JPS58424B2 - サンカンセイスルホキシミドノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な中間体である新しい二環性スルホキシ
ミド及びそれらの製造方法に関している環状スルホキシ
ミドはこれまでそれほど詳細には研究されていない。

この型の芳香族化合物は、それらの潜在的に有する生理
的効果のゆえに特に興味を持たれている。

本発明の目的は、化学的に更に反応させうるイミノ官能
基を有する新しい二環性スルホキシミドを供与する。

つまり本発明は、一般式 （但し式中、Ｘは原子価結合又はイオウ又は酸素原子又
は非置換又は置換イミノ基又はカルボニル基又は低級ア
ルキレン基を表わす）を有する新しい二環性スルホキシ
ミド及びそれの無機又は有機酸との塩を供給する。

一般式（Ｉ）の化合物はそのＳ−イミノ基に置換を受け
ることができ、そしてこのように置換された化合物は、
有用な医薬としての性質たとえば坑ヒスタミン作用を有
する。

一般式（Ｉ）の新しい化合物はＳ−イミノ基を経由して
多様の化学反応に処しうるので、たとえば医薬の製造に
有用な中間体である。

本発明に準する低級アルキレン基はなるべくはメチレン
及びエチレン基及びそれらのオキサ、チア及びアザ類縁
体とし、それらは、置換基として低級炭化水素基を有す
るものとする。

たとえば、又は、エチリデン、プロピリデン、イソブチ
リデン、プロピレン、１，２−ブチレン又は１，２−イ
ソブチリデン基でありうる置換イミノ基としては、４炭
素原子数までのアルキル基たとえばメチル基、エチル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基又は
４炭素原子数までのアシル基たとえばアセチル基、プロ
ピオニル基又はブチリル基で置換されている基を意味す
るものとする。

一般式（Ｉ）は従って次のような二環系を含有する。

つまり、ジベンゾチオフェン−８−オキシミド、チアキ
サンチン−８−オキシミド、チアキサントン−８−オキ
シミド、フェノキサンチイン−８−オキシミド、チアン
スレン−８−オキシミド、フェノチアジン−８−オキシ
ミド、ジベンゾ（ｂ。

ｆ〕チェピン−８−オキシミド、１０．１１ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ 、 ｔ〕−チェピン−８−オキシミド、１
０．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピン−１０
−オン−８−オキシミド、ジベンゾ（ｂ 、 ｅ）−１
、４−オキサチェピン−８−オキシミド、ジベンゾ（ｂ
、ｅ）ジチェピンー８−オキシミド、１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ。

ｆ）−１，４−チアゼピン−８−オキシミド、及びジベ
ンゾ（ｂ、ｆ）−１，４−チアゼピン−８−オキシミド
がある。

本発明に準する一般式（Ｉ）の新しい化合物を製造する
にはたとえば次のようにする。

ａ）一般式 （但し式中、Ｘは上記の意味を有する）を有するスルフ
ィミド又はその塩を酸化剤で処理するか、又は、 ｂ）一般式 （但し式中Ｘは前記の意味を有する）を有するスルホキ
シドを、 一般式 ％式％（） （但し式中、Ａｒは非置換又は置換フェニル基とする）
と、メタノール中触媒としての銅粉を加えて反応さすか
又は不活性溶媒中０−メシチレン−スルホニル−ヒドロ
キシルアミンと反応させ、そのあとで望むならば、Ｎ−
アリールスルホニル基が存在すればそれを、そして置換
基Ｘ上にＮ−アシル基があればそれを水解除去しうるし
、そして、無機又は有機酸と反応させて塩となしうるし
又は塩より遊離塩基を生成させうる。

一般式（Ｉｆ）のスルフィミドの酸化剤としては、たと
えば、過ヨー素酸ナトリウム、過酸化水素、四酢酸鉛又
は過マンガン酸カリウムを用いうる。

使用する酸化剤の性質に応じて、適当な溶媒又は溶媒混
合物を用いうる。

このような溶媒の例としては、氷酢酸、水、ピリジン、
クロロホルム、ジクロルメタン、ジオキサン、アセトン
又は低級アルコールがある。

反応はなるべくは、酸化剤のモル量又は過剰量を用いて
常温で実施する。

酸化反応ａ）の経過は驚くべきことで予見されなかった
ものである。

Ｎ−非置換スルフィミドの酸化は以前にはジメチルスル
フィミドについて記載されたたけで（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅ
ｒ、、９５．．８５５／１９６２）、芳香族置換スルフ
ィミドの相当するスルホキシミドへの酸化については記
載はない。

