CS199606B2 - Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS199606B2 CS199606B2 CS766461A CS646176A CS199606B2 CS 199606 B2 CS199606 B2 CS 199606B2 CS 766461 A CS766461 A CS 766461A CS 646176 A CS646176 A CS 646176A CS 199606 B2 CS199606 B2 CS 199606B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1h-indol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 pivaloyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FLBOUDMKCLTXCM-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1h-indol-6-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(COC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1C=CN2 FLBOUDMKCLTXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLNYWRAITVHAN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[[2-(hydroxymethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]propan-2-ol Chemical compound OCC=1NC2=CC=CC(=C2C1)OCC(CNC(C)(C)C)O NBLNYWRAITVHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFNKHNKCQSKLT-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[[6-(hydroxymethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(CO)=CC2=C1C=CN2 MEFNKHNKCQSKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYFLJOBGQNBLX-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(COC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1 ARYFLJOBGQNBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSGAVNTMABXRU-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1h-indol-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=C(COC(=O)C(C)(C)C)N2 BSSGAVNTMABXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N indol-1-yl benzoate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4- (2-hydr oxy-3-aminopr opoxy) indolu, obecného vzorce I
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4, kde každý ze symbolů R3 a Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vo199606 díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená R2 rovněž atom vodíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Ri a R? představuje shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu a jejich farmakologicky snášitelných solí.
Nové sloučeniny podle vynálezu a jejich farmakologicky snášitelné soli blokují adrenergní jS-receptory a hodí se tudíž k léčbě nebo profylaxi chorob srdce a oběhového systému.
Nové sloučeniny se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
S ve kterém
R‘ představuje merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R,
X znamená skupinu \
C=O
Z nebo \
CH—OH ,
Z
Ri‘ nebo/a Rz‘ představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto zbytků Ri‘ a R?‘ může mít rovněž význam jako Ri, popřípadě R2, nechá reagovat s kyselinou pivalovou nebo s jejím reaktivním derivátem, v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu síry, v případě, že X představuje skupinu \
C = O ,
Z se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri.
Alkylové a alkoxylové skupiny ve významu symbolů R, Ri, R2, R3 a R4 obsahují s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být přímé nebo rozvětvené, přičemž alkylové skupiny ve významu symbolu R jsou s výhodou rozvětvené. Cykloalkylové skupiny ve významu symbolu R obsahují s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku.
Reakce podle vynálezu se účelně provádí v organických rozpouštědlech inertních za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidel vázajících kyselinu. Reakci lze však uskutečnit i tak, že se po smísení reakčních komponent nechá směs stát při teplotě místnosti nebo za záhřevu.
Zavádění pívaloylového zbytku na hydroxyalkylovou skupinu nebo skupiny sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II se provádí za obvyklých acylačních podmínek, například reakcí sloučenin obecného vzorce II s pivaloylchloridem za chlazení v přítomnosti báze, jako pyridinu.
Shora zmíněná alkylace na síře v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se účelně provádí rovněž v rozpouštědlech shora uvedeného typu za vyloučení přístupu kyslíku, pomocí obvyklých S-alkylačních činidel.
Případná redukce seskupení \ c=o /' se provádí působením natriumborohydridu nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů.
Případně prováděné dodatečné přeměny zbytku Ri na jiný zbytek Ri je možno uskutečnit běžným způsobem zmýdelněním, eBterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkoxykarbonylovou skupinu, zmýdelnit na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, v němž Ri znamená karboxylovou skupinu. Toto zmýdelnění se provádí obvyklým způsobem, výhodně ve zředěném roztoku hydroxidu alkalického kovu.
Sloučeniny obecného vzorce I se na své farmakologicky nezávadné soli převádějí s výhodou v organickém rozpouštědle působením ekvivalentního množství anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citrónové, maleinové nebo benzoové.
K přípravě léčiv se sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami, chuťovými přísadami a barvivý, a zpracovávají se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako vhodné prostředí pro přípravu injekcí přichází s výhodou v úvahu voda, která obsahuje přísady obvykle přidávané k injekčním roztokům, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou např. vínanové a citrátové pufry, ethanol. komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli) a k regulaci viskozity vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid). Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako kyselina stearováj, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, zvířecí a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykolyj. Preparáty vhodné k orální aplikaci mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy )-6-pivaloyloxymethylindol
K roztoku 1,0 g 4-(2-hydroxy-3-<terc.butylaminopropoxy )-6-hydroxymethylindolu ve 25 ml absolutního pyridinu se za míchání a chlazení na 0 až 5 C přikape 0,86 ml pivaloylchloridu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 50 ml vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyjme cca 20 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 0,5 g kyseliny benzoové v 10 ml ethylacetátu. Odsátím a vysušením vyloučené sraženiny se získá 0,5 g (cca 30 °/o teorie) chromatograficky čistého 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy )-6-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu. Produkt taje při 193 až 195 °C. Příklad 2
4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -2-pivaloyloxymethylindol
Analogickým postupem jako v předchozím příkladu se z 1,0 g 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopr opoxy) -2-hydroxymethyllndolu a 0,86 ml pivaloylchloridu získá po vysrážení surové báze z etherického roztoku přidáním 0,5 g kyseliny benzoové 0,83 gramu (cca 50 o/o teorie) chroimatograficky čistého 4- (2-hydroxy-3-terc.butylamlnopr opoxyj-2-plvaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 3
4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmer kapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindol
Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech se z 1,5 g 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy]-2-hydr oxymethylindolu a 1,08 ml pivaloylchloridu získá po vysrážení surové báze z etherického roztoku přidáním 0,7 g kyseliny benzoové a po překrystalování vyloučené sraženiny z isopropanolu 1,0 gramu (cca 42 % teorie) chromatograflcky čistého 4- [ 2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopr opy lamino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindolu ve formě benzoátu o teplotě tání 118 až 120 °C.
Přikládá
4- [ 2-hydroxy-3- (1-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy] -2-karboxyindol
2,7 g 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu a 0,4 g hydroxidu draselného se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml vody. Roztok se nechá stát nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti, pak další 3 hodiny při teplotě 50 CC, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou zhruba na pH 3,5. Vyloučí se olej, který po rozetření s ethylacetátem a n-butanolem zkrystaluje. Po odsátí a vysušení se získá 1,6 g (65 % teorie) 4- [ 2-hydroxy-3- (1-methy lmerkapto-2-methylisopr opylamino) propoxy ] -2-karboxyindolhydrátu o teplotě tání 163 °C.
Příklad 5
Příprava benzoátu
3,1 g (0,01 molu) 4-[2-hydroxy-3-(l-methylmerkapto-2-methylisopropylamino)propoxy jindolu se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství kyseliny benzoové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Pomalu se vylučující sraženina se po chvíli odsaje a vysuší. Získá se 4,0 g (93 °/o teorie) 4-[2-hydroxy-3- (l-methylmerkapto-2-methylisopropylaminojpropoxyjindolbenzoátu o teplotě tání 155 CC.
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátů 4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy jindolu, obecného vzorce I vynalezu až 6 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo zbytek —CONR3R4, kde každý ze symbolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vove kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, pivaloyloxyalkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo v případě, představuje-li R shora definovanou alkylmerkaptoalkylovou skupinu nebo Ri shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu, znamená Ra rovněž atom vodíku, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Ri a R2 představuje shora definovanou pivaloyloxyalkylovou skupinu a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R‘ představuje merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo má stejný význam jako R,
X znamená skupinu
C=O
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce la
OH
I
O-CH^CH-CH^NH-R
H (laj ve kterém
R má v bodu 1 uvedený význam, s výjimkou alkylmerkaptoalkylové skupiny, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce Ila
OCH^X-CH-NHŘ
CHgH (HaJ ve kterém
X má význam jako v bodu 1, a R má v tomto bodu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce lb
OH l , ,
O-CHrCH-CHrN-A-B-Ry nebo
CH—OH ,
Z
Rs (lb)
Ri‘ nebo/a R2‘ představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto zbytků Ri‘ a R2‘ může mít rovněž význam jako Ri, popřípadě Rz, nechá reagovat s kyselinou pivalovou nebo s jejím reaktivním derivátem, v případě, že R‘ znamená merkaptoalkylovou skupinu, se získaná sloučenina dodatečně alkyluje na atomu siry, v případě, že X představuje skupinu
C=O , se získaná sloučenina dodatečně redukuje a v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I se popřípadě určitý substituent Ri dodatečně převede zmýdelněním, esterifikací, reesterifikací, acylací nebo alkylací na jiný substituent Ri, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky snášitelné soli.
ve kterém
A* znamená alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
B‘ představuje atom síry nebo pokračování jednoduché vazby mezi symboly R7 a A‘,
R7 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Re představuje pivaloyloxymethylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce lib
O-Cf^X-CH^NH-A- B-R^ ř//b)
HOCH ve kterém
X má v bodu 1 uvedený význam, a
A‘, B‘ a R7 mají v tomto bodu uvedený význam.
Severografia, n. p., závod 7, N ísi
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS766461A CS199606B2 (cs) | 1975-02-11 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752505681 DE2505681A1 (de) | 1975-02-11 | 1975-02-11 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE19752508251 DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1975-02-26 | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| CS757720A CS199604B2 (en) | 1974-11-16 | 1975-11-14 | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole |
| CS766461A CS199606B2 (cs) | 1975-02-11 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199606B2 true CS199606B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=27179563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766461A CS199606B2 (cs) | 1975-02-11 | 1976-10-06 | Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS199606B2 (cs) |
-
1976
- 1976-10-06 CS CS766461A patent/CS199606B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051829B1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| CS199604B2 (en) | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole | |
| US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
| US3324121A (en) | Alpha-(secondary aminomethyl)acylphenoxy (and phenylmercapto) monocarboxylic acids | |
| US4708961A (en) | Acylindole derivatives and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4330550A (en) | Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CS199606B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) indolu | |
| US20030130325A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| US3865838A (en) | (5-Indolyloxy)-acetic acid compounds and therapeutic compositions | |
| CS199605B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4 (2-hydroxy-3-aminopropoxy)indolu | |
| KR100196240B1 (ko) | 페닐아세트산 유도체를 이용한[2-(2,6-(디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법 | |
| GB2186575A (en) | Abietamide derivatives | |
| JPS595593B2 (ja) | ３ カンジヨウスルホキシドユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
| JPS63170328A (ja) | デヒドロアビエチン酸誘導体及びそれを有効成分とする抗潰よう剤 | |
| JPS58424B2 (ja) | サンカンセイスルホキシミドノ セイゾウホウホウ | |
| US3966741A (en) | Process for the preparation of substituted or unsubstituted 4-pyridylthioacetic acid | |
| US4942176A (en) | N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| US3351589A (en) | Process for the manufacture of diuretically and saluretically active alkoxysulfamyl-anthranilic acids and their salts | |
| JPS63130570A (ja) | ３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体 | |
| IL43137A (en) | Derivatives of glycyrrhetinic acid and process for the preparation thereof | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids | |
| US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters |