CS199605B2 - Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS199605B2 CS199605B2 CS766460A CS646076A CS199605B2 CS 199605 B2 CS199605 B2 CS 199605B2 CS 766460 A CS766460 A CS 766460A CS 646076 A CS646076 A CS 646076A CS 199605 B2 CS199605 B2 CS 199605B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 pivaloyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1h-indol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 12
- FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylaziridine Chemical compound CC1(C)CN1 FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1CO1 CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRBPJXLXXKTEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC1CO1 GWRBPJXLXXKTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAHBWRBBQERJX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=12C=CNC2=CC(C)=CC=1OCC1CO1 BKAHBWRBBQERJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu, obecného vzorce I
OH i
O-CHfCH- 'JH^NHR
R znamená alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4 , kde každý ze symbolů R3 a Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a a
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo, v případě, představuje-li Ri shora definovanou pivaloyíoxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí.
Nové sloučeniny podle vynálezu a jejich farmakologicky snášlťelné soli blokují adrenergní /3-receptory a hodí se tudíž k léčbě nebo profylaxi chorob srdce a oběhového systému.
Nové sloučeniny se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
H ve kterém
Ri a R2 mají shora uvedený význam,
B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
X znamená skupinu \
C=O
Z nebo \
CHOH ,
Z nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
HS—Rs , (III) ve kterém Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v případě, že Rs znamená atom vodíku, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, že X představuje skupinu \
C=O ,
Z se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri v rámci shora uvedené definice významu symbolu Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.
Alkylové, alkylenové a alkoxylové skupiny ve význam symbolů R, Ri, R2, Rs, R4, Rs a B obsahují s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být přímé nebo rozvětvené, přičemž alkylové a alkylenové zbytky ve významu symbolů R, Rs a B jsou s výhodou rozvětvené.
Výchozí látky obecného vzorce II se získají například reakcí sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém
Ri a R2 mají shora uvedený význam, X‘ znamená skupinu \
c=o
Z nebo \
CH-A ,
Z kde A znamená hydroxylovou skupinu nebo společně s Y představuje atom kyslíku, a
Y znamená reaktivní kyselinový zbytek, se sloučeninami obecného vzorce V (V) ve kterém
B má shora uvedený význam.
Reakce podle vynálezu se účelně provádí v organických rozpouštědlech inertních za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidel vázajících kyselinu. Reakci lze však uskutečnit i tak, že se po smísení reakčních komponent nechá směs stát při teplotě místnosti nebo za záhřevu.
Shora zmíněná alkylace na síře v případě, že R5 v obecném vzorci III představuje atom vodíku, se účelně provádí rovněž v rozpouštědlech shora uvedeného typu za vyloučení přístupu kyslíku, pomocí obvyklých S-alkylačních činidel.
Případná redukce seskupení \
C=O
Z se provádí působením natriumborohydridu nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů.
Případně prováděné dodatečné přeměny zbytku Ri na jiný zbytek Ri je možno uskutečnit běžným způsobem zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxykarbonylovou skupinu, zmýdelnit na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, v němž Ri znamená karboxylovou skupinu. Toto zmýdelnění se provádí obvyklým způsobem, výhodně ve zředěném roztoku hydroxidu alkalického kovu.
Sloučeniny obecného vzorce I se na své farmakologicky nezávadné soli převádějí s výhodou v organickém rozpouštědle působením ekvivalentního množství anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citrónové, maleinové nebo benzoové.
K přípravě léčiv se sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami, chuťovými přísadami a barvivý a zpracovávají se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno aplikovat v kapalné ne199605 bo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako vhodné prostředí pro přípravu injekcí přichází s výhodou v úvahu voda, která obsahuje přísady obvykle přidávané k injekčním roztokům, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například vínanové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli) a k regulaci viskozity vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid). Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, zvířecí a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Preparáty vhodné k orální aplikaci mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylísopr opylaminoJpropoxy ] indol
Směs 1,9 g 4-(2,3-epoxypropoxy) indolu a 5 ml 2,2-dimethylaziridinu se míchá nejprve přes noc při teplotě místnosti a pak ještě 4 hodiny při teplotě 40 až 50 °C. Nadbytek 2,2-dimethylaziridinu se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 15 ml isopropanolu. Tento roztok se za chlazení na 0 až 5 °C pozvolna přidá k cca 15 ml Isopropanolu nasyceného při teplotě 0 CC methylmerkaptanem. Zhruba po dvacetihodinovém stání při teplotě místnosti se nadbytek methylmerkaptanu odstraní profoukáním směsi dusíkem, k isopropanolickému roztoku se přidá 1,3 g kyseliny benzoové a výsledný roztok se zředí 100 ml etheru. Po odsátí a vysušení vyloučené sraženiny se získá 2,9 g produktu o teplotě tání 155—157 CC. Částečným zahuštěním matečných louhů se získá 0,8 g druhého krystalizátu o teplotě tání 155 až 156 °C. Celkem se zíiská 3,7 g (86 % teorie) 4-[2•hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopr opylaminopropoxy ] indolu.
