CH618976A5 - - Google Patents
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- CH618976A5 CH618976A5 CH1433075A CH1433075A CH618976A5 CH 618976 A5 CH618976 A5 CH 618976A5 CH 1433075 A CH1433075 A CH 1433075A CH 1433075 A CH1433075 A CH 1433075A CH 618976 A5 CH618976 A5 CH 618976A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1--dioxyde wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation aus. Hinsichtlich ihrer absoluten antithrombotischen Wirkung und ihrer grossen therapeutischen Breite sind sie dem bekannten 4-Hydroxy-2--methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid--1,2-dioxyd [vgl. J. W. Constantine und J. M. Purcell, J. Pharmacol. Exp. Ther. 187 (1973) 653] signifikant überlegen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Umsetzung der Carbonsäureester der Formel II mit den Aminen der Formel III wird in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd, in Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Äthern, wie Dimethoxy-äthan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther, durchgeführt. Anstelle eines Lösungsmittels kann auch das Amin der Formel III im Überschuss eingesetzt werden. Man arbeitet bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 200°C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um, entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rück-fluss unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert allgemein direkt aus dem Reaktionsgemisch aus. Es kann jedoch auch durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder durch Zugabe von Wasser ausgefallt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoffbedeutet, können in die entsprechenden Verbindungen,
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worin Rj Methyl oder Äthyl bedeutet, übergeführt werden,
indem man sie in Gegenwart einer Base mit einem Methylbzw. Äthylhalogenid umsetzt.
Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Barium- 5 hydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie Alkalioder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriumme-thylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden, sofern man in wässrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in 10 Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid, Di-methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid. 15
Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Base verwendet, kommen als weitere Lösungsmittel aliphatische Ke-tone, wie Aceton, in Frage.
Das Methyl- bzw. Äthylhalogenid, vorzugsweise das Bromid oder Jodid, wird zweckmässigerweise in alkoholischer 20 Lösung direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, 25 in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Methyl- bzw. Äthyljodids zweckmässigerweise 30 erst, wenn sich das Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Verbindung der Formel I umgesetzt hat. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 80°C.
Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch ver- 35 träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkali-alkoholate, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Trialkyl-ammoniumhydroxyde und Alkylamine in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können herge- 40 stellt werden, indem man 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin--1,1-dioxyd [H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55(B) (1922) 1499] mit alkoholischer Alkalialkoholatlösung umsetzt, den Alkohol entfernt, das entstandene Alkalisalz des 3-Oxo--naphth[2,l-d]-isothiazolin-l,l-dioxyds in Dimethylsulfoxyd 45 mit einem Halogenessigsäureester bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-2-essig-säurealkylester-l,l-dioxyd reagieren lässt, diesen Ester durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlage- 50 rungsreaktion unterwirft und durch Ansäuern in eine Verbindung der Formel E, worin Rx Wasserstoff bedeutet, überführt.
Die Verbindungen der Formel H, worin Rx Methyl oder Äthyl bedeutet, können daraus durch Methylierung bzw. Äthylierung mit Methyl- oder Äthylhalogeniden, z.B. Methyl- oder 55 Äthyljodid, in einem alkoholischen oder wässrig alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Äquivalents Alkali-hydroxd erhalten werden.
Die Amine der Formel III sind mit Ausnahme der unten aufgeführten allgemein bekannt. so
2-Amino-5-methyl-thiazol und 2-Amino-5-äthyl-thiazol können nach den Angaben von H. Erlenmeyer, L. Herzfeld und B-Prijs [Helv. Chim. Acta 38 (1955) 1291] hergestellt werden.
2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol kann nach der es von L,. (J. King und R. J. Hlavacek [J. Amer. Chem. Soc. 72 (1950) 3722] veröffentlichten Vorschrift hergestellt werden. 2-Amino-4-äthyl-thiazol, 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol,
2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol und 2-Amino-5,6-dihydro--7H-thiopyrano-[4,3-d]-thiazol können in Analogie dazu erhalten werden.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus ' günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
Es wurde beispielsweise die Substanz 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = A
im Vergleich zu Indometacin [5-Methoxy-2-mettiyl--l-(4-chlor-benzoyl)-3-indolessigsäure] = B
auf ihre akute antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote:
I Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT [Arzneimittel-Forsch. 4 (1954) 607] durch subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%-igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DÖPFNER und CERLETTI [Int. Arch. Allergy Immunol. 12 (1958) 89] angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten-Schwellungswerte der mit I Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35).
!b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l%igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger NaCl-Lö-sung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaoünödem geschilderten.
c) Akute Toxizität
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach ■LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LDg0 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem-und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten EDgo berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
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Die genannte Verbindung übertrifft das bekannte Indometacin hinsichtlich der therapeutischen Breite um das Doppelte.
