DE3884007T2

DE3884007T2 - Arylpiperazinylalkylenphenylheterocyclische Verbindungen.

Info

Publication number: DE3884007T2
Application number: DE88301171T
Authority: DE
Inventors: Iii John Adams Lowe
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1987-02-17
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2008-02-13
Also published as: MY103210A; NO880667L; DK170878B1; YU30388A; EP0279598A2; IL85368A0; DK78888A; IN171858B; PT86766A; FI91752C; FI880716A0; NO170582C; HU207731B; DK78888D0; EG18635A; PT86766B; AU1174088A; MA21183A1; JPS63216875A; IE61258B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arylpiperazinyl-alkylenphenyl- p-heterocyclische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, auf pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Arylpiperazinyl-ethylphenyl-Verbindungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen sind in den US-Patentschriften 2.927,924 und 3.170.926 offenbart. Diese Verbindungen, die zum Stand der Technik gehören, können im Phenylring substituiert sein, aber eine Substitution am Heterocyclus ist nicht offenbart, mit Ausnahme eines in der US-Patentschrift 3 170 926 genannten 2-Ketooxazolidino-Substituenten.
Die Erfindung stellt eine Arylpiperazinyl-alkylenphenyl-p- heterocyclische Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon zur Verfügung,
worin
Ar Phenyl oder 3-Trifluormethylphenyl, 3-Cyanopyridyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, wobei dieser Ring durch ein Kohlenstoffatom an das N-Atom der benachbarten Piperazinylgruppe gebunden ist und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder der heterocyclische Ring mit Benzo kondensiert ist, wobei die Naphthyl-, Heterocyclus- und Benzoheterocyclus-Ringe fakultativ mit einem Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind, wobei die Substitution im Fall der Naphthyl- und Benzoheterocyclus-Ringe sich in dem Ring befindet, der nicht an die Piperazinylgruppe gebunden ist;
n 2, 3 oder 4 ist,
und "Het" eine Gruppe der Formel
ist, in welchen R H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, und
Y -H, -OH, -SH, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylamino ist.
In einigen Fällen von "Het" kann ein Tautomerismus auftreten, wie dies dem Fachmann bekannt ist, z.B.:
in diesem Fall sind beide Tautomeren ein Teil der Erfindung.
Vorzugsweise ist (a) der 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Ring eine Furyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl oder Pyrimidinylgruppe, die alle fakultativ durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind, und (b) der mit Benzo kondensierte heterocyclische Ring ist eine Chinolyl-, Chinazolinyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolylgruppe, die alle fakultativ in dem nicht an die Piperazinylgruppe gebundenen Ring durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind.
Stärker bevorzugt ist Ar eine 3-Trifluormethylphenyl-, 3- Cyano-2-pyridyl-, 1-Naphthyl-, 6-Fluor-1-naphthyl-, 6-Chlor-1- naphthyl-, 3-Benzisothiazolyl oder 8-Chinolylgruppe.
Am meisten bevorzugt ist Ar eine 3-Trifluormethylphenyl-, 1- Naphthyl- oder 3-Benzisothiazolylgruppe.
"Het" ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel:
Am meisten bevorzugt ist "Het" eine Gruppe der Formel:
Vorzugsweise ist n 2 oder 4, am meisten bevorzugt ist n 2.
Spezielle Verbindungen der Erfindung sind solche, in welchen n 3 und Ar Benzisothiazol ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind ferner solche, worin n 2 und R Wasserstoff ist, und solche, worin n 2 oder 4 und Ar Naphthyl, ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, mit Benzo kondensiert, wie Benzisothiazolyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, mit Benzo kondensiert, ist, worin die Benzogruppe durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert ist.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin X Schwefel und Y Amino ist.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin Ar wie für Formel (I) definiert ist mit Ausnahme von 3-Cyanopyridyl, n 2 oder 4 ist und "Het" eine Gruppe der Formel ist:
worin R und Y wie für Formel (I) definiert sind.
Spezifische bevorzugte Verbindungen sind 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- aminothiazol
4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol
4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- amino-5-methylthiazol
4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol
4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on
4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on
4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on
4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-aminothiazol
4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methylthiazol
4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-methylthiazol
4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-thiazol-2-on
4-(4-(2-(3-(4-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiadiazol
4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-thiadiazol.
Die vorliegende Erifndung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein solches Verdünnungsmittel umfassen.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Verfügung.
Ferner bietet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure- Additionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung psychotischer Erkrankungen.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl" steht jeweils, wenn er bei der Definition von R oder Y verwendet wird, für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Der fünf- oder sechsgliedrige aromatische heterocyclische Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, schließt Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl ein. Der Substituent am heterocyclischen Ring kann sich in beliebiger Position befinden, zum Beispiel in 5-Position wie in 5-Fluorpyrimidinyl.