然し、驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、困難
なく酸化され一般式（Ｉ）の化合物を与える。

この場合、たとえば脂肪族系の例について記載のような
過マンガン酸カリウムを用いる場合のみならず、遥かに
弱い酸化剤を用いても（Ｊ 、Ａ、Ｃ，Ｓ 、、１％、
２０８／１９７２ ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１２７．
３４１／１９７１ ）、望む結果を与える。

一般式（Ｉ）及び（Ｉ）の化合物は、無機酸のみならず
有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸
、オルトリン酸、メタリン酸、硝酸、塩素酸、過塩素酸
、スルホン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、コハク酸、クエ
ン酸、フマール酸、乳酸及び類似のものと塩を形成する
。

これらの塩のいくつかは出発材料として使用しうる。

一般式（ＩＩ）のスルフィミド及びそれらの塩は新しい
化合物である。

たとえば、一般式（但し式中、Ｘは上記と同じ意味を有
する）を有するスルファイドとメシチレン−スルホニル
−ヒドロキシルアミンとを不活性溶媒中で反応させ製造
しうる。

不活性溶媒としては、たとえば、塩素炭化水素たとえば
ジクロルメタン又はクロロホルムがある。

メシチレン−スルホニル−ヒドロキシルアミンは固体の
形のままか又は溶液として添加可能である。

そして約０度Ｃと３０度Ｃとの間の温度で２から４８時
間反応させうる。

化合物（１）は普通沈澱として析出し直接に分けうる。

然し、ある場合には、エーテル又は石油エーテルの添加
で沈澱を促進する必要がある。

一般式訓の化合物は既知であるか又は相当するスルファ
イドより既知の方法で製造しうる。

一般式（Ｉｖｌメ化合物との反応は、低級アルコールた
とえばメタノール、エタノール又はインプロパツール中
で溶媒の沸点でもつともよく生起する。

反応時間は約６から２４時間である。

化合物（ＩＶ）のアリール基はハロゲン原子又は低級ア
ルキル基で置換されえ、ｐ−トルエン−スルホニルアジ
ド、ｐ−クロルベンゼンスルホニルアジド又はｐ−ブロ
ムベンゼン−スルホニルアジドを用いるのが有利である
。

触媒として用いる銅粉はできるたけ細かくするべきであ
る。

なるべくは使用するアジドの量の０．２から０．５倍の
グラム数を使用する。

Ｏ−メシチレン−スルホニル−ヒドロキシルアミンとの
反応は、一般式（■の化合物について記載したのと類似
の方法で実施する。

化合物側の反応のあと、スルホキシミド基のイミノ基が
アリールスルホニル基で置換されている場合には、それ
は、強酸、なるべくは濃硫酸を用いて開裂除去しうる。

けん化には０から１００度Ｃの間の温度が必要で、反応
性に応じて、５分から２４時間の反応時間とする。

反応混合物は次に水にあけ、塩基たとえば水酸化ナトリ
ウム又はカリウムの水溶液でアルカリ性とし、適当な溶
媒たとえばジクロルメタン、クロロホルム又は類似の溶
媒で抽出する、溶媒留去後の遊離塩基（Ｉ）は、次に望
むならば再結し、適当な酸なるべくは塩化水素と反応さ
せて塩とする。

Ｎ−アシル基が存在する場合それを除去するには、非常
に温和な条件たとえば希塩酸中での水解又は水酸化カリ
ウムのアルコール溶液を用いる水解で実施しうる。

本発明の一般式■の化合物は有用な医薬の製造の中間体
として有用である。

たとえば、式Ｉの化合物は本出願人による特願昭４９−
１１６００３号（特開昭５０−１３１９６４号）に記載
の方法に従い、式 （式中ｍは１，２，３または４であり、Ｒ１およびＲ２
は同一または異なるものでよく、７個までの炭素原子を
有する飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を表わすか、
またはＲ１とＲ２とは一緒になって４〜６個の炭素原子
を有するアルキレン鎖を表わし、そしてＨａｌはハロゲ
ン原子を表わす）のアルキルハライドと反応させること
により、式（式中Ｘは前記１式について定義したとおり
であり、そしてＲは場合によりＮ−アルキル化またはＮ
−アシル化されていてもよいアミノアルキル基を表わす
）で示される三環式スルホキシイミド誘導体に変換でき
る。

