DD272080A5 - Verfahren zur herstellung von arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclische-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclische Verbindungen. Arylpiperazinyl-alkylenphenyl-p-heterocyclische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditions-Salze sind neuroleptisch wirksame Mittel. Sie sind bei der Behandlung von psychotischen Erkrankungen von Wert.

Description

ZUOtO

Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinyl-Alkylenphenylheterocyclische Verbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Arylpiperazinyl-alkylenphenylp-he«erocyclische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, auf pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und auf ein Verfahren, sie anzuwenden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Arylpiperazinyl-ethylphenyl-Verbindungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen sind in den US-Patentschriften 2.927,924 und 3.170.926 offenbart. Diese Verbindungen, die zum Stand der Technik gehören, köönnen im Phenylring substituiert sein, aber eine Substitution am Heterocyclus ist nicht offenbart.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinyl-Alkylenphenyl-heterocyclischen Verbindungen bereitgestellt. Die neuroleptische Aktivität dieser Verbindungen macht sie wertvoll für die Behandlung psychotischer Erkrankungen von Menschen.

Darlegung de ο Y/esens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine neuroleptische Aktivität aufweisen.

-5- 2 no ro

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Arylpiperazinyl-alky-Ienphenyl-p-he1;erooyclische Verbindungen mit der Formel

Ar-N

oder pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon, worin

Ar Phenyl oder 3-Trifluormethylphenyl, 3-Cyanopyridyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, wobei dieser Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder wobei dieser heterocyclische Ring mit einer Benzogruppe kondensiert ist, und wobei jedoa der erwähnten Naphthyl-, Heterocyclus- oder Benzheterocyclus-Ringsystem fakultativ mit einem Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, η 2, 3 oder 4 ist, R Wasserstoff oder (Cj-Cj-Alkyl ist, X Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und z-Y C-H, C-OH, C-SH, C-KH₂, C-(C₁-C₃)-Alkyl, C-(C₁-C₃)-Alkylamino oder N ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Z-Y Stickstoff ist, X nicht Sauerstoff bedeutet.

Spezifische srfiüdungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen η 3 ist und Ar Benzisothiazol bedeutet. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen η 2 ,1st und R Wasserstoff bedeutet, und solche, in denen η 2 oder 4 ist und Ar Naphthyl, ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der mit einer Benzogruppe kondensiert ist, zum Beispiel Benzolsothiazolyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der mit einer Benzogruppe kondensiert ist, wobei diese Benzogruppe mit einem Substituenten, ausgewählt unter Fluor,

- 6 Chlor oder Trifluormethyl, substituiert ist.

Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen X Schwefel bedeutet und Y Amino bedeutet.

Spezifische bevorzugte Verbindungen sind

4-(4-(2-(4- (l-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

4- (4-(2-(4- (3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl) phenyl)-2-aminothiazol

4- (4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol

4-(4-(2-(4- (3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl) · phenyl)-2-amino-5-methylthiazol

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-thiazol-2-on

4- (4- (2- (4- (3-Trifluormethylphenyl) piperazinyl) ethyl) phenyl)thiazol-2-on

4- (4-(2-(4- (3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phenyl)thiazol-2-on

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-2-aminothiazol

4- (4-(2-(4- (3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phenyl)-2-methylthiazol

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-2-methylthiazol

4-(4-(4-(4 - (3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-thiazol-2-on

4- (4-(2-(3- (4-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phenyl)thiadiazol

4 - (4- (4- (4- (3-3enzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-thiadiazol.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die eine Verbindung mit der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein solches Verdünnungsmittel enthalten. Bevorzugte Zusammen-

_ ₇ _ MlOfO

Setzungen sind diejenigen, in denen die Verbindung mit der Formel I eine bevorzugte Verbindung oder eine spezifische, bevorzugte Verbindung ist, wie oben beschrieben.

Diese Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Behandeln einer psychotischen Erkrankung, indem eine v/irksame Menge einer Verbindung mit der Formel I an eine behandlungsbedürftige Person verabreicht wird. Bevorzugte Behandlungsverfahren sind diejenigen, in denen eine bevorzugte Verbindung mit der Formel I oder eine spezifische bevorzugte Verbindung, wie oben beschrieben, verabreicht wird.

Der Ausdruck "(C,-C₃)-Alkyl" steht jeweils, wenn er bei der Definition von R oder Y verwendet wird, für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.

Der fünf- oder sechsgliedrige aromatische heterocyclische Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, schließt Furyl, Pyrro-IyI, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl/ Pyridyl und Pyrimidyl ein. Der Substituent am heterocyclischen Ring kann sich in beliebiger Position befinden, zum Beispiel in 5-Position in 5-Fluorpyrimidyl.

Der heterocyclische Ring kann an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings mit einer Benzogruppe kondensiert sein. Beispiele für solche benzheterocyclische Gruppen sind Chinolyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl und Benzisothiazolyl.

Die Substitution durch ein Fluor, Chlor oder Trifluormethyl an der Naphthyl- oder Benzheterocyclylgruppe liegt an demjenigen Ring vor, der nicht an die Piperazinylgruppe gebunden ist. Ein Beispiel für eine solche substituierte Gruppe ist 6-Fluornaphthyl. Die benzoheterocyclische Gruppe kann durch den Heterocyclus oder durch den Benzoring mit der Pipeiazi-

nylgruppe verbunden sein, zum Beispiel kann Has Piperazinyl mit 8-Chinolyl substituiert sein..

Wenn Z-Y nicht Stickstoff ist, ist die heterocyclische Gruppe mit der Formel

in Formel I Imidazolyl, wenn X Stickstoff ist, Thiazolyl, wenn X Schwefel ist und Oxazolyl, wenn X Sauerstoff ist. Wenn Z-Y Stickstoff ist und X Schwefel bedeutet, ist die obige heterocyclische Gruppe Thiadiazolyl, wen Z-Y Stickstoff ist und X Stickstoff ist, dann ist die obige heterocyclische Gruppe Triazolyl.

Die Verbindungen mit der Formel I werden durch Umsetzen von Piperazinen mit der Formel II mit Verbindungen mit der Formel III wie folgt hergestellt:

Ar-N NH + HaI(CH.)

2 η

¹¹ III

worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist und Ar, R, X und Z-Y die bezüglich Formel 1 oben gegebenen Definitionen besitzen. Diese Verknüpfungsreaktion wird im allgemeinen in einem polaren Solvens, wie z.B. in einem niederen Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in Dimethylformamid oder in Methylisobutylketon und in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt, wie z.B. einem besischen tertiären Amin, zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die

7 \

/ ζ Y—»I

Reaktion zusätzlich in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumiodid und eines neutralisierenden Agens' für Chlorwasserstoff durchgeführt, zum Beispiel Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des eingesetzten Solvens" durchgeführt. Die Piperazin-Derivate mit der Formel II können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen mit der Formel III, in denen Z-Y und X nicht beide Stickstoff sind, werden hergestellt, indem man eine Verbindung mit der Formel

(CH₂)_nCl ...IV

worin η gleich 2, 3 oder 4 ist,

mit einem Säurechlorid mit der Formel

0 Cl-C- CH₀R — ν

umsetzt, worin R Wasserstoff oder (C,-C^)-Alkyl ist, wobei sich eine Verbindung mit der Formel

CKCH₂.,,-<f^> -C-CH₂R

bildet,

bromrert, um eine Verbindung mit der Formel

...VII

herzustellen, und umsetzt mit:

(1) Thioharnstoff, Harnstoff oder Guanidin, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Schwefel, Sauerstoff bzw. Stickstoff ist und Z-Y C-NH- ist,

- 10 -

\\ - C - CHBr

(2) Formamid oder Acetamid, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Stickstoff ist und Z-Y C-H bzw. C-CH₃ ist,

(3) Thioformamid oder Thioacetamid, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Schwefel ist und Z-Y C-H bzw. C-CH₃ ist,

(4) Thiocyanat oder Cyanat, und dann hydrolysiert, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Schwefel bzw. Sauerstoff ist und Z-Y C-OH ist,

(5) Thiocyanat oder Cyanat, und dann mit Schwefelwasserstoff hydrosulfuriert, wobei sich Verbindungen (m) bilden, in denen X Schwefel bzw. Sauerstoff ist und Z-Y C-SH ist,

(6) N-(C₁-C₃)-Alkylthioharnstoff oder N-(C₁-C₃)-Alkylharnstoff, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Schwefel bzw. Sauerstoff ist und Z-Y C-(C₁-C₃)-Alkylamino ist, oder

(7) Ammoniumformiat oder Ammoniumacetat, wobei sich Verbindungen (III) bilden, in denen X Sauerstoff ist und Z-Y C-H bzw. C-CH₃ ist.

Die Verbindungen (III), in denen X Stickstoff ist und Z-Y C-(C,-C^)-Alkylamino ist, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Z-Y C-NH- ist, alkyliert. übliche Alkylierungsverfahren können angewandt werden, wie Umsetzen mit einem (C.-C^)-Alkyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einem Golvens wie Aceton.

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Die Verbindungen mit der Formel III, in denen Z-Y Stickstoff ist, X Schwefel bedeutet und R Wasserstoff oder (C,-CJ -Alkyl ist, körnen durch Umsetzen von Tosylhydrazid mit einer Verbindung mit der Formel VI und anschließenden Ringschluß mit Thionylchlorid hergestellt werden.

Die oben erwähnte Umsetzung zur Bildung von Verbindungen mit der Formel VI ist eine Friedel-Crafts-Reaktion, die im allgemeinen in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Solvens, zum Beispiel Ethylendichlorid, und einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinnchlorid durchgeführt wird.

Die oben erwähnte alpha-Bromierung zur Bildung von Verbindungen mit der F^ rmel VII kann mit einem beliebigen Bromierungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel mit Brom in Essigsäure. Das gebildete Bromid (VII) wird gewöhnlich ohne Isolierung durch Cyclisieren zu den Verbindungen (II) weiter umgesetzt. Die obigen Cyclisierungsreaktionen (1) bis (6) werden im allgemeinen in einem polaren Solvens wie Ethanol oder Aceton unter Erhitzen zur Rückflußtemperatur ausgeführt. Die oben erwähnte Cyclisierungsreaktion (7) wird vorteilhaft mit einem Überschuß an Ammoniumformiat oder -acetat in Ameisensäure bzw. Essigsäure und unter Erhitzen zum Siedepunkt der Mischung durchgeführt.

Die Verbindungen mit der Formel III, in denen X Stickstoff ist und Z-Y C-OH oder C-SH ist, werden wie folgt hergestellt. Eine Verbindung mit der Formel VII wird bei ungefähr Raumtemperatur in einem organischen Solvens, z.B. einem Chlorkohlenwasserstoff, mit Hexamethylentetramin umgesetzt, und das gebildete Salz wird mittels üblicher Verfahren wie Umsetzen mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in einem Alkohol zu einer Verbindung mit der Formel

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ZUOfO

ci(CH₂)_n

CHRNH.

...VIII

in Form ihres Säure-Adclitionssalzes, hydrolysiert. Die Verbindung mit der Formel VIII wird in einem organischen SoI-vens, wie einem Kohlenwasserstoff-Solvens, z.B. in Toluol, in Gegenwart eines Trialkylamins, z.B. Triethylamin, bei etwa Raumtemperatur etwa 1 bis 5 Stunden lang mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt und dann in einem polaren Solvens, wie wäßrigem Dioxan, mit einer Säure, z.B. Essigsäure oder Salzsäure oder einer Mischung daraus, etwa 1 bis 5 Stunden lang umgesetzt, wobei sich eine Verbindung (III) bildet, in der X Stickstoff ist und Z-Y C-OH bedeutet.

Die Verbindung (III), in der X Stickstoff ist und Z-Y C-SH bedeutet, wird durch Umsetzen einer Verbindung (VIII) mit Kaliumthioisocyanat in Wasser unter etwa 30-minütigem Rückflußerhitzen gebildet.

Die Verbindungen mit der Formel III, in denen Z-Y und X beide Stickstoff bedeuten und Hai Iod ist, können aus den entsprechenden Hydroxyl-Verbindungen (IX) hergestellt werden, indem man diese bei etwa O⁰C mit Tosylchlorid in Pyridin rührt und dann unter Rückflußerhitzen mit Natriumiodid in Aceton rührt.