Der heterocyclische Ring kann an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings mit einer Benzogruppe kondensiert sein. Beispiele für solche benzoheterocyclischen Gruppen sind Chinolyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl und Benzisothiazolyl.
Die Substitution durch ein Fluor, Chlor oder Trifluormethyl an der Naphthyl- oder Benzoheterocyclylgruppe liegt an demjenigen Ring vor, der nicht an die Piperazinylgruppe gebunden ist. Ein Beispiel für eine solche substituierte Gruppe ist 6-Fluornaphthyl. Die benzoheterocyclische Gruppe kann durch den Heterocyclus oder durch den Benzoring mit der Piperazinylgruppe verbunden sein, zum Beispiel kann das Piperazinyl mit 8-Chinolyl substituiert sein.
Die Verbindungen mit der Formel I werden durch Umsetzen von Piperazinen mit der Formel II mit Verbindungen mit der Formel III wie folgt hergestellt:
worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist und Ar und Het die bezüglich Formel I oben gegebenen Definitionen besitzen. Diese Verknüpfungsreaktion wird im allgemeinen in einem polaren Solvens, wie z.B. in einem niederen Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in Dimethylformamid oder in Methylisobutylketon und in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt, wie z.B. einem basischen tertiären Amin, zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Reaktion zusätzlich in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumiodid und eines neutralisierenden Agens für Chlorwasserstoff durchgeführt, zum Beispiel Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des eingesetzten Solvens durchgeführt. Die Piperazin-Derivate mit der Formel II können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen mit der Formel (II) mit Ausnahme derjenigen, in welchen Het Triazolyl ist, werden hergestellt, indem man eine Verbindung mit der Formel
worin n gleich 2, 3 oder 4 ist,
mit einem Acylchlorid mit der Formel
Cl- -CH&sub2;R ---V
umsetzt, worin R Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, wobei sich eine Verbindung mit der Formel
bildet,
bromiert, um eine Verbindung mit der Formel
herzustellen,
und umsetzt mit:
(1) Thioharnstoff, Harnstoff oder Guanidin zur Bildung von Verbindungen (III), in welchen Het Thiazolyl oder (bzw.) Imidazolyl ist, worin Y -NH&sub2; ist,
(2) Formamid oder Acetamid zur Bildung von Verbindungen (III), in welchen Het Imidazolyl ist, worin Y -H oder -CH&sub3; ist,
(3) Thioformamid oder Thioacetamid zur Bildung von Verbindungen (III), in welchen Het Thiazolyl ist, worin Y -H oder (bzw.) -CH&sub3; ist,
(4) Thiocyanat oder Cyanat und Hydrolysieren zur Bildung von Verbindungen (III), in welchen Het Thiazolyl ist, worin Y -OH ist,
(5) Thiocyanat oder Cyanat und Hydrosulfurieren mit Schwefelwasserstoff zur Bildung von Verbindungen (II), in welchen Het Thiazolyl ist, worin Y -SH ist, oder
(6) N-(C&sub1;-C&sub3;)Alkylthioharnstoff oder N-(C&sub1;-C&sub3;)Alkylharnstoff zur Bildung von Verbindungen (III), in welchen Het Thiazolyl ist, worin Y (C&sub1;-C&sub3;)Alkylamino ist.
Die Verbindungen (III), in welchen Het Imidazolyl ist, worin Y (C&sub1;-C&sub3;)Alkylamino ist, können durch Alkylieren der entsprechenden Verbindung, worin Y -NH&sub2; ist, gebildet werden. Übliche Alkylierungsverfahren können angewendet werden, wie z.B. das Umsetzen mit einem (C&sub1;-C&sub3;)Alkyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einem Solvens, wie Aceton.
Die Verbindungen der Formel (III), in welchen Het Thiadiazolyl ist, worin R Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ist, können hergestellt werden durch Umsetzen von Tosylhydrazid mit einer Verbindung der Formel (VI), gefolgt von einem Ringschluß mit Thionylchlorid.
Die oben erwähnte Umsetzung zur Bildung von Verbindungen mit der Formel VI ist eine Friedel-Crafts-Reaktion, die im allgemeinen in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Solvens, zum Beispiel Ethylendichlorid, und einer Lewis- Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinnchlorid durchgeführt wird.
Die oben erwähnte alpha-Bromierung zur Bildung von Verbindungen mit der Formel VII kann mit einem beliebigen Bromierungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel mit Brom in Essigsäure. Das gebildete Bromid (VII) wird gewöhnlich ohne Isolierung durch Cyclisieren zu den Verbindungen (II) weiter umgesetzt. Die obigen Cyclisierungsreaktionen (1) bis (6) werden im allgemeinen in einem polaren Solvens wie Ethanol oder Aceton unter Erhitzen zur Rückflußtemperatur ausgeführt. Die oben erwähnte Cyclisierungsreaktion (7) wird vorteilhaft mit einem Überschuß an Ammoniumformiat oder -acetat in Ameisensäure bzw. Essigsäure und unter Erhitzen zum Siedepunkt der Mischung durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III), in welchen Het Imidazolyl ist, worin Y -OH oder -SH ist, werden wie folgt hergestellt: Eine Verbindung der Formel (VII) wird mit Hexamethylentetramin in einem organischen Solvens, z.B. einem Chlorkohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, bei ungefähr Raumtemperatur umgesetzt und das gebildete Salz wird durch konventionelle Verfahren, z.B. Umsetzen mit einer Säure, wie Salzsäure, in einem Alkohol zur Bildung einer Verbindung der Formel
in Form ihres Säure-Additionssalzes, hydrolysiert. Die Verbindung der Formel (III) wird mit Chlorsulfonylisocyanat in einem organischen Solvens, z.B. einem Kohlenwasserstoff-Solvens, wie Toluol, in Gegenwart eines Trialkylamins, wie Triethylamin, bei etwa Raumtemperatur etwa 1 bis 5 Stunden umgesetzt und dann in einem polaren Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Dioxan, mit einer Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure oder einer Mischung davon, etwa 1 bis 5 Stunden umgesetzt, um eine Verbindung (III) zu bilden, in welcher Het Imidazolyl ist, worin Y -OH ist.
