg, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Berggren Oy Ab (5^) Analogiamenetelmä farmaseuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi - Analogi för f a*ande för framställning av farmaceutiskt aktiva indolderivat
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I
OH
0-CH2-CH-CH2-NHR
A/v li y-Rj. (i)
R2 H
jossa R on C^-C^-alkyyli- tai C^-C^-alkyylimerkapto-C^-Cij-alkyy-liryhmä, R^ on vetyatomi tai pivaloyylioksi-C^-C^-alkyyliryhmä, ja R2 on C1~C^-alkyyli- tai hydroksi-C^-C^-alkyyliryhmä tai, kun R on C^-Cjj-alkyylimerkapto-C^-C^-alkyyliryhmä tai R^ on pivalo-yylioksi-C1~Cj-alkyyliryhmä, myös vetyatomi.
Mainitut yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat « .>vaikuttavat salpaavasti adrenergisiin β-reseptoreihin ja ne sopi- 2 61693 vat siten sydän-^ ja verisuonitautien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
Tanskalaisen patenttihakemuksen 1401/71 selityksestä ja ruotsalaisesta kuulutusjulkaisusta 369 522 tunnetaan indolijohdannai-sia, joilla on B-reseptoria salpaava vaikutus, mutta esillä olevan keksinnön mukaan voidaan valmistaa tähän asti tuntemattomia indolijohdannaisia, jotka ovat tehokkaita jo paljon pienempänä annoksena kuin mitä tunnettuja yhdisteitä käytettäessä tarvitaan.
Menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla joko
a) yleisen kaavan II
/°\ 0-CH2-CH-CH2 I , / 1 (n) r2 h
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III
H2N-R (III) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, tai
b) siinä tapauksessa, että R on C^-C^-alkyylimerkapto-2-metyyli- iso-propyyliryhmä, yleisen kaavan IV
0CHo-CH0H-CHo-tT"^ B
r2 h
mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja N B on dimetyyliatsiridiiniryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V
HS-R (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on (y-C^-alkyylimerkapto-2- 3 61 693 metyyli-isopropyyliryhmä, tai
c) siinä tapauksessa, että on pivaloyylioksi-C^*C^-alkyyli-ryhmä, yleisen kaavan VI
och2-choh-ch2-nhr | —R’l (VI)
R'2 H
mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin yllä ja R'^ on C^-C^-hydroksialkyyliryhmä, jolloin R'2 merkitsee samaa kuin R2, paitsi hydroksi-C-^-C^-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan piva-liinihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja haluttaessa muutetaan näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Substituenttien R^ ja R2 määritelmään sisältyvät alkyyliryhmät voivat, kuten mainittu, sisältää 1-3 hiiliatomia ja ne voivat olla suora- tai haaraketjuisia. Kun ryhmä R tarkoittaa alkyyliryhmää, se sisältää, kuten mainittu, 3“^ hiiliatomia.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja esim. julkaisusta Helv. 5^_, 2^18 (1971), yleisen kaavan III mukaiset amiinit on kuvattu DT hakemusjulkaisussa 2 0^5 905. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä saadaan esim. kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiossa kaavan HN B mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa -N B on dimetyyliatsiridiiniryhmä.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, dioksaanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä, etanolissa, n-butanolissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös reaktiokomponenttien sekoittamisen jälkeen antamalla reaktioseoksen seistä huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla seosta.
Pivaloyylitähteen vieminen kaavan VI mukaisten yhdisteiden hydroksi-alkyyliryhmiin menetelmän c) mukaan tapahtuu tavanomaisissa asy- 11 61693 lointiolosuhteissa, esim. saattamalla kaavan VI mukaiset yhdisteet reagoimaan jäähdyttäen pivaloyylikloridin kanssa emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi ne saatetaan reagoimaan, edullisesti orgaanisessa liuottimessa, ekvivalenttisen määrän kanssa epäorgaanista tai orgaanista happoa, esim. suolahappoa, bromivety-happoa, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa, maleiinihappoa, bentsoehappoa.
