DE2417063C2 - Tricyclische Sulfoximid-Derivate - Google Patents

Tricyclische Sulfoximid-Derivate

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DE2417063C2
DE2417063C2 DE2417063A DE2417063A DE2417063C2 DE 2417063 C2 DE2417063 C2 DE 2417063C2 DE 2417063 A DE2417063 A DE 2417063A DE 2417063 A DE2417063 A DE 2417063A DE 2417063 C2 DE2417063 C2 DE 2417063C2
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Peter Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 7803 Wildtal Stoss
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Description

(D
10
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoffatom,
' eine Methylengruppe oder eine gegebenenfalls N-acetylierte Iminogruppe, R1 und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und
m die Zahlen 1 bis 3 bedeutet
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Sulfoximid-Derivaten der allgemeinen Formel I Die Erfindung betrifft tricyclische Sulfoximid-Derivate.
Cyclische Sulfoximide stellen eine bisher wenig bearbeitete Substanzklasse dar. Aus diesem Grund ist auch noch wenig über die pharmakologische Wirksamkeit dieses neuen Verbindungstyps bekannt
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß tricyclische Sulfoximide der allgemeinen Formel I
O N-(CH2L-N
R1
R2
(D
in der
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoffatom,
eine Methylengruppe oder eine gegebenenfalls N-acylierte Iminogruppe und
R1 und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und
m die Zahlen 1 bis 3 bedeutet,
35
und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoffatom, eine
Methylengruppe oder eine gegebenenfalls N-acetylierte Iminogruppe,
R1 und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und
m die Zahlen 1 bis 3 bedeutet
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
Insbesondere besitzen sie eine antihistaminische, antitussive, antiphlogistische, sedative und diuretische Wirksamkeit
Von der allgemeinen Formel I werden folgende tricyclische Grundkörper umfaßt:
Dibenzothiophen-S-oximid, Phenoxathiin-S-oximid, Thioxanthen-S-oximid und Phenothiazin-S-oximid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
in der X die angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Alkali- oder Erdalkalisalze in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel III
(ID
4 \
R1
(HD
in der X die angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Alkali· oder ErdalkaÜsaize in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel III
R1
in der
65
Hai ein Halogenatom bedeutet und R', R2 und mdie angegebene Bedeutung haben,
HaI-(CH2)^-N
(DT)
R2
in der
Hai ein Halogenatom bedeutet und R1, R2 und m die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschließend in ein pharraakologisch verträgliches Salz fiberführt
Die als Ausgangsprodukte II verwendeten Verbindungen sind wie die Verbindungen der Formel I neu, jedoch wird im Rahmen dieser Patentanmeldung für diese Zwischenprodukte kein Patentschutz begehrt. Sie können hergestellt werden, indem »man entweder Sulfimide der allgemeinen Formel IV
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Salze mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder Sulfoxide der allgemeinen Formel V
(V)
in welcher X die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise entweder mit einem Sulfonylazid der allgemeinen Formel VI,
Ar-SO2-N3 (VI)
in welcher Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet,
unter Zusatz von Kupferpulver als Katalysator in Methanol oder mit O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, worauf man — falls gewünscht — gegebenenfalls vorhandene N-Arylsulfonylgruppen und am Rest X stehende N-Acylgruppen durch Hydrolyse abspaltet
Als Oxidationsmittel für die Sulfimide IV kommen Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid, Bleitretraazetat und Kaliumpermanganat in Frage. Es wird hierbei in Abhängigkeit vom Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wie Eisessig, Wasser, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Dioxan, Aceton oder in niederen Alkoholen vorzugsweise bei Raumtemperatur mit molaren Mengen oder einem Überschuß an Oxidationsmittel gearbeitet
Die Sulfimide der allgemeinen Formel IV sowie deren Salze sind ebenfalls bisher nicht bekannte Verbindungen. Sie werden hergestellt, indem man Sulfide der allgemeinen Formel VII
(VD)
in welcher X die angegebene Bedeutung hat,
mit Mesitylenjulfonyl-hydroxylamin in einem inerten
Lösungsmittel umsetzt Die zunächst gebildeten Mesity-
lensulfonate können — falls gewünscht — auf übliche Weise in die Basen VI überführt werden. Aus den Basen lassen sich — falls gewünscht — auf an sich bekannte Weise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren herstellen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform. Das Mesitylen-sulfonyl-hydrojcylamin kann in fester Form oder als Lösung zugegeben und bei eLier
ίο Temperatur zwischen etwa 0 und 300C während 2 bis 48 Stunden zur Umsetzung gebracht werden. Die Mesitylensulfonate der Verbindungen IV fallen meist aus und können direkt abgetrennt werden. In manchen Fällen ist es jedoch notwendig, die Abscheidung durch Zusatz von
Äthe"· oder Petraläther zu begünstigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Sulfiden herstellbar. Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt am besten in einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol. Äthanol oder Isopropanol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit beträgt etwa 6 bis 24 Stunden. Der Arylrest der Verbindungen VI kann durch
Hdlogenatome oder niedere Alkylreste substituiert sein. Bevorzugt wird p-ToIuol-suIfonylazid, p-Chlorbenzol-
sulfonylazid und p-Bromhenzol-sulfonylazid eingesetzt.
