DE2508251C2 - Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2508251C2
DE2508251C2 DE19752508251 DE2508251A DE2508251C2 DE 2508251 C2 DE2508251 C2 DE 2508251C2 DE 19752508251 DE19752508251 DE 19752508251 DE 2508251 A DE2508251 A DE 2508251A DE 2508251 C2 DE2508251 C2 DE 2508251C2
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Wolfgang Dr.Rer.Nat. 6805 Heddesheim Kampe
Wolfgang Prof. Dr.Med. 6900 Heidelberg Schaumann
Kurt Dr.-Ing. Stach
Max Dr.Rer.Nat. 6800 Mannheim Thiel
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Description

CH
bedeutet
sowie tieren pharmakologisch vertragliche Salze.
2. Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen nach Λη\|·ιΐκΙι I. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich Ivk.iniMcr Weise entweder
;i) eine Verbindung der allgemeinen Formel O —CH,-X-CH, — Y
(H)
in der
Y einen reaktiven Kest darstellt und X die Gruppe >C = O oder >CII-Λ bedeutet, wobei
A eine H>dro\>l-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann.
mit einer Vcrt'indiing der allgemeinen Formel
II.N-Ii (IM).
unler
I! die oben angegebene Heileuliint: hat.
uniscl/l oder
• •nie ν erhindiing der Formel
Oll
CH3
(VI) in der
X die oben genannte Hedeutung hat.
mit Melhvlmercaptaii der Formel
M|;-SI| (VII)
.ι -.ι in - :n I all. dall X die Gruppe >C = C> i.-'.kiiiet. aiisehüeUend redu/iert und gegebe-•i.-rails die so erhaltenen Verbindungen der .illgemeinen Formel I in ihre \< > innakologisch vertragliehen Salze umwandelt.
j. Arzneimittel, gekennzeichn.-i durch einen
Gehalt an Verbindungen geniiill Anspruch I und übliche I lilfs- undTriigerstoffe.
cn,
mit ein τ . criiintlmm der ι
I .llllll'l
Y CH \ ■ ι. M N — U
I.
(IV)
Die Krfindunü betrifft Derivate des Indols der allgemeinen Formel
OH
0-CH2-CH-CH2-N-R,
in der
R, die tert. Butyl- oder die Isopropylgruppe oder
den Rest
CH3
-C-CH2-S-CH3
CH,
bedeutet.
deren pharmakologisch vertragliche SaI'e. Verfahren /ur Herstellung derselben sowie pharmazeutische /ubereitungen mit einem Gehalt an Vcihinduiigen tier allgemeinen Formel I.
I) ■ Verbindungen sowie ihre pharmakoloiiisch
verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischcr /i-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
Die Herstellung der Verbindungen ht dadurch gekennzeichnet, daß man in art sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0-CH2-X-CH2-Y
CH3
(IO
in der
Y einen reaktiven Rest darstellt und
X die Gruppe >C = O oder >CH — A bedeutet.
wobei
A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann.
mil einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N-R, (III),
in der
R, die oben angegebene Bedeutung hat. umsetzt oder
b) eine Verbindung acr Formel
OH
20
25
10
CH
(IV)
mil einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH2-X-CH2-N-R1 H
(V)
in der
X, Y und Ri die oben genannte Bedeutung haben.
umsetzt oder
c) für den Fall, daß die ein Schwefelatom enthaltende Verbindung hergestellt werden soll, eine Verbindung der allgemeinem Forme!
CH2
4 j
0-CH2-X-CH2-N
H3C
in der
X die oben genannte Bedeutung hat.
mil Melhylmercapian der Formel CH1-SH
CH3
(VI)
bO
(VII)
umsetzt
und für den Fall, daß X die Gruppe >C = O bedeutet, anschließend reduziert.
Die gemäß Verfahren a. b oder c erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Sslze umgewandelt werden.
Reaktive Rcsie Y in Verbindungen der Formeln Il und V sind insbesondere Säurerestc. /_ B. von Halogcnwasscrstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol. Dioxan. Elhylenglykoldimethylether. Ethanol. n-Bulanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindender. Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Substanzen der allgemeinen Formel V gemäß Verfahren b erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die S-Alkylicrung wird ebenfalls zweckmäßig in Lösungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoffausschluß mit üblichen S-Alkylierungsmitteln durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe >C = O erfolgt mittels komplexer Metallhydride wie z. B. Natriumborhydrid oder durch katalylische Hydrierung mit Edelmctallkaialysatorcn.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ersetzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure. ? B. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Phosphorsäure. Schwefelsäure. Essigsäure. Citronensäure. Maleinsäure oder Benzoesäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen. Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfssloffc in Wasser oder Öl. wie z. B. Olivenöl, suspenuiert oder gclösi.
