CS199606B2 - Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4- (2-hydr oxy-3-aminopr opoxy) indolu, obecného vzorce I

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,

Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4, kde každý ze symbolů R3 a Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vo199606 díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a

R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Ri a R? představuje shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu a jejich farmakologicky snášitelných solí.

Nové sloučeniny podle vynálezu a jejich farmakologicky snášitelné soli blokují adrenergní jS-receptory a hodí se tudíž k léčbě nebo profylaxi chorob srdce a oběhového systému.

Nové sloučeniny se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II

S ve kterém

R‘ představuje merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R,

X znamená skupinu \

C=O

Z nebo \

CH—OH ,

Z

Ri‘ nebo/a Rz‘ představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto zbytků Ri‘ a R?‘ může mít rovněž význam jako Ri, popřípadě R2, nechá reagovat s kyselinou pivalovou nebo s jejím reaktivním derivátem, v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, že X představuje skupinu \

C = O ,

Z se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri.

Alkylové a alkoxylové skupiny ve významu symbolů R, Ri, R2, R3 a R4 obsahují s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být přímé nebo rozvětvené, přičemž alkylové skupiny ve významu symbolu R jsou s výhodou rozvětvené. Cykloalkylové skupiny ve významu symbolu R obsahují s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku.

Reakce podle vynálezu se účelně provádí v organických rozpouštědlech inertních za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidel vázajících kyselinu. Reakci lze však uskutečnit i tak, že se po smísení reakčních komponent nechá směs stát při teplotě místnosti nebo za záhřevu.

Zavádění pívaloylového zbytku na hydroxyalkylovou skupinu nebo skupiny sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II se provádí za obvyklých acylačních podmínek, například reakcí sloučenin obecného vzorce II s pivaloylchloridem za chlazení v přítomnosti báze, jako pyridinu.

Shora zmíněná alkylace na síře v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se účelně provádí rovněž v rozpouštědlech shora uvedeného typu za vyloučení přístupu kyslíku, pomocí obvyklých S-alkylačních činidel.

Případná redukce seskupení \ c=o /' se provádí působením natriumborohydridu nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů.

Případně prováděné dodatečné přeměny zbytku Ri na jiný zbytek Ri je možno uskutečnit běžným způsobem zmýdelněním, eBterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxykarbonylovou skupinu, zmýdelnit na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, v němž Ri znamená karboxylovou skupinu. Toto zmýdelnění se provádí obvyklým způsobem, výhodně ve zředěném roztoku hydroxidu alkalického kovu.

Sloučeniny obecného vzorce I se na své farmakologicky nezávadné soli převádějí s výhodou v organickém rozpouštědle působením ekvivalentního množství anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citrónové, maleinové nebo benzoové.

K přípravě léčiv se sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami, chuťovými přísadami a barvivý, a zpracovávají se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako vhodné prostředí pro přípravu injekcí přichází s výhodou v úvahu voda, která obsahuje přísady obvykle přidávané k injekčním roztokům, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou např. vínanové a citrátové pufry, ethanol. komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli) a k regulaci viskozity vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid). Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako kyselina stearováj, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, zvířecí a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykolyj. Preparáty vhodné k orální aplikaci mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.

Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy )-6-pivaloyloxymethylindol

K roztoku 1,0 g 4-(2-hydroxy-3-<terc.butylaminopropoxy )-6-hydroxymethylindolu ve 25 ml absolutního pyridinu se za míchání a chlazení na 0 až 5 C přikape 0,86 ml pivaloylchloridu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 50 ml vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyjme cca 20 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 0,5 g kyseliny benzoové v 10 ml ethylacetátu. Odsátím a vysušením vyloučené sraženiny se získá 0,5 g (cca 30 °/o teorie) chromatograficky čistého 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy )-6-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu. Produkt taje při 193 až 195 °C. Příklad 2

4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymethylindol

Analogickým postupem jako v předchozím příkladu se z 1,0 g 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopr opoxy) -2-hydroxymethyllndolu a 0,86 ml pivaloylchloridu získá po vysrážení surové báze z etherického roztoku přidáním 0,5 g kyseliny benzoové 0,83 gramu (cca 50 o/o teorie) chroimatograficky čistého 4- (2-hydroxy-3-terc.butylamlnopr opoxyj-2-plvaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 149 až 151 °C.

Příklad 3

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmer kapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindol

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech se z 1,5 g 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy]-2-hydr oxymethylindolu a 1,08 ml pivaloylchloridu získá po vysrážení surové báze z etherického roztoku přidáním 0,7 g kyseliny benzoové a po překrystalování vyloučené sraženiny z isopropanolu 1,0 gramu (cca 42 % teorie) chromatograflcky čistého 4- [ 2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopr opy lamino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 118 až 120 °C.

Přikládá

4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy] -2-karboxyindol

2,7 g 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu a 0,4 g hydroxidu draselného se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml vody. Roztok se nechá stát nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti, pak další 3 hodiny při teplotě 50 ^CC, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou zhruba na pH 3,5. Vyloučí se olej, který po rozetření s ethylacetátem a n-butanolem zkrystaluje. Po odsátí a vysušení se získá 1,6 g (65 % teorie) 4- [ 2-hydroxy-3- (1-methy lmerkapto-2-methylisopr opylamino) propoxy ] -2-karboxyindolhydrátu o teplotě tání 163 °C.

Příklad 5

Příprava benzoátu

3,1 g (0,01 molu) 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino)propoxy jindolu se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství kyseliny benzoové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Pomalu se vylučující sraženina se po chvíli odsaje a vysuší. Získá se 4,0 g (93 °/o teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylaminojpropoxyjindolbenzoátu o teplotě tání 155 ^CC.

Claims (3)

1. Způsob výroby derivátů 4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy jindolu, obecného vzorce I vynalezu až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4, kde každý ze symbolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vove kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a

R2 znamená alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená Ra rovněž atom vodíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Ri a R2 představuje shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R‘ představuje merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R,

X znamená skupinu

C=O

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce la

OH

I

O-CH^CH-CH^NH-R

H (laj ve kterém

R má v bodu 1 uvedený význam, s výjimkou alkylmerkaptoalkylové skupiny, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce Ila

OCH^X-CH-NHŘ

CHgH (HaJ ve kterém

X má význam jako v bodu 1, a R má v tomto bodu uvedený význam.

3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce lb

OH l , ,

O-CHrCH-CHrN-A-B-Ry nebo

CH—OH ,

Z

Rs (lb)

Ri‘ nebo/a R2‘ představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto zbytků Ri‘ a R2‘ může mít rovněž význam jako Ri, popřípadě Rz, nechá reagovat s kyselinou pivalovou nebo s jejím reaktivním derivátem, v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu siry, v případě, že X představuje skupinu

C=O , se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.

ve kterém

A* znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

B‘ představuje atom síry nebo pokračování jednoduché vazby mezi symboly R7 a A‘,

R7 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Re představuje pivaloyloxymethylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce lib

O-Cf^X-CH^NH-A- B-R^ ř//b)

HOCH ve kterém

X má v bodu 1 uvedený význam, a

A‘, B‘ a R7 mají v tomto bodu uvedený význam.

Severografia, n. p., závod 7, N ísi