Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych amimopropanOlu o wzo¬ irze ogólnym 1^ w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cyklpaflkilowa luib aikiliomerkapto- aiikilolwa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza gmu£e alkilowa, hydroksyalkilowa, piwaloiloksyalkilowa, alkoksyalkilowa, allkoksykaiibonylowa, katriboksyIo¬ wa lub grupe o Wzorze -GQNR3)R4, przy czym R3 i R4 sa takie same luib rózne i oznaczaja altom wodoru luib nizsza grupe alkilowa i R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, h^drokisyaJlkiliowa, alkokisy- aikilowa, piwalOiiloksyaAMowa lub gdy R stanowi grupe alkilomeirkaptoallkiflowa lub Ri stanowa gru- pe piwaiioiloksyafllkilowa, aznalcza równiez altom wo¬ doru, araiz ich faitmakolio#cznie dopuszczalnych so¬ li. Nowe zwiazki o wzorze ogóOnylm 1 wchodza w slklad farmaceutycznych preparatów.NOwe zwiazki oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole powoduja hamowanie adrenergicznych /?-receiptoróW i nadaja sie do leczenia lub profila- ktyfki w schorzeniach serca i ukladu krazeniowego.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie naiSitejpuijajco: Zwiazek o wzorze ogólnym 2 podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzoirze ogólnym 3, w których to wzorach Ri i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, R' oznacza grupe merka^toalkilowa lub ma to siaJmio znaczenie co R, jeden z symiboii Y i Z oznacza grupe aminowa, a drugi oznaicza altom chlorowca aJUbo grupe sulfonowa i X oznacza grupe C=0 lub CH—A, przy czym A oznacza gru|pe hydroksylowa lub razem z Y moga stano¬ wic atom tlenu, a w przypadku *gdy R' oznacza girupe merkaptoailkiiowa nastepnie aflfcilUije sie przy atomie siarki, w plrzypadlku gdy X oznaicza grupe iC=0„ nastepnie red^ukuije sie i w otrzymanych tak zwiazkach o wzorze ogólnym 1 okreslone pod¬ stawniki Ri ewenltuatolie naistepmie przeprowadza sie w inne podstawniki Rj przez zmydlenie, zestry- fikowanie, przeestirytfikoWanie, acyiiowanie lub al¬ kilowanie. lOftirzymane sposobem wedlug wynalazku zwiajzki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie prze¬ prowadza .sie w fataalkoOiogiciznie doputezjczaHne so¬ le.Grupy alkilowe wystepujace w detfinicjjaicih pod- stiawników R, Ri, R2, R3, R& R' i Z zatwtteraija 1h- 6 zwlaszcza 1—5 atomów wegla i sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych^ przy czym grupy al¬ kilowe wyistepujace w definicjach podlstbawnikow R, R' i Z zwlaszcza sa o lancuclhiach rozgalezionych.Grupa cykloaikiiljOiwa R zawiera 3^h6, zwlaszcza 3—4 atomów wegla'.Reaktywne grupy Y, Z w zwiazkach o wzo- jrze 2 i 3 sa resztami kwasowymi, kwasów chlo- rowtcoiwoldoirowyich i suLfonowych.ZWiazki o wzoirze ogólnym 2 sa opisane, np. w Helv. 54. 2AV& (1971), aminy o wzorze ogólnym 3 opisane sa w ogloszonym opiisie patenitowytm RFN DOS mr2045905 '" Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie sfcirtecz- 100799100799 nie w obojetnych w warunkach reakcji rozpusz¬ czalnikach organicznych np. toluenie, dioksanie, eterze diwuimetylowyim glikolu etylenowego, etano¬ lu, n^butanolu lub dwumetyloformamiidzie ewentu¬ alnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Reakcje 3 mozna jednak przeproiwladzic równiez przez pozo¬ stawienie po zmieszaniu komponentów reakcji w temperaturze pokojowej lub przez ogrzewanie. ^alkilowanie w przypadku, gdy R' ozmaciza gru¬ pe merkaptoalkilowa lub altom wodoru, prowadzi !W sie równiez skutecznie w TOzpusizczailniJku wyzej wymlenioniego rodzaju, z wykluczeniem tlenu* zwy¬ kle stosowanymi srodkami Szalki!owanlia.Ewenitiualnie przeprowadzana redukcja grupy C=0 zachodzi za pomoca borowodorku sodowe- fW go lub przez katalityczne uwodornienie w obecnos¬ ci katalizatorów z metali Sizlacibetnych.Ewentualnie przeprowadzane nastepnie przeksz¬ talcenie grupy Ri w inna giru|pe Ri moze naste¬ powac w zwykle sltolsowany sposób przez zmydle- ®* nie, zestryfikowanie, przeestryfikowanie, acylowanie lub alkilow/anie. Na przyklad zwiazek o wzorze o- gólnylm 1, w którym Ri oznacza grupe alkoksykar- bonyiowa, mozna nastepnie zmydllic do odpowied¬ niego kwasu karlboiksyiowego o wzorze' ogólnym 1, ^ w któryfm Rj oznacza grujpe karboksylowa. Zacho¬ dzi to w znany sposób, zwlaszcza w rozcienczo¬ nym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego.(Dla przeprowadzenia zwiazków o wzopze ogólnym 1 w ich fermakoloi^icznie dopulsziczaine, sole, pod- l w daje sie je, zwlaszcza w organicznyim rozpulsEczal- nilkiu reakcji z równowaznikowa iloisicia ;= nieoirganfi- cznego lub Oirtganiicznelgo kwialsu, np. kwasu solne¬ go, , bromowodoTiowego, fosforowego^ siarkowego, octowego, cytrynowego;, maleinowego, benzoesowe- & Dla wytworzenia leków zfwiazki o Wzorze ogól¬ nym 1 miie&za sde w znany sjposób z odpowiednimi "farmaceutycznymi nosnikami substancjami airolma- tyzu;jajc,ynn\ smakowymi i barwnikami i formuje, J1* np. tabletki lub dlraizetki lub zawiesza lub rozpusz- ciza stosujac dodatek substancji pomocniczych w (wodizie lufb w oleju.Otirizyimywane spoisobelm wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna stosowac w ¦ ^ postaci cieklej lub stalej dojelitowo luib pozajeli- towó. Jako srodowisko inijekcyjme stosuje sie zwla- iszoza wode. Srodowisko to zawiera zwyiMe stoso¬ wane w mzttworabh injiekcyjinych dodatki takie, jak srodki stabilizujace, ulatwiajaice tworzenie w iroztworów; bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np, /bufory winian owe i cytrynowe, etanol;, srodki two^ rzace kompleksy fitakie jak kwas etylenodlwuaimino- czteróóctowy i jego nietoksyczne sole) wysoko- cizajsteczkówe polimery (takie jak, ciekly tlenek po- /55 lietylenu) dla regulowania lepkosci. Stale nosniki isftanowlia, np. skrobia', laktoza^ mannit, metyloce¬ luloza,, talk wysoko zdyspangowany kwas krzemo¬ wy, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe (jak kwas stearynowy), zelatyna, agar, fosforan wapnia, ^ istearyinian magnezowy, ziwierzeee i roslinne tlusz¬ cze i stale wyisokocizajstelczkowe poiliimeTy (takie jak glikole polietylenowe), przy ozym odpowiednie do stosowanie douistnego preparaty ewentualnie za¬ wieraja sulbstamcije smakowe i silodzajce. ty Qprócz wymienionych w orzykladach zwiazków szczegóLnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa nas¬ tepujace zwiazki: 4-(2^ydrokBy-3^1'-proplylomerka^ propyloamiinio) -piropoksy]-dndol, 4-[i2Hh,yldroksy-3^lHmetylomer^kaptoiEOpropyloami- no)ipropoksy]-dnidol, 4-pHhyd!roksy-3<2Hmietylomeiikapto^^ pyloamino)-propoksy]-indol, 4^2Hhydroksy ^3 -'(II-metylomerkaptoizopropyloaima- noHpropoksyJ^-mietyloiindoi, 4-[2^hydiroksyH3H(l^metyfliomerka|ptodlzop'ropyloami- no)-propoksy]-2-hydroksymetylo-indol, 4-[2-ihydro!klsy-3w(il-metylomerkapltoiizopropyioami- n o)npropoksy]^meltoksylkarbonyloindol, 4-fll-ihydrokisy-£-f(lHmetylomerkaptdiizopro|pyloami- no)ip|ropoksy]H2-kaiibamyloinidol, 4-[]2Hhydiroksy-3-iCl^metylo^ no)ipropofcsy]-2-dwiuimetyloarndlnokafl^onyloiilndoi, 4-[2~h^drQksy-Ml^meitylo^ nio)ipropoksy]H2-katrboksyiind'Ol, ,4-[2-hyd,rc)ksy-3-i(l-metylomerkaptoi!zoprop^ no)ipropolksy]-2Hn^oksymeltyloijr^oa, 4-|]2-hydroksy-3-Il-rzejd. bu|tyloamitnopropoklsy(2- -pilwailoksymetylaindol, 4H(12^hyld;roksy-3^yklobutyaoam{iiriotp!ropoksy)-2-pi- waloiloksymetyloinidoi, 4H(2i-ihyd'rok(sy^3-IHHrzejd. pentyloaminopropoksy)- -2-piwal'Oiloksymietyiloindoi, 4^(2-hydroksy-3^II-irzed. butyl'oamlinopropokisy)-6- nhyldraksymeityloindoai, 4-(2f-h.yd(roksy^-(^i-metiylome]^aptoli,zopropyloami- no)-pro(poiksy]^^hydiroksymetyloiin|dolb 4-^-hydrokBy^H(ilHmetyflomeika(pto-2Hmetylo-izo- pro|pylloamimoHpropdksy]H6^hyd,roksymetyloinidol 4-[2-hydroksy-3-(X-etylomerkapto-2-metylo-izo- propyloammo-<-propoksy]-6Mhy^roksymetyloi^ 4-[2'hydroksy-3-(l-izopropylomerkapto-2-metylo- -izopropyloamino)-propoksy]-6-hydroksymetyloin- dol, 4H(2^hydroksy^3^II^rized, butyloaimioo-|propokBy)^6- Hmetylo-indol, 4-P-nydrdl^y-3H(ll-metyilomeirfo^ no) npiropoksyj^-metylokildol 4-p2-lvydroksy-3^llHetylctoei1baiptQ^-4met5nlo pyloam%io)-pn)tpolksy]-6-metylioijr^ 4-B2-hydrcksy-3H((14!zo(propylomerkapto^ azofrropyloamma)ipro^ojkjsy}^ 4-<2-hydJrctey-34zprQipyiC6a^mm lo^oksyimeityloimdoil,, 4-(2-'hytdrokisyH3-IlHrz^d. ,bu4yftoatoinopco|poteye- piwaloiiloksymetyloinldol, 4^^ydroksy-3KllHmetylomeirkaptoi|zojpro|pyloami- no)^pro(poksy]-piwaloMoklsymetylosn^ 4^24iydiroksy^3n(;l-imetylome2lkapto-2i-im!e^ pyloamino)-propoksy]-6-piwoloiloksymentylokidol, 4^-hydirok)sy-34V^etylom^rkiaJr4o^-m^yao^ loamino)-propoksy]-6-piwaloiloksymentyloindol, 4H(2^ydlroksy-3^'opiropyloaiixwaioip^i^ ksyimet,yloiin(d'oab W celu okareslenia aktywnosci blokuJiajeetj ^-re cepltory serca podlizano baidianliiu nizej podane zwiaz- kix otoresiLajajc anihilbiitowaffiie wzrostu czetstotili- wos(c!i bilcia serca injdufeowaaaegi dozyUloylna podia^wa- miem iizoprenaliny^1Ó07M repreizeintaltywne zwiazki ftadano nastepujace, •weidluig wynaliazku: Zwiazek I: 4^2HHydrolksy^-i{lHm€ityaomerlkaip- ffco^2^meity(lo«i!zopro|pyaoami(n!a)|propo- ksy]-dn|dol Zwiazek II: 4n(^Hydn)ksy^-:DIfeeJd.-1b(u^ trio|paropolk]sy)-2Hpa^ indol Zlwiazek III: 4^2-Hydroksy^-ii20propy(l(aimilnor propoksy)-2^plihviaiailofcsymetyio,in- idoa ^wiazek IV: 4^i2-Hyid]X)tos.yT^-IlIirzeid.Hbu(tyloajmi- nopropoksy)-6-hydroksymentyloindol grupa V: 4-<2-HyldToks,y^-iHIiiize)d.-|biu)tyiloaQfii- r nopropolksyJ-CHmetylloiindol grupa VI: . 4-i([2-Hydrolkisy-l34zoprcpyIloian^ propoksy) -46-(metyUodinidol Zwiazek porównawczy: 4-(12-Hyidrokisy-tMizopro- Jpyfroaniinopropoksy]-dn- doi Przyklad I. Z opiisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 34711i5ili5. jZwiazki te poddano badaniu nizej podanym spo¬ sobem. lAikjtywnoisc blokowainua ^-receptorów badanych zwiazków przeprowadzano na pobudzonych króli¬ kach wazacych 2-H3iy5 kg i trzymanych w drew¬ nianych klatkach. Elekltrody EKG doprowaidzano do tyNneij cwiartki królików s. c. (II odchydiemie) i imieirizomo czestotliwosc serca z zastosowaniem in¬ tegratora (15 sek.) jiako waittosci cyfrowej. Bada¬ ne zwiazki wprowiajdzono nastepnie .przez infuzje imala rurka do zyly usznej królików w czaisie 15 amin. 3(0 minut po imifuziji wsltlrzyfciiwano dozylnie allkohol (3^4ndwnajhydiroklsy^H;i(iizopro!pydoanilino)-me- ty&o]-benzylowy izoprenalliny w ilosci 1 //g/kg.Otrzymane wyniki w okreslanliiu inhfiJbiltoiwainia czestoskurczu iizoprenalinowego przedisitawiono w ponizlszeij tablicy.. T-aibjDjioa Blokowanie czestoskurczu izoprenalinowego u poibuldzonyich królików Badana suJbjstancja I » Kontrola Kontrola (Zwiazek Iporówinaw- )czy Kodnosniik (A) JDlawka 1 ^dozylna \ [mg/kg] 2 Ibez iizopreniaiiny z izoprena- llina ,0(05 !Q,D6 tyl W 1 (Czestotli¬ wosc bicia seuca ± x B <20fi± 9 ,338+110 &1B + 12 tm^ 7 fe6li ± 7 220± 5 l2&4± 5 1 Mg/kg i.v. 4 — ' . iQjll50 6 \1D l* i 20 00 140 Pi Zwiazek I ((przyklad id; jZtwtiazek II Kprzyklad jqnj Zwllazek HI Kpirzyklad KflOOT) t iZwiiazeki IV Kpatzyklad pqv)_ Zfwfiazefc)V ((przyklad XVH) ^wiazek VI ^przyklad KJVHI) 1 1 2 '0,06 »o;i '0J2i^ „ ,0 ^m 0,0(5 • M i»o W,025 0,05 /Oul 101,5 '1*0 /006 «U- [0£ M MB 0,02 i 0,05 w M a,cwx5 i Q,0c*5 ,05 . Al" fr& 0,5 M | 3 aaa± 6 2l64± 6 2J3l6±liO 20131 ± 9 WSi± 3 ,2(23 ±{1:0 &±t 8 19I6+|11 )9 + 14 275i 6 ,247i + li0 2W± 7 " 2U7| ± 7 P06j±. 5 2/681 A 113' 2J83± 8 .a»± 7 2m±ii® 278 ± 6 2139,+ 7 ,211*7! ±10 2)06 i 11 2&7(*26 • 33^± 6 2$ll±'lj2 349|± 5 264 ± 9 2Bt»±| 7 2ffl8|± 9 '2116 ± 8 1 4 i—i ,1(40 ' — — l 0,020 —¦ — ^ —» 0,090 ¦— ^ l—» _ |0„3KM) '—' ^ *— 1—' ,0^16 ¦ i ^ i .. , _ J —» 1 —' ^0GO ¦""' rLm ~ \ 45 50 x) Interpolowana dawka, która liimiiltiuje czejsltoitlli- wosc wzrostu do 250 uiderzenAnin.(Powyzisze dane wskazuja, ze zwiajzki zaistrzezo- ne w n^iniej^zym opisie patenltowyni za wyjajtkieni zwiazku XV sa juz skuteczne w dawkiaioh duzo nmieijlszych niz te^ których wymaga siaibstancija po¬ równawcza. Z tego wzgledu dawki, przy których zwiazki wedlug wynalazku limituja zwiekszenie czestotliwosci bicia serca injdlukoiwiane przez izo- prenailine d przez inlterpoiacje i przedsttaiwiono w talbliicy jako wartosc DE2so). byly mniejisze niz efektywna daw¬ ka wyimaigama dla zwiazkiu porównaiwiczeigo.Róznica w aktywnosci farimaikoilogiczaieij zwiaz¬ ków wedlug wynalazku w porównaniu ze znanym zwiazkiem jest bardizo znaczna, zaisfcaikuijaca i nie¬ oczekiwana^. Zadne zasady kib znane technologie rw odniesieniu do znanych badianach zwiiazków nie wlskazywaly na wzmozona aktywnosc produktów weidilug wynalazku..Naistapujace przykjady wygasniaija blllizeij wynala¬ zek, nie ograniczaijac jego zalkrasu.t lAófttó Przyklad I. 4-,[2-hydroksy-3^(l-metyioimerkap- (to^2Hmieftyl'Oizo|pix)p -anidol Wariamt 1. Mieszanine 5,7 g 4n(2*3-epoks:ypro- pofasy)-indolu i 7,1 g lnnTetyiameiteapfto^-metylo- piX)pyloaiminyn2 miesza sie przez 48 godizin w tem¬ peraturze pokojowej. Lepka mieszanine rozpusz¬ cza sie w okolo 50 ml eteru i nastepnie zadaje li- (glroiha. Po odciaigiMejciu i wysuszeniu wytraconych przy tym krysztalów otrzymuje sie 8,5 g (02% wy¬ dajnosci teoretycznej) chromatograficznie czystego 4-(2r-hydiroksy-3H(l-metyloime^ pirop34oaiittmo)-propcto o temperaturze topnienia 110M12D°C.Wytwarzanie benzoesanu Al g (0,011' mola) 4-[2-hydiixtoy-3-(l-metylomer- kapltc^nmie(tylodizopropyiloami!no)-propoksy]-indoiu rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i zadaje równo¬ wazna iloscia kwasu benzoesowego, rozpuszczonego vi malej ilosci octanu etylu. Powoli wytracajacy sie ¦osad odciaga sie po pewnym czasie i suszy. Ot¬ rzymuje sie 4^0 (93% wydajnosci teoretycznej) ben¬ zoesanu 4^2-ihydToksy-3H(lHmetylomeiTkapto-2Hme- tylonizopiropyioamiMo)-propoiksy]^inid;0(lu, o tempera- fa*rze topnienia i5(50C P r ayk l a d II. 4-[2-nydroksy-3^lHrnefcyiome^^ kiapto-£Hmetylo4zopropyi^^ rokisymetyfloiinidoi Mieszanine 8^2 g 4-<2j3^epokisypropokBy)-2-{hydxo- ksymetyloindolu i 5,35 g l-metyIomerkapto-2-me- tyiopropyloaiminy-2 ulfcrzyimuje sie przez 24 godziny w ternperraitiirze pokojowej i nastepnie rozpuszcza w mieszaninie eteru i octanu etylu. Faze organicz¬ na wytrzasa sie z rozcLenczonyim kwasem octowym i odrzuca. Faze wodna zakwaszona kwasem oc¬ towym alkaliziuje sie i ekstrahuje mieszanina ete¬ ru- i octanu etylu. Roztwór przemywa sie wóda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 23 ml octanu etylu i roztwór zadaje 4,1 kwasu benzoesowego w 26 ml octanu etylu. Pierwszy krystalizat, skladajacy sie prawie wylacznie z ben¬ zoesanu l-metylomerkapto-2-metylopropyloaminy-2 odrzuca sie. Po czesciowym odparowaniu lugu ma¬ cierzystego i. dodaniu niewielkiej ilosci eteru ot¬ rzymuje sie surowy produkt, który przekrystalizo- wuje sie z 100 ml octanu etylu. Po odciagnieciu' i wysuszeniu otrzymuje sie 3*5 g (22% wydajnosci teoretycznej) 4-(2-hydiroksy-3(;lHmetylomerkapto-2- -metylo4zc^ropyloairmno)^pro^ mietyioiindolai w postaci benzoesanu o temperatu¬ rze topnienia 124—(126°C.Przyklad III. 4-{2-hydiroksy-3-i(lHmety(lomer- kapto^2rimetyloiizopa:opyiloamm -2^piwa- loiloksymetyioindol 5i3 g 4K2^^epoksypropoksy)^2^iwaloiioksymety- lodmdoiliu i 2*5 g l^metylomerkapto^-metyilopropy- loaminy^2 w 5 ml izopropanoiu ogrzewa sie przez 36 godzin do temperaituiry 50°C. Nastepnie odparo¬ wuje sie w prózni i pozostalosc zadaje sie eterem i rozcienczonym kwaisem octowym. Faze kwasu oc¬ towego alkaliizuje sie i ekstrahuje eterem. Roztwór, eterowy suszy sie, nieco zateza i zaidaje kwasem benzoesowym. Roztwór odpairowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z malej ilosci i- EopropanoiLu. Pa odciagnieciu i wysuszeniu otirzy- mujje sie 1,5 g (okolo 16% wydajnosci teoretycznej) 4-[2-nyld]iOksy^l-(metyllome pyloamino)-piropoksy] h2-piiiwaioiiloksymetyloindolu w postaci benzoesanui, o temperaturze topnienia: il!19—fl2ll,°C.(Frayikillaid IV. 4-[2^ydiraksy-3n(|lHm'etyiom lkaptO'-2-m'etyloizoprcpyloamino)-p(^^ ksylkairbonyloiinidol By2 g 4H(2b3^epoksyp;ropoksy)^-e^olksykaiibonylo- " linidolu i 2fi g lHmetylomerkapto-2Hmetyiopropyio- ¦ 10 aminy-2 miesiza sie podczas lekkiego ogrzewalnia az do powstania bomiogenicznej mieszaniny. Po po¬ zostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej zadaje sie ^mieszanina eteru i octanu etylu oraz rozcienczonym kwasem octowym. Kwasna faze al- kalizuje i ekstrahuje ukladem octan etylu/eter.Ekstrakt suszy sie, odparowuje i pozostalosc zada¬ je nastepnie jeszcze 2 razy toluenem i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 50 mi miesza¬ niny octanu etylu i eteru i zadaje 1,7 g kwasu ben- zoesowego. Wytracony osad odciaga sie i suszy.Otrzymuje sie 4iyl g (okolo 40% wydajnosci teo¬ retycznej) 4-(2-hydirolksy-3^lMmetylomerkapto-2- -metyik4aopropyloamino)-propoksy]-2^etofesykar- . bonyloindoilu w postaci benzoesanu,, który spieka as sie w temperaturze okolo 85°C.Przyklad V. 4-C2Hhydroksy-3-{l-;metyiomer- kapt o-2-metylo-izopropyloaminio)^propoksy]-2-kar- bamyloindol 9,5 g 4-(2,3-epoksypiropoksy)-2-ka1itoamyloindoiu i 4,4 g l^metylomerkapto-a^metylopropyloaminy'2 miesza sie razem przy lekkim ogrzewaniu az do powstania homogenicznej mieszaniny, po czym pozostawia przez noc i nastepnie rozciera z ete- riem. Stala pozostalosc odciaga sie i rozpuszcza w 100 ml izopropanoiu. Nastepnie dodaje sie roztwór 3,j5 g kwasu maleinowego w 50 ml izopriopanolu.Powoli wytracajacy sie osad odciaga sie i suszy.Otrzymuje sie 3,8 g (okolo 23% wydajnosci teo¬ retycznej) 4-(2^ydirotosy^3H(l-metylomerkapto-2- 40 ^etyloi2opropyloamino)ipropoks dolu w postaci maieinianu^ o temperatiuirze topnie¬ nia 1)19—<12il°C.Przyklad VI. 4-t2nhyd)roiksy-3-(lHme;tyliomer- ikapfto^meftyioizopropyioamm 45 imetyLo^niinokaanbonyloiin^ 92 g 4H(i2,,3-iepoksyp^opoksy)-2-dwume|tyloairnino- kaiflbonyloindolu i 5 mi lHmetyiomerkapto-£-fmety- lopropyioaiminy-2 miesza sie raizem podczas lekkie¬ go ogrzewania az dio powstania homiogenicznej P° mieszaniny. Po 2 dniach pcraostawiienia w tempera- tuirze pokojowej rozciera sie trzykrotnie z eterem.Eksitrakt eterowy odrzuca sie i pozostalosc rozpusz¬ cza w octanie etylu i traktuje weiglem aktywnym.Po dodaniu 24 g kwasu benzoesowego, rozpusz- czonego w malej ilosci octanu etylu, wyttirajca sie osad* Osad ten odciaga sie i 2 razy przekrysitali¬ zowuje z malej ilosci iizopropanolu z malym do¬ datkiem metanolu. Otrzymuje sie 2,7 g (18% wy¬ dajnosci teoretycznej) 4-[2-ihydiraksy-3-ffllHmetylo- w imerfcapito-2-m -dwunietydoaminokarbonyloindolu w postaci benzo¬ esanu,, o temperaturze topnienia 114^h1i16°C.P r z y k la d VII. 4-[2-hydroksy-3-(l-metylome- rkapto-2^metyloizopropyloamino)^propoksy]-2Hkar- 69 ooksyinldoi1007*9 * 10 2,7 g 4-C2-hydroksy-3-(l-imetylomerikapto-2-me- tylo4zopropyloamdno)-pro|oksy]-2Heftoksykarbony- loindolu (patrz przyklad IV i 0,4 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml etanolu i 5 ml wody. Roztwór utrzymuje sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a dalsze 3 godziny w temperaturze 50°C. Nastepnie dopro¬ wadza sie wartosc^pH do 3,5 za pomoca 2 n kwasu solnego. Wytracajacy sie przy tym olej krystalizuje przy rozcieraniu z octanem etylu i n-butanolem.Po odciagnieciu i wysuszeniu otrzymuje sie 1,6 g (65% wydajnosci teoretycznej) wodzianu 4-[2-hy- droksy-3-(J,Hmetylomie(rkapto-2-Hmetylo-izopropylo-l amino)-propoksyJ-2-karboksyindolu, o temperaturze topnienia 163°C.Przyklad VIII. 4-[2-hydroksy-3-(l-metylo- merkapto-2-metyloizopropyloamino)-propoiksy]-2- nmetoksyimetyloiindol 1,4 g 4-(2,3^epoksypropoksy)-2-metoksyrnetyloin- dolu i 0,72 g l-metylome^kapto-2^metyIopropyloa- miny-2 miesza sie lekko ogrzewajac az do osiag¬ niecia homogenicznej mieszaniny. Po 2 dniach po¬ zostawienia w temperaturze pokojowej rozpusz¬ cza sie w eterze i faize eterowa eksitraihujje lin kwa¬ sem winowym. Faze organiczna odrzuca sie, faze wodna alkalizuje lekko roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i ekstrahuje eterem.Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu etero¬ wego pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci u- kladu eter/octan etylu 1:1 i roztwór zadaje 0,6 g kwasu benzoesowego w 5 ml eteru. Oddekantowu- je sie wytracajacy sie najpierw olejowy osad. Olej krystalizuje przy rozcieraniu z octanem etylu (0,5 g). Ze zdekantyzowanej cieczy po zaszczepieniu krystalizuje dalszych 0,8 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu polaczonych surowych produ¬ któw z 10 ml izopropanolu otrzymuje sie 1,0 g (35% wydajnosci teoretycznej) 4-[2-hydroksy-3-(l- -metylomerkapto^2-metylo-izopropyloamino)^pro- poksy]-2Hmetoksymetyloindolu w postaci benzoe¬ sanu, o temperaturze topnienia 104—107°C.Pir ¦a y kila d IX. 4n(2Hhyidlroik^y^3-IIlHrze)d.buty- loaminopropoksy)^2-ip(iwaloiloksymetylyoindal 3,1 g 4-(2,3Hepoksypropoksy)-2^piwaloiloksymety- loindolu rozpuszcza sie w 25 ml Ill-rzed.butyloa- miny, Mieszainlkie ultirzymuije sie przez 2 dmi w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje w prózni. Pozostalosc zadaje sie rozcienczonym kwasem octowym i eterem. Faze eterowa odrzu¬ ca sie, roztwór w kwasie octowym lekko alkalizu- je sie i parokrotnie ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje. Kry¬ staliczna pozostalosc (1,9 g) znowu rozpuszcza sie w eterze i roztwór zadaje 0,63 g kwasu benzoeso¬ wego. Powoli wytirajcaijajcy sie osad po pewnym czasie odciaga sie i suszy. Otrzyimuije sie 20 g (40% wydajnosci teoretycznej) chromotograficznie czystego 4-(2-hydroksy-3-IlI-rzed. butyloamino- propoksy)-2Hpiwaloiloksymetyloindolu w postaci benzoesanu, o temperaturze topnienia 149—150°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy 4-(2,3nepo- ksypropoksy)-2-piwaloiloksymetylioindiol wytwarza sie jak nastepuje: lilyS g 4-(2y3-epok!sypropo(fcsy)-2^ indolu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 3, 705, 907) rozpuszcza sie w 100 ml pi¬ rydyny i wkrapla podczas oziebiania do tempera¬ tury 0,5°C, 6,5 g (6,7 ml) chlorku piwaloilu. Po 1 godBimae mieszamitne wyllewa sie na lód £ ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem siarkowym, roztworem wo¬ doroweglanu i woda. Po wysuszeniu i traktowa¬ niu weglem akftywnytm roztwór odjparowuje sie.Pozostalosc (13 g, 82% wydajnosci - teoretycznej) krystalizuje po roztarciu z ukladem eter/ligroina, temperatura topnienia: 129—131°C.P r"z y k l a d X. 4-(2-hydroksy-3-izopropyloa- minopropoksy)-2^piwalioiloksymetyioindol Sposobem opisanym w przykladzie IX otrzymu- je sie z 2$ g 4-f©,3-epolkEy|pTO^ ksymetyloindolu i 10 ml izopropyloaminy 1,1 g (27% wydajnosci teoretycznej) 4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-2-pdwaloilo^ksymetyloindo- lu w postaci benzoesanu, o tempieraturze topnienia )20 133—135°C.Przyklad XI. 4-(2-hydroksy-3-cyklopropy*- loaminopropoksy)H2^piwaloiloksymetyloindoIl Sposobem opisanym w przykladzie IX otrzymuje sie z 2,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2^piwaioiloksy- metyloindolu i 4 ml cyklopropyloaminy 2,7 g (£5% wydajnosci teoretycznej) 4-<2-hydroksy-3-cyklopro- pyloamino-propoksy)-2-piwaloiloksymetyloindolu w postaci benzoesanu, o temperaturze topnienia 146—147°C.Przyklad XII. 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.bu- tyloaminopropoksy)-6-hydroksymetyloindiol g 4H(2,3-epolksyipa^olksy)-6^ dolu rozpuszcza siie w 26 ml Illlrze^libiu^ylloaai^y.Mieszanine utrzymuje sie* przez 2 dni w ternpera- 36 turze pokojowej, po czym jeszcze przez 1 godzine ogrzewa sie do# lagodnego wrzenia, a nastepnie odparowuje w prózni. Pozostalosc zadaje sie roz¬ cienczonym kwasem octowym i eterem. Faze ete¬ rowa odrzuca sie, roztwór w kwasie octowym al- *40 kalizuje i wytrzasa z eterem.Po wysuszeniu i odparowaniu fazy eterowej, o- trzymana zasade przykrystalizowuje sie z malej ilosci mieszaniny octanu etylu i eteru, otrzymujac 3,3 g produktu o temperaturze topnienia 129— 45 131°C. 3,0 g tej zasady rozpuszcza sie w mieszaninie oko¬ lo 100 ml octanu etylu i 20 ml izopropanolu. Przy dodawaniu 1,2 g kwasu benzoesowego wytraca sie powoli beruzoesaia Po odciagnieciu i wytsujsizeniiu 6P ofbrzyimuije sie 3t,4 g (4il% wytiagnosci teoi^ycznie|J 4-(2^ydlrokBy-3^I!n^ze4db^^ -hyidrcfesymietyilo-liindc^ yr postaci betaizoeisanu 0 temipettataze topndenlia 19<0Ml9llflC.¦Stosowany jako ptrodiukit wyjsciowy Arfffi-e&ó- 55 ksypropoksy)-6-hydroksymetylo-indol wytwarza sie w nastepujacy sposób: 4-acetoksy-6^metoksykarbonylo-indol, otrzyma¬ ny za pomoca zmodyfikowanego sposobu N.R.IS1.- Rayyes^ opisanego w J. pttaklt. Clhern. 815, 206 60 (1973), zmydla sie metanolem sodowym, przy wykluczeniu tlenu, do 4-hydroksy-6-metoksykafbq- nyloindolu. 22,2 g tak otrzymanego 4-hydroksy-6^metoksy- karbonyloindolu, 16,5 g wysuszonego weglanu pp- *$ tasowego i 15,9 ml chlorku benzylowego ogrzewa100799 11 02 sie przez 3 godziny w 200 ml absolutnego dwu- metyloformamidu (DMF) podczas mieszania do temperatury 80—90°C. Okolo 100—150 ml, dwume- tyloformamidu odparowuje sie w prózni i pozo¬ stalosc zadaje woda i eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, a faze wodna parokrotnie ekstrahuje eterem.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie, slclaro- wuje weglem aktywnym i odparowuje. Krystali- indolu w postaci benzoesanu, o temperaturze top¬ nienia 171—172°C. jFrzYki lad XIV. 4n(2Hhy(drc4flsy-3-(III^rzejd1.bai|ty- loaiminopropoksy)-6nmetyloindol 2,3 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-6-metyloindolu roz¬ puszcza sie w 25 ml III-rzed.ibutyloaminy. Miesza¬ nine pozostawia sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc poddaje sie w sposób opisany w przy- zujaca pozostalosc przekrystalizowuje sie z etano- \W kladzie XII rozdzieleniu za pomoca kwasu. Otrzy- lu z dodatkiem wegla aktywnego. Otrzymuje sie 18,0 g (53,5% wydajnosci teoretycznej) prawie bez¬ barwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 160—162°C. mana przy tym pozostalosc (2,2 g) rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu.Przy dodawaniu 1,0 g kwasu benzoesowego wy¬ traca sie powoli krystaliczny osad. Po odciagnie- Roztwór 24,8 g tak otrzymanego 4-benzyloksy-6- -. *F ciu i wysuszeniu otrzymuje sie 1,5 g (33% wydaj- ^metoksykarbonyloindolu w 150 ml absolutnego nosci teoretycznej) 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.butylo- tetrahydrofuranu (THF) wkrapla sie powoli pod- arninopropoksy)-6nmetyloindolu w postaci benzoe- czas mieszania i oziebiania do temperatury 15— sanu o temperaturze topnienia 198—200°C.°C do zawiesiny 5,3 g wodorku litowoglinowe- Stosowany jako produkt wyjsciowy 4^(2,3-epo- go w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po 4 '20 ksypropoksy)-6nmetyloindol otrzymuje sie w naste- godzinach rozklada sie nadmiar srodka redukuja- pujacy sposób: cego przez dodanie 25 ml nasyconego wodnego .Roztwór 10,6 g 4-benzyloksy-6-hydroksymetylo- roztworu soli kuchennej. Wytracony, osad odciaga indolu (wytwarzanie produktów wyjsciowych opi¬ sie i przemywa eterem. Przesacz suszy sie, trak- sane w przykladzie XII) w 50 ml pirydyny zada- tuje weglem aktywnym i odparowuje. Pozostaly 'P© je sie ostroznie 50 ml bezwodnika octowego. Mie- brunatny olej krystalizuje przy rozcieraniu z mie¬ szanina eteru i ligroiny. Po odciagnieciu i wysu¬ szeniu otrzymuje sie 18,6 (83% wydajnosci teo¬ retycznej) lekko zabarwionych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia 118—120°C. 18,5 g tak otrzymanego 4-benzyloksy-6-hydro- ksymetylo-indolu uwodarnia sie w 200 ml meta¬ nolu w obecnosci palladu na weglu, jako katali¬ zatora (10:90), pod normalnym cisnieniem^ w tem¬ peraturze pokojowej. Po 2 godzinach w chromato- gramie cienkowarstwowym nie mozna juz stwier¬ dzic obecnosci produktu wyjsciowego. Katalizator odciaga sie i przesacz odparowuje w prózni. Sta¬ la pozostalosc rozciera sie intensywnie z eterem szarine utrzymuje sie przez noc w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje w prózni w tem¬ peraturze 40°C. Pozostalosc rozpuszcza sde w ete¬ rze. Faze eterowa przemywa1 sie kolejno woda, In klwasem siaTkowytm i znowu woda. Wysuszony roz¬ twór traktuje sie weiglem aktywiowamym i odparo¬ wuje. Oitrzymuije sie 9,9 g (okoto 8C°/oi wydajnosci teoretycznej) 4-l)en'zyILotosy-6nacet'Olksynietylotin^ lu, który przerabia sde dalej w procesie w postaci «5 siuiroiwego produktu (teniperaltiuira topndenfia 98— 100°C). 9,8 g tak otrzymanego 4^benzyloksy-6-acetoksy- metyloindolu uwodarnia sie w 200 ml metanolu w obecnosci 2 g palladu na weglu (10:90) jako i odciaga. Otrzymuje sie 10,0 g (84% wydajnosci ^ katalizatora. Po okolo 3 godzinach produkt wyj- teoretycznej) 4-hydroksy-6-hydroksymetyloindolu o temperaturze topnienia 168—169°C 3,3 g tak wytworzonego 4-hydroksy-6-hydroksy- metyloindolu rozpuszcza sie w 30 ml epichlorohy- sciowy juz nie wystepuje. Katalizator odciaga sie i przesacz odparowuje sie w prózni. Otrzymany praktycznie z 100% wydajnoscia (4-hy.droksy-6-me- . tyloindol w postaci lekko zóltawego oleju prze- dryny i wkrapla podczas mieszania w temperatu- V45 rabia sie dalej bez oczyszczania. rze pokojowej w ciagu okolo 1 godziny 20 ml 2 n roztworu metanolanu sodowego. Po okolo 5 go¬ dzinach przereagowuje caly produkt wyjsciowy.Roztwór odparowuje sie w prózni, a pozostalosc zadaje sie woda oraz mieszanina eteru i octanu etylu. Faze organiczna wytrzasa sie kilkakrotnie z woda, nastepnie suszy, traktuje weglem aktyw-' nym i odparowuje. Otrzymany surowy 4-(2,3-epo- ksypropoksy-6-hydroksymentyloindol (okolo 5 g 6,4 g surowego 4-hydroksy-6-metyloindolu pod¬ daje sie reakcji z epichlorohydryna i dalszej ob¬ róbce w sposób opisany w przykladzie XII. Otrzy¬ mana mieszanine 4-(2,3-epoksypropoksy)-6-metylo-. indolu i 4-(2-hydroksy-3-chloroprópoksy)-6-metylo- indolu chromatografuje sie w kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac ukladem chlorku mety¬ lenu/metanolu 99:1—95:5. W ten sposób otrzymuje sie 2,8 g (41,5% wydajnosci teoretycznej) w przeli- brunatnego oleju) zawiera jako produkt uboczny ^ czeniu na 4-benzyloksy-6-acetoksymetyloindol) nieco 4^(2-hydroksy-3-chloropropoksy)-6-hydroksy- metyloindolu, jednakze stosuje sie go dalej bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIII. 4-(2-hydroksy-3-izopropyloa- minopropoksy)-6-hydroksymetyloindol W taki sam sposób, jak opisany w przykladzie XII otrzymuje sie z 5,1 g 4-(2,3-epoksypropoksy)- -6-hydroksymetyloindolu i 25 ml izopropyloaminy 3,5 g (41% wydajnosci teoretycznej) 4-(2-hydroksy- -3-izopropyloarnino-propoksy)-6-hydroksymetylo- chromatograficznie czystego 4-(2,3-epoksypropoksy)- -6Hmetyloindolu, jako prawie bezbarwnego oleju.Przyklad XV. 4- no^propoksy)-6-metylodndol *P Sposobem opasanymi w przykladzie XIV otrzy¬ muje sie z 4,0 g 4-(2,3-epoksy-propoksy)-6-metyló- indplu i 25 ml izopropyloaminy 3,0 g (41% wydaj¬ nosci teoretycznej)- 4-<2-hydroksy^3-izopropyloami- nopropoksy)-6-metyloindolu w postaci benzoesanu, flP o temperaturze topnienia 182—184°C100799 13 14 cPlirfayf(kilafd XVI. 4-12415^1^57^3-111-1^(1.^117- loaminopropoksy)-6npiwaloiloksymetylomdol 12,7 g 4-(2,5nep(ksypropoksy)-6Hpiwaloiloksyme- tyloindolu utrzymuje sie przez 2 dni w tempera¬ turze pokojowej w 50 ml III-rzed.butyloaminy. 5 Nadmiar III-rzed.butyloaminy oddestylowuje sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie 1 n kwasie octowym i roztwór ekstrahuje eterem. Faze wod¬ na alkalizuje sie rozcienczonyni roztworem wegla¬ nu potasowego i wytrzasa z mieszanina eteru i M octanu etylu. Faze organiczna suszy sie, traktu¬ je weglem aktywnym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i roztwór za¬ daje sie 2,6 g kwasu benzoesowego, rozpuszczone¬ go w 30 ml eteru. Wytracony osad odciaga sie i 'ijs przekrystalizowuje z mieszaniny 1:1 metanolu i e- tanolu. Otrzymuje sie 5,3 g (35'/o wydajnosci te¬ oretycznej) 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.butyloamino- -propoksy)-6^piwaloiloksymetyloindolu w postaci benzoesanu o temperaturze topnienia 194—195°C. 20 Stosowany jako produkt wyjsciowy 4-(2,3-epo- kBypropoksy)-6-piwaloiloksymetyloindol wytwarza sie w nastepujacy sposób. 8,7 g 4-(2,3^epoksypropoksy)-6^hydroksymetylo- indolu (wytwarzanie produktów wyjsciowych w fcr przykladzie XII) rozpuszcza sie w 50 ml absolut¬ nej pirydyny. Dodaje sie kroplami podczas mie¬ szania i oziebiania do temperatury 5—10°C 5 ml chlorku kwasu piwalinowego. Po 1,5—2 godzinach od zakonczenia dodawania mieszanine wylewa sie «30 do lodowatej wody. Faze wodna ekstrahuje sie 3—4 razy eterem. Wyciagi eterowe po polaczeniu przemywa sie Kolejno 1 n kwasem siarkowym, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy, traktuje weglem aktywnym i ziemia 35 bielaca i nastepnie odparowuje. Tak otrzymany surowy 4-(2,5-epoksypropoksy)-6-pAwaloiloksyine- tylo-indol (12,5 g, okolo 100*/o wydajnosci teore¬ tycznej) poddaje sie reakcji bez dalszego oczy¬ szczania. ,40 Przyklad XVII. Wytwarzanie 4-i(2^hydroksy- -3-III-rzed.butyloaminopropoksy)-2Heltoksysfcarbo^ nylo-6Hmetyloindolu. 1,7 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-etoksykarbonylo- -6Hmetyloindolu rozpuszcza sie w 25 ml III-rzed. « butyloaminy. Roztwór pozostawia sie na 3 dni„ w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem i saczy pod zmniejszonym cisnieniem.Surowy produkt rozpuszcza sie w goracym octanie W etylu i do roztworu dodaje sie 0,3 ml lodowatego kwasu octowego. Wytracony osad, powstaly po 0- chlodzeniu roztworu, saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzymuje sie 1,8 g, co stano¬ wi 71% wydajnosci teoretycznej, 4-(2-hydroksy-3- 05 -Illrzed. butyloaminopropoksy)-2-etoksykarbonylo-? -6-metyloindolu w postaci octanu o temperaturze topnienia 181—183°C. 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-etoksykaronylo-6-ttne- tyloindol, stosowany jako produkt wyjsciowy, wy- qo twarza sie w nastepujacy sposób: Do mieszaniny 39,5 g 2,5-dwumetylo-3-nitrofeno- lu (otrzymanego wedlug Sit,. V. Kostanecfciego, B. 19, 2328, 1886) 33,0 suszonego sproszkowanego we¬ glanu potasu i 250 ml absolutnego dwumetylofor- $ miaimfiidu (DMF) wfkrrapla sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej 30 mH chlorku benzylu.Calosc miesza sie jeszcze przez nastepne 2—3 dni, a nastepnie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a olejowa pozostalosc miesza sie z okolo 1 1 wody lodowej. Wytracony osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 45,7 g, co stanowi okolo 75% wyldiajjnasci teoretycznej 2^5-dfwumetyio- -3-nitro-O-benzylofenolu o temperaturze topnienia 69—71°C. ,7 g tak otrzymanego 2,5-dwumetylo-3-nitro-0- -benzylofenolu dodaje sie porcjami podczas mie¬ szania do mieszaniny 17 g swiezo wytworzonego III rzed. butanolami potasowego i 120 ml szcza¬ wianu etylu. Po zakonczeniu dodawania calosc 0- grzewa sie jeszcze 2 godziny podczas mieszania do temperatury 60°C.Po ochlodzeniu do mieszaniny dodaje sie 200 ml eteru i powoli zakwasza rozcienczonym kwa¬ sem octowym. Faze eterowa przemywa sie woda do obojetnego odczynu, suszy i odparowuje. Po¬ zostaly jeszcze ester kwasu szczawiowego oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na pomp¬ ce wodnej przy podwyzszonej temperaturze lazni.Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i do roztwo¬ ru dodaje sie ostroznie ligroine. Po odsaczeniu pod zmniejszonym risnieniiem i wysuszeniu otrzy¬ muje sie 30,6 g, 00 stanowi okolo 85°/* wydajno¬ sci teoretycznej estru etylowego kwasu 2-benzylo- ksy-4-metylo-6-nitrofenylopirogronowego o tempe¬ raturze topnienia 8.0—82°C.Roztwór 30,6 g tak wytworzonego estru etylo¬ wego kwasu 2-benzyloksy-4-metylo-6-nitrylofenylo- pirogronowego w mieszaninie 250 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml wody doprowadza sie do wrzenia. Ogrzewanie usuwa sie i dodaje do roz¬ tworu lacznie 33,6 g pylu cynkowego w taki spo¬ sób, ze utrzymuje sie temperature wrzenia. Nastep¬ nie dodaje sie jeszcze dalsze 5,6 g pylu cynkowe¬ go i ogrzewa do wrzenia przez 30 minut* Goraca mieszanine saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem usuwajac nadmiar pylu cynkowego. Placek filtra¬ cyjny przemywa sie dobrze lodowatym kwasem octowym i' etanolem. Osad, wytracony podczas chlodzenia przesaczu, saczy sie pod zmniejszonym olsnieniem i suszy.Otrzymuje sie 15,7 g, co stanowi okolo 59Vi wy¬ dajnosci teoretycznej, 4-benzyloksy-2-etoksykarbo- nylo-6^metyloindolu o temperaturze topnienia 167— 168°C.W 150 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 11,0 g tak otrzymanego 4-benzyloksy-2-etylokarbonylo- -6Hmetyloiirjdiolu i po dodainfiiu suspensji 1*0 g 10Vt. palladu na weglu uwodarnia sie na wytrzasarce w 20 ml etanolu pod normalnym cisnieniem. Ka¬ talizator saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, a przesacz zageszcza. Otrzymuje sie czysty 4-hy- droksy-2-etoksykarbonylo-6-metyloindol praktycz¬ nie z ilosciowa wydajnoscia. 7,8 g tak otrzymanego 4-hydroksy-2-etoksykar- bonylo-6-metylóindolu rozpuszcza sie w 100 ml epichlorohydryny i po dodaniu 5—6 kropli pipery- dyny roztwór ogrzewa sie do wrzenia. Po okolo15 8—4 godtoLnadh roztwór zagesizcza sie pod umniej¬ szonym clsnienliem, a pozostalosc przekrystalizo-* wuj© z izopropanolu. Otrzymuje sie 6,4 g, co sta¬ nowi okolo 64V« wydajnosci teoretycznej, 4-(2,3-e- poksypropoksy)-2-etoksykarbonylo-6-^metyloindolu I ; 5 o temperaturze topnienia: 173—175°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 4-^(2-hyd!roksy- -34zopropyloammopropoksy)-2^etofcsykarbonyljo- -6-metyloindolu 2,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-etoksykarbonylo- M -6-metyloindolu rozpuszcza sie w 25 ml izopro- pyloaminy,. Jftpztiwór pozostawia sie dwa dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie dto wrzenia przez 8—'10 godfeiffi. Naidmiair foopropy- loaminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, J15 a pozostalosc rozciera sie z eterem. Surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci izopropa¬ nolu przy ogrzewaniu. Po dodaniu 0,42 ml lodo¬ watego kwasu octowego roztwór ochladza sie. Wy¬ tracony osad saczy sie pod zmniejszonym cisnie- ^ niem i przekrystalizowuje z niewielkiej ilosci izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 1,6 g, co stanowi 55D/o wydajnosci teoretycznej 4-(2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy)-2-etoksy1karbonylo-6-metyloin- dolu w postaci octanu o temperaturze topnienia m 163—165°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie 4-[2-hydlroiksy-3- ^(l^metylomiefkapto^-metyloHiziopropyloamino)- ^Mropoksy]-2-etoksykarbonylo-6-metyloindolu. 2,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-etoksykarbonylo- ** -Onmetyloindolu i 1,8 g l-metylomerkapto-2-mety- lopropyloaminy-2 ogrzewa sie powoli na lazni ole¬ jowej, az do momentu powstania jednolitej mie¬ szaniny. Po pozostawieniu mieszaniny w ciagu dwóch dni w temperaturze pokojowej rozpuszcza w sie ja w octanie etylu i roztwór ekstrahuje roz¬ cienczonym kwasem octowym. Ekstrakt alkalizuje sie lugiem sodowym, a nastepnie wytrzasa z mie¬ szanina eteru i octanu w proporcji 1:1. Faze orga¬ niczna suszy sie i zageszcza. Pozostalosc rozpusz- * eza sie wielokrotnie w toluenie i zageszcza. W koncu rozpuszcza sie ja w eterze i do roztworu dodaje 1,2 g kwasu benzoesowego.Wytracony osad saczy sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem i przekrystalizowuje z octanu etylu. O- *5 trzymuje .sie 1,5 g, co stanowi 40*/o wydajnosci teoretycznej, 4-{2-hydroksy-3- -metyloizopropyloaimino)-propoksy]-2-etylokarbo- nylo-6-metyloindolu w postaci benzoesanu o tem¬ peraturze topnienia 114—116°C. » Przyklad XX. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy-3- -(metylomerkaptoizopropyloainino)Hproipoksy]-2- ^etoksykarbonylo-6-metyloindoliu. 1,5 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-etoksykarbonylo- -6-*netyloindolu i 1,2 g 1-metylomerkaptopropylo- *5 aminy-2 ogrzewa sie do wrzenia w 20 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego w ciagu oko¬ lo 24 godzin. Roztwór zageszcza sie najpierw pod zmniejszonym cisnieniem na pompce wodnej, a na¬ stepnie w wysokiej prózni, w temperaturze lazni 4P okolo 100°C. Dalsza obróbka nastepuje analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIX. Surowy produkt roz¬ puszcza sie' w octanie etylu, a osad wytracony po dodaniu 0,6 kwasu benzoesowego, saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu «6 16 % octanu etylu otrzymuje sie 1,0 g, co stanowi oko¬ lo 36D/o wydajnosci teoretycznej, 4-{2-hydroksy-3- -(l-metylomerkaptózopropyloamino)Hpropoksy]-2- -etoksykarbonylo-^^metyloindolu w postaci benzo¬ esanu o temperaturze topnienia 102—104°C.Przy lad XXI. Wytwarzanie 4-(2-hydroksy-3- izopropyloaminoipropoksy)-2-hydroksyimetylo-6- metyloindolu Do schlodzonej do temperatury 0°C suspensji wytworzonej z 0,9 g wodorku litowo-glinowego w ml absolutnego THF (czterowodorofuranu) do¬ daje sie powoli suspensje 4-(2-hydroksy-3-izopro- pyloaiminopropoksy)-2-etoksykarboqylio-6-metylo- indolu (por. przyklad XVIII) w 50 ml absolutnego TIJF. Zawiesine miesza sie jeszcze godzine w tem¬ peraturze 0°C, a nastepnie rozklada sie ja 5 ml stezonego roztworu soli kuchennej. Wytracony o- sad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa dokladnie mieszanina eteru i THF. Prze¬ sacz zageszcza sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu na goraco.Podczas dodawania 0,5 ml octanu etylu wytra¬ ca sie oleisty osadi, który krystailiiziuje po okolo pólgodzinnym ogrzaniu i nastepnym schlodzeniu.Surowy produkt przekrystaldizowuje sie z izopro¬ panolu. Otrzymuje sie 1,4 g, co stanowi okolo 51°/o wydajnosci teoretycznej 4-(2-hydroksy-3-izopropy- loaimli!nopTO!pokByi)H2^^ liu w postaci octanu o temperaturze topnienia lj26r— 128°C.Przyklad XXII. Wytwarzanie 4-(2-hydroksy- -3-IIIrzed.butyloammo-propOksy)-2-hydrolksyimety- lo-6-metyloindolu.Analogicznie do przykladu XXI otrzymuje sie przez refduiklcje 2|,7 g ^^h^^<^^j-%-^l^tia^h\^.y^ loaimanoipropaktsy)^^ylolks^ dolu (por. przyklad XVII) 0,9 g wodorku litowo- glinowego i przekrystalizowaniu z izopropanolu 2,0 g, co stanowi 70l0/o wydajnosci teoretycznej 4- ^2-hydroksy-3-in-rzed,b(utyloaminOnpropoksy)-2-' -hydroksyoiielylo-fiHmetyiloliindOilJu w postaci ocltamu o temperaturze topnienia 158—160°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 4-(2-hydroksy- -3Hizopropyloammiopropoksy)-2,6^dwuimetyloindoluj. 3,0 g 4-(2,3nepoksypropoksy)-2,6-dwumetyloindo- lu rozpuszcza sie w 25 ml izopropyloaminy. Roz¬ twór pozostawia sie w ciagu dwóch dni w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie chloroformie i faze chloroformowa ek¬ strahuje sie rozcienczonym kwasem octowym.Kwasny ekstrakt ailkafcuje sie i wytrzasa z mieszanina eteru i octanu etylu w proporcji 1:1.Faze organiczna suszy sie i zageszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci mieszaniny e- teru i octanu etylu w proporcji 1:1, a do roztwo¬ ru dodaje sie 0,7 g kwasu benzoesowego. Wytraco¬ ny osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie 1,1 g, co stanowi 20*/o wydajnosci teo¬ retycznej 4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino-propok- sy)-2,6-dwumetyloindolu w postaci 'benzoesanu o temperaturze topnienia 171—173°C. 4^2^-epoksypropoksy)-2,€-d(wuinetyloindol sto-mm w i« Awany jako material wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do ochlodzonej do temperatury —5 do 0°C sus- pensji 3,0 g wodorku litowo-glinowego w 75 ml absolutnego THF wkrapla sie powoli, pod warun¬ kiem utrzymania temperatury reakcji w wysoko¬ sci 0°C, roztwór 17,5 g 5-benzyloksy-2-etoksykar- bonylo-6-metyloindolu (por. wytwarzanie substan¬ cji wyjsciowych wedlug przykladu XVII) w 100 ml absolutnego THF. Po zakonczeniu dodawania roztwór miesza sie przez dalsze 3 godziny w tem¬ peraturze 0°C. Roztwór rozklada sie powoli przez wkroplenie 100 ml stezonego roztworu soli ku¬ chennej, a nastepnie rozciencza 200 ml wody.Mieszanine ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem i faze eterowa wytrzasa sie z roztworem soli ku¬ chennej i woda. Faze eterowa suszy sie, klaruje weglem aktywowanym i zageszcza w mozliwie ni¬ skiej temperaturze. Stala pozostalosc rozciencza sie z niewielka iloscia eteru i saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14,3 g, co stanowi okolo 96% wydajnosci teoretycznej 4-benzyloksy-2-hydro- ksymetylo-6-metyloindolu o temperaturze topnie¬ nia 173°C.Do roztworu 24,0 tak otrzymanego 4-benzyloksy- -2-(hydroksymetylo)-6-metyloindolu w 50 ml ab- sotatnej pLrydyny dodaije stie podczas mies,zain!iia i dModzenda do temperatury 0—'1/0°C 50 ml bezwod- ntilka kwasu octowego. Mieszanine doprowadza sie powoJli do temperaltiuiry pokojowej i powoli wylewa po okolo 3 godzinach podczas intensywnego mie¬ szania do 1,5—2 litrów wody lodowej. Wytracony osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i su¬ szy. Otrzymuje sie 4-benzyloksy-2-acetoksymetylo- -e^metyloindol o temperaturze topnienia 94—95°C z praktycznie ilosciowa wydajnoscia. ,0 g tak otrzymanego 4^benzyloksy-2^acetoksy- metylo-6^metyloindolu uwodarnia sie w 200 ml metanolu z dodatkiem 1,0 g 10% palladu na we¬ glu pod normalnym cisnieniem. Po pochlonieciu teoretycznej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a przesacz powoli zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem bez dostepu powietrza. Otrzymuje sie 4-hydroksy-2,6- -dwumetyloindol z praktycznie wydajnoscia ilos¬ ciowa W postaci oleju, którego nie charakteryzuje sie dalej z powoclu jego niestabilnosci w powie¬ trzu, lecz stosuje natychmiast do nastepnej reak¬ cji.Roztwór otrzymanej pozostalosci w 200 ml epi- chlorohydryny ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 2 godzin po dodaniu 5—6 kropli piperydyny. Roz¬ twór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, stosujac chlorek metylenu jako eluent. Po zageszczeniu frakcji zawierajacych substancje otrzymuje sie 9,1 g, co stanowi okolo 51% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do przedostatniego produktu posredniego 4-benzylok- sy-2-acetoksymetylo-6-metyloindolu, 4-(2,3-epoksy- pir©poksy^2^^wumetyiloiiiiidoilu w postaci oleju. - Pirzylkilad XXIV. Wyitfwarziaoie 4^2^hydiroksy- -3-III-T^JbuAyloairnti^ dolu.Z 3,0 g 4^2^epok«wropofcsy)^ dioiliu i 2i5 ml Ill-rzedjbtultyloaimiiny otayimuije sie pó obróbce analogicznej jak w przykladzie XXIII 1,8 g, co stanowi 31% wydajnosci teoretycznej 4^(2-hy* o^ofcsyH3-IIlHrzie^lbu{t^ P loindolu w pastacli benzoesanu p temperaturze top* ndemiia It5»-^1G10C.Przyklad XXV. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy- -3-(l-metylomerkaptoi-2-metyloizopropyloaimino)- -propoksy]-2,6-dwumetyloindolu w Mieszanine z 5,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2,6- -dwumetyloindolu i 2,7 g l-metylomerkapto-2- -metylopropyloaminy-2 pozostawia sie na 2 dni w temperaturze pokojowej. Obróbka jest identyczna jak w przykladzie XIX. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 2,0 g, co stanowi 19% wydajnosci teoretycznej 4-(2-hydroksy-3-(l- ^metylomerkapto-ZHmetylo-izopropylpaminoJ-pro- poksy)-2,6-dwumetyloindolu w postaci benzoesanu o temperaturze topnienia 139—140°C.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 4-(2-hydro- ksy-3-IIIrzed.butyloaminoprapoksy)-2-karbamo5lo- -6-metyloindolu.Roztwór 1,5 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-karba- mylo-6-metyloindolu w 25 ml Illnrzed. butyloami- ny ogrzewa sie w ciagu 24 godzin we wrzeniu.Nastepnie roztwór zageszcza sie, a pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie woda, suszy i zageszcza, pozo¬ stalosc zawiesza sie w goracym octanie etylu i za- 3G daje 0,8 g kwasu benzoesowego. Powstaje przy tym przezroczysty roztwór, z którego po ochlo¬ dzeniu wytraca sie osad. Osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje ze 100 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 1,5 g, co sta- 05 nowi 55% wydajnosci teoretycznej, 4-(2-hydroksy<- -3-III-rzed.butyloaminopropoksy)-2-karbamoilo-6- -metyloindolu w postaci benzoesanu o temperatu* rze topnienia 213—214°C. 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-karbamoilo-6-metyloiil- 40 doi, stosowany jako produkt wyjsciowy, otrzymu¬ je sie w nastepujacy sposób: 20,0 g 4-benzyioksy- -2-etoksykarbonylo-6-metyloindolu (patrz wytwa* rzanie produktów wstepnych w oparciu o przyklad XVII) ogrzewa sie razem kazdorazowo z 200 ml 46 metanolu i cieklego amoniaku w ciagu 16 godzin w autoklawie do temperatury 100°C.Nastepnie roztwór zageszcza sie, a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym stosu* jac jako eluent mieszanine chloroformu z metano- 5fr lem w stosunku 98:2, Otrzymuje Sie 8,5 g, co sta¬ nowi 46% wydajnosci teoretycznej 4-benzyloksy- -2-kai?bamoilo-6-metyloindolu o temperaturze top¬ nienia 185—187°C. 8,5 g tak otrzymanego 4-benzyloksy-2Hkairbanio- 55 ilo-6-metyloindolu uwodarnia sie w mieszaninie 100 ml metanolu i 50 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego z dodatkiem 1,0 g 10% pal¬ ladu na weglu az do pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru. Katalizator saczy sie pod zmniej- w szonym cisnieniem, a przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,4 g, co stanowi okolo 93% wydajnosci teoretycznej, 4-hy- droksy-2-karbamdilo-4-metyloindolu w postaci ja- snozóltego syropu. 85 5,4 g otrzymanego wyzej produktu rozpuszczalfi lóóftd sie w 50 ml epichlorohydryny. Do tego roztworu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 12 godzin 28,4 ml roz¬ tworu 2N metanolami sodowego. Nastepnie roz¬ twór miesza sie jeszcze 4—6 godzin i zageszcza.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, a roz¬ twór chloroformowy przemywa do obojetnego od¬ czynu, fraktuje weglem aktywowanym, jak rów¬ niez ziemia bielica, suszy i zageszcza. Pozostalosc chromatoigrafuje sie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent mieszanine chloroformu i me¬ tanolu w stosunku 98 :2. Otrzymuje sie 1,5 g, co stanowi okolo. 21*/» wydajnosci teoretycznej, 4-(2,3- ^epoksypropoksy)-2Hkarbamoilo-6nmetyloindolu w postaci bezbarwnego syropu.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 4-(2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropoksy)-2-dwumetyloami- nokarbonylo-6^metyloindolu.Suspensje 2,5 g 4-(2,3Hepoksypropoksy)-2-dwu- metyloaminokarbonylo-6-metyloindolu w miesza¬ ninie 25 ml izopropyloaminy i 10 ml DMF ogrze¬ wa sie we wrzeniu przez 24 godziny. Roztwór za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozciera sie z eterem i saczy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Staly material rozpuszcza sie w 25. ml izopropanolu na goraco, a do roztworu dodaje sie 1,0 g kwasu benzoesowego. Wytracony osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 2,3 g co stanowi 55*Vo Wydajnosci teoretycznej, 4- -(2-hydroksy-3-izopropyloamino-propoksy)-2-d/wu- me^yloaminokarbonylo-6-metyloindolu w postaci benzoesanu o temperaturze topnienia 169—171°C. 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-dwumetyloaminokar,bo- nylo-£-metyloindol stosowany jako material wyj¬ sciowy, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 31,0 g 4-benzyloksy-2-etoksykarbonylo-6-metyloin- dolu (patrz wytwarzanie. produktów wstepnych w oparciu o przyklad XVII) ogrzewa sie w miesza¬ ninie 100 ml etanolu i 100 ml wody z dodatkiem 7,0 g wodorotlenku potasu w ciagu 2—3 godzin do wrzenia. Nastepnie etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly roztwór wpdno-zasadowy zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Wytracony osad saczy sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa dokladnie woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 27,6 g, co stanowi okolo 95°/o wydajnosci teoretycznej 4-benzyloksy-2-karbpksy- -©Hmetyloindolu o temperaturze topnienia 178— 180°C. ,4 g otrzymanego wyzej kwasu dodaje sie do roztworu N,N'-tionylodwuimidazolu, sporzadzone¬ go z 10,9 g imidazolu i 3,0 ml chlorku tionylu w 50 ml absolutnego THF i saczonego pod zmniejszo¬ nym cisnieniem z wczesniej wytraconego chloro¬ wodorku imidazolu. Roztwór miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i dodaje na¬ stepnie przy temperaturze 0°C suchej dwumety- loaiminy przez okolo 1/2—1 godziny. Nastepnie roz¬ twór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Faze chloroformowa przemywa sie wielokrotnie woda, suszy i zageszcza. Po przekrystalizowaniu z buta¬ nolu z dodatkiem wegla aktywowanego otrzymuje sie 2,4 g co stanowi okolo 40*/o wydajnosci teore¬ tycznej, 4-benzyloksy-2-dwumetyloaminokarbony- lo-6-metyloindolu o temperaturze topnienia 205— 207°C.P 10,7 g tak wytworzonego 4-benzyloksy-2-dwu- metyloamino-karbonylo-6-metyloindolu zawiesza sie w mlesziainiinie 100 ml metanolu i 100 ml eteru dwumetylowego glikolu etylowego i uwodarnia sie po dodaniu 1,0 g 10% palladu na weglu. Kataliza- tor saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, a przesacz zageszcza. Otrzymuje sie 7,6 g, co stanowi okolo 98°/o wydajnosci teoretycznej, 4-hydroksy-2- ndwumetyloaminokarbonylo-6-metyloindolu w po¬ staci brazowych cial stalych, który bez oczysz- czenia moze byc dalej przerabiany. 7,6 g wytworzonego wyzej surowego produktu rozpuszcza sie w 75 ml epichlorohydryny i do roztworu wkrapla sie podczas mieszania w tem¬ peraturze pokojowej w czasie 7—8 godzin 21,0 ml 2N-roztworu metanolanu sodowego. Rotwór pozo¬ stawia sie na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i roz- _ twór chloroformowy wielokrotnie przemywa wo¬ da, suszy, traktuje weglem aktywowanym oraz ziemiami bielacymi i zageszcza. Stala pozostalosc rozciera sie z niewielka dlo&clia eteru i saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,9 g, co stanowi okolo 5lP/o wydajnosci teoretyczniej, 4- (2,3^epoksypropoksy)-2^dwunietyloaJminokarbony-j. lo-6^metyloindolu o temperaturze topnienia 197— 204°C, który jest zanieczyszczony niewiekla iloscia 4T(2-hydroksy-3-chloropropoksy)-2-dwumetyloanii- nokarbonylo-6^metyloindolu.Zasilrziezeiniiia- paitfenifcowe 40 ii. Stpoisób wyltiwairzamia nowych pochodnych ami- noipropainolu o wzorze ogólnym lai, w którym Z oznacza grupe alfcilenowa, S oznacza altom siarki, R oznacza nizsza prosta albo rozgaleziona grupe aillkiilowa, Ri i R2 oznaczaja aitomy wodoru, oraz 45 ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza altom cMorowca alibo grupe suflifionowa i X ozna¬ cza grupe C=0 lub CH=A, przy czym A oz- fco nacza grupe hydroksylowa ailbo eiwenitualnie tak¬ ze razem z Y oznacza altom tleniu, poddaje sde reakcji ze zwiazkiem o wlzorze ogólnym 3a, w któ¬ rym Z i S maija wyzej podane znaczenie* a R' ma takie samo znaczenie jak R, przy czym w przy- 55 padku, gdy X oznacza grupe C=0, nastepnie re¬ dukuje sie ja i ewenltuaflnie otirzylmjane zjwtiazki o wzorze ogólnym la przeprowadza sie w ich far¬ makologiczne dopuszczalne sole. a. Sposób wyltiwairzamia nowych pochodnych ami- 00 noipropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oz¬ nacza ndzisza, prosta, rozgaleziona adbo cykliczna gnupe aflMflowa, Ri oznacza gru(pe piwaloiloksylo^ ailikiiiowaa R2 oznacza altom wodoru,, oraz ich fanma- ikollogicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, fl|5 ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaije sie re-21 100799 aikicji ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzo¬ rach* Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, R' ima znaczenie talldie jiaik R, jejdein z symboli Y i Z oznacza grupe aminowa, a drugi oznacza aitoni chlorowca ailbo grupe sulfonowa,, a X ozmiaCza fi gnupe C=iO iulb CH:—{Af przy czyim A oznacza grujpe hydroksylowa lub ewentualnie talkze razem z Y oznacza atom tlenu i w przylpadku g|dy X oznacza grupe C=0 nastepnie redukuje sie ja i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o Wzorze o- , 10 gólnyim 1 przeprowadza sie w ich fairmalkologicz- nie dopuszczalne sole. |3< Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- noprop&nolu o wzorze ogólnym la, w kltórym Z oznacza grupe alkilenowa, S oznacza atom siarki 15 albo kreske waiitosciowoisici, R oznacza nizsza pro- ista ailbo rozgaleziona grupe alkilowa, Ri oznacza m aitiom wlodoiru, R2 oznacza gru|pe alkilowa, hydro- ksyalkilowa, alkoksyalkilowa lub piwaloiloksyalki- lojwa, oraz ich fairniakologilcznie dopuszczalnych 20 sollj, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym Z, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, Y oznacza aitom cnlorowica albo grupe sul- fonylowa, X oznacza grupe C=0 albo CH=A, pirzy czym A oznacza grupe hydroksylowa albo 25 talkze raizem z Y oznacza altom tleniu, poddaje sie ireaklciji ze zwiazkiem o wzorze 3a, w którym Z, S malja wyzej podane znaczenie, a R' ma znacze- mie takie same jak R i w przylpadku, gdy X ozna¬ cza grape C=0 naisltejpnde redukuje sie ja i eiwenituaELnie tak otrzymane zwiazki o wlzorze ogól¬ nym lia przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole. 4. Sposób wyltwairzaniia nowyidh pochodnych atmi- /$ niopropanolu o wzorze ogólnym ia, w którym Z oznacza gru|pe alkilenioiwa, S oznaJcza aftom siarki, R oznacza nizlsza prosta albo rozgaleziiona grufpe lallkfiliowa, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, hydiro- (ksyalkfllowa* piwaloiloksyallkilowa, alkakisyailkilo- 4q wa, ailkoksykairbonylolwa» karboksylowa alibo gru¬ pe -^OO—tNRgiR4 przy czym R3 i R4 sa talkie same luib rózne i oznaczaja altom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R2 oznacza altom wodoru, oraz ich fairmaikol^ogliicznlie dopuszczallnyicih soli znamien- .; ^ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym \ w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzeij poldane znaczenlia Y oz¬ nacza altom chlorowca aOIbo grupe sulfonowa, a X oznacza grupe C=0 lub CH=A, przy czym A oznalcza grupe hydroksylowa lub takze razem z 5§ Y oznacza atom tlenu, podldaje sie reakteiji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3a, w którym Z i S malja wyzej podane znaczenie i R' ma takie same znaczenie jak R, a w przypadku gdy X oznacza grupe C=0, nastepnie redukuje sie ja i ewentu- J5B almie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym la przejprowadza sie w farmakologicznie dopusz¬ czalne sole.. ;S(posó)b wy/tiwarzania nowych pochodnych ami- nopropanofliu o wzorze ogólnym la, w którym Z ** oznacza grupe alkilenowa, S oznacza altom siarki, R oznacza nizlsza, prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa, Ri oznacza grupe karboksylowa i Rg oz¬ nacza altom wodoru^ oraz ich faranakologicznie do^ pulsizczadnylch soli, znamienny tym, ze zwiazek o ty wzorze ogólnym 2, w którym Rj oznacza girupe alikoksyfkarbonylowa i R2 ma wyzej podane zna¬ iczenie, Y oznacza atom chlorowca albo gruipe sul¬ fonowa, a X oznacza grupe C=0, lub CH=A, przy czym A oznacza grupe hydroksylowa lulb tak¬ ze razem z Y oznacza atom tlenu poddaje sie re- alkloji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3a, w któ¬ rym Z i S maja wyzeij wymienione znaczenie i R' ma takie same znaczenie jak R, a w przypadku gdy X oznacza grupe C=0, nastepnie redukuje sie ja i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym lia poddaje sie reakJcjii hydrolizy w rozcienczonym ¦roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego i e- Wientualmie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym la przeprowadza sie w ich fanmalkolioi^cznie dopuiszczalne sole. 6. Sposób wytwarzania nowych pochiodnych amd- n)opiro|panoliu o wzorze ogólnym 1, w kltórym R oz- niacza nizsza grupe aOJkilowa, grupe cykloalkaioiwa lub alkilomierikapitoalJkiloiwa, Ri oznacza aftom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, pi- waloiloksyalkilowa, alkoksyalkilowa, alkoksykarbo- nylowa karboksylowa lulb gtru(pe o wzorze -^OONIR^R4, przy czyim R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczajja aftom woldoru lub nizsza grupe aflfldllofwa i R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, hy- droksyailJkilowa, aflkolksyiallikilowa, piiwaloilotosyaflM- Iowa Gib gdy R sitanowi grupe aQlkilolme]^a|p|toalki- lowa oznacza równiez altom wodorU, oraz ich far- mia|kolio|gJiJcznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wlzorze ogólnym 2 poddaije sie reakcji ze zwiazMiem o wzonze ogólnym 3, w (których to wzorach Rj i R2 matja wyzeij podane znaczeinie, R' oznalcza grupe meipka^oalikilowa lub ma tio- samo iznaczenie co R, jelden z symboli Y i Z oznacza gru¬ pe aminowa, a drugi oznacza atom chlorowca albo grupe sulfonowa i X oznacza grupe C=0 lub CH^hA, pirzy czym A oznacza grupe hydtroksyllio- wa lub razem z Y moga stanowic altom tlenu,, a w przypadku gjdy R' oznacza girupe merkafptoaiki- lowa, nastepnie alkiluje sie pirzy atiomiie siarki, a w ,przytpad|ku g|dy X oznacza grupe C=(0„ nasltejp- mie reduikuje sie i ewenttuaJniie tak oltrzymalne zwia¬ zki 0' wzorze ogólnym 1, przeprofwiadza sie w ido fiaiimiakol^giciznie dopuszczailne sole. 7. Sfposób wyftiwairzania nowyich pdchodnylch ami- moprolpanolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznalcza nizsza gruipe aUkilowa, cykloalkdlowa lub alMome^aptoalkiEowa, Ri oznacza grupe karbo- klsylowa i R2 oznacza nizsza grupe alikiilawa, hy^ drotesyallkilowa, altooksyalkiilowa, piwaloiloksyailkd- lowa, oraz iCh fairmatoologiiczniie dopusizczataych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 podldajje sie reakcjji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w których to wzorach Rj oznacza grupe aOlkotosylkairbonyliowa i R2 ma wyzej podlane zna- cizeniia R' oznaicza grupe merlkapltolatlkilowa lub ma fto same znaczeniie jak R, jeden z symboli Y i Z oznacza grupe aminowa, a drugi oznacza atom chlorowca albo grupe suHConylówa i X oznacza gruipe C=iO lub CHh^A, przy czym A oznacza grupe hydroksylowa lub razem z Y moga stano¬ wic altom tlenu, a w przypadku gdy R' oznacza gruipe merkaptoalkiilowa naisltepnie alkiluje s4e pirzy atomie Siiairlda a w pirzypadlku gdy X oznaicza gru-100799 23 24 pe C=0, nastepnie redukuje sie je i tak otrzy¬ mane ziwliazki o wzorze ogólnym 1 poddaje sie re¬ akcji hydrolizy rozcienczanym roztworem wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego i ewentualnie tak o- trzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowa¬ dza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole. 0-CH2-CH-CH2-NH-Z-S-R WZÓR 1a 0-CH2-X-CH2-Y Z—Rf WZÓR 3 H2N-Z-S-Rf WZÓR 3a DN-3, z. 681/78 Cena 45 z\ PL PL PL PL PL PL PL