Das Kupferpulver sollte möglichst fein verteilt sein. Es wird etwa die 0,2 bis O^fache Menge, bezogen auf die
eingesetzte Menge Azid, in Gramm eingesetzt
Die Umsetzung der Verbindungen V mit O-Mesitylen-sulfonyl-hydroxylamin wird in analoger Weise wie bei den Verbindungen der Formel VII beschrieben durchgeführt
Für den Fall, daß die Iminogruppe der Sulfoximin-Gruppierung nach Umsetzung der Verbindungen V durch eine Arylsulfonylgruppe substituiert ist kann diese durch Hydrolyse mit einer starken Säure, vorzugsweise mittels konzentrierter Schwefelsäure, abgespalten werden. Die Verseifung benötigt bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C je nach Reaktivität eine Reaktionszeit von 5 Minuten bis zu 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen mit einer Base, wie z.B. Natron- oder Kalilauge oder Ammoniak, alkalisiert und dann mit einem Lösungsmittel (Dichlormethan oder Chloroform) extrahiert Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene freie Base H kann dann gewünschtenfalls umkristallisiert und mittels einer Säure, vorzugsweise
Chlorwasserstoff, in ein Salz überführt werden.
Die Abspaltung von eventuell vorhandenen N-Acylgruppen erfolgt bereits unter milderen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in verdünnter Salzsäure oder mittels alkoholischer Kalilauge.
Das Verfahren wird am einfachsten so durchgeführt, daß man die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel
II in einem trockenen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, löst und durch Zugabe von molaren Mengen
Natrium, Kalium oder Natriumhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und JOO0C die Sulfoximid-Alkalisalze herstellt Zu dem Reaktionsgemisch gibt man anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel
III und läßt bei 50 bis 1500C Vj bis 10 Stunden reagieren. Man erhält die pharmakologisch vertraglichen Salze
der Verbindungen I in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der freien Base mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Sau·
ren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfmdungsgemäß verwendeten Verbindungen I und deren Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder pareneral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Losungsvermittler oder Puffer enthält Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die orale Einzeldosis dürfte 20 bis 200 mg, die intravenöse Einzeldosis 1 bis 20 mg, und die subcutan applizierte Einzeldosis 1 bis 100 mg betragen.
Der Gegenstand der Erfindung ist durch die Patentansprüche definiert
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen.