Die Verbindung (III), in welcher Het Imidazolyl ist, worin Y -SH ist, wird durch Umsetzen einer Verbindung (VIII) mit Kaliumthioisocyanat in Wasser bei etwa 30-minütigem Rückfluß gebildet.
Die Verbindungen der Formel (III), in welchen Het Triazolyl ist und Hal Iod ist, können aus der entsprechenden Hydroxylverbindung (IX) durch Rühren mit Tosylchlorid in Pyridin bei etwa 0ºC und anschließendes Rühren bei Rückfluß mit Natriumiodid in Aceton hergestellt werden.
Die Hydroxyl-Verbindungen (IX) werden aus Verbindungen mit der Formel X wie folgt gebildet: Dinitrophenyl
Die Verbindungen (X), in denen n 2, 3 oder 4 ist, werden zuerst mit einer Schutzgruppe Pr geschützt, zum Beispiel durch Umsetzen mit Dihydropyran mit einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem Solvens, z.B. Benzol, und dann mit Morpholin und p-Toluolsulfonsäure in einem Solvens wie Benzol unter Entfernen von Wasser zu den Verbindungen (XI) umgesetzt. Die Verbindung mit der Formel XI wird mit 2,4-Dinitrophenylazid in Chloroform etwa drei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, das Chloroform wird entfernt, und die Reaktionsmischung wird in heißer, wäßriger Essigsäure (1:1) aufgenommen, wobei Verbindungen (XII) gebildet werden. Erhitzt man Verbindungen (XII) in einem alkoholischen Solvens in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxid, mehr als 24 Stunden lang zum Sieden, bilden sich Verbindungen mit der Formel IX.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel I werden auf übliche Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure versetzt. Übliche Einengungs- und Umkristallisations-Techniken werden für die Isolierung der Salze benutzt. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren.
Die neuroleptische Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann nach Methoden, die auf Standardverfahren beruhen, gezeigt werden. In einem Verfahren werden erwachsene, männliche Sprague-Dawley-Ratten durch subcutanes Injizieren mit geeigneten Dosen der Testverbindung vorbehandelt. Eine halbe Stunde später wird allen Ratten intraperitoneal 1 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid, gelöst in einer 0,1 %igen Ascorbat- Lösung, injiziert. Das Benehmen der Ratten wird nach 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphin-Injektion entsprechend der folgenden Einteilung eingestuft: 0 = wach, aber ohne sich zu bewegen, 1 = Bewegen im Käfig, 2 = ungleichmäßiges Schnuppern, 3 = gleichmäßiges Schnuppern mit ungleichmäßigen Maulbewegungen und 4 = gleichmäßige Leck- und Kaubewegungen.
Die neuroleptische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung macht sie wertvoll für die Behandlung psychotischer Erkrankungen von Menschen. Beispielsweise sind diese Verbindungen geeignet für die Behandlung psychotischer Erkrankungen des Schizophrenie-Formenkreises, und insbesondere sind die Verbindungen wertvoll, um Symptome wie Angst, Unruhe, übermäßige Agression, Spannungen und sozialer oder emotionaler Rückzug bei psychotischen Patienten zum Verschwinden zu bringen oder zu lindern.
Eine neuroleptische Verbindung mit der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze kann einem menschlichen Patienten entweder allein oder, vorzugsweise, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wie es der pharmazeutischen Standardpraxis entspricht. Eine Verbindung kann oral oder parenteral gegeben werden. Die parenterale Verabreichung umfaßt insbesondere die intravenöse und die intramuskuläre Verabreichung. Ferner wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das Gewichtsverhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 liegen, und vorzugsweise von 1:4 bis 1:1. Gegebenenfalls wird aber das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren abhängen wie Löslichkeit des aktiven Bestandteils, die in Betracht gezogene Dosierung und der genaue Darreichungsweg.
Für die orale Anwendung eines erfindungsgemäßen neuroleptischen Mittels kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension gegeben werden. Wenn es sich um Tabletten für die orale Anwendung handelt, können die verwendbaren Träger Lactose und Maisstärke umfassen, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können zugesetzt werden. Für die orale Darreichung in Form von Kapseln sind Lactose und getrocknete Maisstärke geeignete Verdünnungsmittel. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung benötigt werden, kann der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln zusammengegeben werden. Auf Wunsch können bestimmte süßende Mittel und/oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die intramuskuläre und die intravenöse Verwendung können sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt werden, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe unter Kontrolle gehalten werden, um das Präparat isotonisch zu machen.
Wenn ein neuroleptisches Mittel dieser Erfindung bei einem menschlichen Patienten angewendet werden soll, um eine psychotische Erkrankung zu behandeln, wird die tägliche Dosis normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt werden. Darüberhinaus wird die Dosierung mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken, wie auch mit dem Schweregrad der Symptome des Patienten. In den meisten Fällen wird jedoch eine wirksame Menge für die Behandlung einer psychotischen Erkrankung eine Tagesdosierung im Bereich von 5 bis 500 mg und vorzugsweise von 50 bis 100 mg umfassen, in einzelnen oder geteilten Dosen, oral oder parenteral. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Die folgenden Beispiele sind einzig zum Zwecke weiterer Erläuterungen vorgesehen.

