AT352747B - Verfahren zur herstellung von neuen thieno- thiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen thieno- thiazinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R1 niederes Alkyl bedeutet, R den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und Rg und R ; je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl u. dgl. Der Ausdruck"niederes Alkoxy"bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5-oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4, 5-Dimetbyl-2-thiazolyl,
EMI1.4
3, 4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1, 2, 4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,undR Wasserstoff. R istvorzugsweise die Methylgruppe. R stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2thiazolyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd.
Die Thienothiazinderivate der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
EMI1.5
worin A, R, R , Rg undR die genannte Bedeutung haben, cyclisiert.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindungder Formel (IV) cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 00C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60 C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protisehe, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxanund Säureamide, z. B.
Dimethylform- amid. Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel (IV) im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 h entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 600C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel (IV) eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z. B. deren Methylester.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
worin R2 die genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3
worin R niederes Alkyl bedeutet und R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säure der Formel (IX) können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine antiinflammatorische, analgetisch und anti- reumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1. Durchmesser der Pfote in Millimeter (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in Gramm) auf der Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolininjektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2, 3-e]-l, 2-thiazin-3-carbox- amid-l, l-dloxyd [LDso etwa 900 mg/kg p. o. (Maus) ] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p. o. eine 27%ige Oedemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 43%ige Oedemhemmung und eine 23%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Va- selin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel l : 40 g (0, 4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 700 ansteigt. Es wird dann 90 min gerührt ; anschliessend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt.
Es wird noch 1 h gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 176 bis 1770.
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0, 5 g (2, 12 mMol) Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 8 ml absolutem Di- methylformamïdgeläst und bei 00 zueiner gerührten Suspension von 0, 06 g Natriumhydrid in 2 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 Mol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 Mol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 h gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5 n Salzsäure und 50 ml Methylenehlorid aufgenommen und die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttet.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit
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getrocknet, filtriert undphen-2-carbonsäuremethylesterwerdenin 5m ! absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2, 3-e]- 1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden.
Beispiel 2 : Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 kann man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Produkte erhalten : 4- Hydroxy-2-metbyl- N- 2-thiazolyl- 2H-thieno[3, 4-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd vom Smp. 243 bis 2450 (Zers.) ;
EMI3.2
punkt 197 bis 1990 (Kristallumwandlung bei 185 bis 188 ) ; 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxanilid-l, l-dioxyd vom Zersetzungs- punkt 241 bis 2430 ;
4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 245 bis 2480 ; N - (3, 4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid1, 1dioxyd vom Zersetzungspunkt 206 bis 2080 ;
EMI3.3
vom Zersetzungspunkt 2240 und
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxydvom Zersetzungspunkt 221 bis 223 .
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.4 worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 deutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromati- schen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R g und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionel- les Derivat wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel EMI4.3 worin A, R., R,, RgUndR die genannte Bedeutung haben, cyclisiert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel EMI4.4 worin R2 2-Thiazolyl, 4- Methyl-2-thiazolyl, 4, 5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl- 1, 3, 4 - thiadiazolyl, EMI4.5 2, 4-Triazin-3-yl,cyclisiert.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funk- tionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R2 1, 2, 3, 4-Tetrazol-5-yl bedeutet, cyclisiert.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R3 und R ; Wasserstoff bedeuten, cyclisiert.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie z.B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R1 Methyl bedeutet, cyclisiert. EMI4.6 tionsfähiges funktionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet, cyclisiert.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin A zusammen mit denbeiden Kohlenstoffatomen den Ring EMI4.7 worin R g und R4 Wasserstoff bedeuten, bildet, und RI für Methyl steht, cyclisiert.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R 2 2-Thiazolyl bedeutet, cyclisiert. <Desc/Clms Page number 5>9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funk- EMI5.1 siert.10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funk- tionelles Derivat, wie z. B. einen Ester einer Säure der Formel (IV), worin R 2-Pyridyl bedeutet, cyclisiert.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT655975A AT350064B (de) | 1974-08-26 | 1975-08-25 | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| ATA505178A ATA505178A (de) | 1979-03-15 |
| AT352747B true AT352747B (de) | 1979-10-10 |
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Family Applications (1)
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-
1975
- 1975-08-25 AT AT505178A patent/AT352747B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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| ATA505178A (de) | 1979-03-15 |
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