Beispiel 1
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-dibenzothiophen-S-oximid
13,4 g Dibenzothiophen-S-oximid werden in 700 cm3 wasserfreiem Toluol gelöst, portionsweise mit 3 g Natriumhydrid (als 50%ige Öl-Suspension) versetzt und 15 Minuten auf 80°C erwärmt Dabei fällt das Natriumsalz des Sulfoximids als voluminöser Niederschlag aus. Zu dieser Suspension tropft man 10 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid und erhitzt danach 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten gießt man in Wasser und trennt die Toluolphase ab. Mart wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Fumarsäure-Lösung versetzt. Das Fumarat des N-(2-Diäthylamino-äthyl)-dibenzothiophen-S-oximids scheidet sich, als farbloser Niederschlag ab, der aus Isopropanol umkristallisiert wird (F. 170° C).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Dibenzothiophen-S-oximid wird wie folgt erhalten:
Variante A
Eine Lösung von 19 g Dibenzothiophen-S-oxid in 1 Liter Methanol wird unter Stickstoffschutz mit 20 g p-Toluolsulfonyl-azid und 6 g Kupferpulver versetzt. Man erhitzt insgesamt 20 Stunden unter Rückfluß, wobei nach 4 Stunden, 8 Stunden und 12 Stunden erneut jeweils 2 g Kupferpulver und 5 g Tosylazid zugegeben werden. Danach filtriert man heiß vom Niederschlag ab und wäscht diesen gründlich mit heißem Aceton.
Das Filirat wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, woopj das Reaktionsprodukt als kristalliner Niederschlag ausfällt. Man saubt ab und kristallisiert wus Äthanol um. Man erhält N-(p-Toluolsulfonyl)-dibenzothiophen-S-oximid (F, 175"C) in einer Ausbeute von 62% der Theorie,
7 g des erhaltenen Tosylats werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und danach in Eiswasser gegossen. Man alkalisiert unter Kühlung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Man
ίο erhält reines Dibenzothiophen-S-oximid (F. 171"C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 85% der Theorie,
Variante B
74 g Dibenzothiophen-S-oxid werden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 86,2 g Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in wenig Methylenchlorid versetzt Man rührt das Reaktionsgemisch noch 20 Stunden bei Raumtemperatur und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält nach Umkristailisation aas Methanol Dibenzothiophen-S-c;. imidmesitylensulfonat (F. 196 bis i97°C) in 40%iger Ausbeute. Das Salz wird in Methanol gelöst und mit molaren Mengen Natriummethylat versetzt anschließend wird Wasser zugegeben und der gebildete Niederschlag abgesaugt und aus Me'hanol umkristallisiert Man erhält reines Dibenzothiophen-S-oximid (F. 17 Γ C).
B e i s ρ i e I 2
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-phenoxathiin-S-Qximid
Eine Lösung von 93 g Phenoxathiin-S-oximid in 400 cm3 wasserfreiem Dioxan versetzt man portionsweise mit der äquimolaren Menge Natriumhydrid und erhitzt kurz zum Sieden, wobei eine voluminöse Fällung des Sulfoximid-Natrium-Salzes entsteht Zu dieser Suspension tropft man 8 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Danach engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand ii; Dichjormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird auf übliche Weise in das Oxalat überführt Man erhält N-(2-Diäthylamino-äthyl)-phenoxathiin-S-oximid. Oxa-
lat F. 1/53° C (Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Phenoxathiin-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
Variante A
10,8 g Phenoxathiin-S-oxid werden mit 10 g Tosylazid und 43 g Kupferpulver in 350 ml Methanol gemäß Beispiel 1, Variante A, zur Umsetzung gebracht, nach 1,5 Stunden und 3 Stunden werden jeweils weitere 5 g Tosylazid und 4,5 g Kupferpulver zugegeben. Die
^5 P.isktionszeit beträgt 6 Stunden. Der Rückstand des als Zwischenprodukt gewonnenen N-(p-Toluolsulfonyl)-phenoxathiin-S-oximids (F. 170 bis l/t°C, Ausbeute 60% der Theorie) kann aus Acetonitril umkristallisieit werden.
Nach der Verseifung mit konzentrierter Schwefelsäure und Umkr.stallisation aus Benzol/Diisopropyläther erhält .tian reines Phenoxathiin-S-oximid (F. 108 bis 109° C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Variante B
20,8 g Phenoxdthiin-S-imid-mesitylen-sulfonat werden in 300 ml Eisessig gelöst und mit 213 g Natriumper-
jodat in JOO ml Wasser oxidiert. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand aus Benzol/Diisopropylälherumkristallisieri. Man erhält reines Phenoxathiin-S-oximid (K. 108 bis 1090C; Ausbeute 86% der Theorie).