Suoritettiin seuraava koe muutamien yhdisteiden sydämen β-reseptoria blokkaavan aktiviteetin määrittämiseksi määrittämällä isoprenaaliinia laskimon sisäisesti antamalla aikaansaadun sydämen tiheälyöntisyy-den vaimeneminen, käyttäen seuraavia keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä:
Yhdiste I; 4-/2-hydroksi-3~(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyli-amino)-propoksi?-indoli Yhdiste XI: 4-(2-hydroksi-3~tert,butyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksi- metyyli-indoli
Yhdiste III; 4-(2-hydroksi-3“isopropyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksi- metyyli-indoli
Yhdiste IV: 4-(2-hydroksi-3~tert.butyyliaminopropoksi)-6-hydroksi- metyyli-indoli
Yhdiste V: 4-(2-hydroksi-3~tert.butyyliaminopropoksi)-6-metyyli-indoli Yhdiste VI: 4-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-6-metyyli-indoli
Vertailuna käytettiin lisäksi seuraavaa yhdistettä:
Yhdiste A: l-isopropyyliamino-3-(l-naftoksi)-2-propanoli (propranololi).
Koe suoritettiin seuraavasti:
Yhdisteiden β-reseptorin blokkausvaikutusta tutkittiin hereillä olevissa kaneissa, joiden paino oli 2-3,5 kg ja jotka olivat puu- 5 61693 häkeissä. EKG-elektrodit vietiin ihonalaisesti kanien takimmaiseen neljäsosaan ja sydämen taajuus mitattiin integraattoria (15 sek) käyttäen digitaaliarvona. Tutkittavia yhdisteitä annettiin siten hienon putken kautta kanien korvan suoneen 15 minuutin jakson kuluessa. Kun 30 minuuttia oli kulunut tästä ruiskutettiin isopre-naliinia (3,4-dihydroksi-a-/Tisopropyyliamino)-metyyli7-bentsyyli-alkoholia) laskimonsisäisesti 1 ^ug/kg annoksena.
Seuraavassa taulukossa tulokset on esitetty ilmaistuna isoprenalii-nitiheälyöntisyyden vaimenemisena.
Taulukko
Isoprenaliinitiheälyöntisyyden blokkaus hereillä olevissa kaneissa Tutkittu aine Annos mg/kg i.v. Sydämen lyöntitiheys ~DE2^q* mg/kg i.v.
Vertailu ilman isoprena- liinia 205 - 9
Vertailu isoprenaliinin kanssa 338 - 10
Yhdiste A
(propranololi) 0,01 342 - 5 0,400 0,1 309 1 9 0,25 259 1 7 0,5 248 ί 6 1,0 210-8
4.0 191 - S
Yhdiste I
(esimerkki 1) 0,05 332 - 6 0,01 264 - 6 0,140 0,2 236 - 10 0,5 203 - 9
Yhdiste II
(esimerkki 5) 0,01 275 - 3 0,05 228 - 10 0,020 0,1 223 - 8 1.0 196 - 11 1 i 1 6 61693 taulukko jatkuu
Tutkittu aine Annos mg/kg i.v. Sydämen lyöntitiheys ~DE^Qx mg/kg i.v.
* ί s-
Yhdiste III
(esimerkki 6) 0,01 305 - l4 0,025 275-6 0,05 247 ± 10 0,090 0,1 248 ί 7 0,5 217 - 7 1.0 205 1 5
Yhdiste IV
(esimerkki 8) 0,05 268 - 13 0,1 283 1 8 0,300 0,5 238-7 1.0 222 ±19
Yhdiste V
(esimerkki 10) 0,01 278 ±6 0,02 239 1 7 0,05 217 ± 10 0,016 1.0 206 ±11 5.0 247 ±26
Yhdiste VI
(esimerkki 11) 0,005 332 ±6 0,025 281 ±12 0,025 249 ± 5 0,1 264 ± 9 0,090 0,25 229 1 7 0,5 208 ± 9 1.0 216 ± 8 * Interpoloitu annos, joka rajoittaa tiheälyöntisyyden 250 lyöntiin minuutissa
Esitetyt arvot osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita jo paljon pienempänä annoksena kuin ver- tailuyhdiste.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden .tehokkuus on siis odottamattomasi! parempi kuin tunnettujen yhdisteiden.
7 61693
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 4-/2-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-indoli
Vaihtoehto 1
Seosta, jossa on 5,7 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolia ja 7,1 g l-metyylimerkapto~2-metyylipropyyliamiini-2:a kuumennetaan 48 h huoneen lämpötilassa. Viskoosinen seos liuotetaan noin 50 ml:aan eetteriä, ja liuokseen lisätään sitten ligroiinia. Imusuodatuksen ja saatujen kiteiden kuivaamisen jälkeen saadaan 8,5 g (92 % teor.) kromatograafisesti puhdasta 4-/S-hydroksi-3~(1-metyylimerkapto-- 2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-indolia, sp. 119-120°C.
Vaihtoehto II
Seosta, jossa on 1,9 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolia ja 5 ml 2,2-dimetyyliatsiridiiniä, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa ja sitten vielä 4 h 40-50°C:ssa. Ylimääräinen 2,2-dimetyyliatsiridiini poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan isopropanolia.