かくして得られる三環式スルホキシイミド誘導体の例と
しては、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−ジベンゾチオフェ
ン−８−オキシミド； Ｎ−（２−ジエチルアミンエチル）−フェノキサチイン
−８−オキシイミド： Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−チオキサンチン−
８−オキシミド； Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−チアンスレン−８
−オキシミド； Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−チオキサントン−８−
オキシミド： １０−メチル−フェノチアジン−Ｎ−（２−ジエチルア
ミノエチル）−８−オキシミド：１０−アセチル−フェ
ノチアジン−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−８
−オキシミド；および フェノチアジン−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−８−
オキシミド； があり、これらの化合物は抗ヒスタミン、鎮咳、解熱、
鎮静および（または）利尿作用を有する。

次に本発明の実施例を示す。

例１ チアンスレン−８−オキシミド ３１のチアンスレン−８−イミドメシチレンスルホネー
トを５８０ｃｃの氷酢酸に溶解し、常温で、４５ｇの過
ヨー素酸ナトリウムを３００ｃｃの水に含有する溶液と
混合する。

反応混合物は常温で２４時間かきまぜ、次に氷にあけ、
水酸化ナトリウムの水溶液でアルカリ性とし、次にメチ
レンクロライドで抽出する。

溶媒留去後の残留物は酢酸エチルより再結する。

無色結晶状のチアンスレン−８−オキシミドをうる。

０．７５モルの結晶水を斉有する。

収率５５％。融点１９３度Ｃ８出発材料に使用するチア
ンスレン−８−イミドメシチレン−スルホネートは次の
ように製造する。

９０．９のチアンスレンを１，６リツトルのメチレンク
ロライドに含有する溶液を常温で１００ｇのメシチレン
−スルホニル−ヒドロキシルアミンと混合する。

反応混合物は４８時間放置し次にチアンスレン−８−イ
ミド−メシチレンスルホネートをエーテルで沈澱さす。

酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結すると、
融点１５６度Ｃ０収率７９％。

アルカリ溶液より得られる遊離塩基は酢酸エチルより再
結する。

融点１５３度Ｃ８例２ １０−メチル−フェノチアジン−８−オキシミド １２．６ｇの１０−メチル−フェノチアジン−８−イミ
ドメシチレンスルホネートを１１０ＣＣの氷酢酸に溶解
し、２３．４ｇの過ヨー素酸ナトリウムを１００ｃｃの
水に含有する溶液を満願混合する。

反応混合物１６時間常温で混合する。

減圧蒸発させてから、残留物を混合し、水酸化カリウム
の水溶液でアルカリ性としメチレンクロライドを抽出し
、抽出物を蒸発乾燥する。

残留物はイソプロパツールより再結する。

１０−メチル−フェノチアジン−８−オキシミドをうる
。

収率４２％。融点１７４から１７５度Ｃ８ 出発材料に用いる１０−メチル−フェノチアジン−８−
イミドメシチレンスルホネートは次のように製造する。

１８．１ｇの１０−メチル−フェノチアジンを２５０ｅ
Ｃのメチレンクロライドに含有する溶液に冷却かくはん
しながら、１８．３ｇのメシチレン−スルホニルヒドロ
キシルアミンを５０ｃｃのメチレンクロライドに含有す
る溶液を満願する。

しばらくすると、１０−メチル−フェノチアジン−Ｓ−
イミドメシチレンスルホネートの沈澱をうる。

吸引戸数しイソプロパツールより再結する。

収率８３％。

融点１６９から１７０度Ｃ。アルカリ溶液より得られる
遊離塩基はメタノールより再結しうる。

融点１１４から１１５度Ｃ０例３ １０−アセチル−フェノチアジン−８−オキシミ ド １１８．５．９の１０−アセチル−フェノチアジン−Ｓ
−イミドメシチレンスルホネートを４００ｃｃの氷酢酸
に溶解し、常温で２０時間かけて、１１０ｇの過ヨー素
酸を２００ｃｃの水に含有する溶液で酸化する。

反応混合物より減圧で溶媒を留去し、残留物を水と混合
し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としメチレン
クロライド抽出する。