Beispiel 1

A. 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon

Eine Lösung wurde hergestellt, indem 7,11 ml (50 mmol) Acetylchlorid zu einer Suspension aus 7,34 g (55 mmol) Aluminiumchlorid in 35 ml Ethylendichlorid gegeben wurden. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 6,58 ml (100 mmol) Phenethylchlorid in 10 ml Ethylendichlorid gegeben. Die Lösung begann, dunkel zu werden und Chlorwasserstoff abzugeben, und sie wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt, dann in Eis und Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1N Salzsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das in der folgenden Umsetzung direkt eingesetzt wurde. NMR (CDCl&sub3;) : 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) . IR (cm&supmin;¹, unverdünnt): 1680 (C=O).

B. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem Stickstoff-Einleitungsrohr, wurden 0,91 g (5 minol) 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon und 5 ml Essigsäure gegeben. Der Lösung wurden tropfenweise über 2 Minuten hinweg 0,26 ml (5 mmol) Brom zugesetzt. Die Losung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 0,38 g (5 mmol) Thioharnstoff versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und ließ sie 2,5 Stunden lang stehen; dann sammelte man den Niederschlag, wusch ihn mit wenig Aceton und trocknete ihn zu 0,81 g (51%) eines weißen Feststoffs, Smp. 193-195ºC.

C. 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- aminothiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem Kühler und einem N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 2,12 g (10 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 2,79 ml (20 mmol) Triethylamin, 1,06 g (10 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 25 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethanol und Wasser gewaschen. Der orangefarbene Feststoff wurde über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert und ergab dabei einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen, mit HCl gesattigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 1,61 g (31%) getrocknet, Smp. 274-277ºC.

Beispiel 2

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-aminothiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2- Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,68 g (2,55 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 1,06 ml (7,64 mmol) Triethylamin, 0,27 g (2,55 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, und die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der mit Ethylacetat ausgerührt wurde. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 0,255 g (18%) getrocknet, Smp. 274-277ºC.

Beispiel 3

A. 4-(2-Chlorethyl)-propiophenon

Eine Lösung wurde hergestellt, indem 8,69 ml (50 mmol) Propionylchlorid zu einer Suspension aus 7,34 g (55 mmol) Aluminiumchlorid in 35 ml Ethylendichlorid gegeben wurden. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 6,58 ml (100 mmol) Phenethylchlorid in 10 ml Ethylendichlorid zugesetzt. Die Lösung begann, dunkel zu werden und Chlorwasserstoff abzugeben, und sie wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde init 1N Salzsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das in der folgenden Umsetzung direkt eingesetzt wurde. NMR (CDCl&sub3;): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H) . IR (cm&supmin;¹ , unverdünnt): 1690 (C=O).

B. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol- Hydrobromid

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,98 g (5 mmol) 4-(2-Chlorethyl)propiophenon und 5 ml Essigsäure gegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren tropfenweise über 2 Minuten hinweg 0,26 ml (5 mmol) Brom zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 0,38 g (5 mmol) Thioharnstoff versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und ließ sie 2,5 Stunden lang stehen, dann wurde der Niederschlag gesammelt, mit wenig Aceton gewaschen und zu 0,75 g (52%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 209-211ºC.

Beispiel 4

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5- methylthiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4- (2-Chlorethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol-Hydrobromid, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,78 ml (5,60 mmol) Triethylamin, 0,30 g (2,80 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei sich ein weißer Feststoff bildete. Der Feststoff wurde in Ethylacetat/Methanol aufgenommen, mit HCl gesattigter Ether wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 0,82 g (54%) getrocknet, Smp. 160-165ºC.