Tämä liuos lisätään hitaasti ja jäähdyttäen 0-5°C:ssa 0°C:ssa kyllästettyyn metyylimerkaptaanin liuokseen noin 15 ml:ssa isopropanolia. Noin 20 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa poistetaan ylimääräinen metyylimerkaptaani puhaltamalla typpeä seoksen lävitse. Isopropanoliliuokseen lisätään 1,3 g bentsoehappoa ja sitten laimennetaan 100 ml:11a eetteriä. Saatu sakka suodatetaan imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,9 g tuotetta, jonka sulamispiste on 155-157°C. Emäliuoksen osittaisen haihduttamisen jälkeen saadaan toinen kidesakka (0,8 g, sp. 155-156°C). Kaikkiaan saanto on 3,7 g (86 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopro-pyyliamino)-propoksi7-indolia.
Bentsoaatin valmistus 3,1 g (0,01 moolia) 4-/5-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-indolia liuotetaan 50 ml:aan etikkaes-teriä, ja liuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä bentsoehappoa liuotettuna pieneen määrään etikkaesteriä. Hitaasti saostuva sakka suodatetaan jonkin ajan kuluttua imulla ja kuivataan. Saadaan 4,0 g (93 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopro-pyyliamino)-propoksi7-indoli-bentsoaattia, sp. 155°C.
8 61693
Esimerkki 2 4-/2-hydroksi-3-(l-etyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-pro-poksi7-indoli
Seos, jossa on 1,9 g A-(2,3-epoksipropoksi)-indolia ja 3,5 ml 2,2-dimetyyliatsiridiinia, saa seistä huoneen lämpötilassa 3 vrk. Ylimääräinen 2,2-dimetyyliatsiridiini poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan etyylimerkaptaania ja liuosta pidetään 2 vrk. huoneen lämpötilassa. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotetaan eetteriin ja pieneen määrään etikkaesteriä. Lisätään 1,2 g bentsoehappoa liuotettuna 20 mitään eetteriä, jolloin saadaan sakka. Tämä suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen iso-propanolista. Saadaan 2,4 g (54 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(l-etyyli-merkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-indolia bentsoaat-tina, sp. l6l°C.
Esimerkki 3 4-/2-hydroksi-3-(l-isopropyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-indoli
Seos, jossa on 1,7 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolia ja 3,5 ml 2,2-dimetyyliatsiridiinia, seisotetaan 3 vrk. huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen 2,2-dimetyyliatsiridiini poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan isopropyylimerkaptaania ja liuosta keitetään 20 tuntia. Sitten haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jatkokäsittely suoritetaan analogisesti esimerkin 2 kanssa. Saadaan 1,5 g (34 % teor.) 4-/2?-hydroksi-3- (l-isopropyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino) -propoksi7-indolia bentsoaattina, sp. 132-133°C.
Esimerkki 4 4-/5-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-2-pivaloyylioksimetyyli-indoli 5,3 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia ja 2,5 g l-metyylimerkapto-2-metyylipropyyliamiini-2:a kuumennetaan 50°C:ssa 5 ml:ssa isopropanolia 36 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös jaetaan eetterin ja laimean etikkahapon kesken. Etikkahappoinen faasi tehdään alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan, haihdutetaan pienempään tilavuuteen ja siihen lisätään bentsoehappoa. Liuos haihdu- \ 9 61693 tetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös kiteytetään uudelleen pienestä määrästä isopropanolia. Imusuodatuksen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 1,5 g (^16 % teor.) 4-/2-hydroksi-3--(-l-metyyli-merkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksiZ^-pivaloyylioksi-metyyli-indolia bentsoaattina, sp. 119-121°C.
Esimerkki 5 4 - (2-hydroksi-3~tert.-butyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indoli - 3,1 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia liuo tetaan 25 ml:aan tert.-butyyliamiinia. Seosta pidetään 2 vrk. huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös jaetaan laimean etikkahapon ja eetterin kesken. Eetterifaasi hyljätään ja etikkahappoinen liuos tehdään heikosti alkaliseksi ja uutetaan useampaan kertaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös (1,9 g) liuotetaan uudelleen eetteriin, ja liuokseen lisätään 0,63 g bentsoehappoa. Hitaasti saostuva sakka suodatetaan jonkin ajan kuluttua imulla ja kuivataan. Saadaan 2,0 g (40 % teor.) kromatografisesti puhdasta 4-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia bentsoaattina, sp. l49-150°C.