Die crfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral applizicrt werden. Als Injektionsuiedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel. Lösungsvcrmittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind /.. B. Tartrat- und Citratpuffer. Ethanol. Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylcnoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffc sind z. B. Stärke. Lactose. Mannit. Methylcellulosc. Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure). Gelatine. Agar-Agar. Calciiimphüsphal. Magncsiiimsicarat. tierische tintl pflanzliche Felle und feste hochmolekulare PoIv niere (wie Polyeihylenglykolc). für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschlcnfalls Geschmacksiinil Süßstoffe einnähen.
Vcrsuchsprolokiill
Zum Nachweis einer /i-rezeptorcnbloekicrenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden drei Verbindungen der vorliegenden Anmeldung an Kaninchen gelestet und mit dem bekannten Handelsprodukt Pindolol verglichen. Als Maß für die/i-rczcpiorenblockicrendc Wirksamkeit wurde die Hemmung der unter 1 iig/kgLv. Isoprenalin auftretenden Zunahme der Herzfrequenz auf 250 Schläge/min = DEj111 festgelegt.
Hierzu wurden Kaninchen im Gewicht von 2—3.5 kg in Holzkäfigen fixiert und EKG-Elektroden am Rumpf SX. eingestochen. Die Herzfrequenz wurde über ein Frequcnzzählgerät (15 see) als Digitalwcrt abgelesen. Über eine in die Ohrvene eingeführte Kanüle wurden die zu untersuchenden Substanzen innerhalb von 15 min i.v. injiziert.
Der Versuchsablauf gestaltete sich folgendermaßen:
Nach einer Phase der Stabilisierung der Kreislaufwerte von ca. 30 min wurde Isoprenalin in einer Dosis von I mcg/kg i.v. injiziert. Dadurch sieigi die Herzfrequenz im Mittel von ca. 180-auf 330 SchH'ae/irm. Diese Wirkung hält nur wenige Minuten an.
Sodann wurde die Prüfsubstanz bei Kollektiven von je 6 Kaninchen innerhalb von 15 min intravenös zugeführt. Die einzelnen Kollektive erhielten die in der Tabelle angegebenen Dosen (siehe Dosiswcrie in der Tabelle). 30 min nach dieser Dosis wurde die frequenzsteigernde Wirkung von Isoprenalin (in der gleichen Dosis wie oben angegeben: I ug/kg i.v.) erneut überprüft. Je nach Ausmaß der Wirkung war der Anstieg der Herzfrequenz geringer als zuvor ausgeprägt (siehe llerzfrcquenzwcrt in der Tabelle). Angegeben ist jeweils das arithmetische Mittel und dessen mittlerer Fehler.
Die Abschwächung der Wirkung von Isoprenalin wird als /J-Blockade bezeichnet.
Aus dem L ogariihmus der Dosis und den Werten für die Herzfrequenz kann über eine lineare Regression für jede StAstanz die Dosis bestimmt werden, die den Anstieg der Herzfrequenz unter Isoprenalin auf 250 Schläge/min limitiert (siehe DE.-,.,-Werte in der Tabelle). Diese DF:>-,n-Werte entsprechen in etwa der DF.-,., in anderen pharmakologisehen Versuchen.
Für die Verbindung Λ (Pindolol) und die Verbindung B (Beispiel I der eigenen Anmeldung) wurde zudem nach dem üblichen Ve fahrendic I -l)-,.i ermittelt.
Getestete Verbindungen:
A = 4-[2-Hydroxy-3-isopropylamiiiü-pn>pi>xyJ-indol
(Pincolol. F.rhardl-Rusehig. Arzneimittel. IkI. 2. 1972. Seite IKO).
Ii = 4-[2-Hydroxy-3-terl.biitylaniino-propoxv]-b-melhyl-indol
(Beispiel 1).
C" = 4-[2-l ly.lroxy-3-isopropylamino-propo\\ |-
b-mclhvl-iridol
(Beispiel 2).
D = -4 [2-1 IvJrow 3-( 1 -melh\lmercaplo-2-melli>lisopr <ipvk!i'iin< >)-propo\v ]-b-meihvl-indol
(Beispiel 3).