Die Hydroxy!-Verbindungen (IX) werden aus Verbindungen mit der Formel X wie folgt gebildet:

HO(CH₂J_n

C-CH-R Pl-O(CH-) 0 ~*

XI

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_ ₁₃ _ ZfZOfO

dinitrophenyl HO(CH₂J_n

XII IX

Die Verbindungen (X), in denen η 2, 3 oder 4 ist, werden zuerst mit einer Schutzgruppe Pr geschützt, zum Beispiel durch Umsetzen mit Dihydropyran mit einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem Solvens, z.B. Benzol, und dann mit Morpholin und p-Toluolsulfonsäure in einem Solvens wie Benzol unter Entfernen von Wasser zu den Verbindungen (XI) umgesetzt. Die Verbindung mit der Formel XI wird mit 2,4-Dinitrophenylazid in Chloroform etwa drei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, das Chloroform wird entfernt und die Reaktionsmischung v/ird in heißer, wäßriger Essigsäure (1:1) aufgenommen, wobei Verbindungen (XII) gebildet werden. Erhitzt man Verbindungen (XII) in einem alkoholischen Solvens in Gegenv/art einer Base, z.B. Natriumhydroxid, mehr als 24 Stunden lang zum Sieden, bilden sich Verbindungen mit der Formel IX.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel I werden auf übliche Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure versetzt, übliche Einengungs · und Umkristallisations-Techniken werden für die Isolierung der Salze benutzt. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwassers :offsäure, Iodwasserstoffsäure, SuIfaminsaure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfoni-äure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren.

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Die neuroleptische Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann nach Methoden, die auf Standardverfahren beruhen, gezeigt v/erden. In einem Verfahren werden erv/achsene, männliche Sprague-Dawley-Ratten durch subcutanes Injizieren mit geeigneten Dosen der Testverbindung vorbehandelt. Eine halbe Stunde später wird allen Ratten intraperitoneal 1 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid, gelöst in einer 0,1 %igen Ascorbat-Lösung, injiziert. Das Benehmen der Ratten wird nach 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphin-Injektion entsprechend der folgenden Einteilung eingestuft: 0 = wach, aber ohne sich zu bewegen, 1 = Bewegen im Käfig, 2 = ungleichmäßiges Schnuppern, 3 = gleichmäßiges Schnuppern mit ungleichmäßigen Maulbewegungen und 4 = gleichmäßige Leck- und Kaubewegungen.

Die neuroleptische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung macht sie wertvoll für die Behandlung psychotischer Erkrankungen von Menschen. Beispielsweise sind diese Verbindungen geeignet für die Behandlung psychotischer Erkrankungen des Schizophrenie-Formenkreises, und insbesondere sind die Verbindungen wertvoll, um Symptome wie Angst, Unruhe, übermäßige Agression, Spannungen und sozialen oder emotionalen Rückzug bei psychotischen Patienten zum Verschwinden zu bringen oder zu lindern.

Eine neuroleptische Verbindung mit der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze kann einem menschlichen Patienten entweder allein oder, vorzugsweise, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wie es der pharmazeutischen Standardpraxis entspricht. Eine Verbindung kann oral oder parenteral gegeben v/erden. Die parenterale Verabreichung umfaßt insbesondere die intravenöse und die intramuskuläre Verabreichung. Ferner wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das Gewichtsverhältnis von aktivem

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. ₁₅ - MOJO

Bestandteil zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 liegeii, und vorzugsweise von 1:4 bis 1:1. Gegebenenfalls wird aber das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren abhängen wie Löslichkeit des aktiven Bestandteils, die in Betracht gezogene Dosierung und der genaue Darreichungsweg.

Für die orale Anwendung eines erfindungsgemäßen neuroleptischen Mittels kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als v/äßrige Lösung oder Suspension gegeben werden. Wenn es sich um Tabletten für die orale Anwendung handelt, können die verwendbaren Träger Lactose und Maisstärke umfassen, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können zugesetzt werden. Für die orale Darreichung in Form von Kapseln sind Lactose und getrocknete Maisstärke geeignete Verdünnungsmittel. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung benötigt werden, kann der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln zusammengegeben werden. Auf Wunsch können bestimmte süßende Mittel und/oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die intramuskuläre und die intravenöse Verwendung können sterile Lösungen des aktiven Bestandteil:·, hergestellt werden, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkor.zentration der gelösten Stoffe unter Kontrolle gehalten werden, um das Präparat isotonisch zu machen.

Wenn ein neuroleptischer Mittel dieser Erfindung bei einem menschlichen Patienten angewendet werden soll, um eine psychotische Erkrankung zu behandeln, wird die tägliche Dosis normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt werden. Darüberhinaus wird die Dosierung mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken, wie auch mit dem Schweregrad der Symptome des Patienten. In den meisten Fällen wird jedoch eine wirksame Menge für die Behandlung einer psychotischen Erkrankung eine Tagesdosierung im Bereich von bis 500 mg und vorzugsweise von 50 bis 100 mg umfassen, in einzelnen oder geteilten Dosen, oral oder parenteral. In

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,, IUOfO

einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.

Die folgenden Beispiele sind einzig zum Zwecke weiterer Erläuterungen vorgesehen.

Ausführunqsbeispiel

Beispiel 1 A. 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon

Eine Lösung wurde hergestellt, indem 7,11 n:l (50 mmol) Acetylchlorid zu einer Suspension aus 7,34 g (55 mmol) Aluminiumchlorid in 35 ml Ethylendichlorid gegeben wurden. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 6,58 ml (100 mnol) Phenethylchlorid in 10 ml Ethylendichlorid gegeben. Die Lösung begann, dunkel zu werden und Chlorwasserstoff abzugeben, und sie wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt, dann in Eis und Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit IN Salzsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das in der folgenden Umsetzung direkt eingesetzt wurde. NMR (CDCl₃): 2,16 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (m_; 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). IR (cm"¹, unverdünnt): 1680 (C=O).

3. 4- (4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoff-Eir.leitungsrohr, wurden 0,91 g (5 mmol) 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon und 5 ml Essigsäure gegeben. Der Lösung wurden tropfenweise über 2 Minuten hinweg 0,26 ml (5 mmol) Brom zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, ge-

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_ ₁₇ . ZtZOfO

sättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 0,38 g (5 mmol) Thioharnstoff versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und ließ sie 2,5 Stunden lang ytehen; dann sammelte man den Niederschlag, wusch ihn mit wenig Aceton und trocknete ihn zu 0,81 g (51%) eines weißen Feststoffs, Smp. 193-195°C.

C. 4-(4-(2-(4-(l-Naphthyl)piparazinyl)ethyl)phenyl) -2-aminothiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgescattet mit einem Kühler und einem N₂-Einleitungsrohr, wurden 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 2,12 g (10 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 2,79 ml (20 mmol) Triethylamin, 1,06 g (10 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 25 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung v/urde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethanol und Wasser gewaschen. Der orangefarbene Feststoff wurde über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid ais Elutionsmittel chromatographiert und ergab dabei einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 1,61 g (31%) getrocknet, Smp. 274-277°C.

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- is -

Beispiel 2

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl·)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,68 g (2,55 mmol) N- (3-Trif luormeth^phenyU piperazin-Hydrochlorid, 1,06 ml (7,64 mmol) Triethylamin, 0,27 g (2,55 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, und die Reaktionsmischung wurde in Ethyiacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethyiacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der mit Ethylacetat ausgerührt wurde. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol· aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiitriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 0,255 g (18%) getrocknet, Smo. 274-277°C.

Beispiel 3 A. 4- (2-Chiorethyl·)-propiophenon

Eine Lösung wurde hergestellt, indem 8,69 ml (50 mmol) PropionyictUorid zu einer Suspension aus 7,34 g (55 mmol·) Aluminiumchlorid in 35 ml Etl^endictUorid gegeben wurden. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 6,58 mi (100 mmol·) Phenethylchlorid in 10 ml· Ethyiendichlorid zugesetzt. Die Lösung begann, dunkel· zu werden und Chlorwasserstoff abzugeben, und sie wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase v/urde mit IN Salzsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salz^sung gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und

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zu einem öl eingedampft, das in der folgenden Umsetzung direkt eingesetzt wurde, NMR (CDCl₃): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). IR (cm"¹, unverdünnt) : 1690 (C=O) .

B. 4- (4- (2-Chlorethyl) phenyl) ^-amino-S-methylthiazol-Hydrobromid

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,98 g (5 mmol) 4-(2-Chlorethyl)-propiophenon und 5 ml Essigsäure gegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren tropfenweise über 2 Minuten hinweg 0,26 ml (5 mmol) Brom zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einen Öl eingedampft. Das Öl wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 0,38 g (5 mmol) Thioharnstoff versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und ließ sie 2,5 Stunden lang stehen, dann wurde der Niederschlag gesammelt, mit wenig Aceton gewaschen und zu 0,75 g (52%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 209-211⁰C.

Beispiel 4

4-(4-(2-(4- (1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol

In einen 35 ml fräsenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N_-Einleitungsrohr, v/urden 0,81 g (2,8C mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl) phenyl) ^-amino-S-methylthiazol-Hydrobromid, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,78 ml (5,60 mmol) Triethylamin, 0,30 g (2,80 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser

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und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei sich ein weißer Feststoff bildete. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem v/eißen Feststoff, 0,82 g (54%) getrocknet, Smp. 160-165⁰C.

Beispiel 5

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethy!phenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N_-Einleitungsrohr, wurden 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 1,08 ml (7,78 mmol) Triethylamin, 0,27 g (2,59 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 9,5 ml Ethanol eingefüllt. Die Reakticnsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und gab wieder ein Öl. Das Öl wurde in Ethylacetat/ Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 0,72 g (50%) getrocknet, Smp. 110-115⁰C.

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Beispiel 6

A. 4- (4-(2-Chlorethyl)phenyl)-thiazol-2-on

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem N₂-Einleitungsrohr, wurden 9,1 g (50 mmol) 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon und 25 ml Essigsäure eingefüllt. Unter Rühren v/urden der Lösung tropfenweise über 2 Minuten hinweg 2,58 ml (50 mmol) Brom zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydro-

gencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in 250 ml Aceton aufgenommen, mit 4,9 g (50 mmol) Kaliumthiocyanat versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand v/urde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 100 ml siedendem Ethanol aufgenommen und langsam mit 83 ml IN HCl versetz*- und dann 14 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsiuischung wurde abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 8,2 g (68%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 226-229°C.

B. 4—(4-(2-(4-(3-Trifluormethy!phenyl)piperazinyl)-ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N^-Einleitungsrohr, wurden 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,20 ml (15,8 mmol) Triethylamin, 0,84 g (7,89 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 20 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylace-

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ZUOiO

tat/Wasser aufgenommen, die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über SiIicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde ir.it Ether ausgerührt, in heißem Ethylacetat aufgenommen, ^r..it Ethylacetat versetzt, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, mit Ether gewaschen und zu 0,787 g (20%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 285-287°C.

Beispiel 7 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und Ν,,-Einleitungsrohr, wurden 1,40 g (5,84 mmol) (5,84 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on, 1,24 g (5,84 mmol) N-(l-Naphthyl)piperazin, 0,81 ml (5,84 mmol) Triethylamin, 0,62 g (5,84 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 12 ml Methylisobutylketon gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen, die Phasen wurden getrennt, und die Ethyiacetat-Phase wurde mit SaIz^- sung gewaschen, über Natriumsul·fat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EthyiacetatZMeth^enctUorid ais E^tionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in heißem Methyienchlorid/Methanol aufgenommen, mit Ethylacetat, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt, mit Ether ausgefällt, abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu 0,523 g (18%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 307-309⁰C.

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. 23 - JLUOiO

Beispiel 8

4-(4-(2-(4- (3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl) -2-aminothiazol

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-Benzisothiazolyl)piperazin (hergestellt nach dem Verfahren gemäß US Patent 4.411.901), 1,3 ml (7,53 mmol) Diisopropylethylamin, 1,6 g (15,1 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 25 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die

Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, eingedampft und in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über SiIicagel chromatographiert, wobei man einen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde in heißem Ethyl.icetat aufgenommen, durch Zusatz von Chlorwasserstoffgas ausgefällt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem beige-farbenen Feststoff, 1,536 g (38%) getrocknet, Smp. >300°C (Zers.). NMR (DMSO-d,): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25

(s, IH), 7,4-8,2 (m, 8H), Ilm5 (bs, 2H).