Lähtöaineena käytetty 4-(2,3-epoksipropoksi)-2-pivaloyylioksi-metyyli-indoli voidaan valmistaa seuraavasti: 11,5 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-2-hydroksimetyyli-indolia (US-patentti 3 705 907) liuotettiin 100 ml:aan pyridiiniä. Liuokseen tiputetaan 10 61 693 jäähdyttäen 0-5°C:een 6,5 g (6,7 ml) pivaloyylikloridia. Tunnin kuluttua seos kaadetaan jäille ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään peräkkäin laimealla rikkihapolla, bikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen ja aktiivihiilikäsittelyn jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös (13 g, 82 % teor.) kiteytyy sitä hierottaessa eetteri/ligroiinin kanssa, sp. 129-131°C.
Esimerkki 6 4 - (2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli- indoli_
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saadaan 2,6 g:sta A-(2,3-epoksipro-poksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia ja 10 g:sta isopropyyliamiinia 1,1 g (27 % teor.) 4-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-2-pivaloyy lioksimetyyli-indolia bentsoaattina, sp. 133-135°C.
Esimerkki 7 4-(2-hydroks1-3-syklopropyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli- indoli__
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saadaan 2,0 g:sta 4-(2,3-epoksipro-poksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia ja 4 ml:sta syklopropyyli-amiinia 2,7 g (85 % teor.) 4-(2-hydroksi-3**syklopropyyliaminopropok-si)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia bentsoaattina, sp. 146-147°C.
Esimerkki 8 4-(2-hydroksi~3-tert.-butyyliaminopropoksi)-6-hydroksimetyyli-indoli 5 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-hydroksimetyyli-indolia liuotetaan 25 ml:aan tert.-butyyliamiinia. Seosta säilytetään 2 vrk. huoneen lämpötilassa, sitten sitä kuumennetaan noin tunnin ajan heikosti kiehuvana ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan laimean etikka-hapon ja eetterin kesken. Eetterifaasi hyljätään, etikkahappoinen liuos tehdään alkäliseksi ja ravistellaan eetterin kanssa. Eetteri-faasi kuivataan ja haihdutetaan ja saatu emäs kiteytetään uudelleen etikkaesteri/eetteristä (3,3 g, sp. 129-131°C). 3,0 g tätä emästä liuotetaan etikkaesterin (noin 100 ml) ja isopropanolin (20 ml) seokseen. Lisättäessä 1,2 g bentsoehappoa saostuu bentsoaatti hitaasti. Imusuodatuksen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 3j4 g (4l % teor.) 4-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-6-hydroksimetyyli-indolia bentsoaattina, sp. 190-191°C.
Lähtöaineena käytetty 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-hydroksimetyyli-indoli voidaan valmistaa seuraavasti: 11 61693 4-asetoksi-6-metoksikarbonyyli-indoli, joka on saatu muuntamalla N.R. EL-Rayyes’in J. Prakt. Chem. 315, 295 (1973) kuvaamaa menetelmää, saippuoidaan natriummetylaatilla hapettomissa olosuhteissa 4-hydroksi- 6-metoksikarbonyyli-indoliksi.
22,2 g näin saatua 4-hydroksi-6-metoksikarbonyyli-indolia, 16,5 g kuivattua kaliumkarbonaattia ja 15,9 ml bentsyy liklorid.ia kuumennetaan 200 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia (DMF) sekoittaen 3 h 80-90°C:ssa. Haihdutetaan pois tyhjössä noin 100-150 ml DMF:ää, ja jäännökseen lisätään vettä ja eetteriä. Eetterifaasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan useampaan kertaan eetterillä. Yhdisteyt eetteri-uutokset kuivataan, kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Kiteytyvä jäännös kiteytetään uudelleen etanolista lisäten aktiivihiiltä. Saadaan 18,0 g (53,5% teor.) lähes värittömiä kiteitä, sp. 160-162°C.
Liuos, jossa on 2*1,8 g näin saatua 4-bentsyylioksi-6-metoksikarbo-nyyli-indolia 150 mlrssa abs. tetrahydrofuraania (THF) tiputetaan hitaasti ja sekoittaen ja jäähdyttäen 15“20°C:ssa suspensioon, jossa on 5,3 g litiumaluminiumhydridiä 150 mlrssa abs. THF. *1 tunnin kuluttua ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä 25 ml kyllästettyä keittosuolan vesiliuosta. Saostunut sakka suodatetaan imulla ja pestään eetterillä. Suodos kuivataan, sitä käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu ruskeahko öljy kiteytyy hierottaessa eetteri/ligroiinin kanssa. Imusuodatuksen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 18,6 g (83 % teor.) lievästi värillisiä kiteitä, sp. 118-120°C.
