AT400437B - Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Description
AT 400 437 B
Die Erfindung betrifft neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Aus US 4,180,662 sind Thienothiazinderivate bekannt, die durch einen unsubstituierten Pyridinkern substituiert sind. Diese Verbindungen weisen gute Cyciooxygenasehemmung auf.
Ferner sind aus Chemical Abstracts, Band 111, Nr.19, 166771η und Chemical Abstracts, Band 115, Nr. 3, 21532h Thienothiazinderivate bekannt, die am Pyridinkern unsubstituiert, oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind. Auch diese Verbindungen weisen eine gute Cyciooxygenasehemmung auf.
Es konnten nun neue, durch einen substituierten Fünfring substituierte Thienothiazinderivate gefunden werden, die bei weitgehender Beibehaltung der Cyciooxygenasehemmung eine signifikant erhöhte Hemmung der 5-Lipoxygenase bewirken.
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue, therapeutisch wertvolle Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
worin A Halogen oder einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Aryl, substituiertem Heteroaryl, Halogen, Niederaikoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Heteroaryioxy, substituiertem Heteroaryloxy und Nitro substituiert sein kann, in denen die angesprochenen Substituenten in dem substituierten Aryl, substituierten Heteroaryl, substituierten Aryloxy und substituierten Heteroaryloxy Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederaikoxy bedeuten; M eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Kohienstoffkette mit. 1-12 Kohlenstoffatomen in der Kette, wobei diese Kette ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie 0, S und N, enthalten kann, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederaikoxy substituiert sein kann; Q eine Einfachbindung oder ein Heteroatom wie 0, S und N; R Wasserstoff, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls teilweise hydriert sein kann, oder auch ein oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederaikoxy substituiert sein kann;
Ri Wasserstoff, oder R, 0
X O^R, worin R2 Niederalkyl und R3 Niederalkyl, Aryl oder -ORt mit R4. Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl; X und Y unabhängig voneinander CH, NRg, 0 oder S, mit R6 Wasserstoff oder Niederalkyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
AT 400 437 B
worin Ri Wasserstoff, Rs Niederalkyl bedeutet und A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Η,Ν x-y umsetzt, wobei X, Y, M, Q und R obige Bedeutung haben, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Ri = Wasserstoff gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z
(IV), worin Z Chlor oder Brom bedeutet und Rz und R3 obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (!) mit Ri nicht Wasserstoff umsetzt.
Der oben verwendete Ausdruck "Aryl” kann beispielsweise Phenyl, Naphthyl, u.ä. und der Ausdruck "Heteroaryi" kann bespielsweise Thienyl, Furyi, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]-thienyl, Chinolinyl, iso-Chinolinyl und dergleichen bedeuten.
Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod. Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohienstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyloxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy.
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, daß man entweder A) die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, Dioxan, Toluoi, Benzol usw., löst und bei einer Temperatur zwischen -20 *C und 1 00 °C ein Äquivalent einer starken Base, wie Butyllithium oder LDA, zusetzt, zu dieser Salzlösung 1-10 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zusetzt, mindestens ein weiteres Äquivalent der starken Base zusetzt und zwischen 0,5 und 60 Stunden bei -20 "C bis 100°C rührt, oder B) eine Lösung der Verbindungen (II) und (III) in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Pyridin, Chinolin, DMF, DMSO oder HMPA usw., 1-30 Stunden zwischen 100 ’C und 200 * C erhitzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden für den Fall Ri nicht Wasserstoff entweder C) in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, DMSO oder HMPA mit mindestens einem Äquivalent einer Base, wie NaH, Natriumtrimethylsilanolat u.ä., bei Raumtemperatur umgesetzt und 1-100 Stunden bei 0-150 *C mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gerührt oder D) in einem basischen Lösungsmittel wie Triethylamin, Pyridin, Chinolin u.ä., mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) 1-100 Stunden bei 0-150 ° C gerührt.
Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Ri = Wasserstoff sind saure Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre 3
AT 400 437 B pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Letztere leiten sich ab von Ammoniak oder von organischen Aminen, z.B. Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cycloalkyl oder hydroxyalkyl)-aminen, Niederalkylendiaminen oder (Hydroxy-niederalkyl oder Aryl-niederalkyl)-niederalkylammoniumbasen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)-ami-nomethan, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind oral wirksam und zeigen im Vergleich zu 6-Chlor-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid- 1.1- dioxid ("LORNOXICAM", US-Patent 4,180,662) überraschender Weise eine signifikant erhöhte Hemmung der 5-Lipoxygenase bei weitgehendster Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung.
Sie sind daher zur Behandlung von Beschwerden die durch das natürliche Produkt der 5-Lipoxygenase nämlich dem Leucotrien-B* und den Cyclooxygenaseprodukten mitverursacht werden, wie z.B. Entzündung und Schmerz bei allergischem Asthma, Arthritis, Hautallergie, rheumatische Beschwerden usw., besonders gut geeignet.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hemmung der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase geheilt oder gelindert werden, Verwendung finden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen. Gegebenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hiifsstoffe, wie Konservierungs-, Stabiiisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 4-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 1-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen könn:~ in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne das diese darauf beschränkt sein soll:
Beispiel 1 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-thieno[2,3-e3-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 1.32g (4.25 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester- 1.1- dioxid und 0.47g (4.30 mMol) 2-Thiazolamin werden in 12 ml Xylol abs. 17.5 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mit 5x20 ml eiskaltem Diethylether digeriert, in 1N NaOH-Lösung aufgenommen, mit Aktivkohle heiß filtriert, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und 4
AT 400 437 B getrocknet.
Ausbeute: 0.175g gelbe Kristalle (10.94 % d.Th.)
Fp: 223-225 °C (H20) DC: Bz/Dx/MeOH 10:1:1 Rf: 0.68 1H-NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 7.66 (s; 1H, Thio-H7); 7,60 (d, 1H, Thaz-H5); 7.22 (d: 1H, Thaz-H4); 2.96 (s; 3H, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO-de) δ (ppm) = 166.09; 164.78; 156.45:138.41; 136.91; 135.23; 127.29; 123.00; 112.95; 111.92; 38.82 Beispiel 2 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2H-thieno-[2,3-e3-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid 1.37g (4.417 mMol) 6-Chior-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure-methylester- 1.1- dioxid und 0.78g (4.426 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin werden in 12.6 ml Xylol abs. zum Sieden erhitzt. Nach 3.5 Std. und 5.5 Std. werden jeweils 0.4g (2.269 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin zugesetzt. Nach 6 Std wird das LM abgezogen. Das Rohprodukt wird mit 3x20ml eiskaltem Diethylether digeriert, mit heißem Ethylaikohoi gewaschen und aus Methylenchlorid/Aktivkohle umkristal-lisiert.
Ausbeute: 1.15g gelbe Kristalle (57.5 % d.Th.)
Fp: 241-244 °C (CH2CI2) DC: CH2CI2/MeOH 40:1 Rf: 0.30 ’H-NMR: (DMSO-ds) δ (ppm) = 7.88 (d; 2H, Ph-H2,6); 7.68 (s; 1H, Thio-H7); 7.60 (s; 1H, Thiaz-H5); 7,54-7,33 (m; 3H, Ph-H3,4,5); 2.94 (s; 3H, N-CH3) ,3C-NMR: (DMSO-de) δ (ppm)· 165.58; 161.93; 155.16; 142.72; 136.93; 136.39; 135.50; 131.11; 128.84; 128.66; 125.77; 122.77; 111.11; 108.08; 38.78
Beispiel 3 6-(2-Furyl)-4-hydroxy-2-methvl-N-(4-phenvl-2-thiazoiyl)-2H-thieno-[2,3-eI-1,2-thiazin-3-carboxamid- 1.1- dioxid 0.49g (1.459 mMol) 6-(2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure-methyle-ster-l,1-dioxid und 0.77g (4.386 mMol) 4-Phenyl-2-thiazolamin werden in 5 ml Xylol abs. 6 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Abziehen des Lösungs-mittels wird das Rohprodukt mit 3x10 ml eiskaltem Ethanol digeriert und aus Dichlormethan/Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 0.34g gelbe Kristalle (48.0 % d.Th.)