Das Phenoxathiin-S-imid-mesitylen-sulfonat wird wie folgt hergestellt:
5 g Phenoxathiin werden mit 6 g Mesitylensulfonylhydroxylamin in 50 ml Methylenchlorid 48 Stunden bei Raumtcmpcrnmr gerührt Das Reaktionsgemisch wird anschlieUend mit viel Äther versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren .ms Äthvlacetat IsoprnpaiKil erhalt man Phenoxathiin S-imid-mesitvlcnsulfonat (F-". 165 C; Ausbeute 57% der Theorie)
In analoger Weise erhalt man N-(3-Dimethvlamino propvl)-phenoxathiin-S-oximid. Dihydrochloride I 18h nis i8o ν {Ainurfcetat'K'ipropanoi;
Beispiel J
N (2-Diathylamino-athylJ-thioxanthen-S oximid
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben erhalt man durch Umsetzung von Thioxanthen-S-oximid mit 2-Di.ithylamirio-athylchlorid N (2-Diäthvlaminoathyl) thioxinthen-S oximid. Dihydrochiorid; F". 198 "C (Isopropann! Äthanol).
Das als Ausganssprodukt verwendete Thioxanthen-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
lh g Thioxan'^en-Soxid. 20g p-Tosylazid und hg Kiipferpuher werden in der im Beispiel '., Variante A. beschriebenen V. eise umgesetzt und aufgearbeitet. Der Rückstand des als Zwischenprodukt gewonnenen N-p-Tolijolsu'fon>l thioxanthen-S-oximids (F. 22O"C; Ausbeute 4.8; der Theorie) kann aus Acetonitril ijmk'isi.i'iisier1 werden Nach der Verseifung mit konzentrierter Schwefelsäure und Umkristallisation aus Isopmpanol erhält man reines Thioxanthen-S-oximid (F. 1740C). Der Verseifungsschritt verläuft mit einer Ausbeute von 79% der Theorie.
Beispiel 4
IO-Acetylphenothiazin-N-(3-dimethylaminopropylJ-S-oximid
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, wird lO-Acetyl-phenothiazin-S-oximid mit 3-Dimeihylamino-propylchlorid umgesetzt. Man erhält 10-Acetyl-phenothiazin N-(3-dimethvlamino propyl)-S oximid. Γ 141 bis I 50" C (Äthylacetat)
Das als Ausgangsprodukt \erwcndete IO Acct\l phe nothia/in-S-oximid wird wie folgt hergestellt:
1 18.5 g !O-Acelyl-phenothia/in-.S-imid-mesilylensul fonat in 400 ml lüsessig weiden mit I 10 g Natriumperjodal in 200 ml W.isser wahrend 20 Stunden bei Raumtemperatur oxidiert. Nach dem f-inengen des !\t-akiioiisgcitiiM.ns im Vakmitti wird der Rückstand mil Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Mcttv, lenchlorid extrahiert. I >er eingeengte l'xtrakt wird aus Äthvlacetat iimkrisiallisicrt. Man erhalt lO-Acetyl-phenothiazinS-oximid (I". 153 bis 154 C. Ausbeute: 45% der Theorie).
Das 10-Acetyl phenothia/iiiSimid-mesitylensulfo nat wird wie folgt hergestellt:
120.6g lOAcetyl-phenothiazin in ij Liter Methylenchlorid werden mit einer Lösung von 107.bg Mesitylensulfonyl-hydroxylamin in wenig Methvlenchlorid gemischt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktion^gemisch wird auf OC gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 10-Acetyl phenothiazin-S-imidmesitylensulfonat in einer Ausbeute von 55°b (F. 189'C).
Die aus alkalischer Lösung gewonnene freie Base wird aus Äthylacetat umkristallisiert (F. 1 39 bis 140 C)

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Tricyclische Sulfoximid-Derivate der allgemeinen Formel I
O N—(CH,L—N
umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls anschließend in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt 3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Ödemen und des Bluthochdrucks.
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