18,5 g näin saatua 4-bentsyylioksi-6-hydroksimetyyli-indolia 200 mlrssa metanolia hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 3,0 g palladiumhiilikatalysaattoria (10:90).
2 tunnin kuluttua ei ohutlevykromatografian mukaan enää voida havaita lähtöainetta. Katalysaattori suodatetaan imulla, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Kiinteätä jäännöstä hierotaan intensiivisesti eetterin kanssa ja suodatetaan. Saadaan 10,0 g (84 % teor.) 4-hydroksi-6-hydroksimetyyli-indolia, sp. l68-l69°C.
3,3 g näin valmistettua 4-hydroksi-6-hydroksimetyyli-indolia liuotetaan 30 ml:aan epikloorihydriiniä. Liuokseen tiputetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa noin 1 tunnin aikana 20 ml 2-n natriummetylaatti- liuosta. Noin 5 tunnin kuluttua on lähtöaine reagoinut. Liuos haihdu- 12 6169 3 tetaan tyhjössä, ja jäännökseen lisätään vettä ja eetterin ja etikka-esterin seosta. Orgaaninen faasi ravistellaan useampaan kertaan veden kanssa, sitten se kuivataan, sitä käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan kuiviin. Näin saatua raakaa 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-hydroksimetyyli-indolia (^5 g ruskehtavaa öljyä), joka sisältää sivutuotteena hieman 4-(2-hydroksi-3-klooripropoksi)-6-hydroksimetyyli-indolia, käytetään lähtöaineena ilman enempää puhdistusta.
Esimerkki 9 4-(2-hydroksi-3*isopropyyliaminopropoksi)-6-hydroksimetyyli-indoli Esimerkissä 8 kuvatulla tavalla saadaan 5,1 g:sta 4-(2,3-epoksipro-poksi)-6-hydroksimetyyli-indolia ja 25 mlrsta isopropyyliamiinia 3,3g (41 % teor.) 4-(2-hydroksi-3_isopropyyliaminopropoksi)-6-hydroksime-tyyli-indolia bentsoaattina, sp. 171-172°C.
Esimerkki 10 4-(2-hydroksi-3~tert.-butyyliaminopropoksi)-6-metyyli-indoli 2,3 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indolia liuotetaan 25 ml:aan tert.-butyyliamiinia. Seosta pidetään 3 vrk. huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännökselle suoritetaan esimerkissä 15 kuvatulla tavalla happoerotus. Tällöin saatu jäännös (2,2 g) liuotetaan pieneen määrään etikkaesteriä. Lisättäessä 1,0 g bentsoehappoa saostuu hitaasti kiteinen sakka. Imusuodatuksen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 1,5 g (33 % teor.) 4-(2-hydroksi~3-tert.-butyyliaminopropoksi )-6-metyyli-indolia bentsoaattina, sp. 198-200°C.
Lähtöaineena käytetty 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli saadaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 10,6 g 4-bentsyylioksi-6-hydroksimetyyli-indolia (vrt. lähtöaineen valmistukseen esimerkissä 15) 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään varovasti 50 ml asetanhydridiä. Seos saa seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan tyhjössä 40°C:ssa. Jäännös liuotetaan eetteriin. Eetterifaasi pestään peräkkäin vedellä, 1-n rikkihapolla ja jälleen vedellä. Kuivattua liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 9,9 g (^80 % teor.) 4-bentsyylioksi-6-asetoksimetyyli-indolia raakatuotteena (sp. 98-100°C), jota käytetään jatkossa sellaisenaan.
9,8 g näin saatua 4-bentsyylioksi-6-asetoksimetyyli-indolia hydrataan 200 ml:ssa metanolia käyttäen katalysaattorina 2 g 13 61 693 palladiumhiilikatalysaattoria (10:90). Noin 3 tunnin kuluttua ei lähtöainetta enää ole läsnä. Katalysaattori suodatetaan imulla, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Käytännöllisesti katsoen 100 %:n saannolla hieman kellertävänäöljynä saatua M-hydroksi-6-metyy-li-indolia käytetään jatkossa ilman enempää puhdistusta.
6,M g raakaa M-hydroksi-6-metyyli-indolia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsitellään esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Tällöin saatu seos jossa on M-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indolia ja M-(2-hydroksi-3" klooripropoksi)-6-metyyli-indolia, kromatografoidaan piihappogeeli-pylväällä (eluointi metyleenikloiidiAnetanolilla 99:1 - 95:5). Tällä tavoin saadaan 2,8 g (Ml,5 % teor. laskettuna M-bentsyylioksi-6-ase-toksimetyyli-indolin suhteen) kromatograafisesti puhdasta M-(2,3-epoksipropoksi ) -6-metyy li-indolia lähes värittömänä öljynä.