Příprava benzoátu
3,1 g (0,01 molu) 4-[2-hydroxy-3-(1-methylmerkapto-2-methylisopropy lamino) propoxy]indolu se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství kyseliny benzoové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Pomalu se vylučující sraženina se po chvíli odsaje a vysuší. Získá se 4,0 g (93 % teorie] 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino] propoxy lindolbenzoátu o teplotě tání 155 °C.
Příklad 2
4- [ 2-hydroxy-3- (1-ethylmerkapto-2-methylisopropylamino Jpropoxy] indol
Směs 1,9 g 4-(2,3-epoxypropoxy)indolu a
3,5 ml 2,2-dimethylaziridinu se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti, načež se nadbytečný 2,2-dimethylaziridin odpaří ve viakuu. Zbyteik se vyjme 10 ml ethylmerkaptanu, roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a malém množství ethylacetátu a k roztoku se přidá 1,2 g kyseliny benzoové rozpuštěné ve 20 ml etheru. Vyloučí se sraženina, která se odsaje a překrystaluje se z isopropanolu. Získá se 2,4 g (54 °/o teorie] 4-[2-hydroxy-3-(l-ethylmerkapto-2-methylísopropylamino) propoxy ]indolu ve formě benzoátu o teplotě tání 161 °C.
Příklad 3
4- [ 2-hydr oxy-3- (1-isopr opy lmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] Indol
Směs 1,7 g 4-(2,3-epoxypropoxy j indolu a
3.5 ml 2,2-dimethylaziridinu se nechá 3 dny stát při teplotě místností, pak se nadbytečný 2,2-diimethylaziridin odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 20 ml isopropylmerkaptanu, roztok se 20 hodin zahřívá k varu, načež se odpaří ve valkuu a odparek se zpracuje analogicky jako v příkladu 2. Získá se
1.5 g (34 θ/o teorie) 4-[2-hydroxy-3-(l-isopropylmerkapto-2-methylisopropylamino j propoxy]indolu ve formě benzoátu o teplotě tání 132 až 133 CC.
Příklad 4
4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylisopropylamino Jpropoxy) -2-methylindol
Směs 5,1 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindolu a 5 ml 2,2-dimethylazirldinu se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti, načež se nadbytečný 2,2-dimethylaziridin odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml nasyceného isopropanolického roztoku methylmerkaptanu, připraveného při teplotě 0 až 5 CC. Směs se 2 dny nechá reagovat při teplotě místnosti a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 3,0 g kyseliny benzoové v 10 ml etheru. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z cca 30 ml isopropanolu. Po odsátí a vysušení se získá 2,0 g (18 % teorie j 4-[ 2-hydr oxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopr opylamino) propoxy ] -2-methylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 151 až 152 ;C.
P ř í k 1 a d 5
4- [ 2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-karboxyindol
2,7 g 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropy lamino jpropoxy]-2-ethoxykarbonylindolu a 0,4 g hydroxidu draselného se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml vody. Roztok se nechá stát nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti, pak další 3 hodiny při teplotě 50 °C, naěež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou zhruba na pH 3,5. Vyloučí se olej, který po rozetření s ethylacetátem a n-butanolem zkrystaluje. Po odsátí a vysušení se získá 1,6 g (65 % teorie) 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropy lamino) propoxy]-2-karboxyindolhydrátu o teplotě tání 163 °C.
Příklad 6
4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methyllsopropylamino) propoxy ]-6-methylindol
Směs 2,8 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindolu a 3,0 ml 2,2-dimethylaziridinu se 2 dny nechá reagovat při teplotě místnosti. Nadbytečný 2,2-dimethylaziridin se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v malém množství isopropanolu a k roztoku se přidá 50 ml při 0°C nasyceného roztoku methylmerkaptanu v isopropanolu. Po 2 dnech se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 35 ml ethylacetátu. Po přidání roztoku 1,7 g kyseliny benzoové v 10 ml etheru se vyloučí sraženina, která se odsaje a překrystaluje se z cca 50 ml isopropanolu. Získá se 3,0 g (50 % teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino)propoxy]-6-methylind'Olu ve formě benzoátu o teplotě tání 174 až 175 CC.