Substanz Kaolinödem Carrageenin- Mittelwert- akute Toxizität Ratte
ödem wert LD50 per os
ED35 per os ED35 per os ED35 mg/kg Vertr. Grenzen mg/kg mg/kg mg/kg bei 95%iger
W ahrscheinlichkeit
Therapeut. Index Verhältnis zw. toxischer u. antiexsudativer Wirkung
LD50/ED35
B
Vergleichssubstanz
2,7
13,5
2,9
11
2,8
12,2
25,7
207
21,8 - 30,3
126 - 265
9,2
16,9
Ausserdem wurden beispielsweise die Verbindung A und die Verbindung
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = C
auf ihre Wirkung gegen die Adjuvansarthritis der Ratte untersucht und in dieser Hinsicht mit Phenylbutazon = (l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl--pyrazolin) = D
verglichen.
d) Adjuvansarthritis an Ratten:
Die Adjuvansarthritis- Versuche an Ratten wurden in Anlehnung an Angaben von ROSENTHALE u. NAGRA [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 125,149 (1967)] durchgeführt. Männliche FW 49-Ratten eigener Zucht erhielten 0,1 ml einer 1% Suspension von M. butyricum in zähflüssigem Paraffinöl in eine Hinterpfote subplantar injiziert. Die Prüfsubstarizen wurden beginnend mit der M. Butyricum-Injektion einmal täglich für die Dauer von 20 Tagen der Schlundsonde beigebracht.
Am 21. Tag nach der Auslösung der Arthritis wurden die Volumina der rechten Pfote (unspezifische Primärreaktion, am Orte der Injektion) u. der linken Pfote (immunologisch bedingte spezifische Sekundärreaktion) der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen scheinbehandelter Kontrolltiere verglichen. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten Schwellungsreduktion wurde eine ED50 graphisch bestimmt.
Die bei dieser Prüfung erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Substanz
Adjuvansarthritis Ratte (Mittelwert der Primär- u. Sekundärreaktion) ED50 per os mg/kg
D
(Vergleichssubstanz)
A
C
— 40
< 2 ~ 4
Wie sich aus der Tabelle ergibt, zeigen die Substanzen A und C eine überraschend starke, nach dem Ergebnis des Pfotenödemtests primär nicht zu erwartende Wirkung gegen die Adjuvansarthritis der Ratte. Beide Verbindungen übertreffen das bekannte Antipflogisticum Phenylbutazon um ein Vielfaches.
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35
Die Verbindung A wurde des weiteren auf ihre Hemm-20 Wirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation des menschlichen Blutes untersucht und in dieser Hinsicht mit dem durch die Deutsche Offenlegungsschrift 2 208 351 bekannten
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzo-25 thiazin-3-carboxamid-1 , 1,-dioxid (Sudoxicam) = E
verglichen.
Diese Untersuchungen wurden mit den folgenden zwei Test-Methoden durchgeführt:
a) Morris-Test
Das Prinzip des Morris-Tests ist in «Stoffwechsel- und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, I. Int. Symposium in Wien, 17. bis 22. Juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart» beschrieben: 1 ml Citratvollblut wird in kleine Teströhrchen auspipettiert, die zu prüfende Substanz in den gewünschten Konzentrationen zugegeben und für 10 min bei 37°C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen werden je 2 g Glasperlen (ca. 100 mesh, Glass-beads for gas-chromatography der Firma BDH, Poole/England) gegeben. Die mit einem Plastikstopfen verschlossenen Röhrchen werden an einer senkrechtstehenden Scheibe fixiert und für die Dauer von 45 sec «endover-end» rotiert. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für 1 Std. bei Raumtemperatur stehen. In dieser Zeit erfolgt eine Sedimentierung der Erythrozyten und der Glasperlen. Von dem überstehenden Plasma wird eine 0,01-ml-probe entnommen und mit Celloscop-lösung 1 : 8000 verdünnt. Die Blutplättchen werden in Celloscop gezählt. Aus der Differenz der Thrombozytenzahlen mit u. ohne Glaskontakt wird der Prozentsatz der im Sediment retinierten (an den Glasperlen klebenden oder aggregierten) Trombozyten errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle wird die prozentuale Herabsetzung der Klebrigkeit («stickness») im Vergleich zur Kontrolle (ohne Substanzangabe) angegeben.
b) Born-Test, Collagen-Aggregation
Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von BORN und CROSS [J. Physiol. 170, 397, (1964)] an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt,
60
5
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dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Ab Schwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle. Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.