Esimerkki 11 M-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-6-metyyli-indoli Esimerkissä 10 kuvatulla tavalla saadaan 4,0 g:sta M-(2,3~epoksipro-poksi)-6-metyyli-indolia ja 25 ml:sta isopropyyliamiinia 3,0 g (Ml % teor.) M-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-6-metyyli-indolia bentsoaattina, sp. l82-l8M°C.
Esimerkki 12 M-/^2-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)- propoksiT-6-metyyli-indoli_
Seosta, jossa on 2,8 g M-(2,3~epoksipropoksi)-6-metyyli-indolia ja 3,0 ml 2,2-dimetyyliatsiridiinia, pidetään 2 vrk. huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen 2,2-dimetyyliatsiridiini poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään isopropanolia, ja sitten liuokseen lisätään 50 ml 0°C:ssa kyllästettyä metyylimerkaptaanin isopropanoli-liuosta. 2 vuorokauden seisotuksen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 35 ml:aan etikkaesteriä. Lisättäessä 1,7 g bentsoe-happoa 10 ml:ssa eetteriä saostuu sakka, joka suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen noin 50 ml:sta isopropanolia. Saadaan 3,0 g (50 % teor.) M-_/?-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyy-liamino)-propoksi/-6-metyyli-indolia bentsoaattina, sp. 17M-175°C.
14 61 693
Esimerkki 13 4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indoli
Vastaavalla tavalla kuin edellä on esitetty saadaan 1,0 g:sta 4-(2-hydroksi-3~tert.butyyliaminopropoksi)-2-hydroksimetyyli-indolia ja 0,86 ml:sta pivaloyylikloridia raa'an emäksen eetteriliuoksesta saostamisen jälkeen 0,5 g:lla bentsoehappoa 0,83 g 50 % teoreettisesta saannosta) kromatograafisesti puhdasta 4-(2-hydroksi-3~ tert-butyyliaminopropoksi)-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia bentsoaat-tina, jonka sulamispiste on l49-151°C.
Esimerkki 14 4-/2-hydroksi-3- (l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliarnino) -propoksi7-2-pivaloyylioksimetyyli-indoli
Vastaavalla tavalla kuin edellä on esitetty saadaan 1,5 g:sta 4-/2-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-2-hydroksimetyyli-indolia ja 1,08 ml:sta pivaloyylikloridia raa'an emäksen eetteriliuoksesta saostamisen jälkeen 0,7 g:11a bentsoehappoa eetteriliuoksesta ja saadun saostuman uudelleen kiteyttämisen jälkeen isopropanolista 1,0 g (~42 % teoreettisesta saannosta) kromatograafisesti puhdasta 4-/5-hydroksi-3-(l-metyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliamino)-propoksi7-2-pivaloyylioksimetyyli-indolia bentsoaattina, jonka sulamispiste on ll8-120°C.
Claims (2)
15 Patenttivaatimus 616 9 3 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I OH O-CH.-CH-CH.-NHR (I) N/ R9 1
2 H jossa R on C^-C^-alkyyli- tai C^-C^-alkyylimerkapto-C^-C^-alkyyli-ryhmä, on vetyatomi tai pivaloyylioksi-C^-C^-alkyyliryhmä, ja R2 on C1-C^-alkyyli- tai hydroksi-C^-C^-alkyyliryhmä tai, kun R on C^-C^-alkyylimerkapto-C^-C^-alkyyliryhmä tai R-^ on pivaloyyli-oksi-C^-C^-alkyyliryhmä, myös vetyatomi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla joko a) yleisen kaavan II /°\
0-CH2-CH-CH2 rV| R1 (II) R2 h mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III h2n-r (III) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) siinä tapauksessa, että R on C^-C^-alkyylimerkapto-2-metyyli-iso-propyyliryhmä, yleisen kaavan IV och2-choh-ch2-n^% | /-Rl (IV) H 61693 16 mukainen yhdiste, jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja N B on dimetyyliatsiridiiniryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V HS-R (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on C^-C^-alkyylimerkapto-2-metyyli-isopropyyliryhmä, tai c) siinä tapauksessa, että on pivaloyylioksi-C^-C^-alkyyli-ryhmä, yleisen kaavan VI 0CHo-CH0H-CHo-NHR | (VI) R'2 h mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin yllä ja R'^ on C^-C^-hydroksialkyyliryhmä, jolloin R'2 merkitsee samaa kuin R2, paitsi hydroksi-C^-Cj-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan piva-liinihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja haluttaessa muutetaan näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva indol-derivat eller deras farmakologiskt fördragbara salter, vilka före-ningar har den allmänna formeln I OH
