PT86766B

PT86766B - Processo para a preparacao de compostos arilpiperazinil-alquilenofenil-heterociclicos

Info

Publication number: PT86766B
Application number: PT86766A
Authority: PT
Inventors: John Adams Lowe Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-02-17
Filing date: 1988-02-15
Publication date: 1992-05-29
Also published as: CA1312080C; IE61258B1; NO880667L; IL85368A0; DE3884007T2; KR900004126B1; MA21183A1; AU583761B2; MX174210B; IN171858B; AP88A; YU30388A; EP0279598A3; EP0279598A2; PL270653A1; HUT50334A; AP8800082A0; PL157118B1; YU46624B; DK78888D0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A invenção refere-se aos compostos arilpipera zinil-alquilenofenil-p-heterocíclicos e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, às composições farmacêuticas que os contêm e ao método para a sua utilização.

Os compostos arilpiperazinil-etilfenilos e a sua utilização no tratamento de doenças psiquiátricas são revelados na Patente Norte-Americana N*s 2.927.924 e 3·17θ·92ό. Estes compostos precedentes podem ser substituídos no fenilo mas não está divulgada a substituição heterocíclica.

Os compostos de acordo com a invenção são com postos arilpiperazinil-alquilenofenil-p-heterocíclicos com a fó rmula

N

Ui»Sa

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Ar representa um grupo fenilo ou um grupo 3-trifluorometilfenilo; um grupo 3-cianopiridilo; naftilo ou um anel heterocíclico aromático ramificado em 5 ou 6 possuindo o referi do anel um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou dois átomos de azoto um dos quais pode ser substituido por oxigénio ou enxofre, ou o anel heterocíclico referido é condensado com benzo; cada um dos referidos grupos opcionalmente substituido por um átomo de flúor, cloro ou um grupo trifluorometilo; n é 2, 3 ou 4; R representa hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^); X representa azoto, oxigénio ou enxofre e Z-Y representa C-H, C-OH, C-SH, C-NH₂, C-alquilo (C₁~C^) , C-alquilamino (C^C^ ou azoto, com a condição de quando Z-Y representa azoto, X não seja oxigénio .

Os compostos específicos de acordo com a invenção são aqueles em que n é 3 e Ar representa um grupo benz isotiazole.

Os compostos preferidos de acordo com a inven ção são aqueles em que n é 2 e R representa hidrogénio e os compostos em que n é 2 ou 4 e Ar representa naftilo, um anel heterocíclico aromático ramificado em 5 ou 6 condensado com benzo tal como benzoisotiazolilo ou um anel heterocíclico aro mático ramificado em 5 ou 6 condensado com benzo em que o referido benzo é substituido por um átomo de flúor, cloro ou um grupo trifluorometilo.

Outros compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que X representa um átomo de enxofre e Y representa um grupo amina.

Os compostos preferidos específicos de acordo com a invenção sãos

4-(4-(2-(4-(1-naftil)p±perazinil)etil)fenil)-2-aminotiazole

4-(4-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil)etil)fenil)-2-aminotiazole

4-(4-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)fenil)-2-amino-5~aminotiazole

4-(4-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil)etil)fenil)-2-amino-5-metiltiazole | 4-(4-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)fenil)tiazol-2-ona

4-(4-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil)etil)fenil)tiazol-2-ona

4-(4-(2-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)etil)fenil)-tiazol-2-ona

4-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)butil)fenil)-2-aminotiazole

4-(4-(2-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)etil)fenil)-2-metil tiazole

4-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)butil)fenil)-2-metiltiazole

4- (4- (4- (4- (3-benzisotiazolil)piperazinil )butil)f enil)-tiazol -2-ona

4-(4-(2-(3-(4-benzisotiazolil)piperazinil)etil)fenil)-tiadiazole k-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolil)piperazinil)butil)fenil)-tiadia zol θ ·

A presenta invenção refere-se também às compo sições farmacêuticas compreendendo um composto com a fórmula I e um veículo ou diluente aceitável farmaceuticamente.As com posições preferidas são composições nas quais o composto com a fórmula I é um composto preferido ou um composto preferido • específico como atrás definidos.

A presente invenção compreende ainda o método de tratamento da doença psicose por administração a um indivíduo necessitando do tratamento de uma quantidade eficaz do composto com a fórmula I. Os métodos de tratamento preferidos são os que administram um composto preferido com a fórmula I ou um composto preferido específico como atrás descritos.