Hemmung der Isoprenalin-Tachycardie (1 μΒ/kg i. v.) an wachen Kaninchen
Verbindung Dosis Herzfrequenz ~ DE250
(Schläge/min)
mg/kg i. v. mg/kg i. v.
A 0,005 318 ± 12
0,05 284+ 7
0,1 261 ± 7 0,150
0,5 220 ± 5
1,0 224+ 5
B 0,01 278 ± 6
0,02 239 ± 7
0,05 217 ±10 0,016
1,0 206 + 11
5,0 247 ±26
C 0,005 332 ± 6
0,025 281 :: 12
0,05 249+ 5
0,1 264 ± 9 0,090
0,25 229 ± 7
0,5 208 ± 9
1,0 216± 8
D 0,01 295 ± 19
0,02 282 ±13
0,05 255 ± 7 0,060
0,5 207 ± 10
1,0 219 ± 6
Isoprenalin = 3.4-Dihydroxy-2-[(isopropylamino)-methyll-
benzylalkohol.
!' DEi50 = Interpolierte Dosis, die den Frequenzanstieg nach Isoprenalinzugabe auf 250 Schläge/min limitiert.
Von der Verbindung B (Beispiel 1) und dem l'indolol ■> <> (A) wurde die akute Toxizität (LD-,(I) an der Maus ermittelt und jeweils der therapeutische Index, d. h. das Verhältnis I.D„,: DE.·-,,,, bestimmt.
A LD511 =31 mg/kg i.v.
207.
B LD5n ~ 10mg/kg i.v.
LD50
DE
250
F.rgebnisse
Die Untersuchungen belegen, daß die DEj1H-Werte für die Beispiele B. C und D der Anmeldung signifikant n.xiriger liegen als für die Vergleichsverbindung A ( = Pindolol). Das bedeutet, daß die eigenen Verbindungen B, C und i) als wirksamere /f-Blocker anzusehen sind als Pindolol. Zudem wird bei einem Vergleich des Quotienten
/ LD50
VDE,5„
/wischen der eigenen Verbindung B und der Verglcichsverbindung A deutlich, daß die eigene Verbindung B eine bemerkenswert bessere therapeutische Breite besitzt als l'indolol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Ii c ι s ρ i e I I
4(2-Hydroxy-3-iert.-buiylamino-pn>po\y)-b-methyl-inelol
2Jg 4-(2.3Lpo\ypi'opoxy)-omethy!-indol werden in 23ml tert.Bulylamiii gelöst. Die Mischung wird drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand winl /wischen verdünnter Essigsäure und Lther verteilt. Die Liherphase wird verworfen, die essigsaure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Liher ausgeschüttelt. Der nach Trocknen und Liiidampfcn der Illherphase erhaltene Rückstand (2.2 g) wird in wenig Lssigester gelost. Hei Zugabe von 1.0 g Benzoesäure füllt langsam ein kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen und Trocknen erhall man 1.5 g (33% d.Th.)4-(2-llydro\y-J-tert.-bulylaminopropoxy)-b-incthyl-indol als Benzoal vom Schmp. 148-200 C.
v CfiuCiC
DiiS »lf> AüSg»H*tgSin.MCn»ti
propoxy)-b-melhvlindol wird auf folgende Weise erhalten:
4·Acetoxy-b-metho\ycarbonyl indol, erhalten durch Modifizierung eines von N. R. LLRayyes in |. prakt. them. 315. 295 (147 3) beschriebenen Verfahrens, wird mit Nairiummelhylat unter Sauerstofl'ausschlull /u 4-Hydroxy-b-melho\ycarbonyl-indol verseift.
22,2 g des so erhaltenen 4Hydro\yb-methoxycarbo· nvi-indols. lb.5g getrocknetes Kaliumcarbonat und 15.9 ml ßen/ylchlorid werden in 200 ml abs. DMf" unter Rühren J .Stunden auf 80 —1IO C ernannt. Ktwa 100— 150 ml DMI7 werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Lther versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt und die Wasserphase mehrmals mit Lther extrahiert. Die vereinigten Ltherextr.ikte werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. 15er kristallisierende Rückstand winl aus ("thannl unter /iis:il/ vein Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 18.0 g (53.31Vc el Th.) fast farblose Kristalle vom Schmp. IbO- Ib2 C.