Die folgende Tabelle enthält die nach den beiden Versuchen ermittelten Ergebnisse:
Substanz
Konzentration Morris-Test Born-Test akute Toxizität der Ratte
[Mol/1] LD50 per os mg/kg Vertr. Grenzen bei 95%iger Wahrscheinlichkeit
E
(Vergleichssubstanz)
IO-4 IO-5 10-6 IO-7
IO-4 IO-5 IO-8
43 %
3 %
96 % 95 % 92 % 65 %
92 % 91 % 33 %
207,0
136,0
126,2 - 265,0
104,6 - 176,8
Wie sich aus der Tabelle ergibt, wirkt die Substanz A im 30 Ausserdem wurden beispielsweise die Substanzen Vergleich zu der Substanz E signifikant stärker hemmend auf die Thrombozytenaggregation. Die Substanz A bewirkt eine 50%ige Abschwächung der Aggregation bereits bei einer Konzentration, die um mehr als eine Zehnerpotenz geringer als bei
N-(3-Chlorpheny])-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho [2,l-e]-l ,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1--dioxid
Substanz E ist.
Die Hemmung auf die Adhäsion durch die Substanz E im Morris-Test von nur 3% bedeutet, dass die Substanz E im Gegensatz zur Substanz A praktisch unwirksam ist. Hinzu kommt, dass die Substanz A weniger toxisch als die Substanz E ist.
45
F
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = G
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H--naphtho[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1--dioxid-natriumsalz = H
N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1--dioxid = I
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H--naphtho [2,1-e] - l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1--dioxid = J
•4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-50 -2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-
-1,1-dioxid = K
N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2-hydroxy-4-me-thyl-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carbox-55 amid-l,l-dioxid = L
und
N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2--methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carb-60 oxamid-l,l-dioxid = M
im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = N
65 auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Aggregation (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse:
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6
Substanz
Konzentration [Mol/1]
Born-Test
F
io-4
96 %
io-5
81 %
io-8
35 %
G
io-4
97 %
io-5
78 %
io-6
65 %
H
io-4
95 %
io-5
91 %
io-8
82 %
I
io-5
91 %
io-8
91 %
io-T
22 %
J
io-4
92 %
io-5
89 %
io-8
88 %
io-7
4 %
K
io-4
89 %
io-5
97 %
io-8
66 %
L
IO-4
91 %
io-5
95 %
io-0
88 %
io-7
15 %
M
IO-4
94 %
10-5
91 %
IO-6
79 %
io-7
24 %
N
3,IO-3
45 %
(Vergleichssubstanz)
io-5
13 %
Während die VergleichssubstanzN (Acetylsalicylsäure) eine 50%ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Konzentration von 4.10-5 Mol/1 erreicht, bewirken die Substanzen H, I, J, L und M die 50%ige Abschwächung bei einer um mindestens 2 Zehnerpotenzen niedrigeren und die Substanzen F, G und K bei einer um mindestens den Faktor 20 geringeren Konzentration.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e] --l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,l-dioxidund 5,1 g (0,04 Mol) 3-Chloranilin werden in 400 ml wasserfreiem Xylol 24 Stunden unter Rückfluss in einer mit 4-Ä-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und' Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Die anschliessende Umkristallisation aus Äthylenchlorid liefert 9,1 g (73% der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid; Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.).
Die Ausgangs verbindung erhält man über die folgenden Zwischenstufen:
a) 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-2-essigsäuremethyl-ester-1,1 -dioxid
Zu der Lösung von 7,82 g (0,34 g Atom) Natrium in 300 ml absolutem Methanol fügt man 70,0 g (0,30 Mol) 3-Oxo--naphth-[2,l-d]-isothiazolin-l,l-dioxid. Anschliessend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert und das zurückbleibende Natriumsalz des 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-l,l-dioxids wird in 100 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst. Bei einer Temperatur von 50°C werden danach zu dieser Lösung 43,41 g (0,40 Mol) Chloressigsäuremethylester zugetropft. Man rührt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, erwärmt langsam auf 130°C und hält das Reaktionsgemisch abschliessend 2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach Einrühren in eine Lösung von 40 g Natriumacetat in 400 ml Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser und eiskaltem Methanol 90,0 g (98% der Theorie) 3-Oxo-naphth--[2,l-d]-isothiazolin-2-essigsäuremethylester-l,l-dioxid; Schmelzpunkt: 188°C (Methanol/Äthylenchlorid).
b) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbon-säuremethylester-1,1 -dioxid
0,90 Mol alkoholfreies Natriummethylat werden durch Lösen von 20,7 g (0,90 g Atom) Natrium in 350 ml absolutem Methanol und anschliessendes Abdestillieren des Alkohols und wiederholte azeotrope Destillation mit Xylol dargestellt. Nach der Zugabe von 91,5 g (0,30 Mol) 3-Oxo-naphth--[2,l-d]-isothiazolin-2-essigsäuremethylester-l,l-dioxid fügt man 250 ml wasserfreies tert.-Butanol hinzu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf 60°C, hält für VA Stunden bei 60 bis 65 °C und kocht anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss. Man lässt erkalten, zersetzt mit Eis und bringt die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4. Der anfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carbonsäuremethylester-l,l-dioxid: 72,0 g (78% der Theorie).