Beispiel 5

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-amino-5-methylthiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4- (2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 1,08 ml (7,78 mmol) Triethylamin, 0,27 g (2,59 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 9,5 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und gab wieder ein Öl. Das Öl wurde in Ethylacetat/ Methanol aufgenommen, mit HCl gesättigter Ether wurde zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff, 0,72 g (50%) getrocknet, Smp. 110-115ºC.

Beispiel 6

A. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-thiazol-2-on

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit einem N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 9,1 g (50 mmol) 4-(2-Chlorethyl)acetophenon und 25 ml Essigsäure eingefüllt. Unter Rühren wurden der Lösung tropfenweise über 2 Minuten hinweg 2,58 ml (50 mmol) Brom zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 250 ml Aceton aufgenommen, mit 4,9 g (50 mmol) Kaliumthiocyanat versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 100 ml siedendem Ethanol aufgenommen und langsam mit 83 ml 1N HCl versetzt und dann 14 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 8,2 g (68%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 226-229ºC.

B. 4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2- Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,20 ml (15,8 mmol) Triethylamin, 0,84 g (7,89 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 20 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen, die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt, in heißem Ethylacetat aufgenommen, mit Ethylacetat versetzt, das mit Chlorwasserstoff gesattigt war, mit Ether ausgefällt, filtriert, mit Ether gewaschen und zu 0,787 g (20 %) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 285-287ºC.

Beispiel 7

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,40 g (5,84 mmol) (5,84 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on, 1,24 g (5,84 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,81 ml (5,84 mmol) Triethylamin, 0,62 g (5,84 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 12 ml Methylisobutylketon gefüllt Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen, die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in heißem Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit Ethylacetat, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt, mit Ether ausgefällt, abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu 0,523 g (18%) eines weißen Feststoffs getrocknet, Smp. 307-309ºC.

Beispiel 8

4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- aminothiazol

In einen 50 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2- Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-Benzisothiazolyl)piperazin (hergestellt nach dem Verfahren gemäß US Patent 4.411.901), 1,3 ml (7,53 mmol) Diisopropylethylamin, 1,6 g (15,1 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 25 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, eingedampft und in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man einen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Chlorwasserstoffgas ausgefällt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem beige-farbenen Feststoff, 1,536 g (38%) getrocknet, Smp. > 300ºC (Zers.). NMR (DMSO-d&sub6;) : 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).

Beispiel 9

4-(4-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 35 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlaßrohr, wurden 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl-2-aminothiazol-Hydrobromid, 0,50 g (2,34 mmol) N-(8-Chinolyl)piperazin (hergestellt aus 8-Aminochinolin durch Umsetzen mit Diethanolamin in Bromwasserstoff bei 200ºC), 0,621 g (5,86 mmol) Natriumcarbonat, 50 mg Natriumiodid und 10 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 25 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Methanol als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden in Methanol zusammengegeben und mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Ether gefällt. Der Niederschlag wurde mit Ether/Methanol gerührt und ergab dabei einen kristallinen Feststoff, Smp. > 225ºC, 277 mg (27%) NMR (freie Base in CDCl&sub3;) : 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, 11H).

Beispiel 10

A. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol- Hydrobromid

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 32,7 g (0,125 mol) Brommethyl(p-chlorethyl)phenylketon, 11,3 g (0,125 mol) N-Methylthioharnstoff, 250 ml Aceton und 5 ml Methanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und zu einem Gummi eingedampft. Das Gummi wurde mit siedendem Aceton extrahiert und die Extrakte wurden abgekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und weiter gekühlt, was einen weißen Feststoff lieferte, Smp. 103-107ºC, 6,6 g NMR (DMSO-d&sub6;) : 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H).

B. 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- methylaminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei ein Öl entstand. Das Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methylenchlorid ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 272-273ºC, 2,37 g (63%)

Beispiel 11

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-methylaminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat und Ethylacetat als Elutionsinitteln über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden konzentriert, in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gefällt, und der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton/Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp 190-195ºC Weitere Substanz aus dem bei der Reaktion gebildeten Niederschlag führte zu einer Gesamtausbeute von 1,16 g (30%).

Beispiel 12

A. 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 32,7 g (0,125 mol) Brommethyl(p-chlorethyl)phenylketon, 9,39 g (0,125 mol) Thioacetamid und 250 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag, der sich beim Abkühlen gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Aceton und Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 85-89ºC, 13,25 g (33%)

B. 4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- methylthiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff rde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriuinsulfat getrocknet, mit Methylenchlorid, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether versetzt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 305-307ºC, 1,76 g (48%)

Beispiel 13

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-methylthiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Tage lang rückflußerhitzt, heiß filtriert, und anorganische Substanz zu entfernen, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether und Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid aufgenommen, man ließ Chlorwasserstoff hindurchperlen, um das Salz auszufällen, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und zu einem Feststoff getrocknet, Smp. 170-175ºC, 1,93 g (51%).

Beispiel 14

A. 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr und Kühler, wurden 25 g (86 mmol) Brommethyl- (p-chlorbutyl)phenylketon, 6,55 g (86 mmol) Thioharnstoff und 200 ml Aceton eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 15 Minuten lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 208-211ºC, 23,77 g (80%).