Eine Lösung von 24,8 g des so erhaltenen 4-Ben/yloxy-b-methoxycarbonyl-indols in 150 ml abs. Tetrahydrofuran (TIIF') tropft man langsam unter Rühren und Kühlern auf 15 —20 C zu einer Suspension von 5.3 g l.ithiumaluminimnhydrid in 150 ml abs. THF. Nach 4 Stunden wird überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 25 ml einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Das f-'iltrat wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das zurückbleibende, bräunliche Öl kristallisiert beim Verreiben mit Etht./Ligroin. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 18.6 g (93% d. Th.) ieieh: gefärbte Kristalle vom Schmp. 118- 120 C.
Eine Lösung von 10.6 g 4-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-indol in 50 ml Pyridin wird vorsichtig mit 50 ml Acetathydrid versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und ansch'ießend im Vakuum bei 40 C eingedampft. Der Rückst.uiel wird im Lther aufgenommen. Die Liherphase wird nacheinander mit Wasser. I N Schwefelsäure und wiedcuni mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Losung wirel mn ι Aktivkohle behandelt und eingedampft. Man erhalt 9.9 g ( -80% el. Th.) 4-Benzykixy-b-acetoxsinetMyl-inelol. elas als Rohprodukt (Schmp. 98—100 (.') weilerverarbeilet wird.
9.8 g des so erhaltenen 4-Bcnz>l<>\v-bacctox\melhylinelols werilen in 200 ml Methanol unter Zusatz von 2 g eines l'alladium-Kohle-kaulvsaiurs (10:90) Inelrierl. Nach ca. 3 Stunden ist kein 'xusgangsinateiial mehr vorhanelen. Der Katalysator wiril abgesaugt und das l'iltrat im Vakuum eingedampft. Das in praktisch KM)"/» Ausbeute als leicht gelbliches Öl erhaltene 4-Hydruxyb-methyl-inelol wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. b.4 g rohes 4-Hydroxy-b-melhyl-iiulol wird mit Epichlorhyelrin umgesetzt und aufgearbeitet. Das elabei erhaltene Gesüivjh aus 4-'2.i-Lr>'.> >'.v.'>!'|.voo\y*-b-n!>-'!h*·!- indol und 4-(2-l lyelroxy-3-ehlorpropiixy)-b-meth\l inelol wird an einer Kieselgelsäule Chromatographien (LIution mit Methylenchloriel/Methanol 99 : I -95 : 5). Auf diese Weise erhält man 2,8 g (41."J11O el. Th. bezogen auf 4-Bcnzyk>xy-b-aceiox\niethyl-ine!ol) chroma tographisch reines 4-(2.3-Epoxvpr<>pi>\y)-b melhylindol als fast farbloses Öl.
Beispiel 2
4-(2-Hydrox\ 3-isopropylaniino-propox\)-b-methyl-inelol
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 4,0 g4-(2.3-Epoxy-propoxv)-b-meth\l-indol und 25 ml Isopropylamin 3,0 g (41"/» el. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropy la mi no-propoxy)b-met hy I-indol als Benzoat vom Schmp. 182— 184 C.
Beispiel 3
4-[.?-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methvlisopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol
Eine Mischung aus 2.8 g 4-(2.3-Epoxypropo\y)-b-mcthyl-indol und 3.0 ml 2,2-Dimethyl-aziridin wird 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Überschüssiges 2.2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und anschließend mil 50 ml einer bei 0c C gesättigten Lösung von Methylmercaptan in Isopropanol versetzt. Nach 2 Tagen wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Essigester gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 1.7 g Benzoesäure in 10 ml Ether fällt e.;i Niederschlag au"., der abgesaugt und aus ca. 50 ml Isopropano! umkristallisiert wird. Man erhält 3.0 g (50% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methylisopropy!amino)-propoxy]-b-niethyl-indol als Benzoal vom Schmp. 174— 175" C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Indol-Dcrivatc der allgemeinen Forme! OH
0-CH2-CH-CH2-N-R, ι Η
CHj
in der
X. Y und Ri die oben genannte Bedeutung haben.
umsei/t oder
für den Fall, daß die ein Schwefelatom enthaltende Verbindung hergestellt werden soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2
Q-CH2-X-CH2-N
in der
R1 die tert. Butyl- oder die Isopropylgruppe oder den Rest
CH3
/- ΓΊΛ Q CW.
CH,
H3C
DE19752508251 1974-11-16 1975-02-26 Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2508251C2 (de)

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