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátů 4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu, obecného vzorce I
R znamená alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4 , kde každý ze symbolů R3 a Rá, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo, v případě, představuje-li Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, ynAlezu vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
H ve kterém
Ri a R2 mají shora uvedený význam,
B představuje alkylenovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku, a X znamená skupinu \
C=O
Z nebo \
CHOH ,
Z nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
HS—R5 , (III) ve kterém Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v případě, že Rs znamená atom vodíku, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, že X představuje skupinu \
C=O ,
Z se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri v rámci shora uvedené definice významu symbolu Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikaci, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce la
OH
O-CH^CH
H Ha) ve kterém
Z‘ znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a
R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce Ha ve kterém
X má význam jako v bodu 1, a
Z* má v tomto bodu uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce lila
HS—Re‘ , (lila) ve kterém
Rs‘ znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako R6.
3. Způsob podle bodu 1, k výrobě slouče ntn obecného vzorce lb
OH
O-CH^CH-CH^N-ÁH
S-R10 obsahující v alkylové i alkoxylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce lib
O-CA^-X-C/γύΡ<
(l/b) KS H ve kterém
X má význam jako v bodu 1, a
A‘ a Rs mají v tomto bodu uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce Illb
HS—R7‘ , (Illb) ve kterém
R7* znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako Rz.
4. Zipůsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce Ic
OK
O-CH^OH- CH-NH-Z-S-R^
R9 f/c).
ve kterém
Z‘ má význam jako v bodu 2,
R7 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek vzorce —CO—NR10R11, kde každý ze symbolů Rio a Rn, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tíiri, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce líc ve kterém
X má význam jako v bodu 1, a
R/h ílbl ve kterém
A* znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R7 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Rs představuje alkylovou skupinu s 1 až
3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu
199B05
R9 a Z* mají v tomto bodu uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce IIIc
HS—R7* , [IIIc) ve kterém
R7l znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako R7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS766460A CS199605B2 (cs) | 1974-11-16 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742454406 DE2454406A1 (de) | 1974-11-16 | 1974-11-16 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE19752508251 DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1975-02-26 | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19752528771 DE2528771A1 (de) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CS757720A CS199604B2 (en) | 1974-11-16 | 1975-11-14 | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole |
| CS766460A CS199605B2 (cs) | 1974-11-16 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199605B2 true CS199605B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=27430134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766460A CS199605B2 (cs) | 1974-11-16 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS199605B2 (cs) |
-
1976
- 1976-10-06 CS CS766460A patent/CS199605B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60555B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| DE69617731T2 (de) | Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung | |
| CS199604B2 (en) | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| BG63543B1 (bg) | Нови хидрокси и полихидрокси производни на кумарина, получаването им и тяхното антивирусно действие | |
| CA1050999A (en) | Basic-substituted derivatives of 4-hydroxy-benzimidazole | |
| CS199605B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| US3869458A (en) | 3{40 -O-Acetyl-18{40 -glycyrrhetyl-N-carboethoxy piperazinoamides | |
| US4010272A (en) | Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones | |
| FI57415C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av adeninderivat med antioedematoes och antiallergisk aktivitet | |
| CA1040655A (en) | Amine derivatives of azidophenols | |
| SE438857B (sv) | Sett att framstella kromonderivat | |
| US2607777A (en) | N-alkyl piperidyl alkyl esters of diphenyl acetic acid and 9-fluorenyl carboxylic acid | |
| CS199606B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu | |
| CA1051894A (en) | Derivatives of 5-carboxyalkyl-2-iminobarbituric and 5-carboxyalkyl-2-thioxobarbituric acid | |
| US3882143A (en) | 4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)oxindole derivatives | |
| GB1127993A (en) | Process for the production of piperazine derivatives | |
| GB1135907A (en) | Process for the production of coumarin derivatives | |
| US3351589A (en) | Process for the manufacture of diuretically and saluretically active alkoxysulfamyl-anthranilic acids and their salts | |
| JPS595593B2 (ja) | ３ カンジヨウスルホキシドユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
| CH630919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten. | |
| SU791228A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US1703121A (en) | Aromatic acid esters of the alpha, alpha-dimethyl-gamma-hydroxypiperidine-beta-car-boxylic acid esters and process of preparing the same |