B. 4-(4-(4-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-Hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat und Ethylacetat als Elutionsmitteln über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, durch Zusatz von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gefällt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether/Ethylacetat ausgerührt, was einen weißen Feststoff ergab, Smp. 174-179ºC, 0,87 g (23%).

Beispiel 15

4-(4-(4-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-Hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) Diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) Natriumcarbonat, 5 mg Natriumiodid und 50 ml Methytisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Ethylacetat, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 242-245ºC, 1,67 g (43%).

Beispiel 16

A. 4-(2-Chlorethyl)-acetophenon-tosylhydrazon

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 32 g (176 mmol) 4-(2-Chlorethyl)acetophenon, 32,7 g (176 mmol) Tosylhydrazid und 250 mmol Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Das Produkt kristallisierte beim Stehen in Ether und ergab dabei einen Feststoff, Smp. 122-125ºC, 20,3 g (33%).

B. 4-(2-Chlorethyl)phenyl-1,2,3-thiadiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,3 g (3,71 mmol) des obigen Tosylhydrazons und 3,0 ml (41,1 mmol) Thionylchlorid gegeben. Die Umsetzung führte nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur zu einem kristallinen Niederschlag, der mit Hexan gesammelt wurde und dabei einen Feststoff ergab, Smp. 80-81ºC, 0,33 g (39%). Der verbliebene Teil der Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid chromatographiert und lieferte dabei weitere 0,33 g Produkt.

C. 4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,90 g (4 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol, 0,38 g (4 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) Natriumcarbonat, 1,39 mg (8 mmol) Diisopropylethylamin, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei ein Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zusatz von mit HCl gesättigtem Ether gefällt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, unter Stickstoff getrocknet, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab, Smp. 257-259ºC, 1,02 g (57,4%).

Beispiel 17

A. 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 6,25 g (29,65 mmol) p-(4-Chlorbutyl)acetophenon, 5,57 g (29,65 mmol) Tosylhydrazin und 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 23,4 ml (326 mmol) Thionylchlorid aufgenommen und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Hexan/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein Öl erhielt, 6,1 g (81,5%), NMR (CDCl&sub3;) : 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 und 7,95 (m, 4H) , 8,59 (s, 1H).

B. 4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 65 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)pheny])-1,3-thiadiazol, 0,90 g (4,11 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 1,43 ml (8,22 mmol) Diisopropylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man ein Öl erhielt, das in Ethylacetat aufgenommen wurde und durch Zusatz von Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, gefällt wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was 1,70 g (87,6%) eines weißen Feststoffs ergab, Smp. 246-247ºC.

Beispiel 18

A. 6-Fluor-1-Naphthoesäure

In einen 1 Liter fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 345 ml (3,68 mol) Fluorbenzol und 48 g (0,428 mol) Furancarbonsäure eingefüllt. Unter Rühren wurden zu der Suspension portionsweise 120 g (0,899 mol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 95ºC 16 Stunden lang gerührt, und dann wurde durch Zusatz von Eis/Wasser/1N HCl die Reaktion abgebrochen. Nach einstündigem Rühren wurde die wäßrige Phase abdekantiert, und Benzol und eine gesättigte, wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurden hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren wurden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Benzol gewaschen, angesäuert,und man extrahierte in Ethylacetat hinüber. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde mit Isopropylether ausgerührt und ergab dabei 5,0 g (6,1%) eines weißen Feststoffs, NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).

B. 6-Fluor-1-amino-naphthalin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler, Zugabetrichter und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 5,0 g (26,3 mmol) 6-Fluor-1-naphthoesäure und 50 ml Aceton gegeben. Unter Rühren wurden zu der Suspension 6,25 ml (28,9 mmol) Diphenylphosphorylazid und 4 ml (28,9 mmol) Triethylamin zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, in Wasser/Ethylacetat gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde daraufhin mit HCl versetzt, wobei sich das Hydrochlorid-Salz bildete, und dann setzte man mit Natriumhydroxid die freie Base in Form eines Öls frei, 1,0 g (24%).

C. 1-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)-piperazin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (6,21 mmol) 6-Fluor- 1-aminonaphthalin, 1,8 g (7,76 mmol) N-Benzylbis(2-chlorethyl)amin, 3,3 ml (19,2 mmol) Diisopropylethylamin und 50 ml Isopropanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Ethylacetat auf genommen, mit Wasser und Salzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei 1,5 g (75,5%) eines Öls.

D. N-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,5 g (4,69 mmol) 1-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) Ameisensäure, 3,0 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle und 50 ml Ethanol eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, der Katalysator wurde unter N&sub2; abfiltriert, und das Solvens wurde eingedampft. Das Öl (0,420 g, 39%) wurde direkt in der folgenden Stufe eingesetzt.