Fp: ab 240°C Zers. (CH2CI2) DC: CH2CI2/MeOH 50:1 Rf: 0.23 Bz/Dx/MeOH 10:1:1 Rf: 0.71 ’H-NMR: (DMSO-de) δ (ppm) = 7,93-7.81 (m, 4H, Thio-H7, Ph-H2,6, Fu-H5); 7,64 (s, 1H, Thaz-H5); 7,53-7,31 (m, 3H, Ph-H3,4,5); 7,22 (d, 1H, Fu-H3); 6,71 (dd, 1H, Fu-H4); 2.98 (s; 3H, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO-ds) δ (ppm) =165.71; 161.26; 155.92; 146.93; 144.46; 143.85; 138.62; 138.52; 134.60; 131.82; 128.84; 128.48; 125.77; 117.53; 112.90; 110.77; 109.42; 108.10; 38.93 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestelit werden: 4-Methyibenzolsulfonsäure, [2-cyano-1 -(2-furyl)ethenyl]-ester
Zu 45.75 g (339 mMol) b-Oxo-2-furanpropannitril und 47.95 g (474 mMol) N-Methylmorpholin in 100 ml absolutem Dichlormethan werden bei -5 bis 0°C 67.78 g (356 mMol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml absolutem Dichlormethan getropft und eine Stunde nachgerührt.
Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand zwischen 500 ml Essigsäureethylester und 400 ml 1n Salzsäure verteilt und die wäßrige Phase mit 6x150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über NaiSCL/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Extraktionsmittel abdestilliert. Den 5 ΑΤ 400 437 Β erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus 150 ml Toluol/Aktivkohle um.
Ausbeute: 92.48 g farblose Kristalle (94% d.Th.) DC: LM—Bz-.EhO - 10:1; 0.65 Fp.: 109-111 *C (Toluol) ^-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 8.00-7.85 (m, 3H, Bz-H2,6, Fu-H5); 7.60-7.48 (m, 2H, Bz-H3,5) 6.74 (dd, 1H, Fu-H3’); 6.57 (dd, 1H, Fu-H4*); 6.33 (s, 1H, CH-CN); 2.45 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 150.2; 147.7; 146.8; 145.4; 131.1; 130.4; 128.4; 115.9; 114.4; 113.1; 87.3; 21.2 3-Amino-5-(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester Hydrochlorid 16.75 g (309 mMol) Natriummethanolat in 750 ml absolutem Methanol werden bei 15-20'C mit 32.75 g (309 mMol) Thioglycolsäuremethylester versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man in einer Portion 74.38 g (257 mMol) 4-Methylbenzolsulfonsäure-[2-cyano-l-(2-furyl)ethenyl]-ester zu und rührt weitere 2\ Stunden.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zwischen 500 ml Wasser und 400 ml Diethylether verteilt, noch einmal mit 200 ml Diethylether extrahiert und die organische Phase über Na2SOi/Aktivkohle getrocknet, filtriert und auf 400 ml eingeengt. Nun leitet man unter Eiskühlung und kräftiger Rührung eine Stunde trockenen Chlorwasserstoff ein, kühlt auf -20 *C, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab und digeriert mit 2x100 ml trockenem Diethylether.
Ausbeute: 37.74 g farblose Kristalle (57% d.Th.) DC (Amin): LM...BziEtzO = 5:1; 0.4 Fp.: 134-136 °C (Ether) 1H-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 7.79 (dd, 1H, Fu-H5); 7.46 (sbrei„ 3H, NHgCI); 6.90 (dd, 1H, Fu-H3); 6.87 (s, 1H, Th-H4); 6.62 (dd, 1H, Fu-H4); 3.72 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 164.0; 154.2; 148.0; 144.1; 136.9, 115.3; 112.7; 108.6; 97.5, 51.3 3-Chlorsulfonyl-5-(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von 35.42 g (136 mMol) 3-Amino-5(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethylesterhydro-chlorid in 215 ml conz. Salzsäure werden während \ Stunde bei -12 *C 11.29 g (164 mMol) Natriumnitrit in 16 ml Wasser unter die Flüssigkeitsoberfläche eingebracht und eine Stunde gut gerührt.