0-CH?-iH-CHp-NHR I / R1 (I) r2 h väri R är en C^-C^-alkyl- eller C^-C^-alkylmerkapto-C^-C^-alkyl-grupp, är en väteatom eller pivaloyloxi-C^-C^-alkylgrupp, ooh Rp är en C1-C7-alkyl- eller hydroxi-C,-C7-alkylgrupp eller, d£.'R' 61 693 17 är en C^-C^-alkylmerkapto-C^-C^-alkylgrupp eller R^ är en pivalo-yloxi-C-^-C^-alkylgrupp, även en väteatom, kännetecknat av att man pä i och för sig känt sätt antingen a) omsätter en förening med den allmänna formeln II 0 ^ \ O-CH.-CH-CH, I /— Rx (II) n / R2 H med en förening med den allmänna formeln III H2N-R (III) i vilka formler R, R^ och R2 har samma betydelser som ovan, eller b) i det fallet, att R är en C^-C^-alkylmerkapto-2-metylisopropylgrupp, omsätter en förening med den allmänna formeln IV OCH2-CHOH-CH2-N^ b I ) R-, (IV) r2 h väri R^ och R2 har samma betydelser som ovan och N B är en dimetylaziridingrupp, med en förening med den allmänna formeln V KS-R (V) väri R är en C^-C^-alkylmerkapto-2-metylisopropylgrupp, eller c) i det fallet, att är en pivaloyloxi-C^-C^-alkylgrupp, omsätter en förening med den allmänna formeln VI och2-choh-ch2-nhr —R\ (VI) r'2 h
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2454406 | 1974-11-16 | ||
| DE19742454406 DE2454406A1 (de) | 1974-11-16 | 1974-11-16 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2505681 | 1975-02-11 | ||
| DE19752505681 DE2505681A1 (de) | 1975-02-11 | 1975-02-11 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE19752508251 DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1975-02-26 | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2508251 | 1975-02-26 | ||
| DE19752528771 DE2528771A1 (de) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2528771 | 1975-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753219A FI753219A (fi) | 1976-05-17 |
| FI61693B true FI61693B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61693C FI61693C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=27431915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753219A FI61693C (fi) | 1974-11-16 | 1975-11-14 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivaindolderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4076829A (fi) |
| JP (1) | JPS5845423B2 (fi) |
| AR (3) | AR208570A1 (fi) |
| AT (1) | AT349004B (fi) |
| AU (1) | AU473145B2 (fi) |
| CA (1) | CA1051002A (fi) |
| CH (3) | CH622248A5 (fi) |
| CS (1) | CS199604B2 (fi) |
| DD (1) | DD123460A5 (fi) |
| DK (1) | DK140985C (fi) |
| ES (1) | ES442648A1 (fi) |
| FI (1) | FI61693C (fi) |
| FR (1) | FR2290897A1 (fi) |
| GB (1) | GB1471636A (fi) |
| HU (1) | HU173308B (fi) |
| IE (1) | IE42286B1 (fi) |
| LU (1) | LU73808A1 (fi) |
| NL (1) | NL7513336A (fi) |
| PL (1) | PL100799B1 (fi) |
| SE (1) | SE405598B (fi) |
| SU (2) | SU649314A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2830211A1 (de) * | 1977-07-21 | 1979-02-01 | Sandoz Ag | Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| WO1980000152A1 (en) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE3068678D1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3030047A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3115993A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-11 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| US5013732A (en) * | 1984-08-06 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471515A (en) * | 1965-02-01 | 1969-10-07 | Sandoz Ag | (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles |
| CH475981A (de) * | 1966-12-13 | 1969-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate |
| GB1308029A (en) * | 1969-07-25 | 1973-02-21 | Sandoz Ltd | Indole derivatives |
| BE754360A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives |
| US3705907A (en) * | 1970-02-19 | 1972-12-12 | Sandoz Ltd | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives |
| US3699123A (en) * | 1970-03-24 | 1972-10-17 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives |
| US3751429A (en) * | 1970-03-24 | 1973-08-07 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives |
| CH535762A (de) * | 1970-09-30 | 1973-04-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| CH540253A (de) * | 1971-01-07 | 1973-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indole |
-
1975
- 1975-10-28 US US05/626,512 patent/US4076829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-31 GB GB4529975A patent/GB1471636A/en not_active Expired