A designação alquilo (c_-C„) quando utiliza da na definição de R ou Y refere-se ao grupo metilo , etilo, propilo ou isopropilo.

anel heterocíclico aromático ramificado em 5 ou 6 possuindo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, ou dois átomos de azoto um dos quais pode ser substituido por oxt génio ou enxofre compreende os grupos furilo, pirrolilo, pira zolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piri dilo e pirimidilo. 0 substituinte no anel heterocíclico pode estar em qualquer posição, por ex. na posição 5 no anel 5-flu oropirimidilo .

anel heterocíclico pode ser condensado com benzo por dois átomos de carbono vizinhos no anel heterocícli co. Exemplos de tais grupos benzoheterocíclicos são os grupos quinolilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, ben zotiazolilo e benzisotiazolilo.

A substituição por um átomo de flúor, cloro ou um grupo trifluorometilo no naftilo ou no benzoheterocícli co verifica-se no anel nãà ligado ao grupo piperazinilo. Um exemplo de tal grupo substituido é 6-fluoronaftilo. 0 grupo benzo-heterocíclico pode ser ligado ao de piperazinilo através do heterocíclico ou através do anel benzo, por exemplo, o grupo piperazinilo pode ser substituido pelo grupo 8-quinolilo .

Quando Z-Y nãp representa azoto, o grupo hete rocíclico com a fórmula

na fórmula I representa um grupo imidazolilo quando X é azoto, um grupo tiazolilo quando X é enxofre e oxazolilo quando X é oxigénio. Quando Z-Y representa azoto e X é enxofre, o grupo heterocíclico acima referido representa um grupo tiadiazolilo; quando Z-Y representa azoto e X é azoto, nesse caso o grupo heterocíclico acima referido representa um grupo triazolilo.

Os compostos com a fórmula I de acordo com a invenção são preparados fazendo reagir piperazinas com a fórmula II com os compostos com a fórmula III como se segue:

II III em que Hal representa um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo e Ar, R, X e Z-Y têm as significações anteriores referentes à fórmula I. A reacção de conjugação referida é geralmente conduzida num solvente polar tal como um álcool inferior, por exemplo etanol, dimetilformamida ou metilisobutilcetona e na presença de uma base fraca tal como uma base de amina terciária, por exemplo trietilamina ou di-isopropiletilamina e na presença ainda, preferencialmente, de uma quantidade catalíti ca de iodeto de sódio e de um agente neutralizante para o áci do clorídrico tal como carbonato ou bicarbonato de sódio. A reacção é conduzida à temperatura de refluxo do solvente utilizado. Os derivados de piperazina com a fórmula II podem ser preparados por métodos conhecidos. Os compostos com fórmula III, em que Z-Y e X não são ambos azoto, são preparados fazen do reagir um composto com a fórmula (CH₂)_nCl . ..IV

na qual n é 2, 3 ou 4, com um cloreto de acilo com a formula 0 ci - c - ch₂r τ—V na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^), para formar um composto com a fórmula

VI que e sujeito à bromação para formar um composto com a fórmu-

e fazendo reagir com (1) tio-ureia, ureia ou guanidina para formar compostos (Hl) em que X é enxofre, oxigénio ou azoto, respectivamente, e Z-Y representa C-NH^, (2) formamida ou acetamida para formar compostos (lll) em que X é azoto e Z-Y representa C-H ou C-CH^, respectivamente, (3) tioformamida ou tio-acetamida para formar compostos (m) em que X é enxofre e Z-Y representa C-H ou C-CH^ respectivamente, (4) tiocianato ou cianato e hidrolisando para formar compostos (Hl) em que X é enxofre ou oxigénio, respectivamente, e Z-Y representa C-OH, (5) tiocianato ou cianato e sulfurando com sulfureto de hidrogénio para formar compostos (lll) em que X representa en xofre ou oxigénio, respectivamente e Z-Y representa C-SH,

(6) N-alquil(ϋ^-C^)-tio-ureia ou N-alquil (C^-C^)-ureia pa ra formar compostos (ill) em que X é enxofre ou oxigénio, res pectivamente, e Z-Y representa C-alquil(C^-C^)-amina, ou (7) formato de amónio ou acetato de amónio para formar compostos (ill) em que X e oxigénio, e Z-Y representa C-H ou respectivamente.

Os compostos (ill) em que X representa azoto e Z-Y representa C-alquil(C^-C^)amina podem ser formados por alquilação do correspondente composto no qual Z-Y representa

C-NHg. Podem ser utilizados os métodos de alquilação usuais tal como a reacção ça de carbonato de com um iodeto potássio e de de alquilo(c^-C^) na presenum solvente como a acetona.

Os

X representa enxofre e R representa hidrogéalquilo (c^-C^), podem ser preparados fazendo compostos com a fórmula III em que Z-Y re presenta azoto, nio ou um grupo reagir hidrazida de tosilo com um composto com a fórmula VI, seguida pelo fecho do anel com cloreto de tionilo.