Parallel dazu versetzt man unter Eiskühlung in einem hohen Becherglas 725 ml einer bei 0' C gesättigten Schwefeldioxidlösung in Eisessig (~ 40%ig) mit 47 ml einer bei Raumtemperatur gesättigten wäßrigen Kupfer(ll)chloridlösung. Zu dieser Mischung die Suspension des Diazoniumsalzes aufeinmal zugegeben auf 30 * C erwärmt. Den dadurch verursachten Volumsverlust gleicht man unmittelbar mit 70 ml der Schwefeldioxidlösung aus und rührt insgesamt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach.
Das Reaktionsgemisch wird auf 2 I Eiswasser gegossen, die entstandene Fällung abfiltriert und dreimal mit je 300 ml kaltem Wasser digeriert. Den Feststoff verteilt man zwischen 400 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan und extrahiert noch dreimal mit je 200 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Na2SO*/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 38.46 g braune Kristalle (92% d.Th.) DC: LM..Bz:EhO = 10:1; 0.7 Fp.: 133-136 ”C (Zers) ’H-NMR: (CDCI3) d(ppm): 7.68 (s, 1H, Th-H4); 7.51 (dd, 1H, Fu-H5);6.77 (dd, 1H, Fu-H3); 6.53 (dd, 1H, Fu-H4); 3.99 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: (CDCI3) d(ppm): 158.7; 146.1; 144.4; 144.1; 137.5; 131.5; 123.3; 112.5; 109.4; 53.1 5-(2-Furyl)-3-[N-(methoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl]-2-thiophencarbonsäure-methylester
Zu einer Suspension von 30.57 g (99.7 mMol) 3-Chlorsulfonyl-5-(2-furyl)-2-thiophencarbonsäuremethyle-ster und 15.64 g (125 mMol) Glycinmethylesterhydrochlorid in 255 ml absolutem Methanol werden bei 0“C 22.69 g (224 mMol) Triethylamin getropft und eine Stunde gerührt. 6
Claims (4)
- AT 400 437 B Das Reaktionsgemisch wird auf 750 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen, auf etwa -15 °C gekühlt, das enstandene Kristallisat abfiltriert, sowie dreimal mit je 200 ml eiskaltem Wasser digeriert. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 29.61 g braune Kristalle (83% d.Th.) DC: LM...Bz:Et20 = 10:1; 0.3 Fp.: 102-105 “C (Methanol) ’H-NMR: (CDCI3) d(ppm): 7.60 (s, 1H, Th-H4); 7.48 (dd, 1H, Fu-H5); 6.91 (t, 1H, NH); 6.73 (dd, 1H, Fu- H3); 6.51 (dd, 1H, Fu-H4); 3.95 (s, 3H, Th-COOCH3); 3.92 (d, 2H, CH2); 3.62 (s, 3H, CH2-COOCH3) 13C-NMR: (CDCI3) d(ppm): 168.9; 160.9; 146.8; 145.0; 143.7; 137.6; 127.5; 124.3; 112.3; 108.9; 53.0; 52.3; 44.5 6-(2-Furyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester- 1,1-dioxid Zu 23.06 g (206 mMol) Kalium-tert.-butanolat in 265 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -10 bis -5 · C 32.11 g (89.3 mMol) 5-(2-Furyl)-3-[N-(methoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl]-2-thiophencarbonsäureme-thylester in 330 ml absolutem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch i Stunde gerührt, auf einmal mit 1.2 I eiskalter 2n Salzsäure versetzt. Man filtriert das Rohprodukt ab, digeriert dreimal mit je 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 100 ml kaltem Methanol. Ausbeute: 23.66 g orangebraune Kristalle (81 % d.Th.) DC: LM...CH2CI2:MeOH = 40:1; 0.4 Fp.: 215-222 *C (Zers., Methanol) 1H-NMR: (DMSO-d6) d(ppm): 7.88 (s, 1H, TT-H7); 7.87 (d, 1H, Fu-H5); 7.22 (d, 1H, Fu-H3); 6.70 (dd, 1H, Fu-H4); 3.89 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: (DMSO-de) d(ppm): 166.8; 149.7; 146.8; 144.6; 140.4; 138.6; 132.0; 116.2; 112.9; 109.7; 104.9; 52.7 6-(2-Furyl)-2-methyl-2H-thleno[2,3-e3-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester- 1,1-dioxid Zu einer Suspension von 1.84 g (76.7 mMol) Natriumhydrid in 40 ml absolutem DMF werden bei -10 “C bis -7’C 22.81 g (69.7 mMol) 6-(2-Furyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid in 160 ml absolutem DMF getropft und eine Stunde nachgerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 11.87 g (83.6 mMol) Jodmethan versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit 11 eiskalter 2n Salzsäure. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 100 ml kaltem Wasser und einmal mit 70 ml kaltem Methanol digeriert. Das Rohprodukt aus 250 ml Dioxan/Aktivkohle umkristallisiert und mit 20 ml kaltem Aceton digeriert. Ausbeute: 19.73 g gelbe Kristalle (83% d.Th.) DC: /.M...Bz:MeOH = 10:1, 0.65 Fp.: 219-222 "C (Zers., Dioxan) 'H-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 7.91 (s, 1H, TT-H7); 7.87 (d, 1H, Fu-H5); 7.26 (d, 1H, Fu-H3); 6.71 (dd, 1H, Fu-H4); 3.85 (S, 3H, OCH3); 2.95 (s, 3H, NCHs); 13C-NMR: (DMSO-ds) d(ppm): 167.0; 153.5; 146.6; 144.8; 139.8; 139.4; 131.3; 117.5; 113.0; 110.1; 109.1; 52.7; 38.4 Patentansprüche 1. Neue Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel7 AT 400 437 B worin: A Halogen oder einen mono- oder polycyclischen 5-12 gliedrigen, gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryloder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Perfluomie-deralkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Aryl, substituiertem Heteroaryl, Halogen, Niederalkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy und Nitro substituiert sein kann, in denen die angesprochenen Substituenten in dem substituierten Aryl, substituierten Heteroaryl, substituierten Aryloxy und substituierten Heteroaryloxy Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten; M eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1-12 Kohlenstoffatomen in der Kette, wobei diese Kette ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie 0, S und N, enthalten kann, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen gegebenenfalls teilweise hydrierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie 0, S und N, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann; Q eine Einfachbindung oder ein Heteroatom wie 0, S und N; R Wasserstoff, einen 5-12 gliedrigen mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heteroarylrest mit 1-4 Heteroatomen wie O, S und N, der gegebenenfalls teilweise hydriert sein kann, oder auch ein oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann; Ri Wasserstoff, R, ooder worin R2 Niederalkyl und R3 Niederalkyl, Aryl oder -OFU mit 1¾ Niederalkyl, Cycloalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl; X und Y unabhängig voneinander CH, NR6, 0 oder S, mit 1¾ Wasserstoff oder Niederalkyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 2. 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 3. 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 4. 6-(2-Furyl)-4-hydroxy-2-methyl-N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
- 5. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, das man eine Verbindung der allgemeinen Formeiworin Ri Wasserstoff, Rs Niederalkyl bedeutet und A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ►yM-o-κ worin X, Y, M, Q und R obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Ri «Wasserstoff gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überfuhrt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 8 (IV). 5 AT 400 437 Bworin Z Chlor oder Brom bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Ri nicht Wasserstoff umsetzt.
- 6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sowie 70 deren Salze in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen. 75 20 25 30 35 40 45 50 9 55
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-
1993
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