蒸発して得られる残留物は酢酸エチルより再結する。

４５％の収率で１０−アセチル−フェノチアジン−８−
オキシミドをうる。

融点１５３から１５４度Ｃ０ 出発材料として使用する１０−アセチル−フェノチアジ
ン−８−イミドメシチレンスルホネートは次のように製
造する。

１２０．６ｇの１０−アセチル−フェノチアジンを１．
３リツトルのメチレンクロライドに含有する溶液を、１
０７、６ ｇのメシチレンスルホニルヒドロキシルアミ
ンを少量のメチレンクロライドに含有する溶液を常温で
１８時間かくはんする。

反応混合物はＯ度Ｃに冷却し沈澱を吸引戸数する。

１０−アセチル−フェノチアジン−８−イミドメシチレ
ンスルホネートをうる。

収率５５％。融点１８９度Ｃ。

アルカリ溶液より得られる遊離塩基は酢酸エチルより再
結する。

例４ フェノチアジン−８−オキシミド 例３記載のように製造した１０−アセチル−フェノチア
ジン−８−オキシミド１．３ｇを、５０ｃｃのエタノー
ル中０．５６．ｇの水酸化カリウムと５０度Ｃで１時間
加熱する。

そのあとで反応混合物を水と混合し、沈澱を吸引戸数す
る。

フェノチアジン−８−オキシミドを７７％の収率でうる
。

メタノールより再結後、化合物の融点は２７９から２８
０度Ｃ０ 例５ ジベンゾチオフェン−８−オキシミド 変法 人 １９ｇのジベンゾチオフェン−８−オキサイドを１リツ
トルのメタノール中に含有する溶液を窒素気流中で２０
ｇのｐ−トルエンスルホニルアジド及び６ｇの銅粉と混
合する。

反応混合物は２０時間還流させ、その間、４，８及び１
２時間後に、更に２ｇの銅粉及び５ｇのトシルアジドを
添加する。

そのあと、反応混合物は熱時濾過して沈澱を除き、沈澱
は熱アセトンで十分に洗う。

涙液はもとの容量の約％とし、反応生成物の結晶沈澱を
分離させる。

このものを吸引戸数しエタノールより再結する。

理論値の６２％収率でＮ−（ｐ−トルエン−スルホニル
）−ジベンゾチオフェン−８−オキシミドをうる。

融点１７５度Ｃ０得られたトシレート７ｇを５ｃｃの濃
硫酸中で蒸気浴上で５分間加熱し、反応混合物は氷水に
あける。

冷却しながらアルカリ性としメチレンクロライド抽出し
有機相を乾燥蒸発させる。

残留物はメタノールより再結する。

純ジベンゾチオフェン−８−オキシミドをうる。

融点１７１度Ｃ０けん化の工程の収率は８５％。

変法 Ｂ ７４ｇのジベンゾチオフェン−８−オキサイドを１リツ
トルのメチレンクロライドに溶解し、氷冷しながら、８
６．２ｇのメシチレン−スルホニル−ヒドロキシルアミ
ンを少量のメチレンクロライドに含有する溶液を満願混
合する。

反応混合物は常温で２０時間かくはんし生成沈澱を吸引
濾取する。

メタノールより再結しジベンゾチオフェン−８−オキシ
ミドメシチレンスルホネートをうる。

収率４０％。

融点１９６から１９７度Ｃ８この塩をメタノールに溶解
し当量のナトリウムメチレートと混合する。

次に水を添加し、生成沈澱を吸引濾取し、メタノールよ
り再結する。

純ジベンゾチオフェン−８−オキシミドをうる。

融点１７１度Ｃ０ 例６ チオキサンテン−Ｓ−オキシミド 例５、変法Ａ記載のようにして、１６ｇのチオキサンチ
ン−８−オキサイドと２０ｇのｐ−トシル−アジドと６
ｇの銅粉とを、例５、変法Ａ記載のように反応させそし
て処理する。

中間体として得られるＮ−ｐ−トルエン−スルホニル−
チオキサンチン−８−オキシミドの残留物（融点２２０
度Ｃ１収率４８％）はアセトニトリルより再結しうる。

濃硫酸でけん化しイソプロパツールより再結し純チオキ
サンチン−８−オキシミドをうる。

融点１７４度Ｃ８けん化工程よりの収率は７９％。

例７ チオキサントン−Ｓ−オキシミド 例５変法Ａのように反応させ処理し、１０．７ｇのチオ
キサントン−８−オキサイドを６００ｃｃのメタノール
に含有する溶液を、１１ｇの４−クロルベンゼン−スル
ホニルクロライド及び４．５ｇの銅粉と反応させる。