A reacção atrás referida para formar compostos com a fórmula VI é uma reacção de Friedel-Crafts que é ge ralmente conduzida na presença de um solvente halo-hidrocarbo nado tal como o dicloreto de etileno e um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, cloreto de zinco ou cloreto de estanho .

A alfa-bromação atrás referida para formar os compostos com a fórmula VII pode ser conduzida com qualquer agente de bromação, tal como bromo em ácido acético. 0 brometo VII formado é geralmente ainda sujeito à reacção sem o iso lamento para formar os compostos (li) por ciclização. As reac çães de ciclização atrás referidas de (1) a (6) são geralmente conduzidas num solvente polar tal como etanol ou acetona sob aquecimento a temperaturas de refluxo. A reacção de cicli zação atrás referida (7) é vantajosamente conduzida com um ex • cesso de formato de amónio ou de acetato de amónio em ácido

fórmico ou em ácido acético, respectivamente, e aquecimento ao ponto de ebulição da mistura.

Os compostos com a formula III em que X repre senta azoto e Z-Y representa C-OH ou C-SH são preparados como se segue. Um composto com a formula VII é sujeito à reacção com hexametilenotetramina num solvente orgânico tal como um solvente cloro-hidrocarbonado, preferencialmente clorofórmio, a cerca da temperatura ambiente e o sal formado é hidrolisado pelos métodos usuais tal como a reacção com um ácido, por ex. ácido clorídrico num álcool para formar o composto com a formula

C1(CH ) ^v 2'n

na forma do seu sal de adição de ácido. 0 composto com a fórmula VIII é sujeito à reacção com clorosulfonilisocianato num solvente orgânico tal como um solvente hidrocarbonado, por ex. tolueno, na presença de uma trialquilamina tal como trietilamina a cerca da temperatura ambiente durante cerca de 1 a 5 horas e em seguida aquecido num solvente polar tal como dioxa no aquoso com um ácido tal como ácido acético ou ácido clorídrico ou uma sua mistura durante cerca de 1 a 5 horas para for mar um composto (ill) em que X representa azoto e Z-Y representa C-OH.

composto (ill) em que X representa azoto e Z-Y representa C-SH é formado fazendo reagir um composto (V.LI.L) com tio-isocianato de potássio em água a refluxo durante cerca de 30 minutos.

Os compostos com a fórmula III em que Z-Y e X são ambos azoto e Hal representa iodo podem ser preparados a partir do correspondente composto hidroxilo (ix) por agitação • com cloreto de tosilo em piridina a cerca de 0°C e em seguida * <

. por agitação a refluxo com iodeto de sodio em acetona.

Os compostos hidroxilos (ix) são formados a partir dos compostos com a fórmula (x) como se segues

Os compostos (x), em que n é 2, 3 ou 4 são pri meiro protegidos com um grupo de protecção Pr, tal como por reacção com di-hidropirano com um acido como o acido p-toluenosulfónico num solvente, por ex. benzeno e em seguida sujeito à reacção com morfolina e ácido p-toluenosulfónico num sol vente como benzeno com remoção da água para formar os compostos (xi). 0 composto com a fórmula XI é sujeito a refluxo com 2,4-dinitrofenilazida em clorofórmio durante cerca de três ho ras, o clorofórmio é removido e a mistura reaccional tomada em ácido acético aquoso aquecido (lsl) para formar os compostos (XIl). Por refluxo dos compostos (Xll) num solvente de ál cool na presença de uma base como o hidróxido de sódio durante mais de 24 horas são formados os compostos (ix).

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I de acordo com a invenção são preparados de maneira habitual por tratamento de uma solução ou suspensão de uma base livre (l) com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. No isolamento dos sais são empregues as técnicas de concentra ção e de recristalização usuais. Exemplos de ácidos adequados são os ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascorbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfó • nico, sulfónico tal como metanosulfónico, benzenosulfónico e

análogos .

A actividade neuroléptica dos compostos de acordo com a presente invenção pode ser demonstrada por métodos baseados em processos padrão. Num método, ratazanas machos adultos Sprague-Dawley são previamente tratadas com doses ade quadas do composto a ensaiar por injecção subcutânea. Após uma hora e meia, todas as ratazanas são injectadas intraperitonealmente com cloridrato de apomorfina 1 mg/kg dissolvida numa solução de ascorbato a 0,1%. As ratazanas são avaliadas pelo comportamento a 5, 15» 25» 35 e 45 minutos após a injecção de apomorfina, de acordo com a escala seguinte: 0 = alerta mas sem se mover, 1 = movendo-se pela gaiola, 2 = comporta mento de farejo descontínuo, 3 = contínuo farejo com descontí nuos movimentos orais e 4 = lambedura contínua e movimentos de mastigação contínuos.