- 1975-11-13 CH CH1473575A patent/CH622248A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 LU LU73808A patent/LU73808A1/xx unknown
- 1975-11-14 AT AT870975A patent/AT349004B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 FI FI753219A patent/FI61693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 CS CS757720A patent/CS199604B2/cs unknown
- 1975-11-14 DK DK513575A patent/DK140985C/da active
- 1975-11-14 HU HU75BO1582A patent/HU173308B/hu unknown
- 1975-11-14 FR FR7534782A patent/FR2290897A1/fr active Granted
- 1975-11-14 CA CA239,645A patent/CA1051002A/en not_active Expired
- 1975-11-14 SE SE7512823A patent/SE405598B/xx unknown
- 1975-11-14 ES ES442648A patent/ES442648A1/es not_active Expired
- 1975-11-14 SU SU752189622A patent/SU649314A3/ru active
- 1975-11-14 AR AR261214A patent/AR208570A1/es active
- 1975-11-14 JP JP50137692A patent/JPS5845423B2/ja not_active Expired
- 1975-11-14 NL NL7513336A patent/NL7513336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-14 DD DD189466A patent/DD123460A5/xx unknown
- 1975-11-14 IE IE2476/75A patent/IE42286B1/en unknown
- 1975-11-15 PL PL1975184778A patent/PL100799B1/pl unknown
- 1975-11-17 AU AU86692/75A patent/AU473145B2/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 AR AR263461A patent/AR211268A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263462A patent/AR213287A1/es active
- 1976-07-19 SU SU762383853A patent/SU679135A3/ru active
-
1978
- 1978-09-18 US US05/943,512 patent/US4229464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-05 CH CH345780A patent/CH623308A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 CH CH345680A patent/CH623307A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH622248A5 (fi) | 1981-03-31 |
| ES442648A1 (es) | 1977-04-16 |
| HU173308B (hu) | 1979-04-28 |
| SU649314A3 (ru) | 1979-02-25 |
| DK140985B (da) | 1979-12-17 |
| GB1471636A (en) | 1977-04-27 |
| PL100799B1 (pl) | 1978-11-30 |
| IE42286L (en) | 1976-05-16 |
| LU73808A1 (fi) | 1976-06-11 |
| JPS5845423B2 (ja) | 1983-10-08 |
| CH623308A5 (fi) | 1981-05-29 |
| AU473145B2 (en) | 1976-06-17 |
| SU679135A3 (ru) | 1979-08-05 |
| FR2290897B1 (fi) | 1978-11-10 |
| AU8669275A (en) | 1976-06-17 |
| FI753219A (fi) | 1976-05-17 |
| IE42286B1 (en) | 1980-07-16 |
| CA1051002A (en) | 1979-03-20 |
| AR213287A1 (es) | 1979-01-15 |
| DK513575A (da) | 1976-05-17 |
| SE7512823L (sv) | 1976-05-17 |
| DK140985C (da) | 1980-06-02 |
| ATA870975A (de) | 1978-08-15 |
| FR2290897A1 (fr) | 1976-06-11 |
| US4229464A (en) | 1980-10-21 |
| NL7513336A (nl) | 1976-05-18 |
| AR208570A1 (es) | 1977-02-15 |
| JPS5175059A (fi) | 1976-06-29 |
| CH623307A5 (fi) | 1981-05-29 |
| FI61693C (fi) | 1982-09-10 |
| US4076829A (en) | 1978-02-28 |
| AT349004B (de) | 1979-03-12 |
| AR211268A1 (es) | 1977-11-15 |
| DD123460A5 (fi) | 1976-12-20 |
| SE405598B (sv) | 1978-12-18 |
| CS199604B2 (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253503B1 (en) | Substituted anilides having antiandrogenic properties | |
| FI72714B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. | |
| JPS58150547A (ja) | アミノ酸誘導体とその医療への応用 | |
| US3793365A (en) | Amino acid derivatives | |
| FI61693B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat | |
| US4244871A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| NO121950B (fi) | ||
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US3574749A (en) | 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
| US4173577A (en) | Phenylacetohydroxamic acids | |
| US4840936A (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US3957795A (en) | Novel cyclopentene and cyclopentane derivatives | |
| SU957768A3 (ru) | Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами | |
| US4269855A (en) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them | |
| US4029676A (en) | Esters of tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols | |
| US4152446A (en) | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| US3025293A (en) | 4-imidoalkyl-3-methyl-2-phenylmorpholines and process | |
| FI59090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare | |
| US4452783A (en) | Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |