DE2454406A1

DE2454406A1 - Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2454406A1
Application number: DE19742454406
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Med Bartsch; Karl Dr Med Dietmann; Wolfgang Dr Rer Nat Kampe; Kurt Dr Ing Stach; Max Dr Rer Nat Thiel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-11-16
Filing date: 1974-11-16
Publication date: 1976-05-20
Also published as: BE835584A; ZA757167B

Description

Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher Z einen Alkylenrest und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, deren pharmakologisch vertraegliche Salze, Verfahren zur Zc-r stellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Alkylenreste Z sind bevorzugt verzweigt und können 2 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 Es 5 Kohienstoffatome enthalten.
Die Alkylreste R können 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß-man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-Z-S-R' (III), in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV mit eine Verbindung der allgemeinen Formel V Y-CH2-X-CH2-N-Z-S-R' (V), II in welcher X, Y, Z und R' die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in welcher-Z die oben angegebene Bedeutung hat und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII HS-R' (VII), in welcher R' diese oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert und für den Fall, daß X bzw. X1 die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert.
Die gemäß Verfahren a), b) oder c, erhaltener Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
Reaktive Reste Y in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in Eelv. 2i, 2418 (1971), Amine der all^emeinen Formel III in der DOS 2 045 905 beschri.oben.
Verbindungen der Formel VI erhält man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Dioxan, Athylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindung der Formel IV einsetzen.
Die S-Alkylierung - für den Fall, daß R' in Formel III ein Wasserstoffatom bedeutet - wird ebenfalls zweckmäßig in Lösungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoffausschluß mit üblichen S-Alkylierungsmitteln durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchzufuehrende Reduktion der Gruppe erfolgt mittels komplexer Metallhydride wie z. B. Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel; mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure , Benzoesäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen 1 in an sich bekannter Weise mit geeignet pharmazeutischen Träger-Substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B.
Olivenöl, suspendiert t oder gelost.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen 1 und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral odar-parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabiliiserungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrattpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthyledndiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare.
Poylmere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste rrrägerstoffa sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum; hochdi.sperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäure (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Bevorzugt in Sinne der vorliegenden Anmeldung sind ausser der im folgenden Beispiel genannten Vebindung die folgeneden; 4-[2-Hydroxy-3-(1-aethylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-propylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy] indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-iospropylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylamercapto-isopropylamino)-propoxy]-indol 4-[2-Hydroxy-3-(2-methylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy] indol B e i s p i e 1 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol Eine Mischung aus 5,7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol und 7,1 g 1-Methylmercapto-2-methylpropyolamin-2 wird 48 h bei Rauntemperatur geruehrt. Die viskose Mischung wird in ca. 50 ml Aether geloest und anschliessend mit Ligroin versetzt. nach absaugen und Trocknen der dabei ausgefallenen Kristalle erhaelt man 8.5 g (92 % d. Th. ) chromatographisch reines 4-[2-hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol vom Schmp. 119 - 120.°.
Herstellung eines Benzoats 3.1 g (0.01 mol) 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylamercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy 7-indol werden in 50 ml Essigester gelöst und mit der aequivalenten Menge Benzoessaure, geloest in wenig Essigester, versetzt. Der langsam ausfallnede Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt und getrocknet. Man erhaelt 4.0 g (93 % d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylamercapto-2-methyl-isopropyl amino)-propoxy]-indol-Benzoat vom Schmp. 1550C.

Claims

Patentansprüche

1 Aminopropanol-Deriviate der allgemeinen Formel I in welcher Z einen Alkylenrest und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel I in welcher Z einen Alkylenrest und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-Z-S-R' (III), in der Z die oben angegebene Bedeutung hat und R.' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V Y-CH2-X-CH2-N-Z-S-R' (V), 11 in welcher X, Y, Z und die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII HS-R' <VII), in welcher R' die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und.für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-xezeptorenblockierender Wirkung.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.