A actividade neuroléptica dos compostos de acordo com a presente invenção faz com que sejam úteis no tra tamento de doenças de psicose no Homem. Por exemplo, os referidos compostos sao úteis no tratamento das perturbações mentais nos tipos de esquizofrenia e em particular os compostos são úteis na remoção ou melhoria de sintomas tais como ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão e afastamento social ou emocional em doentes psiquiátricos.

Um composto neuroléptico com a fórmula I de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado a um indivíduo tanto isola damente como de preferência, em combinação com veículos ou di luentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica normal. 0 compos to pode ser administrado oralmente ou por via parentérica. A administração parentérica compreende sobretudo a administração intravenosa e intramuscular. Numa composição farmacêutica, por outro lado, que compreende um composto com a fórmula I de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamen10

te aceitável, a razão entre o peso do ingrediente activo e o do veículo deverá ser normalmente de entre 1:6 a 2:1 e preferencialmente de entre 1»4 e 1:1. Em cada caso dado contudo, a relação escolhida deverá depender de factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem a administrar e a via de administração específica.

Para a administração oral de um agente neuroléptico de acordo com a presente invenção, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou de cápsulas ou como uma solução ou suspensão aquosa. No caso de com primidos para administração oral, as veículos que podem ser utilizados compreendem lactose e amido de milho e podem ser adicionados agentes lubrificantes como estearato de magnésio. Para a administração oral na forma de cápsulas, os diluentes a utilizar são lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para administração oral, o ingre diente activo pode ser combinado com agentes de emulsão e de suspensão. Podem ser adicionados, se desejado, certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para a dministração intramus cular e intravenosa, podem ser preparadas soluções estéreis de ingrediente activo e o pH da solução deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para a administração intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada para se ob ter uma preparação isotónica.

Quando um agente neuroléptico de acordo com a presente invenção é para ser administrado num indivíduo para tratamento de uma doença de psicose, a dosagem diária deverá ser determinada normalmente por prescrição médica. A dosagem, além disso, variará de acordo com a idade, peso e a resposta individual do doente bem como com a gravidade dos seus sintomas. Em muitos casos contudo, a quantidade eficaz para tratamento da doença da psicose deverá ser a dosagem diária compreendida entre 5 a 500 mg e de preferência entre 50 a 100 mg, em dose única ou em doses divididas e por via oral ou parente • rica. Pode ser necessário em alguns casos, administrar dosa- 11

gene para além destes limites.

Os exemplos que se seguem são referidos apenas com fins de ilustração e não devem ser considerados como possuindo carácter limitativo da invenção.

Exemplo 1

A. 4-(2-Cloroetil)-acetofenona

Foi preparada uma solução por adição de 7»11 ml (50 mmol) de cloreto de acetilo à suspensão de 7*34 g (55 mmol) de cloreto de alumínio em 35 rói de dicloreto de etileno. A solução obtida foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução de 6,58 ml (100 mmol) de cloreto de fenetilo em 10 ml de dicloreto de etileno. A solução começou a escurecer e a li bertar cloridrato e foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos, em seguida deitou-se em gelo e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com cloridrato IN, solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para se obter um óleo que foi utilizado imediatamen te na reacção seguinte. RMN (CDCl^): 2,16 (s, 3H)> 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). IR ( cm \ neat): 1680 (0=0).

B. Bromidraro de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-aminotjazole

A um balão de fundo redondo de 5θ ml, equipado com tubo de entrada de azoto foram adicionados 0,91 g (5 mmoles) de 4-(2-cloroetil)-acetofenona e 5 ml de ácido acético. A solução agitada foi adicionada gota a gota durante 2 mi nutos 0,26 ml (5 mmoles) de bromo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, tomada em acetato de eti lo e lavada com água, solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e sal-moura, seca e evaporada para se obter um óleo, que foi tomado em 25 ml de acetona e tratado com 0,38 g (5 • mmoles) de tio-ureia e a mistura reaccional aquecida a reflu12

xo durante 3 horas. Foi arrefecida à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 2,5 horas, em seguida foi recupera do o precipitado, lavado com um pouco de acetona e seco para se obter 0,81 g (51%) de um sólido branco, p.f. 193~195°C.

C· 4-(4-(2-(4-(1-Naftil)piperazinil)etil)fenil)-2~aminotjazole

A um balão de fundo redondo de 35 ml equipado com refrigerante e tubo de entrada de N_g foram adicionados 3,19 g (10 mmoles) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)2-aminotiazole, 2,12 g (10 mmoles) de N-(1-naftil)piperazina, 2,79 ml (20mmoles) de trietilamina, 1,06 g (10 mmoles) de car bonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 25 ml de etanol. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 5 dias, arrefecida e o precipitado filtrado e lavado com etanol e água. 0 sólido alaranjado foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno para se obter um sólido branco. 0 sólido foi tomado em acetato de etilo/metanol, foi adicionado éter saturado com HC1, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obt er um sólido branco, 1,61 g (31%), p.f. 274-277°C·

Exemplo 2

4-(4-(2-(4-(3-Trifluo ro me t ilf eni1)pi p e razinil)etil)fenil)-2-aminotiazole

A um balão de fundo redondo de 35 ml equipado com refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 0,81 g (2,55 mmoles) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)2-aminotiazole, 0,68 g (2,55 mmoles) de cloridrato de N-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 1,06 ml (7,64 mmoles) de trietilamina, 0,27 g (2,55 mmoles) de carbonato de sodio, 2 mg de iodeto de sódio e 10 ml de etanol. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 8 dias, arrefecida, o precipi • tado foi filtrado e a mistura reaccional tomada em acetato de , etilo/água. As camadas foram separadas, a de acetato de etilo

lavada com salmoura, seca e evaporada para se obter um sólido branco que foi triturado com acetato de etilo. 0 sólido foi tomado em acetato de etilo/metanol, foi adicionado éter saturado com HC1, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter um sólido branco, 0,255 g (18^), p.f. 27^·-277°C .

Exemplo 3

A. 4-(2-Cloro etil)-propiofenona

Foi preparada uma solução por adição de 8,69 ml (50 mmol) de cloreto de propionilo a uma suspensão de 7»34 g (55 mmol) de cloreto de alumínio em 35 ml de dicloreto de etileno. Foi adicionada a referida solução á temperatura ambiente a uma solução de 6,58 ml (100 mmol) de cloreto de fene tilo em 10 ml de dicloreto de etileno. A solução começou a es curecer e a libertar cloridrato, foi agitada à temperatura am biente durante 35 minutos e em seguida deitada em gelo/água. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com cio ridrato IN, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmou ra, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para se obter um óleo que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. RMN (CDCl^): 1,16 (t, 3H), 2,6 -3,1 (m, 4h), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), IR (cm'¹, neat): 1690 (c=o) .

B. Bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2~amino~5-metiltiazole

A um balão de fundo redondo de 5θ ml equipado com tubo de entrada de foram adicionados 0,98 g (5 mmoles) de 4-(2-cloroetil)-propiofenona e 5 ml de ácido acético. A so lução agitada foi adicionado 0,26 ml (5 mmoles) de bromo, gota a gota, durante 2 minutos. A solução foi agitada à tempera tura ambiente durante 1 hora, foi tomada em acetato de etilo, lavada com água, solução saturada aquosa de bicarbonato de só dio e salmoura, seca e evaporada para se obter um óleo. 0 óleo foi tomado em 25 ml de acetona e tratado com 0,38 g (5 mmoles)

de tio-ureia e a mistura reaccional aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida â temperatura ambiente e deixada em repouso durante 2,5 horas, em seguida foi recuperado o precipitado, lavado com um pouco de acetona e seco para se obter 0,75 g (52fo) de um sólido branco, p.f. 209-211°C.

Exemplo 4

4-(4-(2-(4- (1-^aftil)piperazinil) etil)f enil)-2-amino-5~metijLtiazole

A um balão de fundo redondo de 35 ml munido com refrigerante e tubo de entrada de N foram adicionados 0,81 g (2,80 mmoles) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-amino-5-metiltiazole, 0,59 g (2,80 mmol) de N-(1-naftil)piperazina, 0,78 ml (5»6θ mmol) de trietilamina» 0,30 g (2,80 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 10 ml de etanol. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 5 dias, arrefecida, tomada em acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para se obter um óleo. 0 óleo foi sujeito a cromatografia em sxlica gel utilizando acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente para se obter um solido branco. 0 solido foi tomado em acetato de etilo/metanol, foi adicionado éter saturado de HC1, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter um solido branco, 0,82 g (54^>), p.f. 16o-165°C.

Exemplo 5

4-(4-(2-(4-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil)etil)fenil)-2-amino-5-me t i1tiazole

A um balão de fundo redondo de 35 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 0,75 g (2,59 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-ami notiazole, 0,69 g (2,59 mmol) de cloridrato de N-(3-trifluoro metilfebil)-piperazina, 1,08 ml (7»78 mmol) de trietilamina,

0,27 g (2,59 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 9»5 ml de etanol. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, arrefecida e tomada em acetato de etilo/água. As camadas foram separadas, a de acetato de etilo lavada com salmoura, seca e evaporada para dar um óleo. 0 óleo foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo para se obter um óleo. 0 óleo foi tomado em acetato de etilo/metanol, foi adicionado éter saturado de HC1, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter um sólido branco, 0,72 g , p.f. 110-115°C.

Exemplo 6

A. 4-(4-(2-Cloroetil)fenil)-tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 35 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N₂ foram adicionados 1,89 g (7,89 mmol) de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)tiazol-2-ona, 2,10 g (7,89 mmol) de cloreto de N-(3-trifluorometilfenilJpiperazina, 2,20 ml (15»8 mmol) de trietilamina, 0,84 g (7,89 mmol)de car bonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 20 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 6 dias, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo/água, as camadas foram separadas, a camada de acetato de etilo lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno. As fracções de produto foram evaporadas, o re síduo triturado com éter, tomado em acetato de etilo aquecido, tratado com acetato de etilo saturado com cloridrato, foi pre cipitado com éter, filtrado, lavado com éter e seco para se obter 0,787 g (20%) de um sólido branco, p.f. 285-287°C.

Exemplo 7

4-(4-(2-(4-(l~Naftil)piperazinil)etil)fenil)tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 35 ml munido de

refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 1,4θ g (5,84 mmol) de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)tiazol-2-ona, 1,24 g (5,84 mmol) de N- (1-naftil)piperazina, 0,81 ml (5,84 mmol) de trietilamina, 0,62 g (5,84 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 12 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 5 dias, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo/água, as camadas foram separadas, a camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio e evaporada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno. As frac ções de produto foram evaporadas, o resíduo tomado em cloreto de metileno aquecido/metanol, tratado com acetato de etilo sa turado de cloridrato, foi precipitado com éter, filtrado, lavado com éter e seco para se obter 0,523 g (18$) de um sólido branco, p.f. 3θ7~3Ο9°Ο.

Exemplo 8

4-(4-(2-(4-(3-B enzisotiaζolil)piperazinil)etil)f enil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 50 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 2,4 g (7-53 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-amino tiazole, 1,65 g (7,53 mmol) de N-(3-benzisotiazolil)piperazina (preparada de acordo com o processo da Patente Norte-Ameri cana 4.411.901), 1,3 ml (7,53 mmol) de di-isopropiletilamina, 1,6 g (15,1 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de só dio e 25 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 5 dias, foi arrefecida, evaporada e tomada em acetato de etilo/água. A camada de acetato de eti lo foi separada, lavada com água e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi sujeito a cromato grafia em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo para se obter um sólido. 0 sólido foi tomado em acetato de etilo aquecido, foi precipitado por adição de gás de cloridra to, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para

se obter um sólido bege, 1,536 g (38%), p.f. >300°C (dec.). RMN (DMSO-dó); 3,2-3»8 (m, 1OH), 4,1 (m, 2H) , 7,25 (s, ÍH), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).

Exemplo 9

4-(4-(2-(4-(8-Quinolil)piperazinil)etil)fenil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 35 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Mg foram adicionados O,746g (2,34 mmol) de bromidrato de 4- (4- (2-cloroetil)f enil)-2-amino) tiazole, 0,50 g (2,3^ mmol) de N-(8-quinolil)piperazina (preparada a partir de 8-aminoquinolina por reacção com di-etanolamina em bromidrato a 200°C), 0,621 g (5,86 mmol) de carbona to de sódio, 50 mg de iodeto de sódio e 10 ml de etanol. A mis tura reaccional foi aquecida a refluxo durante 25 horas, arre fecida e tomada em acetato de etilo/água. As camadas foram se paradas, a camada em acetato de etilo/agua. As camadas foram separadas, a camada de acetato de etilo foi seca e evaporada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluente clorofórmio/metanol e as fracções de produto combinadas em metanol e precipitada com uma solução de cloridrato em éter. 0 precipitado foi agitado com éter/metanol pa| ra proporcionar um sólido cristalino, p.f. > 225°C, 277 mg (27$). RMN (base livre emCDCl^): 2,8 (m, 8h), 3,5 (m, 4h), 7,0-8,2 (m, 11H).

Exemplo 10

A. Bromidrato de 4-(4-(2~cloroetjl)fenil)-2-metilaminotiazole

Num balão de fundo redondo de 500 ml munido de tubo de entrada de Ng e refrigerante foram adicionados 32,7 g (O,125 mol) de bromometil(p-cloroetil)fenilcetona, 11,3 g (0,125 mol) de N-metiltio-ureia, 250 ml de acetona e 5 ml de metanol. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante horas, foi arrefecida e evaporada para se obter uma goma.

• A goma foi extraida com acetona fervente e os extractos foram

arrefecidos para se obter um sólido que foi filtrado. O filtrado foi evaporado e arrefecido ainda para se obter um sólido branco, p.f. 1O3-1O7°C, 6,6 g (16%). RMN (DMSO-d6)í 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 4h ).

B. 4-(4-(2-(4-(l~Naftil)piperazinil)etil)fenil)-2-metilaminotiazole

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 2,5θ g (7>5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metilaminotiazole, 1,59 g (7,5 mmol) de N-(1-naftil)piperazina, 1,31 ml (7,5 mmol) de di-isopropiletilamina, 1,59 g (15 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 50 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 dias, arrefecida, o precipitado foi filtrado e o filtrado evaporado, 0 resíduo foi tomado em cloreto de metile no e sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como elu ente cloreto de metileno/acetato de etilo para se obter um óleo. 0 óleo foi tomado em cloreto de metileno, precipitado por adição de cloreto de metileno saturado com cloridrato, o precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter um sólido branco, p.f. 272-273°C, 2,37 g (63%) ·

Exemplo 11

4-(4-(2-(4-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil)etil)fenil)-2-metilaminotiazole

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 2,50 g (7,5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metilaminotiazole, 2,0 g (7,5 mmol) de cloridrato de N-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 2,62 ml (15,0 mmol) de di-isopro piletilamina, 1,59 g (15,0 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 50 ml de metilisobutilcetona. A mistura • reaccional foi aquecida a refluxo durante 3,5 dias, arrefeci- 19 -

da, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel utilizando como eluentes cloreto de metileno/acetato de etilo e acetato de etilo. As fracções do produto foram concentradas, tomadas em cloreto de metileno/metanol, precipitafas por adição de acetato de etilo saturado com cloridrato, o precipitado foi filtrado, lavado com acetona/éter e seco para se obter um sólido branco, p.f. 190-195°C. Mais material do precipitado for mado na reacção proporcionou um rendimento total de 1,16 g (30%).

Exemplo 12

A. Bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metiltiazole

Num balão de fundo redondo de 500 ml munido de tubo de entrada de Ng e refrigerante foram adicionados 32,7 g (O,125 mol) de bromometil(p-cloroetil)fenilcetona, 9,39 g (0,125 mol) de tioacetamida e 250 ml de acetona. A misturarea ccional foi sujeita a refluxo durante 16 horas, foi arrefecida e o precipitado que se formou por arrefecimento do filtrado foi lavado com acetona e éter e seco para se obter um sóli do branco, p.f. 85-89°C, 13.25 g (33%).

B· 4-(4-(2-(4-(1-Naftil)piperazinjl)etil)fenil)-2-metiltiazo1 e

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 2,39 g (7»5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metiltiazole, 1,59 g (7»5 mmol) de N-(1-naftil)piperazina, 1,31 ml (7,5 mmol) de di-isopropiletilamina, 1,59 g (15 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 50 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 5 dias, arrefecida e o precipitado filtrado. 0 sólido foi tomado em cloreto de metileno, lavado com bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio, tratado com cloreto de me tileno saturado com cloridrato, evaporado e o resíduo tritura

ι.

do com éter para se obter um sólido branco, p.f. 305-307° C, 1,76 g (48%).

Exemplo 13

4-(4-(2-(4-(3~TrifluorometíIfenil)piperazinil)etil)fenil)-2-metiltiazole

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 2,39 g (7*5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-metiltiazole, 2,0 g (7,5 mmol) de cloridrato de N-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 1,59 g (15,0 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 50 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4,5 dias, foi filtrada quente para remover substâncias inorgânicas, foi arrefecida e o precipitado filtrado e lavado com éter e aceta to de etilo, 0 sólido foi tomado em cloreto de metileno, foi feito borbulhar gás de cloreto de hidrogénio para precipitar o sal e o sólido resultante foi filtrado, lavado com cloreto de metileno e seco para se obter um sólido, p.f. 17O-175°C, 1,93 g (51%).

Exemplo 14

A. Bromidrato de 4- (4- (4-crlorobutil)f enil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 500 ml munido de refrigerante e tubode entrada de Ng foram adicionados 25 g (86 mmol) de bromometil(p-clorobutil)fenilcetona, 6,55 g ( 86 mmol) de tio-ureia e 200 ml de acetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante uma hora e 15 minutos, foi arre fecida e o precipitado filtrado, lavado com acetona e seco pa ra se obter um sólido branco, p.f. 208-211°C, 23,77 g (80%).

Β· (^-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil )butil)f enil)-2-aminotiazole . Num balão de fundo redondo de 125ml munido de

refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 2,61 g (7,5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(4-clorobutil)fenil)-2-amino tiazole, 2,0 g (7,5 mmol) de cloridrato de N-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, 2,62 ml (15»0 mmol) de di-isopropiletil amina, 1,59 g (15,0 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iode to de sódio e 5θ ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccio nal foi aquecida a refluxo durante 3,5 dias, foi arrefecida e o precipitado filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando como eluentes cio reto de metileno/acetato de etilo e acetato de etilo. As frac çôes de produto foram concentradas, tomadas em cloreto de metileno/metanol, precipitadas por adição de acetato de etilo saturado com cloridrato, foi evaporada e o resíduo triturado com éter/acetato de etilo para proporcionar um sólido branco, p.f. 174-179°C, 0,87 g (23$).