4-(4-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 35.ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einlaßrohr, wurden 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,50 g (2,34 mmol) N-(8-Chinolyl)piperazin (hergestellt aus 8-Aminochinolin durch Umsetzen mit Diethanolamin in Bromwasserstoff bei 200⁰C), 0,621 g (5,86 mmol) Natriumcarbonat, 50 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung

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. 24 - IUOtO

wurde 25 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Methanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden in Methanol zusammengegeben und mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Ether gefällt. Der Niederschlag wurde mit Ether/Me·- thanol gerührt und ergab dabei einen kristallinen Feststoff, Smp. > 225°C, 277 mg (27%). NMR (freie Base in CDCl₃): 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, HH).

Beispiel 10

Λ. 4- (4- (2-Chlorethyl) phenyl) -2-methylamino ⁴-hiazol-Hydrobromid

In einen 500 m). fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N~-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 32,7 g (0,125 mol) Brommethyl (p-chlorethyl) pheny?.keton, 11,3 g (0,125 mol) N-Methylthioharnstoff, 250 ml Aceton und 5 ml Methanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und zu einem Gummi eingedampft. Das Gummi wurde mit siedendem Aceton extrahiert und die Extrakte wurden abgekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und weiter gekühlt, was einen weißen Feststoff lieferte, Smp. 103-107⁰C, 6,6 g (16%). NMR (DMSO-d,): 3,10 (t, 2H), 3_f10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,20 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 4H).

B. 4- (4- (2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und Np-Einleitungsrohr, wurden 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol)

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Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mniol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde ahfiitriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei ein öl entstand. Das öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methylenchlorid ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man einen weißen Feststoff erhielc, Smp. 272-273⁰C, 2,37 g (63%) .

Beispiel 11

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methy1aminothiazo1

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Ch1orethyI)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 mi Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltr:.ert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat und Ethylacetat als Elutionsmitteln über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gefällt, und das Filtrat wurde filtriert, mit Aceton/Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 190-195⁰C. Weitere Substanz aus dem bei der Reaktion gebildeten Niederschlag führte zu einer Gesamtausbeute von 1,16 g (30%).

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- 26 Beispiel 12

ZUOfO

A. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N₂-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 32,7 g (0,125 mol) Brommethyl(p-chlorethyl)phenylketon, 9,39 g (0,125 mol) Thioacetamid und 250 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag, der sich beim Abkühlen gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Aceton und Ether gewaschen und zu einem weißen •Feststoff getrocknet, Smp. 85-89°C, 13,25 g (33%).

B. 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methylt-hiazol

I;* einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff v/urde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, mit Methylenchlorid, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether versetzt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 305-307⁰C, 1,76 g (48%).

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Beispiel Ί.3

4— (4— (2— (4— (3-Trifluormethyl phenyl) piperazinyl) ethyl) phenyl )_^ 2-methylthiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutyl-Tceton eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Tage lang rückflußerhitzt, heiß filtriert, um anorganische Substanz zu entfernen, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether und Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in Met.iylenchlorid aufgenommen, man ließ Chlorwasserstoff hindurchperlen, um das Salz auszufällen, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zu einem Feststoff getrocknet, Smp. 170-175 C, 1,93 g (51%) .

Beispiel 14 A. 4- (4- (4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N^-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 25 g (86 mmol) Brommethyl-(p-chlorbutyl)phenylketon, 6,55 g (86 mmoi) Thioharnstoff und 200 ml Aceton eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 15 Minuten lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und tu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 208-211⁰C, 23,77 g (80%) .

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B. 4-(4-(4-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)-butyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet- mit Kühler und Ν..-Einleitungsrohr, wurden 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N- (3-Trif luormethylphenyl) p..perazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfilt'riert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Etbylacetat und Ethylacetat als Elutionsmitteln über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gefällt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether/Ethylacetat ausgerührt, was einen weißen Feststoff ergab, Smp. 174-179°C, 0,87 g (23%).

Beispiel 15

4- (4- (4- (4- (1-Naphthyl)piperazinyl)butyl)phenyl) -2-aminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N_?-Einleitungsrohr, wurden 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elution&mittel über Silicagel chromatographiert, wobei man

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ein öl erhielt. Das öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Ethylacetat, das mit Chlorv/asserstoff gesättigt war, ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und zu einem weißen feststoff getrocknet, Smp. 242-245°C, 1,67 g (43%).

Beispiel 16

A. 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon-tosylhydrazon

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N~-Einleitungsrohr, wurden 32 g (176 mmol) 4-(2-Chlorethyl)acetophenon, 32,7 g (176 mmol) Tosylhydrazid und 250 mmol Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Das Produkt kristallisierte beim Stehen in Ether und ergab dabei einen Feststoff, Smp. 122-125°C, 20,3 g (33%).

B. 4- (2-Chlorethyl)phenyl-1,2,3-thiadiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N»-Einleitungsrohr, wurden 1,3 g (3,71 mmol) des obigen Tosylhydrazons und 3,0 ml (41,1 mmol) Thionylchlorid gegeben. Die Umsetzung führte nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur zu einem kristallinen Niederschlag, der mit Hexan gesammelt wurde und dabei einen Fest-stoff ergab, Smp. 80-8i°C, 0,33 g (39%). Der verbliebene Teil der Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid chromatographiert und lieferte dabei weitere 0,3 3 g Produkt.

C. 4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl·)-ethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

ir. einen ίϋΟ rai lassenden Rundkoiben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 0,90 g (4 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl) phenyl)-1,2,3-thiadiazol, 0,88 g (4 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) Natriumcarbonat, 1,39 mg (8

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mmol) Diisopropylethylamin, 2 ng Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon gegeben. Die Reaktion^mischung wurde 2,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert, und d«s Filtrat v/urde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Met.hylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei ein Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zusatz von mit HCl gesättigtem Ether gefällt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, unter Stickstoff getrocknet, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab, Smp. 257-259°C, 1,02 g (57,4%).

Beispiel 17

A. 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N^-Einleitungsrohr, wurden 6,25 g (29,65 nunol) p-(4-Chlorbutyl)acetophenon, 5,57 g (29,65 nunol) Tosylhydiazin und 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand v/urde in 23,4 ml (326 mmol) Thionylchlorid aufgenommen und bei Raumtemperatur 3 Ftunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung v/urde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Hexan/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein Öl erhielt, 6,1 g (81,5%), NMR (CDCl₃): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 und 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, IH).

B. 4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl) phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 65 mi fassenden RundJcolben, ausgestattet mit Kühler und Np-Einleitungsrohr, wurden 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-l,2,3-thiadiazol, 0,90 g (4,11 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 1,43 ml (8,22 mmol) Diisopropylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg

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Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand v/urde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein Öl erhielt, das in Ethylacetat aufgenommen wurde und durch Zusatz von Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, gefällt wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was 1,70 g (87,6%) eines weißen Feststoffs ergab, Smp. 246-247°C.

Beispiel 18 A. 6-Fluor-l-Naphthoesäure

In einen 1 Liter fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N„-Einleitungsrohr, wurden 345 ml (3,68 mol) Fluorbenzol und 48 g (0,428 mol) Furancarbonsäure eingefüllt. Unter Rühren wurden zu der Suspension portionsweise 120 g (0,899 mol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 95°C 16 Stunden lang gerührt, und dann wurde durch Zusatz von Eis/Wasser/IN HCl die Reaktion abgebrochen. Nach einstündigem Rühren wurde die wäßrige Phase abdekantiert, und Benzol und eine gesättigte, wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurden hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren wurden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Benzol gewaschen, angesäuert und man extrahierte in Ethylacetat hinüber. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Isopropylether ausgerührt und ergab dabei 5,0 g (6,1%) eines weißen Feststoffs, NMR (DMSO-dg): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).

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B. 6-Fluor-l-amino-naphthalin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler, Zugabetrichter und N~-Einleitungsrohr, wurden 5,0 g (26,3 mmol) 6-Fluor-l-naphthoesäure und 50 ml Aceton gegeben. Unter Rühren wurden zu der Suspension 6,25 ml (28,9 mmol) Diphenylphosphorylazid und 4 ml (28,9 mmol) Triethylamin zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, in Wasser/Ethylacetat gegossen und filtriert. Das FiItrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde

daraufhin mit HCl versetzt, wobei sich das Hydrochlorid-Salz bildete, und dann setzte man mit Natriumhydroxid die freie Base in Form eines Öls frei, 1,0 g (24%).

C. l-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)-piperazin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂~Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (6,21 mmol) 6-Fluor-1-aminoraphthalin, 1,8 g /7,76 mmol) N-Benzylbis(2-chlorethyDamin, 3,3 ml (19,2 mmol) Diisopropylethylamin und 50 ml Isopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser' und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei 1,5 g (75,5%) eines Öls.

D. V- (1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N„-Einleitungsrohr, wurden 1,5 g (4,69 mmol) l-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl) piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) Ameisensäure, 3,0 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle und 50 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden.

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lang gerührt, der Katalysator wurde unter N~ abfiltriert, und das Solvens wurde eingedampft. Das Öl (0,420 g, 39%) wurde direkt in der folgenden Stufe eingesetzt.

E. 4-(4-(2-(4-(6-Fluornaphth-l-yl)piperazinyl)ethyl)-phenyl)-2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N„-Einleitungsrohr, wurden 500 mg (2,17 mmol) N-(I-(6-Fluor)naphthyl)piperazin, 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 460 mg (4,35 mmol) Natriumcarbonat, 0,37 ml (2,17 mmol) Diisopropylethylamin und 25 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, in Methylenchlorid/Methanol gelöst, mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, versetzt, und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 220-225⁰C, 297 mg (25,3%). NMR

(DMSO-d_c): 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,2-8,3 (m, ο

HH) , 11,6 (bs, 2H) .

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- 34 Beispiel 19

4- (4- (2- (4-(6-Fluornaphth-l-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-thiazol-2-on

In einen 100 ml fassenden Rundko)ben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 750 mg (3, 27 mmol) N-(I-(6-Fluor)naphthyl)piperazin, 1,05 g (3,27 mniol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-thiazol-2-on-Hydrobromid, 700 mg (6,52 mmol) Natriumcarbonat, 0,60 ml (3,27 mmol) Diisopropylethylamin, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und lieferten einen Feststoff, 281 mg (19%), Smp. 228-270⁰C. NMR (DMSO-dg): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, IH), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, IH).

Beispiel 20

4-(4- (2- (4-(6-Chlornaphth-l-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂~Einleitungsrohr, wurden 440 mg (1,55 mmol) N-(1-(6-Chlor)naphthyl)piperazin (hergestellt in Analogie zu der Fluor-Verbindung des Beispiels 19D), 500 mg (1,55 mmol) 4-(4-(2-ChlorethyUphenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 500 mg (4,66 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischvng wurde 24 Stunden lang ·*μπ\ Rückfluß erhitzt, abgekühlt -md eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, rait Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether/Methylen-

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inoio

Chlorid aufgenommen und durch Zusatz von HCl-Gas ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem Feststoff getrocknet, 425 mg (42,5%), Smp. 210-215°C. NMR (DMSO-dg) : 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m, 11H) , 11,1 (bs, 2H).

Beispiel 21

4-(4-(2-(4- (3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl) thiazol-2-on

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N^-Einleitungsrohr, v/urden 1,0 g (4,57 mruol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)-phenyl) thia:zol-2-on-Hydrobromid, 970 mg (9,13 mmol) Natriumcarbonat, 600 mg (4,57 mmol) Diisopropylethylamin, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über SiIicagel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Methylenchlorid/Ethylacetat gelöst und mit HCl-Gas ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte einen' Feststoff, Smp. 190°C, 455 mg (21,9%) .