Schmelzpunkt: 218-220°C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylenchlorid).
c) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e] -l,2-thiazin-3--carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid
Zu einer Suspension von 61,0 g (0,2 Mol) 4-Hydroxy-2H--naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,l--dioxid und 85,1 g (0,6 Mol) Methyljodid in 500 ml Methanol tropft man innerhalb von 40 Minuten und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 20-25°C eine Lösung von 8,2 g (0,205 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser. Nach 4-stün-digem Rühren wird auf +5°C abgekühlt, der Niederschlag (= 50 g Rohprodukt) abfiltriert und mit eiskaltem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden 15 Minuten auf 40°C erwärmt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristalli5
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sation eingeengt. Filtration und Waschen mit eiskaltem Methanol ergibt weitere 9 g Rohprodukt.
Die Umkristallisation der vereinigten Rohprodukte aus Äthylenchlorid ergibt 53,3 g (85% der Theorie) 4-Hydroxy-2--methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 229-230°C.
Beispiel 2
4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-na.ph.tho- [2,1-e]-1,2--thiazin -3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und Anilin in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
Schmelzpunkt: 273-274°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 3
N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 3-Bromanilin in Toluol in einer Ausbeute von 77% der Theorie.
Schmelzpunkt: 268-269°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 4
N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Fluoranilin in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Schmelzpunkt: 240-243°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 5
N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 3-Fluoranilin in einer Ausbëute von 89% der Theorie.
Schmelzpunkt: 278-279°C (Zers.) aus Xylol. !
Beispiel 6
N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 -carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 4-Fluoranilin in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
Schmelzpunkt: 284-285°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 7
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho-[2,1 -e] --l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3 -carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und m-Toluidin in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 8
4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-eJ-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
5 Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Methoxyanilin in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Schmelzpunkt: 198-200°C aus Äthylenchlorid/Petroläther.
10
Beispiel 9
4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid i5 Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-l,l-dioxid und 3-Methoxyanilin in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Schmelzpunkt: 242-244°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 10
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-25 -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,l-dioxid und 3,8 g (0,04 Mol) 2-Amino-pyridin werden in 250 ml wasserfreiem Xylol 14 Stunden unter Rückfluss in einer mit 4-A-Molekular-30 sieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Die anschliessende Umkristallisation aus Äthylenchlorid liefert 5,4 g (42% der Theorie) Kristalle der oben genannten Verbindung;
35 Schmelzpunkt: 237-238°C (Zers.).
Beispiel 11
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-40 ~[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 2,2 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin in 220 ml Xylol analog dem Beispiel 10 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation 45 aus Essigsäureäthylester 3,5 g (58% der Theorie) 4-Hydroxy-2-- methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1 -e]-l,2-thi-azin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 221°C (Zers.).
50 Beispiel 12
4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho--[2,1 -e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 10 aus 4-Hydroxy-2-me-55 thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]- l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-l,l-dioxid und 2-Amino-6-methyl-pyridin in einer Ausbeute von 51% der Theorie.
Schmelzpunkt: 221-223°C (Zers.) aus Essigsäureäthylester.
60 Beispiel 13
4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-l ,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-65 thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-l,l-dioxid und 2-Amino-3-hydroxy-pyridin in einer Ausbeute von 40% der Theorie.
Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).
618976
Beispiel 14
4-Hydroxy-2 -methyl-N-(3-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-eJ --l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl- ' ester-1,1-dioxid und 3-Aminopyridin in einer Ausbeute vom 59% der Theorie.
Schmelzpunkt: 254°C (Zers.) aus Äthanol/Essigsäure-äthylester.
Beispiel 15
4-Hydroxy-2 -methyl-N-(4-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1 -e] --l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2, l-e]-l ,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 4-Aminopyridin in einer Ausbeute von 55% der Theorie.
Schmelzpunkt: 257°C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 16
N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid
3,2 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 1,7 g (0,013 Mol) 3-Amino-6-chlor-pyridazin werden in 200 ml wasserfreiem Xylol 60 Stunden unter Rückfluss in einer mit 4-Â--Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen zu einem Sirup wird über eine Kieselgelsäure (Merck-Kieselgel für die Säulenchromatographie 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt: 1,4 g (34% der Theorie) N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid.