E. 4-(4-(2-(4-(6-Fluornaphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 500 mg (2,17 mmol) N-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin, 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 460 mg (4,35 mmol) Natriumcarbonat, 0,37 ml (2,17 mmol) Diisopropylethylamin und 25 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, in Methylenchlorid/Methanol gelöst, mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, versetzt, und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Smp. 220-225ºC, 297 mg (25,3%). NMR (DMSO-d&sub6;) 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,2-8,3 (m, 11H), 11,6 (bs, 2H).

Beispiel 19

4-(4-(2-(4-(6-Fluornaphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 750 mg (3,27 mmol) N-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-thiazol-2-on-Hydrobromid, 700 mg (6,52 mmol) Natriumcarbonat, 0,60 ml (3,27 mmol) Diisopropylethylamin, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und lieferten einen Feststoff, 281 mg (19%), Smp. 228-270ºC. NMR (DMSO-d&sub6;) : 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, 1H), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, 1H).

Beispiel 20

4-(4-(2-(4-(6-Chlornaphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 440 mg (1,55 mmol) N-(1-(6-Chlor)naphthyl)piperazin (hergestellt in Analogie zu der Fluor-Verbindung des Beispiels 19D), 500 mg (1,55 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-Hydrobromid, 500 mg (4,66 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether/Methylenchlorid aufgenommen und durch Zusatz von HCl-Gas ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und zu einem Feststoff getrocknet, 425 mg (42,5%), Smp. 210-215ºC. NMR (DMSO-d&sub6;) : 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).

Beispiel 21

4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,0 g (4,57 mmol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on-Hydrobromid, 970 mg (9,13 mmol) Natriumcarbonat, 600 mg (4,57 mmol) Diisopropylethylamin, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Methylenchlorid/Ethylacetat gelöst und mit HCl-Gas ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte einen Feststoff, Smp. 190ºC, 455 mg (21,9%)

Beispiel 22

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)- 2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,22 g (3,52 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol, 0,90 g (3,52 mmol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,84 ml (10,57 mmol) Diisopropylethylamin, 0,75 g (7,04 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden in Methylenchlorid/Methanol gelöst und durch Zusatz von Methylenchlorid, das mit HCl gesättigt war, gefällt. Der Niederschlag wurde filtriert und zu einem Feststoff getrocknet, 242 mg (13%) Smp. 258-261ºC. NMR (DMSO-d&sub6;) 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-8,2 (m, 8H).

Beispiel 23

4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-methylthiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,95 g (4,34 mmol) 3-Piperazinyl-benzisothiazol, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-Chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on-Hydrobromid, 1,51 ml (8,68 mmol) Diisopropylethylamin, 0,92 g (8,68 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden in Ether/Methylenchlorid aufgenommen und durch Zusatz von mit HCl gesättigtem Ether gefällt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet und ergab dabei einen Feststoff, Smp. 135-140ºC, 1,09 g (51%). NMR (DMSO-d&sub6;): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d, 2H), 7,3-8,2 (m, 9H).

Beispiel 24

4-(4-(2-(4-(Naphth-1-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 0,64 g (2,83 mmol) 4-(4-(2- Chlorethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol, 0,60 g (2,83 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,49 ml (2,83 mmol) Diisopropylethylamin, 0,60 g (5,66 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 20 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden in Ethylacetat gelöst und mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man einen Feststoff erhielt, 0,62 g (50%), Smp. 286-289ºC. NMR (DMSO-d&sub6; und TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, 1H).

Beispiel 25

4-(4-(4-(4-(3-Cyanopyridin-2-yl)piperazinyl)butyl)phenyl)- 2-aminothiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 2,37 g (6,31 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl) 2-aminothiazol-Hydrobromid, 1,28 g (6,81 mmol) 3-Cyano-2-piperazinylpyridin, 2,38 ml (13,6 mmol) Diisopropylethylamin, 1,44 g (13,6 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang rückflußerhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat ausgerührt, und der entstandene Feststoff wurde mit Methylenchlorid/Ethylacetat über Silicagel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Ethylacetat gelöst, mit Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, ausgefällt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man einen Feststoff erhielt, 1,84 g (55%), Smp. 155-162ºC. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 (m, 10H), 7,34 (s, 1H), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).

Beispiel 26

A. 4-Chlorbutylacetophenon

In einen 250 ml fassenden Rundkolben wurden 5,0 g (29,65 mmol) 4-Chlorphenylbutan und 10 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Unter Rühren wurde zu der Lösung eine Lösung aus 4,35 g (32,62 mmol) Aluminiumchlorid und 4,22 ml (59,31 mmol) Acetylchlorid in 50 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Die Lösung entwickelte HCl-Gas, während sie für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde sie in Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1N HCl, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewascnen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, 6,7 g (> 100%). NMR (CDCl&sub3;): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 und 7,85 (m, 4H). IR (cm&supmin;¹, unverdünnt): 1678 (C=O).

B. 4-(4-Chlorbutyl)phenyl-2-methylthiazol-Hydrobromid

Das obige Öl wurde in einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr, eingefüllt, zusammen mit 15 ml Essigsäure. Brom (1,53 ml, 29,65 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt (entfärbte sich innerhalb etwa 7 Minuten). Die Lösung wurde vorsichtig in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, 8,9 g (etwa 100% Ausbeute).
Das Öl wurde in 70 ml Aceton gelöst, mit 2,23 g (29,65 mmol) Thioacetamid versetzt, und man ließ 15 Stunden lang rückflußkochen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf 10 ml Volumen eingeengt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Nach Abfiltrieren wurde der Niederschlag mit 10 ml Aceton gewaschen, dann ausgiebig mit Ether gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 128-129ºC, 6,8 g (66,2%).

C. 4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-methylthiazol

In einen 100 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-Chlorbutyl)phenyl)-2-methylthiazol-Hydrobromid, 0,90 g (4,11 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,72 g (4,11 mmol) Diisopropylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 31 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und lieferte dabei ein Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen wurde und durch den Zusatz von Ethe, der mit HCl gesättigt war, gefällt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, kurz getrocknet, dann mit einer ganz kleinen Menge Aceton gewaschen und zu einem weißen Feststoff getrocknet, Smp. 207-212ºC, 1,87 g (87,2%) . NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H), 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, 1H).

Beispiel 27

A. 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)thiazol-2-on

In einen 500 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 18 g (60 mmol) Brommethyl-(p-chlorbutyl)phenylketon, 5,76 g (60 mmol) Kaliumthiocyanat und 150 ml Aceton eingefüllt. In der entstandenen Reaktionsmischung fiel schnell ein weißer Niederschlag aus, als diese 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sie wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 100 ml siedendem Ethanol aufgenommen, und 50 ml 1N HCl wurden sehr langsam zugesetzt, sodaß über 1,5 Stunden hinweg eine Lösung erhalten blieb. Dann wurde 1 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und man dekantierte eine kleine Menge eines schwarzen Öls in 1,2 l Wasser ab. Die wäßrige Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und zu einem gelben Feststoff getrocknet, Smp. 111-117ºC, 11,89 g (74,9%). NMR (CDCl&sub3;) : 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H).

B. 4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-thiazol-2-on

In einen 125 ml fassenden Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einleitungsrohr, wurden 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-Chlorbutyl)phenyl)thiazol-2-on, 0,90 g (4,11 mmol) N-(3-Benzoisothiazolyl)piperazin, 0,87 g (8,22 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 44 Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit Ether, der mit HCl gesättigt war, versetzt und eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde mit Aceton ausgerührt und ergab 1,10 g (55%) eines weißen Feststoffs, Smp. 140-145ºC. NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,2-8,1 (m, 8H).

Claims

1. Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon, worin

Ar Phenyl oder 3-Trifluormethylphenyl, 3-Cyanopyridyl, Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, wobei dieser Ring durch ein Kohlenstoffatom an das N-Atom der benachbarten Piperazinylgruppe gebunden ist und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder der heterocyclische Ring mit Benzo kondensiert ist, wobei die Naphthyl-, Heterocyclus- und Benzoheterocyclus-Ringe fakultativ mit einem Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind, wobei die Substitution im Fall der Naphthyl- und Benzoheterocyclus-Ringe sich in dem Ring befindet, der nicht an die Piperazinylgruppe gebunden ist;

n 2, 3 oder 4 ist,

und "Het" eine Gruppe der Formel

ist, in welchen R H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist und

Y -H, -OH, -SH, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylamino ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin (a) der 5- oder 6- gliedrige aromatische heterocyclische Ring eine Furyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe ist, die alle fakultativ durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind, und (b) der mit Benzo kondensierte heterocyclische Ring eine Chinolyl-, Chinazolinyl-, Benzoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzisothiazolylgruppe ist, die alle fakultativ in dem nicht an die Piperazinylgruppe gebundenen Ring durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Cyano-2-pyridyl-, 1-Naphthyl-, 6- Fluor-1-naphthyl-, 6-Chlor-1-naphthyl-, 3-Benzisothiazolyl- oder 8-Chinolylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar eine 3-Trifluormethylphenyl-, 1-Naphthyl- oder 3-Benzisothiazolylgruppe ist.

5. Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin "Het" eine Gruppe mit der Formel

ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin "Het" eine Gruppe mit der Formel

ist.

7. Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin n 2 oder 4 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin n 2 ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- aminothiazol

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-aminothiazol

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- amino-5-methylthiazol

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol

4-(4-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

4-(4-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol-2-on

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-aminothiazol

4-(4-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-methylthiazol

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-2-methylthiazol

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-thiazol-2-on

4-(4-(2-(3-(4-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiadiazol oder

4-(4-(4-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl)-thiadiazol ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist mit Ausnahme von 3-Cyanopyridyl, n 2 oder 4 ist und "Het" eine Gruppe mit der Formel

ist, worin R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure- Additionssalz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen solchen Träger.

12. Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon zur Verwendung als Medikament.

13. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung psychotischer Störungen.