Ｎ−（４−クロルベンゼンスルホニル）−チオキサント
ン−８−オキシミド（融点１９２度Ｃ１収率６０％）を
中間体としてうる。

アセトニトリルより再結しうる。濃硫酸でけん化しイソ
プロパツールより再結し、純チオキサントン−８−オキ
シミドをうる。

融点１６８から１６９度Ｃ０けん化工程は８３％。

例８ フェノキサチイン−８−オキシミド 変法 Ａ 例５、変法Ａと類似の方法で、３５０ｃｃのメタノール
中、１０．８ｇのフェノキサチイン−８−オキサイドを
、１０ｇのトシルアジド及び４．５ｇの銅粉と反応させ
る。

１．５時間、そして３時間後、各、５ｇのトシレートア
ジド及び４．５ｇの銅粉を添加する。

全反応時間は６時間である。中間体として得られるＮ−
（ｐ−トルエン−スルホニル）−フェノキサンチイン−
８−オキシミド（融点１７０から１７１度Ｃ１収率６０
％）はアセトニトリルより再結しうる。

濃硫酸でけん化しベンゼン／ジイソプロピルエーテルよ
り再結し、純フェノキサチイン−８−オキシミド（融点
１０８から１０９度Ｃ）をうる。

けん化工程の収率は８０％。変法 Ｂ ２０、８ 、ｐのフェノキサチイン−８−イミドメシチ
レンスルホネートを３００ｃｃの氷酢酸に溶解し、２１
．３ｇの過ヨー素酸ナトリウムを３９０ｃｃの水に含有
する溶液で酸化する。

反応混合物は常温で更に２４時間かくはんし、氷にあけ
、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、メチレン
クロライドで抽出する。

溶媒を減圧留去し、ベンゼン／ジイソプロピルエーテル
より残留物を再結する。

理論値の８６％収率で純フェノキサチイン−８−オキシ
ミドをうる。

融点は１０８から１０９度Ｃ８出発材料に使用するフェ
ノキサチイン−８−イミド−メシチレンスルホネートは
次のように製造する。

５ｇのフェノキサチインを、５０ｃｃのメチレンクロラ
イド中６ｇのメシチレン−スルホニルヒドロキシルアミ
ン６ｇと常温で４８時間かくはんする。

反応混合物は次に大量のエーテルと混合し、生ずる沈澱
を吸引濾取する。

酢酸エチル／イソプロパツールより再結し、フェノキサ
チイン−８−イミド−メシチレンスルホネートをうる。

収率５７％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｘは原子価結合、酸素原子、イオウ原子、非置換
   イミノ基、４個までの炭素原子を有するアルキル基また
   は４個までの炭素原子を有するアシル基で置換されたイ
   ミノ基、カルボニル基またはｌアルキレン基を表わす）
   で示される三環式スルホキシミドおよびそれらの無機酸
   および有機酸との塩の製造方法であって、一般式 （式中Ｘは前記と同じ意味を有する）のスルフィミドま
   たはその塩を酸化剤で処理することを特徴とする方法。 ２ 一般式 （式中Ｘは原子価結合、酸素原子、イオウ原子、非置換
   イミノ基、４個までの炭素原子を有するアルキル基また
   は４個までの炭素原子を有するアシル基で置換されたイ
   ミノ基、カルボニル基または低級アルキレン基を表わす
   ）で示される三環式スルホキシミドおよびそれらの無機
   酸および有機酸との塩の製造方法であって、一般式 （式中Ｘは前記と同じ意味を有する）のスルホキサイド
   と、一般式 ％式％ （式中Ａｒは非置換または置換フェニル基である）のス
   ルホニルアジドとを、触媒として銅粉を添加し、メタノ
   ール中で反応させることを特徴とする方法。 ３ 一般式 （式中Ｘは原子価結合、酸素原子、イオウ原子、非置換
   イミノ基、４個までの炭素原子を有するアルキル基また
   は４個までの炭素原子を有するアシル基で置換されたイ
   ミノ基、カルボニル基マたは低級アルキレン基を表わす
   ）で示される三環式スルホキシミドおよびそれらの無機
   酸および有機酸との塩の製造方法であって、一般式 （式中Ｘは前記と同じ意味を有する）のスルホキサイド
   と０−メチレン−スルホニルヒドロキシルアミンとを不
   活性溶媒中で反応させることを特徴とする方法。