Schmelzpunkt: 235-237°C (Zers.).
Beispiel 17
4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid
4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid werden mit 2,1 g (0,022 Mol) Aminopyrazin in 200 ml trockenem Xylol in einer mit 4-Ä-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann gibt man nochmals 0,5 g Aminopyrazin zu, erhitzt weitere 8 Stunden unter Rückfluss, lässt erkalten und über Nacht stehen, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Die vereinigten festen Anteile kristallisiert man aus Essigester um und erhält 3,0 g (52% der Theorie) 4-Hydroxy--2-methyl-N-pyrazinyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 245°C (Zers.).
Beispiel 18
N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-6-chlor-pyrazin in einer Ausbeute von 46% der Theorie.
Schmelzpunkt: 209-210°C (aus Äthanol).
Beispiel 19
N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 4-Amino-6-chlor-pyrimidin in einer Ausbeute von 47% der Theorie.
Schmelzpunkt: 263°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 20
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
19,8 g (0,062 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e]-1,2-thiazin-3 -carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid mit 9,3 g (0,093 Mol) 2-Aminothiazol in 500 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid 13,5 g (56% der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl--N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,1-e]- l,2-thiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.).
Beispiel 21
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,1-e]-1,2-thiazin -3-carboxamid-1,1 -dioxid
5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid mit 2,75 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl-thiazol in 200 ml Xylol analog dem Béispiel 1 umgesetzt, ergeben 2,52 g (40% der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,1 -e]-l ,2-thi azin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid.
Schmelzpunkt: 177°C unter Zersetzung (aus Essigsäureäthylester).
Beispiel 22
N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2 -methyl-2H-naphtho-- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
8 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 3,8 g (0,03 Mol) 2-Amino-4-äthyl-thiazol werden in 500 ml trockenem Xylol 24 Stunden unter Rückfluss in einer mit 4-Ä-Mo-lekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird durch Einengen eine zweite Menge an Kristallen gewonnen. Die Umkristallisation aus Xylol/Äther liefert 6,6 g (64% der Theorie) N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hy-droxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid--1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 194-195°C.
Das verwendete 2-Amino-4-äthyl-thiazol wurde nach der folgenden allgemeinen Vorschrift erhalten:
a) Substituierte 2-Aminothiazole
0,5 Mol eines Alkylketons, 0,5 Mol Jod und 1 Mol Thio-harnstoff werden zusammen verrührt und 15 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in heisses Wasser eingerührt und es wird von dem ungelösten Anteil abfiltriert. Beim Erkalten der wässrigen Lösung kristallisiert das Hydro-jodid des substituierten 2-Aminothiazol aus. Mit konzentriertem wässrigen Ammoniak wird aus dem Salz das Amin freigesetzt.
So erhält man aus Diäthylketon als Ketonkomponente 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol (Schmelzpunkt: 72°C; Ausbeute 70%);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
618976
25
aus Tetrahydrothiopyran-4-on 2-Amino-5,6-dihydro-7H--thiopyrano-[4,3-d]-thiazol (Schmelzpunkt: 170-172°C; Ausbeute: 64%);
aus Äthyl-methylketon ein Gemisch aus 2-Amino-4,5-di-methyl-thiazol und 2-Amino-4-äthyl-thiazol, woraus man das 5 2-Amino-4-äthyl-thiazol (Schmelzpunkt: 36°C; Ausbeute: 20%) durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95 : 5; das Isomere mit dem grösseren RP-Wert ist die gewünschte Verbindung) isoliert und aus Methylpro-pylketon ein Gemisch aus 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol 10 und 2-Amino-4-propyl-thiazol, woraus man das 2-Amino-5--äthyl-4-methyl-thiazol (Sirup; Schmelzpunkt des Hydrochlo-rides: 179-180°C; Ausbeute: 58%) ebenfalls durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95 : 5; das Isomere mit dem kleineren RP-Wert ist die ge- 15 wünschte Verbindung) isoliert. Die Isomerentrennungen können auch durch fraktioniertes Fällen der Hydrochloride oder durch fraktionierte Kristallisation der Hydrojodide erreicht werden.
Beispiel 23
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,1 -eJ -1,2 -thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 67% der Theorie.
Schmelzpunkt: 249-250°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 24
N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-äthyl-thiazol in einer Ausbeute von 54% der Theorie.
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 25
N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyI-2H-naphtho-[2,1 -e]- l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Schmelzpunkt: 264-265°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 26
N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 45% der Theorie.
Schmelzpunkt: 233-234°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 27
N-(5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]- I,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Schmelzpunkt: 253-255°C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 28
N-(2-Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-- [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt gemäss Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-methyl--2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1--dioxid und 2-Amino-benzothiazol;
Ausbeute: 70% der Theorie;
Schmelzpunkt: 262°C (Zers.) (aus Xylol).
Beispiel 29
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)--2H-naphtho- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol in einer Ausbeute von 38% der Theorie.
Schmelzpunkt: 255-257°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 30
N-(5,6-Dihydro-7H-thiopyrano-[4,3-d]-thiazol-2-yl')--4-hydroxy-2 -methyl-2H-naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-5,6-dihydro-7H-thiopyrano--[4,3-d]-thiazol in einer Ausbeute von 67% der Theorie. 30 Schmelzpunkt: 255°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 31
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2H-35 -naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 22 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 5-Amino-3-methyl-isothiazol in einer Ausbeute von 44% der Theorie.
40 Schmelzpunkt: 268°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 32
4-Hydroxy-2-methyl-N-(l,3,4-thiadiazolyl)-2H-naphtho--[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino- 1,3,4-thiadiazol in einer Ausbeute von 41% der Theorie.
1 Schmelzpunkt: 217-219°C (Zers.) aus Äthylenchlorid/ Essigsäureäthylester.
45
Beispiel 33
5S 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)--2H-naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol in so einer Ausbeute von 21% der Theorie.
Schmelzpunkt: 252-255°C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 34
6g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,l-dioxid mit 2,11 g
618976
10
(0,021 Mol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 250 ml trockenem Xylol analog Beispiel 1 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation aus Xylol 3,3 g (57% der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 253°C.
Beispiel 35
4-Hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxid
9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-I,2-thi-azin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 3,72 g (0,04 Mol) Anilin werden in 150 ml wasserfreiem Xylol 10 Stunden unter Verwendung einer mit 4-Â-Molekularsieb beschickten t Soxhletapparatur unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen lässt man über Nacht stehen, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthylenchlorid um. Man erhält 6,10 g (55% der Theorie) 4-Hydroxy-N-phenyl-2H--naphtho-[2,1 -e]-l ,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid; '
Schmelzpunkt: 260-262°C.
Beispiel 36
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2--th iazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
1 g (3,3 mMol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 0,5 g (4 mMol) 3-Chloranilin werden in 200 ml wasserfreiem Xylol 25 Stunden in einer mit 4-Â-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus: 0,9 g (68% der Theorie).
Schmelzpunkt: 262°C (Zers.).
Beispiel 37
4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-1,1-dioxid
3,2 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 1,5 g(0,015 Mol) 2-Aminothiazol werden in 200 ml trockenem Xylol analog ■ Beispiel 35 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wodurch man weiteres rohes 4-Hydroxy-N-(2-thi-azolyl)-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1--dioxid erhält.
Beide Fraktionen werden vereinigt und dreimal aus Aceto-nitril umkristallisiert.
Ausbeute: 0,85 g (23% der Theorie);
Schmelzpunkt: 238°C (Zers.).
Beispiel 38
N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 37 aus 4-Hydroxy-2H--naphtho- [2,1 -e]-1,2-thiazin-3 -carbonsäuremethylester-1,1--dioxid und 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol in einer Ausbeute von 35% der Theorie.
Schmelzpunkt: 253°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 39
N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--[2,1-e]-1,2-thiazin -3-carboxamid-1,1 -dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 37 aus 4-Hydroxy-2H--naphtho-[2,l-e]-l ,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-
-dioxid und 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 55% der Theorie.
Schmelzpunkt: 268-270°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 40
2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-1,1-dioxid
1,65 g (5 mMol) 2-Äthyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 0,56 g (6 mMol) Anilin werden in 150 ml wasserfreiem Xylol 24 Stunden in einer mit 4-Ä-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluss erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisieren 1,8 g (90% der Theorie) 2-Äthyl--4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 245-247°C (Xylol).
Die Ausgangsverbindung erhält man aus der folgenden Umsetzung:
a) 2-Äthyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-
-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
Zu einer Suspension von 10,1 g (0,033 Mol) 4-Hydroxy--2H-naphtho- [2,1-e]-1,2-thiazin-3 -carbonsäuremethylester--1,1-dioxid und 20 g (0,12 Mol) Äthyljodid in 400 ml 75%igem wässrigem Äthanol tropft man innerhalb von 25 Minuten 33 ml einer In Natronlauge, wobei sich das Ausgangsmaterial komplett löst. Das Reaktionsgemisch wird danach 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das aus kristallisierte Produkt wird durch Abfiltrieren und Waschen mit wenig Äthanol abgetrennt: 8,7 g (79% der Theorie).
Schmelzpunkt: 179°C (Äthanol).
Beispiel 41
2-Äthyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho- [2,1-e] -1,2-■ -thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 40 aus 2-Äthyl-4-hydroxy--2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1--dioxid und 2-Aminopyridin in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
Schmelzpunkt: 230-231°C (aus Xylol).
Beispiel 42
i-Äthyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
3,3 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 1,5 g (0,015 Mol) 2-Aminothiazol werden in 150 ml Xylol analog dem Beispiel 40 umgesetzt und ergeben nach Umkristallisation aus Essigester 1,0 g (25% der Theorie) 2-Äthyl-4-hydro-xy-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 261-262°C (Zers.).
Beispiel 43
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureäthylester--1,1-dioxid und 3-Chloranilin in einer Ausbeute von 71% der Theorie.
Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
618976
io
Die Ausgangsverbindung erhält man über die folgenden Zwischenstufen:
a) 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-2-essigsäureäthylester--1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel la aus dem Natriumsalz des 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-l,l-dioxids und Chloressigsäureäthylester in einer Ausbeute von 72% der Theorie. Schmelzpunkt: 149-150,5°C (aus Äthanol).
b) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l -e] -l,2-thiazin-3-carbonsäure-äthylester-1,1-dioxid
4,2 g (0,18 g Atom) Natrium werden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 23,1 g (0,072 mMol) 3-Oxo-naphth--[2, l-d]-isothiazolin-2-essigsäureäthylester-l, 1-dioxid erwärmt is man 2 Stunden auf 60-65°C und arbeitet den Ansatz analog dem Beispiel 1b auf. Man erhält 9,7 g (42% der Theorie) 4--Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäureäthyl-ester-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 202-204°C (aus Äthanol). 20
c) 4-"Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-1,2-thiazin-3--carbonsäureäthylester-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel lc aus 4-Hydroxy-2H--naphtho-2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäureäthylester-l,1-dioxid 25 und Methyljodid;
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163-165°C.
Beispiel 44 30
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid
Zu einer Suspension aus 1,2 g (3 mMol) N-(3-Chlorphe-nyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2, l-e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid- 35 -1,1-dioxid, 100 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyljodid tropft man 3,15 ml In Natronlauge (3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch lässt man 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt danach im Vakuum zur Trockne ein, wäscht mit wenig Wasser aus, kristallisiert den zurückbleibenden festen 40 Anteil aus Äthylenchlorid um und erhält 0,8 g (64% der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.).
Analog wurden hergestellt 45
a) 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-phenyI-2H-naphtho-[2,1-eJ-l ,2-thiazin--3-carboxamid-1,1-dioxid und Methyljodid. so
Schmelzpunkt: 273-274°C (Zers.);
b) N-(3 -Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus N-(3 Bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 268-269°C (Zers.);
c) N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-I,2- 60 -thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 240-243°C (Zers.);
d) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-
-[2,1-e] -1^2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 65
ausN-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 278-279°C (Zers.);
55
e) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ausN-(4-FIuorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 284-285°C (Zers.);
jf) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-näphtho-[2,1-e] --1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
! aus 4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-1,1 -dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.);
g) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin -3-carboxamid-1,1 -dioxid aus4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 198-200°C;
h) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho-
- [2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 242-244°C (Zers.);
i) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 237-238 °G (Zers.);
j) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-
- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1--e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 221 °C (Zers.);
k) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-
- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l--e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 221-223°C (Zers.);
1) 4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-2-methyl-2H-naphtho--2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l--e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 255°C (Zers.);
m) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-e] --1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-(3-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1-eJ-l ,2-thi-azin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 254°C (Zers.);
n) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-eJ--l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-(4-pyridyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thi-azin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 257°C (Zers.);
o) 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-naphtho- [2,1-e] --l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-pyrazinyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thi-azin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 245°C (Zers.);
618976
p) N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid aus N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1 --e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 209-210°C (Zers.);
q) N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1 -e]-l,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid ausN-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt; 235-237°C (Zers.) und r) N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid aus N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid.. Schmelzpunkt: 263°C (Zers.).
Beispiel 45
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho- [2,1-e] -1,2--thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
Zu einer Suspension aus 1,12 g (3 mMol) 4-Hydroxy-N-(2--thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l--dioxid, 50 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyljodid tropft man 3,15 ml In Natronlauge (3,15 mMol), wobei eine rötlich gefärbte Lösung entsteht. Man lässt 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert und aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 0,47 g (40,5% der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thi-azolyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1--dioxid;
Schmelzpunkt: 249-250°C (Zers.).
Analog wurden hergestellt:
a) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 177°C (Zers.);
b) N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho--[2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid ausN-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 194-195°C;
c) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus 4-Hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 249-250°C (Zers.);
d) N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-- [2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid ausN-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 230°C (Zers.);
e) N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid ausN-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 264-265°C (Zers.);
f) N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid ausN-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H--naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 233-234°C (Zers.);
g) N-(5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H--naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid aus N-(5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H--naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 253-255°C (Zers.);
h) N-(2-Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-
- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus N-(2-Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 262°C (Zers.);
i) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzo-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid--1,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)--2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 255-257°C (Zers.);
j) N-(5,6-Dihydro-7H-thiopyrano-[4,3-d]-thiazol-2-yl)-4--hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1-dioxid ausN-(5,6-Dihydro-7H-thiopyrano-[4,3-d]-thiazol-2-yl)--4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1--dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 255°C (Zers.);
k) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2H--naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 268°C (Zers.);
1) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(l,3,4-thiadiazolyl)-2H-naphtho-
- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(l,3,4-thiadiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 217-219°C (Zers.);
m)4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)--2H-naphtho-[2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid aus4-Hydroxy-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2H--naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid und Methyljodid.
Schmelzpunkt: 252 bis 255 °C (Zers.) und n) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H--naphtho- [2,1-e] -l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus4-Hydroxy-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-naphtho--[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid und Methyljodid. Schmelzpunkt: 253 °C (Zers.).
Beispiel 46
2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 44 aus 4-Hydroxy-N--phenyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-
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618976
-dioxid und Äthyljodid in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
Schmelzpunkt: 245 bis 247°C.
Beispiel 47 5
Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H--naphtho- [2,1-e] -1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxid
Zu einer Suspension von 1,94 g (5 mMol) 4-Hydroxy-2--methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3- io -carboxamid-1,1-dioxid in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxid in 20 ml Methanol und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie im" Vakuum: 1,9 g 15 (93% der Theorie) vom Schmelzpunkt: 230°C (Zers.).
Beispiel 48
Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)~ -2H-naphtho-[2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid
1,9 g (4,8 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyri-dyl)-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid werden mit einer Lösung von 0,192 g (4,8 mMol) Natriumhydroxid in 75 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 30°C gerührt, eingeengt und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum: 2,0 g (99,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: Zersetzimg bei 218-220°C.
Beispiel 49
Cyclohexylaminsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)--2H-naphtho- [2,1-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
0,5 g (1,5 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H--naphtho- [2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid werden lin 10 ml Methanol suspendiert und mit 0,15 g (1,5 mMol) Cy-jclohexylamin versetzt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton und mit Äther gewaschen: 0,55 g (76% der Theorie) Kristalle;
Schmelzpunkt: 205-207°C.
Beispiel 50
N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho- [2,1-e] --1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure-n-butyl-,ester (Schmelzpunkt: 115°C aus Tetrachlorkohlenstoff/ Äthylalkohol) und 4-Fluoranilin in Xylol (Reaktionszeit 48 Stunden) in einer Ausbeute von 61% der Theorie.
Schmelzpunkt: 284-285°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 51
N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l -e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-me-thyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurebenzylester (Schmelzpunkt: 159-161°C aus Tetrachlorkohlenstoff/ Äthylalkohol) und 4-Fluoranilin in Xylol (Reaktionszeit: 48 Stunden) in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Schmelzpunkt: 284-285°C (Zers.) aus Xylol.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg.
25
30
v
Claims (9)
- 618976PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naph-tho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde der Formel IOHCO-NH-ArN-R'SO.worinR], Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Meth-oxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Methyl-2--pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Py-ridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, 2-Pyrazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2--thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thi-azolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzo-thiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano-[4,3-d]-thiazol-2--yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl- oder 5-Methyl-3-isoxazolyl-gruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carbonsäureester-l,l-dioxyde der Formel IIOH.N-R■so worin R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Aminen der Formel III .NHa-Ar (III)in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss des Amins der Formel III bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 200°C umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferente organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäure-triamid oder Äther verwendet.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den während der Reaktion entstehenden Alkohol der Formel R3-OH laufend entfernt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R-t Wasserstoff bedeutet, mit Hilfe eines Methyl- oder Äthylhalogenids in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 0 bis 80°C in die entsprechende Verbindung, worin Ri Methyl oder Äthyl bedeutet, überführt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalihy-droxyd, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat oder ein tertiäres Amin verwendet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und als Lösungsmittel Wasser oder einen Alkohol oder ein Gemisch der beiden verwendet.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat verwendet.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und als Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid verwendet und dieses in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel zuerst mit der Verbindung der Formel I und anschliessend mit dem Methyl- bzw. Äthylhalogenid umsetzt.
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