AT352746B

AT352746B - Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten

Info

Publication number: AT352746B
Application number: AT505078A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-08-25
Filing date: 1975-08-25
Publication date: 1979-10-10
Also published as: ATA505078A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5
worin A, R, Rs und R4 die genannte Bedeutung haben, oder ein Alkalisalz davon nieder alkyliert.

Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (V) alkyliert. Diese Alkylierung wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel (V) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallamid oder-hydrid in das Alkalimetallsalz überführt und dann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, insbesondere einem Alkylhalogenid oder -sulfat, in die entsprechende Verbindung der Formel (I) über-

führt, Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel (V) können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
Reaktionsschema
EMI2.1

In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, R und Ri haben die genannte Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine antiinflammatorische, analgetische und anti- reumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenödemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10% igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung)
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).

1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung

der Schmerzschwelle.

In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-n-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd [LDg etwa 900 mg/kg, p. o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kgp. o. eine 27%ige Ödemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 43% ige Ödemhemmung und eine 23% ige Erhöhung der Schmerzschwelle.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees,
EMI3.1
oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Tenperaturen in Celciusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.

Beispiel l : 0, 82 g (0,003 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin-1,1-dioxyd werden gemeinsam mit 0, 4g (0, 004Mol) 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und zum Sieden er- hitzt. Während 7 h werden 50 ml Lösungsmittel azeotrop mit dem entstandenen Äthanol langsam abdestilliert, wobei nach 2 h 4-Hydroxy-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd auszukristallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Das Produkt kann aus Xylol oder Dioxan umkristallisiert werden (Smp. 289 bis 2900 ; Zers.) ist aber für die weitere Umsetzung rein genug.

0, 329 g (1 mMol) dieses Produktes werden in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 00 zu einer gerührten Suspension von 0,026 g (1, 1 mMol) Natriumhydrid in 1 ml abs. Dimethylformamid zugegeben ; dann
EMI3.2
hMethyljodid zugegeben und 1 h nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 10 ml 0, 5 n Salzsäure aufgenommen, die organische Phaseabgetrennt und mit insgesamt 50 ml einer 0, 5% igen Natriumhydrogenearbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässerigeSchicht, die jetzt das gewünschte Produkt enthält, wird mehrmals mit Methylenchlorid rückgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert.

Die saure, wässerige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert, man erhält 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-di- oxyd vom Schmelzpunkt 217 (Zers.).

Beispiel 2 : Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 kann man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Produkte erhalten : e-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e] 1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd vom Smp. 243 bis 2450 (Zers.) ;
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 239 bis 2430 ;

EMI3.3
zungspunkt 203 bis 2070. ; 4, 4' -Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2, 3-e] 1, 2-thiazin-3-carboxanilid-1, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 287 bis 2900 ;

EMI4.1
vom Zersetzungspunkt 2240 und 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno[2, 3-e] 1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd vom Zer- setzungspunkt 221 bis 2230.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5
deutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R ; und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.6

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin A, R, Rg und R4 die genannte Bedeutung haben, oder ein Alkalisalz davon nieder alkyliert, <Desc/Clms Page number 5> 2. VerfahrennachAnspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungender Formel (V), worin R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4, 5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-1, 3, 4 - tbiadiazolyl, EMI5.1 der alkyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (V), worin R2 1, 2,3, 4-Tetrazol-5-yl bedeutet, nieder alkyliert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (V), worin Rg und R4 Wasserstoff bedeuten, nieder alkyliert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der Formel (V) methyliert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun- gen der Formel (V), worin R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet, methyliert.

7. Verfahren nach anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man Verbindungen der Formel (V), worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen den annellierten Ring EMI5.2 worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, bildet, methyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (V), worin R2 2-Thiazolyl bedeutet, methyliert.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (V), worin R2 5-Isoxazolyl bedeutet, methyliert.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (V), worin R2 2-Pyridyl bedeutet, methyliert.