Beispiel 22

4- (4- (4- (4- (3-Benzisothiazolyl)piperaziny?)butyl)phenyl)-2-aminothiazol

In e±nen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 1,22 g (3,52 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol, 0,90 g (3,52 mmol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,84 ml (10,57 mmol) Diisopropylethylamin, 0,75 g (7,04 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg

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Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden in Methylenchlorid/Methanol gelöst und durch Zusatz von Methylenchlorid, das mit HCl gesättigt war, gefällt. Der Niederschlag wurde filtriert und zu einem Feststoff getrocknet, 242 mg (13%), Snp. 258-261°C. NMR (DMSO--d₆) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, IH), 7,3-8,2 (m, 8H).

Beispiel 23

4"(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methylthiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N_?-Einleitungsrohr, wurden 0,95 g (4,34 mmol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)-phenyl)thiazol-2-on-Hydrobromid, 1,51 ml (8,68 mmol) Diisopropylethylamin, 0,92 g (8,68 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt Ui.d eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen v/urden in Ether/Methylenchlorid aufgenommen und durch Zusatz von mit HCl gesättigtem Ether gefällt. Der Niederschlag werde filtriert und getrocknet und ergab dabei einen Feststoff, Smp. 135-140 C, 1,09 g (51%). NMR (DMSO-dg): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,·.. (d, 2H) , 7,3-8,2 (m, 9H) .

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/UOfO

Beispiel 24

4-(4-(2-(4-(Naphth-1-yl)pipera?inyl)ethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N-j-Einleitungsrohr, wurden 0,64 g (2,83 mmol) 4-(4-(2-Chloretiiyl)phenyl)-l,2,3-thiadiazol, 0,60 g (2,83 mmol) N-(l-Naphthyl)piperazin, 0,49 ml (2,83 mmol) Diisopropylethylainin, 0,60 g (5,66 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 20 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicage.. chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden in Ethylacetat gelöst und mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man einen Feststoff erhielt, 0,62 g (50%), Smp. 286-289°C. NMR (DMSO-d, und TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H),

4,4-4,7 (m, 8H), 7,5-8,2 (m, HH), 9,42 (s, IH).

Beispiel 25

4-(4-(4-(4-(3-Cyanopyridin-2-yl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N_-Einleitungsrohr, wurden 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 1,28 g (6,81 mmol) 3-Cyano-2-piperazinylpyridin, 2,38 ml (13,6 mmol) Diisopropylathylamin, 1,44 g (13,6 iPmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang rückflußerhitzt, abaekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat

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_ 38 _ lUOfO

ausgerührt, und der entstandene Feststoff wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat über Silicagel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Ethylacetat gelöst, mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei .nan eir.en Feststoff ernie.lt, 1,84 g (55%), Smp. 155-162°C. NMR (DMSO-dg) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 (m, 10H), 7,34 (s, IH), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 lbs, 2H).

Beispiel 26 _#A. 4-ChlorbutyIacetophenon

In einen 250 ml fassenden Rundkolben v/urden 5,0 g (29,65 mmol) 4-Chlorphenylbutan und 10 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Unter Rühren wurde zu der Lösung eine Lösung aus 4,3 5 g (32,62 mmol) Altminiumchlorid und 4,22 ml (59,31 mmol) Acetylchlorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Die Lösung entwickelte HCl-Gas, während sie für 1 Stunde uei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde sie in Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt, und d:i.e organische Phase wurde mit IN HCl, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, 6,7 g (>100%). NMR (CDCl₃): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 und 7,85 (m, 4H). IR (crs" , unverdünnt) : 1678 (C=O) .

B. 4- (4-Cniorbutyl)phenyl-2-methylthiazol-Hydrobromid

Das obige Öl wurde in einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestatU'i: mit N₂-Einleitungsrohr, eingefüllt, zusammen mit ml Essigsäure. Brom (1,53 ml, 29,65 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt (entfärbte sich innerhalb etwa 7 Minuten). Die Lösung wurde vorsichtig in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, wäßriger L'atriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem

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. 39 -

öl eingedampft, 8,9 g (etwa 100% Ausbeute).

Das öl wurde in 70 ml Aceton gelöst, mit 2,23 g (29,65 mmol) Thioacetamid versetzt, und man ließ 15 Stunden lang rückflußkochen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf 10 ml Volumen eingeengt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Nach Abfiltrieren wurde der Niederschlag mit 10 ml Aceton gewaschen, dann ausgiebig mit LLiier gev/aschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 128-129°C, 6,8 g (66,2%).

C. 4- (4- (4- (4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl) butyl) -phenyl)-2-methylthiazol

In einen 100 i. fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N₂-Einleitungsrohr, wurden 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 0,90 g (4,11 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,72 g (4,11 mmol) Diisopropylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 31 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und lieferte dabei ein Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen wurde und durch den Zusatz von Ether, der mit HCl gesättigt war, gefällt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, kurz getrocknet, dann mit einer ganz kleinen Menge Aceton gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 207-212°C, 1,87 g (87,2%). NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H).v 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, IH).

Beispiel 27 A. 4- (4-(4-Chlorbutyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, 'usgestattet mit N

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ZUOfO

leitungsrohr, wurden 18 g (60 mmol) Brommethyl-(p-chlorbutyl)phenylketon, 5,76 g (60 mmol) Kaliumthiocyanat und 150 ml Aceton eingefüllt. In der entstandenen Reaktionsmischung fiel schnell ein weißer Niederschlag aus, als diese 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sie wurde dann filtriert,, und das Filtiat wurde zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 100 ml siedendem Ethanol aufgenommen, und 50 ml IN HCl wurden sehr langsam zugesetzt, sodaß über 1,5 Stunden hinweg eine Lösung erhalten blieb. Dann wurde 1 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt, un' die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und man dekantierte eine kleine Menge eines schwarzen Öls in 1,2 1 Wasser ab. Die wäßrige Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und zu einem gelben Feststoff getrocknet, Smp. 111-117°C, 11,89 g (74,9%). NMR (CDCl₃): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 4H).

B. 4- (4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-thiazol-2-on

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N--Einleitungsrohr, wurden 1,10 g (4,11 mmol) 4- (4- (4-Ch.lorbutyl) phenyl) thiazol--2-on, 0,90 g (4,11 mmol) N-(1-Benzoisothiazolyl)piperazin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 44 Stunien lang rückflußerhitzt, abgekühlt, filtriert, und das FiItrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit Ether, der mit HCl gesättigt war, versetzt und eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde mit Aceton ausgerührt und ergab 1,10 g (55%) eines weißen Feststoffs, Smp. 140-145⁰C. NMR (DMSO-dg) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H).. 3,1-3,3 (m,

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ZUOiO

4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,2-8,1 (m, 8H).

" ⁴⁹ " IU

Beispiel 7

7,7-Dimeti>yl-5-(2-methc>y-äthyl) -2- (2-pyridyl) -6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolc[2,3-f]benzimidazol-6-on

Korgestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-(2-meth-5 oxy-äthyl) -e-nitro-S-picoloylamino-indolin^-on und Wasserstoff/Raney-Nickel

Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 216-217°C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₉H₂₀N₄O₂ (336,40)

Ber: C 67,84 H 5,99 N 16,66 Gef: 68,10 6,05 16,49

Beispiel 8

7,7-Dimethy1-5-(2-methoxy-äthyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro· 3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-(2-methoxy-äthyl) -S-nicotinoylamido-ö-nitro-indolin^-on und Wassers to ff/Raney-N icke 1

Ausbeute· 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-203⁰C (Essigester/Diisopropyiäther) ^C19^H20^N4°2 <³³⁶'⁴⁰>

Ber: C 67,84 H 5,99 N 16,66 Gef: 68,21 6,13 16,55

Beispiel 9

7,7-Dime thy1-5-(2-methoxy-äthyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-6,7· dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-(2-meth-

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oxy-äthy 1) -5- (4-1!.S^hUXy-benzoylamino) -6-nitro-indolin-2-on und Wasserstoff/Raney-Nickel

Ausbeute: 78,8 % der Thaorie,

Schmelzpunkt·. 232-233°C (Essigescer/Diisopropyläther) C₇₁H₂₃N₃O₃ (365,44)

Ber: C 69,02 H 6,34 N 11,50 Gef: 69,33 6,36 11,75

Beispiel 10

2-(4-Hydroxy-phenyl)-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro· 10*lo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H₂O

1,5 g (4,6 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on werden in 100 ml wasserfreiem Äthylenchlorid gelöst und bei -20⁰C mit 1,17 g (4,6 mMol) Bortribromid versetzt. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 1,17 g Bortribromid zugegeben und weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Äthanol/Wasser =1:1 zersetzt, der nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel verbleibende Rückstand in verdünnter Natronlauge gelöst und mit

Chloroform/Äthanol =4:1 extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit Aktivkohle versetzt und nach einiger Zeit von der Aktivkohle abfiltriert. Das Eiltrat wird durch Zugabe von verdünnter Essigsäure auf pH = 6 gestellt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Ausbeute; 1,03 g (69 % der Theoria), Schmelzpunkt: 211°C

C₁₀H₁^N₀O₀ χ 0,5 H„O (316,37) la 1 / j ζ ί

Ber: C 68,34 H 5,74 N 13,28 Gef: 68,61 5,55 13,27

Beispiel 1?

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl) -6, 7 -dihydro- IH, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazoi-6-on χ 2 H-O

Eine Mischung von 1,7 g (5 mMol) 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimida- zol-6-on und 17 g Pyridin-hydrochlorid wird 4 Stunden lang bei 180⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und vom Ungelösten abfiltriert. Der erhaltene Rückstand wird in 0,1 η Natronlauge gelöst und mit Chloroform/Methanol (4:1) extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit Aktivkohle versetzt und nach einiger Zeit abfiltriert. Durch Zugabe von verdünnter Essigsäure bringt man das Filtrat auf pH 5-6. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1,5 g (82,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 295⁰C C₁₉H₁₉N₃O₂ χ 2 H₂O (357,42) Ber: C 63,85 H 6,49 N 11,76 Gef: 63,85 6,27 12,01

2C Beispiel 12

7,7-Dimethyl-5-(2-methoxy-äthyl)-2-(4-pyridyl)-6, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo [2, 3-r'] benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-isonicotinoylamido-6-nitro-indolin-2-on

Ausbeute: 72 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 255-256⁰C (Essigester) C₁₉H₂₀N₄O₂ (336,40)

Ber.: C 67,84 H 5,99 N 16,66

Gef.: 67,90 5,78 16,48

Beispiel 13

5-Benzyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro lo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,25 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Benzyl-3,3-dimethyl-5-isonicotinoylamido-ö-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 131⁰C (Essigester) C₂₃H₂₀N₄O χ 0,25 H₂O (368,44) •Ber.: C 74,04 H 5,54 N 15,02 Gef.: 74,10 5,68 15,02

Beispiel 14

5-Äthyl-7-methy1-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benζ imidazo1-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-isonicotinoylamido^-methyl-o-nitro-indolin^-on.

Ausbeute: 39 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 264°C (Essigester/Isopropanol) C₁₇H₁₆N₄O (292,34)

Ber.: C 69,85 H 5,52 N 19,17 Gef.: 69,85 5,61 19,30

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Beispiel 15

5-Mathyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benz· imidazol-6-on χ Ω,5 Η,,Ο

Hergestellt analog Beispiel 1 aui> l-Methyl-5-nicotinoylamido-6-nitro-3.ndolin-2-on.

Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 295°C (Isopropanol/Diisopropyläther) C₁₅H₁₂N₄O χ 0,5 H₂O (273,29) *Ber.: C 65,92 H 4,79 N 20,50 Gef.: 65,95 4,88 20,72

Beispiel 16

5-Benzyl-7,7-dime thy1-2-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Benzyl-3,3-dimethyl-5-(4-methoxy-benzoylamido)-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 298-300⁰C (Isopropanol) C₂₅H₂₃N₃O₂ (397,48)

Ber.: C 75,55 H 5,83 N 10,57 Gef.: 75,74 5,90 10,57

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Beispiel 17

2-(2-Phenyl-äthyl)-3,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrοίο [2,3-f]benzimidazol-6 -on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Nitro-5-(3-phenyl-propionamido)-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 138°C (Zers.; Cyclohexan/Essigester) C₂₀K₂₁N₃O (319,41)

'Ber.: C 75,21 H 6,63 N 13,16 Gef.: 75,36 6,87 12,91

Beispiel 18

2-Benzyl-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Nitro-5-phenylacetami· do-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114-115⁰C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₉H₁₉N₃O (305,38)

Ber.: C 74,73 H 6,27 N 13,76 Gef.: 74,55 6,01 13,95

"⁵⁵"

Beispiel 19

7,?-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5-(2-pyridinium-äthyl)-6,7· dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on ν 1,5 Κ,Ο

Hergestellt analog Beispiel 11 aus 7,7-Dimethyl-5-(2-methoxyäthyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on und Pyridinhydrochlorid. Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 300⁰C (Wasser)

' ^C24^H23^C1N4°2 ^{x lf5 H}2° (461,95) Ber.: C 62,40 H 5,67 N 12,13 Gef.2 62,38 5,50 12,37

Beispiel 20

7,7-Dimethyl-5-isopropyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrole[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyi-l-isopropyl-5-nicotinoylamido-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 37,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 224°C (Essigester/Diisopropyläther)

C₁₉H₂₀N₄O (320,40) Ber.: C 71,23 H 6,29 N 17,49

Gef.: 71,05 6,41 17,37

" ⁵⁶

Beispiel 21

7,7-Dimethyl-5-isopropyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo [2. 3-f ] henz.imidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,B-Dimethyl-l-isopropyl-5-(4-methoxy-benzoylaniido) -6-nitto-indolin-2-op.. Ausbeute: 66,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 29O⁰C (Essigester/Isopropar.ol) C₂₁H₂₃N₃O₂ (349,43)

^#Ber.: C 72,18 H 6,63 N 12,03 Gef.: 72,22 6,72 11,93

Beispiel 22

7,7-Dimethy1- 5-η-penty1-2-(3-pyridyl)-6 ,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 ^-Dime'chyl-S-nicotinoylamido-ö-nitro-l-n-pentyl-indolin^-on.

Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-178⁰C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₁H₂₄N₄O (348,45)

Ber.: C 72,39 H 6,94 N 16,08 Gef.r 72 31 6,92 15,96

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Beispiel 23

7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-n-pentyl~6,7-dihydro-3H,SH-pyrrolo[2,3-f]benzinidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3~Dimethyl-5-(4-meth-5 oxy-benzoylamido)-6-nitro-l-n-pentyl~indolin-2-on. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2]3-214⁰C (Essigester) 'C₂₃H₂₇N₃O₂ (477,49)

Ber.: C 73,18 H 7,21 N 11,13 Gef.: 73,32 7,26 10,94

< Beispiel 24

7,7-Dimethyl-5-isopropyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-isonicotinoylamido-l-isopropyl-ö-nitro-indolin^-on.

Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 276-277°C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₉H₂₀N₄O (320,40)

Ber.: C 71,23 H 6,29 N 17,49 Gef.: 71,18 6,28 17,30

Beispiel 25

7,7-nimethyl-5-n-pentyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-C]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimetnyl-5-isonicotinoylamido-ö-nitco-l-n-pentyl-indolin-^-on. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-106⁰C (Essigester/Diisopropyläther) .C₂₁H₂₄N₄O (348,45) Ber.: C 72,39 H 6,94 N 16,08 Gef.: 72,39 6,90 15,92

Beispiel 26

5-Äthyl-2-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl)-7,7-dimethyΙο , 7- dihydro -3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-benzoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolinr2-on.

Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 300⁰C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₇H₃₅N₃O₂ (433,59) Ber.: C 74,79 H 8,14 N 9,69 Gef.: 74,73 8,33 9,50

Beispiel 27

5-n-Butyl-7,7-din\'3thyl-2- (3-pyridyl) -6 , 7-dihydro-3H, 5H-pyrro-Io [2,3-f] benzirnidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimethyl-5-nicotinoylamido-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-176⁰C (Essigester/Diisoprop·.· .'.ather) -C₂₀H₂₂N₄O (334,42)

Ber.: C 71,83 H 6,63 N 16,75 Gef.: 71,93 6,67 16,82

Beispiel 28

7,7-Dimethyl-2- (4-methoxy-pheny.l/ -5-n-propyl-6 , 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-methoxy-benzoylamido) -ö-nitro-l-n-propyl-indolin^-on.

kusbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-263°C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₁H₂₃N₃O₂ (349,43)

Ber.: C 72,18 H 6,6? N 12,03 Gef.: 72,03 6,69 11,99

" ⁶⁰ "

Beispiel 29

5-n-Butyl-7,7-dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimethyl-5-(4-methoxy-benzoylamido) -ö-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 227-228°C (Essigester/Diisopropyläthef) C₂₂H₂₅N₃O₂ (363,46)

Ber.: C 72,70 H 6,93 N 11,56 Gef.: 72,83 7,04 11,52

Beispiel 30

5-η-Buty1-7,7-dimethy1-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-oyrro-Io [2, 3-f]benzimidarol-6-οη

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimechyl-5-isonicotinoylamido-o-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-129°C (Essigester/Diisopropylatber)

	C20H22N4O	(334	,42)	H	6,	63	N	16,	75
	Ber. : C	71,	33		6,	84		16,	62
20	Gef. :	71,	70

" ⁶¹ ~

Beispiel 31

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(3-thienyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-Io [2, 3-f] benzi.midazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-6-ni· tro-5-(3-thenoylamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 295⁰C (Essigester/Isopropanol) ¹C₁₇H₁₇N₃OS (311,41)

	Ber. :	C	65,	57	H	5,	50	N	13,	49	S	10,	30
10	Gef. :		65,	70		5,	43		13,	38		10,	49
	Beispiel	32

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(3-furyl)-6,7-dihydro-3H, lo{2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(3-furoylamido)-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 65,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267-269°C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₇H₁₇N₃O₂ (295,34) Ber.: C 69,14 H 5,80 N 14,23 Gef.: 69,23 5,91 14,13

"⁶²"

Beispiel 33

7,7-Dimethy1-2-(3-furyl)-S-isopropyl-ö,7-dihydro-3H,5H-pyrro-Io[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-furoylamido) -l-isoproyl-ö-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 56 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 282-284°C (Isopropanol/Essigester) .C₁₈H₁₉N₃O₂ (309,37)

Ber.: C 69,88 H 6,19 N 13,58 Gef.: 69,66 6,25 13,31

Beispiel 34

7,7-Dimethy1-2-(3-furyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-Io[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-furoylamido) -o-nitro-l-n-pentyl-indolin^-on.

Ausbeute: 70,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198⁰C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₀H₂₃N₃O₂ (337,42)

Ber.: C 70,37 H 6,98 N 11,84 Gef.: 70,25 7,17 11,99

" ⁶³ "

Beispiel 35

5-Äthyl-2-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro -3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-amino-3,5-dibrom-benzoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 300⁰C (Essigester/Äther) .C₁₉H₁₈Br₂N₄O (478,21)

Ber.: C 47,72 H 3,79 N 11,72 Br 33,42 Gef.: 47,54 3,86 11,58 33,46

Beispiel 36

7,7-Dimethyl-5-n-propyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 HO

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-nicotinoylamido-ö-nitro-l-n-propyl-indolin^-on. Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 145⁰C (Zers.; Essigester/Diisopropyläther)

	C19H20	N .0 χ	0,	5 H2O	(329,40)	N	17,	01
	Ber. :	C	69	,28	H 6,42		17,	26
20	Gef. :		69	,38	6,40

- ⁶⁴ - ZUOM

Beispiel 37

7,7-Dimethyl-5-n-propyl-2-(4-pyridyl) -6 , 7-dihydro-3H, 5iH-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-isoniooti· noylamido-ö-nitro-l-n-propyl-indolin^-on. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 295°C (Essigester/Diisopropyläther)

•	10	C19H20N4	0	C	(320	•40)	H	6,	29	N	17,	49
		Ber . :		71,	2j		6,	49		17,	60
Gtf. :	38	71,	15
Beispiel

7,7-Dimethyl-2-(?-furyl)-5-(2-methoxy-äthyl)-6,7-dihydro· 3H,5H-pyrrolo[2-,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-furoyl· amido)-1-(2-methoxy-äthyl)-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 66,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 226-227°C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₈H₁₉N₃O₃ (325,37)

Ber.: C 66,45 H 5,89 N 12,91 Gef. : 66,45 5,96 12,70

-⁶⁵ /.non

Beispiel 39

7,7-Dimethyl-5-isopropyi-2-(3-thienyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo (2,3-f] benzimidazole-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-isopropyl· 6-nitro-5-(3-thenoylamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 70,5 % der Theorie,

. Schmelzpunkt: > 300⁰C (Essigester/Isopropanol) C₁₈H₁₉N₃OS (325,43)

Ber.: C 66,43 H 5,88 N 12,91 S 9,85 1OGef.: 66,54 6,07 3.2,70 9,66

Beispiel 40

7,7-Dimethyl-5-n-pentyl-2-(3-thienyl)-6 ,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-n-pentyl-6-nitro-5-(3-thenoylamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 56,6 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 163-164°C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₀H₂₃N₃OS (353,48)

Ber.: C 67,98 H 6,56 N 11,89 S 9,07 ²⁰Gef.: 67,76 6,72 11,68 8,88

- ⁶⁶ - ZfZOil

Beispiel 41

7,7-Dimethy1-5-(2-methoxy-äthyl)-2-(3-thienyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-(2-meth-5 oxy-äthy 1) -6-nitro-S·· (3-thenoylamido) -indolin-2-on. Ausbeute: 57,6 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 260-261°C (Essigester/Diisopropyläther) • C₁₈H₁₉N₃O₂S (341,43)

Ber.: C 63,32 H 5,61 N 12,31 S 9,39 Gef.: 63,51 5,74 12,10 9,19

Beispiel 42

5-Äthy1-7,7-dimethy1-2-(2-pyrazinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H„O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-pyrazinoylamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 22,8 % der Theorie,

Schmelzpunkt: > 290⁰C

C₁₇H₁₇N₅O χ 0,5 H₂O (316,36)

ßer.: C 64,54 H 5,73 N 22,14 Gef.: 64,68 5,87 22,38

⁶⁷ - ZU 0*1

Beispiel 43

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-furyl)-6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(2-furoylamido)-6-nitro-lndolin-2-on. Ausbeute: 44,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 29O⁰C . C₁₇H₁₇N₃O₂ (295,34)

Ber.: C 69,14 H 5,80 N 14,23 Gef.: 68,95 5,TO 14,50

Beispiel 44

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-thienyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-thenoylamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 67,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C (Isopropanol) C₁₇H₁₇N₃OS (311,41)

Ber.: C 65,57 H 5,50 N 13,49

Gef.: 65,48 5,59 13,60

- ⁶⁸ -

Beispiel 45

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(4-methylmercapto-benzoylamido) -ö-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 70,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 293⁰C

C20H21N3	OS	(351,	,35	47)	H	6,	02	N	11	,96
Ber. :	C	68	,21		6,	15		11	,96
Gef. :		68
Beispiel	46

3-Äthyl-7,7-dimethy1-2-(4-dimethylamino-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5- -|5 (l-dimethylamino-be':soylamido) -o-nitro-indolin^-on.

Ausbeute: 49,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 287°C

C₂₁H₂₄N₄O (348,45)

Ber.: C 72,39 H 6,94 N 16,08 Gef.: 72,19 7,00 16,00

- 69 - Mt0*1

Beispiel 47

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl) 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5- ^-methoxy^-methylmercapto-benzoylamido) -6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 64,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 22O⁰C C_o1H„.N-,0„S (381,50)

Ber.: C 66,12 H 6,08 N 11,01 Gef.; 65,98 6,11 11,02

Beispiel 48

5-Äthyl-2-(2-chinolyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro· Io[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 2,5 H„O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(2-chinolin-car· bonamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin -2-on.

Ausbeute: 28,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O⁰C

C₂₂H₂₀N₄O (356,43) Ber.: C 65,82 H 6,28 N 13,96

Gef.: 65,98 6,03 13,77

- ^7ΰ - zn ort

Beispiel 49

5-Äthyl-2-(4-amino-phenyl) ^^- pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-amino-benzoyl-amido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 55,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 295⁰C (Methr>nol/Isopropanol) C₁₉H₂₀N₄O (320,40)

Ber.: C 71,23 H 6,29 N 17,49 Gef. : 71,18 6,48 17,37

Beispiel 50

2-(1-Acetyl-4-piper idinyl)- 5-äthy1-7,7-dimethy1-6,7-dihydro · 3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(l-Acetyl-4-piperidincarbonamide)-l-äthyl-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 58,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 258°C

C₂₀H₂₆N₄O₂ (354,45)

Ber.: C 67,77 H 7,39 N 15,81

Gef. : 67,90 7,52 16,05

- ⁷¹ Beispiel 51

5-Äthyl-2-(4-chlor-phenyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolc[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-chlor-benzoylamido) -S^-dimethyl-o-nitro-indolin^-on. Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 291⁰C C₁₉H₁₈ClN₃O (339,83)

Ber.: C 67,15 H 5,34 N 12,37 Gef.: 67,30 5,41 12,37

Beispiel 52

5-Äthyl-2-(l,2,3,4-tetvinydro-4-chinolyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-dibydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-chinolin-carbonamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 45,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-25O⁰C

C₂₂H₂₆Cl₂N₄O (433,39)

Ber.: C 60,97 H 6,05 N 12,93 Gef.: 61,14 6,23 13,16

-⁷² -

Beispiel 53

5-Äthyl-2-(4-chinolyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrοίο [2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-chinolin-car· bonamido) -3, S-dirnethyl-ö-nitro- indolin-2-on. Ausbeute: 18,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 278⁰C C₂₂H₂₀N₄O (356,43)

Ber.: C 74,14 H 5,66 N 15,72

Gef.: 73,97 5,56 15,72

Beispiel 54

5-Äthyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-4-chinolyl)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-Hydrochlorid

Hergestellt analoc Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(4-chinolLn-car· bonamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150⁰C (Zers.) C₂₂H₂₅ClN₄O (396,92)

Ber.: C 66,57 H 6,35 N 14,12 Gef. : 66,39 6,45 13,92

⁷³ " 211 on

Beispiel 55

5-Äthyl-7,7-dimethy1-2-(2-dimethylamino-3-pyiidyl)-6,7-dihydro -3H, 5H-pyrrole[2,3-f]benzimidazol-6-on-dihydrochlorid χ H₀O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-

(2-dimethylamino-nicotinoylamido) -6-nitro-j.ndolin-2-on. • Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 223⁰C (Zers.)

χ H₂O (440,37)

Ber. :	C	54	,55	H	6,	18	N	15,	90
Gef. :		54	,79		6,	15		15,	78
Beispiel	56

5-Äthyl-7,7-dimethy1-2-(2-morpholino-3-pyridyl)-6,7-dihydro -3H, 5H-pyrrolo [2, 3-f ] benziniidazol-6-on-hydrochlorid χ

IP H₀U

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(2-mo rpho lino-nicotinoylamido) -6-nit.-o-indolin-2-on. Ausbeute: 28,2 % de.c Theorie, Schmelzpunkt: ab 185°C (Zers.) C₀₀H₀^ClN₁-O₀ χ H₀O (445,95)

Ber.: C 59,25 H 6,33 U 15,70 Gef.: 59,19 6,06 15,43

- 74 Beispiel 57

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidäzol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(2,6-dichlorisonicotinoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 64,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 29O⁰C • C₁₈H₁₆Cl₂N₄O (375,27)

Her.: C 57,61 H 4,30 N 14,63 Gef.: 57,42 4,32 14,38

Beispiel 58

5-Äthyl-2-(2-chlor-6-morpholino-4-pyridyl)-7,7-dime thy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3=fjbenzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-(2-chlor-6-morpholino-isonicotinoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on, Ausbeute: 54,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C

C₂₂H₂₄CiN₅O₂ (425,93)

Ber.: C 62,04 H 5,68 N 15,44 Gef.: 61,91 5,70 16,23

- ⁷⁵ - ZU 0/1

Beispiel 59

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(5-pyrimidinyl)-5,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(pyrimidin-5-carbonamido)-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 29,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 300⁰C " C₁₇H₁₇N₅O (307,36)

Ber.: C 66,43 H 5,58 N 22,79 Gef.: 66,26 5,54 22,67

Beispiel 60

7,7-Diniethyl-5-n-propyl-2-(2-thienyl) -6 , 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-n-propyl-6-nitro-5-(2-thenoylamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 55,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: > 28O⁰C (Essigester/Isopropanol) C₁₃H₁₉N₃OS (325,43)

Ber.: C 66,43 H 5,88 N 12,91 Gef.: 66,32 5,96 12,80

- ⁷⁶ -

Beispiel 61

7,7-Dimethy1-2-(2-furyl)-5-n-propyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-Io[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-furoylamido) -ö-nitro-l-n-propyl-indolin^-on.

Ausbeute: 58 % der '"h^orie, • Schme]zpunkt: > 29O⁰C (Essigester/Isopropanol)

	C18H1<	)N3°2	(309	,37)	H	6,	19	N	13,	58
	Ber . :	C	69,	88		6,	21		13,	57
10	Gef. :		69,	62

Beispiel 62

7,7-Dimethyl-2-( 4 - me Lhy !.mercapto-phenyl) -5-n-propyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-methylmercapto-benzoylamido) -ö-nitro-l-n-propyl-indolin^-on. Ausbeute; 29,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286⁰C

C21	H23N3OS	(365	,49)	H	6,	34	N	11,	50
Ber	. : C	69,	01		6,	42		11,	36
Gef		68,	87

-⁷⁷ -

Beispiel 63

7,7-Dimethyl-5-n-pentyl-2-(2-thienyl)-6,7-dihydro-3H,SH-pyrrolo [2, 3-f ] berizimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-6-nitro-l-npentyl-5-(2-thenoylamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 70,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 216⁰C C₂₀H₂₃N₃OS (353,49)

Ber.: C 67,96 H 6,56 N 11,89 Gef.: 67,77 6,61 11,89

Beispiel 64

5-Ät-.hyl-2- (4-cyan-phenyl) -7 , 7-dimethy 1-6 , 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo [ 2 , 3-f ] ben5:imidazol-6-on χ 0,5 H_O

4 g (10,5 mMol) 1-Äthyl-5-(4-cyan-benzoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,5 g 10 %.\ger Palladiumkonle versetzt und während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nachdem man vom Katalysator abfiltriert hat, wird das Filtrat in dem nunmehr l-Äthyl-ö-amino-S-(4-cyan-benzoyl-amino)-3,3-dimethyl-indolin-2-on vorliegt, zum Zwecke der Cyclisierung 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylenchlorid/Äthanol =5:1 aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert.

- ⁷⁸ -

Ausbeute: 1,15 g (33,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 295°C C₂₀H₁₈N₄O χ 0,5 H₂O (339,40) Ber.: C 70,78 H 5,64 N 16,51 Gef.: 70,58 5,60 16,38

Beispiel 65

5-Äthyl-2-(2-chlor-phenyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-3H,5Η· pyrrolo(2,3-f]benzimicazol-6-on-hydrochlorId

a) Eine Lösung von 5,8 g (15 mMol) l-Äthyl-5-(2-chlor-benzoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on in 60 ml Eisessig wird mit 0,6 g Raney-Nickel versetzt und während 4 Stunden bei 8O⁰C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestiliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Essigester und schließlich mit Äther gewaschen. Es handelt sich um l-Äthyl-6-amino-5-(2-chlor-benzoylamido)-3,3-dimethyl-indol-2-on

Ausbeute: 1,6 g (30 % der Theorie),

"0 Schmelzpunkt: 169°C C₁₉H₂₀ClN₃O₂ (357,85)

Ber.: C 63,77 H 5,63 N 11,74 Cl 9,91 Gef.: 63,79 5,62 .11,67 9,72

b) Die unter a) erhaltene Verbindung wird in 50 ml Äthanol und 50 ml konz. Salzsäure gelöst und 2 Tage zum Rückfluß erhitzt. Die nach dem Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser, Aceton und schließlich mit Äther gewaschen.

- 79 -

Ausbeute: 1,3 g (73,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 305⁰C (Zers.) C₁₉H₁₉Cl₂N₃O (376,29)

Ber.: C 60,65 H 5,09 N 11,17 Cl 18,84 Gef.: 60,77 4,95 11,09 18,72

Beispiel 66

2-(2-Phenyl-vinyl)-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 65 aus 5-(2-Phenylacrylamido)-6· nitro-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 243-244⁰C (Essigester) C₂₀H₁₉N₃O (317,39)

Ber.: C 75,69 H 6,03 N 13,24 Gef.: 75,47 6,25 12,96

Beispiel 67

2-(2-Pyrazinyl)-5,7,7-trimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 65 aus 6-Nitro-5-(2-pyrazinoylamido)-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 61,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 280⁰C

C_1nH₁₅N₅O (293,33)

Ber.: C 65,52 H 5,15 N 23,88

Gef. : 65,34 5,18 23,61

- ^8ΰ - Mot*

Beispiel 68

2-(2-Thienyl)-5,7,7-triraethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- \m nj.| «)>)· J ·· · I 1 I · f

[2,3-fjbenziraidazol-6-on χ 0,5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 65 aus 6-Nitro-5-(2-thenoyiami· do)-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 37,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 13O⁰C C_1CH_1CN₀OS χ 0,5 H.,0 (306,38) Bee: C 62,72 H 5,26 N 13,72 Gef.: 62,93 5,26 13,62

Beispiel 69

7,7-Dimethyl-5-n-propyl-2-(2-pyrazinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,3 H„0

Hergestellt analog Beispiel 65 aus 3,3-Dimethyl-6-nitro-l· n-propyl-5-(2-pyrazinoylamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 54,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268°C

C₁₈H₁₉N₅O χ 0,3 H_?0 (326,79) Ber.: C 66,16 H 6,05 N 21,43 Gef.: 66,29 5,93 21,25

- ⁸¹ - Itzon

Beispiel 70

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methyl-oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bsnzimidazol-6-on

Eine Lösung von 2,6 g (7,25 mMol) l-Äthyl-3,3-dimethy1-5-(4-methyl-5-oxazolyl-carbonamido)-6-nitro-indolin-2-on in 50 ml Eisessig wird mit 0,3 g 5 %iger Platinkohle versetzt und hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abdeotilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert

Ausbeute: 1 g (44,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244°C

C17	H18N4°2	(31	79	)	ri	5	,85	N	18	,05
Ber	. : C	65,	60		5	,98		17	,98
Gef	• ·	65,

Beispiel 71

5-Äthyl-2- ( 4-amino-3 ,· 5-dichlor-pher.yl) -7 , 7-dimethyl-6 , 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

'.iergestellt analog Beispiel 70 aus l-Äthyl-5- (4-amino-3,5-dichlor-benzoylamido)-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 300⁰C (Eisessig/Äther) C₁₉H₁₈Cl₂N₄O (389,30)

Ber.: C 58,62 H 4,66 N 14,39 Get.: 58,49 4,76 14,60

- ⁸² -

Beispiel 72

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyrimidinyl)-6 , 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 70 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-6-nitro-5-(pyrimidin-4-carbonamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198⁰C (Zers.) • 0,-,H₁₀ClN^O (343,82)

1 / Ib D

Ber.: C 59,39 H 5,28 N 20,37

Gef.: 59,59 5,45 20,54

Beispiel 73

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

3 g (0,01 Mol) l

on-dihydrochlorid werden zusammen mit 2,67 g (0,015 Mol) Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid vorgelegt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 g Triethylamin versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden zum Rückstand 50 ml Äthanol, 25 ml konz. Salzsäure und 10 ml Wasser gegeben und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel nimmt man den Rückstand in Äthanol auf, stellt mit Ammoniak alkalisch und gibt langsam Wasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert.

- 83 -

Ausbeute: 1,3 g (42,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 296-298°C C₁₈H₁₈N₄O (306,37)

Ber.: C 70,57 H 5,92 N 18,29 Gef.: 70,41 6,00 18,06

Beispiel 74

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 73 aus 4-Nitro-benzoylchlorid und l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C

C₁₉H₁₈N₄O₃ (350,38)

Ber.: C 65,13 H 5,18 N 15,99 Gef. : 65,35 5,15 16,16

Beispiel T?

2-(4-Pyridyl)-1,5,7,7-tetramethyl-6,7-dihydro-lH,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6^Nitro-5-(N-methyl-isonicotinoylamido)-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250-252⁰C (Essigester) C₁₈H₁₈N₄O (306,37)

3er.: C 70,57 H 5,92 N 18,29 Gef.: 70,54 6,05 18,26

- ⁸⁴ -

Beispiel 76

7,7-Dimethyl-5-n-pentyl-2-(2-pyrazinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 65 aus 3,3-Dimethyl-6-nitrol-n-pentyl-5-(2-pyrazinoylamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 48,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215-217⁰C

• ^C20^H23^N5° (349,43)

Ber.: C 68,75 H 6,63 N 20,04 Gef.: 68,55 6,68 20,05

Beispiel 77

7,7-Dimethyl-2-(2-furyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-furoylamido) -ö-nitro-l-n-pentyl-indolin^-on. Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154°C (Essigester/Diisopropyläther) C₂₀H₂₃N₃O₂ (337,42)

Ber. : C 71,19 H 6,87 N 12,45 Gef.: 70,92 7,02 12,38

- 85 -

Beispiel 78

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo [2, 3-f ] benzimidazol-6-on

2,92 g (0,01 Mol) l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2~on-dihydrochlorid und 2 g (0,013 Mol) 3-(4-Pyridyl)-propionsäure werden gut vermischt, mit 30 g Phosphoroxychlorid versetzt und 1 Stunde bei 100⁰C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird dann abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und 3 mal mit einer Mischung von Chloroform und Äthanol (4:1) extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert. Zur säulenchromatographischen Reinit'ing wird der Rückstand in Äthylenchlorid/Äthanol =9:1 aufgenom-

'5 men, auf eine Kieselgelsäule (KorngröOe 40-63 μ) gegeben und mit demselben Lösungsmittelgemisch eluiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 1,68 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 139-141°C C_2nH₂₂N₄O (334,43)

Ber.: C 71,83 H 6,63 N 16,75 Gef.i 71,59 6,82 16,49

Beispiel 79

5-Äthyl-7,7-dimethyi-?-(3-picolyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-Io [2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 3-Pyridyl-essigsäure und

- ⁸⁶ - zn on

l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 16,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194⁰C (Essigester) C₁₉H₂₀N₄O (320,40)

Ber.: C 71,23 H 6,29 N 17,49 Gef.: 71,23 6,38 17,61

Beispiel 80

5-Äthyl-7,7-dimethy1-2-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-6,7-dihydro-3H,5H-pyrroIo[2,3-f]benζ imidazo1-6-on

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 3-(4-Pyridyl)-acrylsäure und l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-263⁰C (Essigester/Diisopropyläther)) C₂₀H₂₀N₄O (332,41)

Ber.: C 72,27 H 6,06 N 16,86 Gef.: 72,05 6,13 16,69

Beispiel 81

5-Äthyl-2-(4-chlor-7-tr ifluormethyl-3-chinolyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 4-Hydroxy-7-trifluormethyl-chinolin-3-ca::bonsäure und l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-199⁰C (Essigester) C₂₃H₁₈ClF₃N₄O χ 0,5 H₂O (467,88)

Ber.: C 59,04 H 4,09 N 11,98

Gef.: 59,29 4,15 12,20

- 87 -

Beispiel 82

5-Ätliy 1-7, 7-dime thy 1-2-(4-pyridazinyl) -6 , 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 78 aus Pyridazin-4-carbonsäure und l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C * C₁₇H₁₇N₅O χ 0,5 H₂O (316,36) Ber.: C 64,54 H 5,73 N 22,14 Gef.: 64,75 5,81 21,93

Beispiel 83

5-Äthy1-7,7-dimethy1-2-(6-methy1-3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 6-Methyl-nicotinsäure und 1-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 26,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267⁰C

C₁₉H₂₀N₄O (320,40)

3er.: C 71,23 H 6,29 N 17,43 Gef.: 70,98 6,29 17,23

Beispiel 84

2-(2-Chlor-6-methoxy-4-chinolyl)-5-äthy1-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo(2,3 f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 2-Hydroxy-6-methoxy-chi-

- 88 -

nolin-4-carbonsäure und l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 30 % der Theorie,

Schmelzpunkt: ab 198°C (Dioxan)

C₂₃H₂₁ClN₄O₂ (420,91)

Ber.: C 65,63 H 5,03 N 13,31 Gef.: 65,40 4,96 13,36

Beispiel 85

• 5-Äthyl-7,7-dime»:hyl-2-(2-phenyl-4-chinolyl) -6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 78 aus 2-Phenyl-chinolin-4-car-. bonsäure und l-Äthyl-5, 6-diami.no-3 , 3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 25,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 165⁰C (Toluol) C₂₈H₂₄N₄O χ 0,5 H₂O (441,53)

Ber.: C 76,17 H 5,71 N 12,69 Gef.: 75,95 5,92 12,45

Beispiel 86

5-Äthyi-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-aihydro~3H,5H-pyrrolo-(2,3-f]benzimidazol-6-on

0,73 g (0,06 Mol) Isonicotinsäure wird in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,97 g (0,06 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde bei 30-40⁰C gerührt. Zu dieser Lösung tropft man eine Lösung von 1,1 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach

- 89 -

ttion

Abdestillieren des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit 40 ml 6 η Salzsäure und rührt 8 Stunden bei 8O⁰C. Die Lösung wird weitgehend eingeengt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und 2 mal mi--. Chloroform/Äthanol = 4:1 extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abdestillierc. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um

Ausbeute: 0,9 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 295-297⁰C

Beispiel 87

5-Äthy1-2,7,7-trimethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,25 H„O

2,92 π (0,01 Mol) l

2-on-dihydrochlcrid werden in 20 ml Eisessig 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 15 ml Methanol aufgenommen, mit wäßrigem Ammoniak auf pH = 8 gestellt und mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und 1 nal aus Essigester/-Diisopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 1,9 g (76,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 102-103⁰C

C₁₄H₁₇N₃O χ 0,25 H₂O (247,81)

Ber.: C 67,81 H 7,12 N 16,96 Gef. : 67,71 7,22 17,11

- 90 -

Beispiel 88

5-Äthy1-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-(2,3-f]benzimidazol-6-on

Zu einer Lösung von 2,92 g (0,01 Mol) l-Äthyl-5,6-diamino-3,j-dimethyl-indolin-2-on-dihydrochlorid in 20 ml Äthanol und 2 ml Eisessig gibt man 1,07 g (0,01 Mol) Pyridin-4-aldehyd. Die tiefrote Lösung wird 1 Stunde und nach Zugabe von weiteren 20 ml Äthanol noch weitere 2 Stunden unter Einleitung von Luftsauerstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestilli.eren der Lösungsmittel wird der Rückstau in Äthanol suspendiert, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und durch weitere Zugabe von Wasser das Reaktionsproduk : ausgefällt. Es wird abgesaugt und einmal aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 1,3 g (42,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 296-298°C

Beispiel 89

b-Ächyi-7 . 7-diiiiHi:hyl-2- ( 2-methoxy-4-methylsulf inyl-phenyl) 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,9 g ( 5 mMol) 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on in 50 ml Chloroform wird unter Rüh-• ren bei Raumtemperatur mit 1,3 g ( 6 mMol) 80 %iger m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Die Reakcionslösung wird mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, weitgahendst eingeengt und zur Reinigung auf eine Kieselgelsäule (Korngröße 40-63 μ) gegeben und mit Äthylenchlorid/Äthanol (20:1) eluiert. Die einheitlichen

- 91 -

Fraktionen werden vereinigt, die Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in Aceton aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Den kristallinen Niederschlag saugt man ab und wäscht mit Aceton und Äther.

Ausbeute: 1,4 g (64,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 253°C (Zers.)

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S (433,97)

Ber.: C 58,12 H 5,57 N 9,68 Gef.: 58,33 5,84 9,87

Beispiel 90

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methylsulfinyl-phenyl)-6,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo [2, 3-f ] benziinidazol-6-on χ 0,5 H„O

Hergestellt analog Beispiel 89 aus 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on und m-Chlor-perbenzoesäure. Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238°C C₂₀H₂₁ ^M ₃O₉S x 0,5 H₉O (376,47)

Ber.: C 63,81 H 5,89 N 11,16 20

Gef.: 63,65 5,68 10,98

Beispiel 91

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]benzimidazol-6-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,3 g (3,4 mMol) 5-Äthyl-7,7-dimethyi-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on in 10 ml Ameisensäure wird mit 1 ml

- 92 -

30 %igem Wasserstoffperoxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit Eiswasser, stellt mit Ammoniak alkalisch, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab, trocknet, nimmt es in Methylenchlorid auf und bringt die Lösung zur Reinigung <uuf einer Kieselgelsäule (Korngröße: 40-63 μ) auf. Die mit einer Mischung aus Äthylenchlorid/-Äthanol = 40:1 als Elutionsmittel gewonnenen einheitlichen Fraktionen werden vereinige, die Lösungsmittel abdestilliert, der schmierige Rückstand in Essigester aufgenommen

10. und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Den Niederschlag saugt man ?b und wäscht ihn mit Aceton und Äther

Ausbeute: 1,5 g (97,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 255°C (Zers.) C₂₁H₂₄ClN₃O₄S (449,95)

Ber.: C 56,06 H 5,38 N 9,34 Gef.: 56,25 5,41 9,26

Beispiel 92

5-Äthyl-7,7-dimethy 1-2-(4-methylsulfonyl-phenyl)-6,7-dihydro· 3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 91 aus 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-methylmereapto-phenyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]- benzimidjzol-6-on und Wasserstoffperoxid.

Ausbeute: 62 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 262°C C₂₀H₂₁N₃O₃S (383,47)

Ber.: C 62,64 H 5,52 N 10,96

Gef.: 62,56 5,76 11,14

Beispiel 93

2-(4-Acetamido-phenyl)-5-äthyl-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ H„0

8g (25 mMol) 5-Äthyl-2-(4-amino-phenyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on werden mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der dabei erhaltene orangefarbene Brei wird mit Essigester digeriert, abgesaugt und auf einer Kieselgelsäule (Korngröße: 40-63 μ, Elutionsmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Äthanol = 5:5:1) chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, die Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Essigester aufgerührt und abgesaugt. Ausbeute: 4 g (42,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 290⁰C

C₂₁H₂₂N₄O₂ χ H₂O (380,45)

Ber. : C 66,30 H 6,36 N 14,73 Gef.: 66,47 6,10 14,71

Beispiel 94

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-piperidinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,5 H₂O

1,02 g (3.3 mMol) 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,bH-pyrrolo[2,3-f Jbenzimidazol-6-on werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,2 g Platinoxid versetzt und im Autoklaven bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck während 6 Stunde; hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in 15 ml Wasser, sättigt mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestil-

- 94 - Zh OΠ

liert. Den festen Rückstand kristallisiert man 1 mal aus Essigester/Äther um.

Ausbeute: 0,3 g (74,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 141-142⁰C C₁₈H₂₄N₄O χ 0,5 H₂O (321,43)

Ber.: C 67,26 H 7,84 N 17,43 Gef.: 67,35 8,05 17,21

Beispiel 95

5-Äthyl-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-hydrochlorid χ 0,5 HO

Hergestellt analog Beispiel 87 aus l-Äthyl-5,6-diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on und Ameisensäure. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250-252⁰C C₁ ,H₁ ,.ΟΙΝ,Ο χ 0,5 H₀O (265,75) Ber.: C 56,83 H 6,24 N 15,29 Gef.: 57,09 6,45 15,44

Beispiel 96

2-(4-Pyridyl)-3,5,7,7-te tramethy1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrtolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Nicro-6-(N-methyl-isonicotinoylamido)-1,3,3-trimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218-219°C (Essigester/Diisopropyläther) C₁₈H₁₈N₄O (306,37)

Ber.: C 70,57 H 5,92 N 18,29 Gef.: 70,40 5,94 18,32

- 95 -

Beispiel 97

5-Methy1-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benz imidazol-6-on χ 0,5 H₀O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Isonicotinoylamido-lmethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C (Isopropanol) • C₁₅H₁₂N₄O χ 0,5 H₂O (273,29)

Ber.: C 65,92 H 4,79 N 20,50 Gef. : 65,74 4,90 20,59

Beispiel 98

7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ 0,6 H₀O

Hergestellt analog Beisp el 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-methylmercapto-benzoylamido)-6-nitro-l-n-pentyl-indolin-2-on. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 244°C (Essigester/Isopropanol) C₂₃H₂₇N₃OS χ 0,6 H₂O (404,35)

Ber.: C 68,32 H 7,03 N 10,39 Gef.: 68,11 7,C5 10,27

Beispiel 99

7,7-Dimethyl-2-(4-methylsulfonyl-phenyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on χ H₀O

Hergestellt analog Beispiel 91 aus 7-7 -Dimethyl-2-(4-methyl-

- 96 -

mercapto-phenyl)-5-n-penty1-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] bcnzimidazol-6-on und Wasserstoffperoxid. Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267°C C₂₃H₂₇N₃O₃S χ H₃O (443,56)

Ber.: C 62,28 H G,59 N 9,47 Gef.: 62,11 6,39 9,20

Beispiel 100

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-pyrrolyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro· Io[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 78 aus Pyrrol-2-c^rbonsäure und l-Äthyl-5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on. Ausbeute: 17,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 29O⁰C

^C17^Hl9^ClN4° (³³⁰'⁸²)

Ber.: C 61,72 H 5,79 N 16,94 Cl 10,72

Gef.: 61,44 5,92 16,70 10,53

Beispiel 101

7,7-Dimethyl-5-(2-methoxy-äthyl)-2-(5-methyl-3-furyl)-6,7-di· hydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-(2-methoxy-äthyl)-5-(5-methyl-2-furoylamido)-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 46,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 25 .-256⁰C (Essigester) C₁₉H₂₁N₃O₃ (339,39)

Ber.: C 67,24 H 6,24 N 12,38

Gef.: 67,22 6,35 3.2,45

- 97 - tiion

Beispiel 102

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(5-methyl-3-furyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-5-(5-methyl-3-furoylamido)-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 56,6 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 276-278⁰C • C₁₈H₁₉N₃O₂ (309,37)

Ber.: C 69,88 H 6,19 N 13,58 Gef.: 69,74 6,19 13,48

Beispiel 103

7,7-Dimethyl-5-isopropyl-2-(5-methyl-3-furyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-l-isopropyl-5-(5-methyl-3-furoylamido)-6-nitro-indolin-2-on.

Ausbeute: 69 β der Theorie, Schmelzpunkt: > 290⁰C

C₁₉H₂₁N₃O₂ (323,39)

Ber.: C 70,57 H 6,55 N 12,99

Gef.: 70,68 6,64 13,07

- ⁹⁸ -

Beispiel 104

7,7-Dime thy1-2-(4-methyl-sulfinyl-phenyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 89 aus 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5-n-pentyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on

Ausbeute: 61 % der Theorie, .Schmelzpunkt: 235⁰C C₂₃H₂₇N₃O₂S (409,55)

10	Ber. :	C	67	,45	H	6,	65	N	10	,26	S	7	,83
	Gef. :		67	,43		6,	75		10	,12		7	,58
	Beispiel	105

7, 7-Dime thy 1-2- ( 5-me thy 1-3- fury 1) -5-n-per.tyl-ö , 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellc analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-methyl-3-furoylamido)-6-nitro-l-n-ρentyl-indolin-2-on.

Ausbeute: 48,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 210-2U⁰C

C₂₁H₂₅N₃O₂ (351,45) Ber.: C 71,77 H 7,17 N 11,96

Gef.: 71,76 7,22 12,04

" " in on

Beispiel 106

5-Äthyl-7, 7-dimethyl-2-phenyl-6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazoi-6-οη

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-benzoylamido-3, S-dimethyl-o-nitro-indolin-^-on. Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 308⁰C (Zers.) C₁₉H₁₉N₃O (305,38)

. Ber. : C 74,73 H 6,27 N 13,76 Gef. : 74,54 6,30 13,74

Beispiel 107

D-Äthyl-7,7-dimethyl"2-n-propyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazoi-6-οη

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-5-butyrylamido-3,3-dimethyl-6-nitro-indolin-2-on. Ausbeute: 30 % der Theorie, Harz, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel, Äthylenchlorid/Äthanol = 9:1) Cj₆H₂₁N₃O χ 0,85 CHCl₃ (370,71) Ber.: C 54,59 H 5,94 N 11,34 Gef.: 54,44 6,04 11,25

Beispiel 108

5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(2-thienyl-methyl)-6,7-dihydro-3H, pyrroio[2,3-fjbenzimidazol-6-on χ Γ 6 H₉O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3-dimethyl-6-ni-

- loo - Z1IO11

tro-5-(2-thienyl-acetamido)-indolin-2-on. Ausbeute: 50,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 115⁰C C₁₈H₁₉N₃OS χ 0,6 H₂O (336,24) Ber.: C 64,30 H 6,06 N 12,50 3 9,53 Gef.: 64,53 6,27 12,28 9,32

Beispiel 109

5-Äthyl-7,7-d;.methyl-2-(3-thienyl-methyl) -6, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Äthyl-3,3~dimethyl-6-nitro-5-(3-thienyl-acetamido)-indolin-2-on.

Ausbeute: 46,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 105⁰C

C₁₈H₁₉N₃OS (325,44) Ber.: C 66,43 H 5,88 N 12,91 S 9,85

Gef.: 66,27 6,00 12,74 9,68

Beispiel 110

7,7-Dimethyl-5-(2-hydroxy-äthy.i) -2-(3-pyridyl) -6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 7,7-Dimethyl-5-(2-methoxyäthyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on und Bortribrom.id. Ausbeute: 52,7 % der Iheorie, Schmelzpunkt: 285-286°C C₁₈H₁₈N₄O₂ (322,37)

Ber. : C 67,07 H 5,63 N 17,38 Gef.: 66,80 5,76 17,29

Beispiel 111

5-n-Butyl-7,7-dimethyl-2-(2-thienyl-methyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]benzimidazol-6-0η

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimethyl-6-nitro-5-(2-thienyl-acetamiu )-indolin-2-on. Ausbeute: 13,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 7O⁰C C₂₀H₂₃N₃CS (353,48)

Ber.: C 67,96 H 6,56 N 11,89 S 9,07 10*Gef.: 67,83 6,78 12,04 8,92

Beispiel 112

5-n-Butyl-7,7-dimethyl-2-(3-thienyl-methyl) -6, 7-dihydro-3H,5ripyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-0η

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimethyl-6-nitro-5-(3-thienyl-acetamido)-indo.lin-2-on.

Ausbeute: 53,0 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 118-12O⁰C

C₂₀H₂₃N₃OS (353,48)

Ber.: C 67,96 H 6,56 N 11,89 S 9,07 Gef.: 67,76 6,62 11,98 8,90

Beispiel 113

5-n-Butyl-7,7-dimethyl-2-(2-t.hienyl) -6, 7-dihydro-3H, 5H-pyt" rclo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-n-Butyl-3,3-dimethyl-6· nitro-5·- (2-thenoylamido) -indolin-2-on.

ttioti

- 102 -

Ausbeute: 94,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 271°C (Essigester/Äthanol) C₁₉H₂₁N₃OS (339,45)

Ber.: C 67,23 H 6,24 N 12,38

Gef. : 67,18 6,26 12,32

Beispiel 114

7,7-Dimethyl-2-(4-methyIsuIfinyl-phenyl)-5-n-propyl-ö,7-dihydro-3H, 5H- pyrrolo [2, 3-f] benzin» xdazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 89 aus 7,7-Dimethyl-2-(4-methylrrer cap to-phenyl) -5-n-propyl-o, 7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f ] benzimidazol-6-on und m-Ch.lor-perbenzoesäure.

Ausbeute: 65,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242⁰C

C₂₁H₂₃N₃O₂S χ 0,2 H₂O (385,09) Ber.: C 65,50 H 6,12 N 10,91 3 8,33

G3f\ : 65,66 6,12 10,83 8,15

Beispiel 115

7,7-Dimethy1-2 -(4-methylsulfonyl-phenyl)-5-n-propyl-6,7-dihydro-jH,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on

Hergestellt analog Beispiel 91 aus 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl) -5-n-propyl-6, 7-dihyd>:o-3H, 5H-pyrrolo [2, 3-f J benzimidazol-ö-on und Wasserstoffperoxid. Ausbeute: 55,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273-275°C

C₂₁H₂₃N₃O₃S (397,49)

Ber.: C 63,46 H 5,83 N 10,57 S 8,07 Gef.: 63,30 5,91 10,37 8,11

-^l03 - in on

Beispiel I

Dragees mit 5 mg 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-άΐ· hydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 5,0 mg

Milchzucker 25,2 mg

Maisstärke 18,0 mg

Cellulose, mikrokristallin 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,8 mg

60,0 mg

Hers te11verfahren:

Der Wirkstoff, Milchzucker, Maisstärke, Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit. Wasser granuliert. Das Granulat wird bei einer Temperatur von 45° C getrocknet und die angegebene Menge Magnesiumstearat zugemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 5 mm hergestellt.

Dragierung :

Die Kerne werden mit einer 15 %igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung überzogen und mit Dragiersuspension bis zu einem Gewicht von 80 mg fertigdragiert.

- 104 -

Beispiel II

Tabletten mit '^ilkerbe zu 50 mg 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-(2,3-f]benzimidazol-6-on

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 50,0 mg

Milchzucker 40,0 mg

Maisstärke 17,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

110,0 mg

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen weite) und Trocknen im Hordentrockenschirank bei 50° C wird erreut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zug_-mischt.

'^ia preßfertige Mischung wird zu Tabletten mit Teilkerbe verarbeitet.

-ⁱ⁰⁵ -

Beispiel III

Suppositorien mit 100 mg 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl) 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstans 100,0 mg

Suppositorienmassen (Hartfett) 1600,0 nuj

1700,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse einhomogenisiert. Man kühlt auf 37° C ab und gießt die Masse in leicht vorgekühlte Formen aus

Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel IV

Ampullen zu 10 mg 5-Äthyl-7,7-dimethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-di hydrc-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on

Zusammensetzung :

Wirksubstanz 10,0 mg

0,1 η HCl 0,34 ml

Aqua bidest. ad 1,0 ml

- 106 -

IU 0*1

Herstellung:

Die Substanz wird in Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst, unter aseptischen Bedingungen durch einen Merr.branfilter filtriert und anschließend in braune, gereinigte und sterilisierte 2 ml-Injektionsfläschchen abgefüllt.

ENDE

Claims (7)

1. m o ro

   ERFINDUNGSANSPRÜCHE

   1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

   Ar-N

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon,

   Ar Phenyl oder 3-Trifluormethylphenyl, 3-Cyanopyridyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, wobei dieser Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoff-

   ZUOfO

   atome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder wobei dieser heterocyclische Ring mit einer Benzogruppe kondensiert ist, und wobei jedes der erwähnten Naphthyl-, Heterocyclus- oder Benzheterocyclus-Ringsysteme fakultativ mit einem Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, wobei die Substitution im Fall des Naphthyl- oder Benzheterocyclus-Ringsystems in demjenigen Ring vorliegt, der nicht an die Piperazinylgruppe gebunden ist, η 2, 3 oder 4 ist,

   R Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl ist, X Stickstoff, Sauerstoff oder Schv/efel ist und Z-Y C-H, C-OH, C-SH, C-NH₂, C-(C₁-C₃)-Alkyl, "C- (C₁-C₃) -Alkylamino oder N ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Z-Y Stickstoff ist, X nicht Sauerstoff bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin mit der Formel (II):

   Ar-N NH II \ /

   mit einer Verbindung mit der Formel III:

   umsetzt, worin Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist und Ar, R, X und Z-Y wie obenstehend definiert sind.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist und R Wasserstoff ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heteroc-yclischer Ring ist, der mit einer Benzogruppe kondensiert ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel bedeutet und Z-Y C-NH₂ ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Benzisothiazolyl ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der mit einer Benzogruppe kondensiert ist, wobei diese Benzogruppe mit einem Substituenten, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Trifluormethyl, substituiert ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hal Iod ist, wenn X Stickstoff bedeutet und Z-Y Stickstoff bedeutet.