Exemplo 15

4- (4-(4-(4-(l-Kaftil)piperazinil)butil)fenil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 2,61 g (7,5 mmol) de bromidrato de 4-(4-(4-clorobutil)fenil)-2-metil aminotiazole, 1,59 g (7,5 mmol) de N-(1-naftil)piperazina, 1,31 ml (7,5 mmol) de di-isopropiletilamina, 1,59 g (15 mmol) de carbonato de sódio, 5 mg de iodeto de sódio e 50 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4,5 dias, foi arrefecida e o precipitado foi filtrado e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi tomado em cloreto de metileno e cromatografado em sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo para se obter um óleo. O óleo foi tomado em acetato de etilo, foi precipitado por adição de acetato de etilo saturado de cloridrato e o pre cipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco para se obter um sólido branco, p.f. 242-245°C, 1,67 g (43$).

. Exemplo 16 • A. Tosil-hidrazona de 4-(2-oloroetil)-acetofenona

Num balão de fundo redondo de 500 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 32 g (176 mmol) de 4-(2-cloroetil)acetofenona, 32,7 g (176 mmol) de hidrazida de tosilo e 250 ml de etanol. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 3 horas, arrefecida e evapo rada. 0 produto cristalizou em repouso em éter para se obter um sólido, p.f. 122-125°C, 20,3 g (33%).

B· 4-(2-Cloroetil)-fenil-1,2,3-tiadiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de tubo de entrada de Ng foram adicionados 1,3 g (3,71 mmol) de tosil-hidrazona atrás referida e 3,0 ml (41,1 mmol) de cloreto de tionilo. A mistura reaccional proporcionou um precipita do cristalino por repouso à temperatura ambiente durante uma hora, o qual foi concentrado com hexano para proporcionar um sólido, p.f. 8O-81°C, 0,33 g (39%)· A parte restante da mistu ra reaccional foi cromatografado utilizando cloreto de metile no para proporcionar um adicional de 0,33 g do produto.

C» 4-(4-(2-(4-(3~Benzisotiazolil)piperazinil)etil)fenil)-l,2, 3-tiadiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 0,90 g (4 mmol) de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-l,2,3-tiodiazole, 0,88 g (4 mmol) de N-benzisotiazolilpiperazina, 0,84 g (8 mmol) de carbonato de sódio, 1,39 ml (8 mmol) de di-isopropiletilamina, 2 mg de iodeto de sódio e 40 ml de metilisobutilcetona. A mis tura reaccional foi sujeita a refluxo durante 2,5 dias, arrefecida, filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno para proporcionar um óleo, que foi tomado em cloreto de metileno e precipitado por adição de éter saturado com HC1. 0 sólido foi filtrado, lavado com éter, seco sob azoto, lavado com acetona e seco para proporcionar um sólido branco, p.f . 257259°C, 1,02 g (57,^·%).

Exemplo 17

A. 4-(4~(4-Clorobutil)f enil )-1,2,3~tia-diazole

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 6,25 g (29,65 mmol) de p-(4-clorobutil)acetofenona, 5,57 g (29,65 mmol) de tosil-hidrazina e 50 ml de etanol. A mistura foi sujeita a refluxo durante 3,5 horas, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em 23, 4 ml (326 mmol) de cloreto de tioni lo e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo cromatografado em sílica gel utilizando como eluente hexano/cloreto de metileno para proporcionar um óleo, 6,1 g (81,5%). RMN(CDCl^): 1,84 (m, 4h), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 e 7,95 (m, 8,59 (s, 1H).

B. 4-(4-(4-(4-(3-Benzisotiazolil)piperazinil)butil)fenil)-l,

2,3-tiadiazole

Num balão de fundo redondo de 65 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 1,43 g (5,66 mmol) de 4-(4-(4-Clorobutil)f enil)-l, 2,3’’iiadiazole, 0,90 g (4,11 mmol) de N-benzisotiazolilpiperazina, 1,43 ml (8,22 mmol) de di-isopropiletilamina, 0,87 g (8,22 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 3θ ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo du rante 24 horas, arrefecida, filtrada e o filtrado foi evapora do. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando ace tato de etilo/cloreto de metileno como eluente para se obter um óleo, que foi tomado em acetato de etilo e precipitado por adição de acetato de etilo saturado com HC1. 0 sólido foi fil trado, lavado com acetato de etilo e seco para proporcionar 1,70 g (87,6 %) , p.f. 246~247°C, de um sólido branco.

Exemplo 18

A. Ácido 6-fluoro-l-naftóico

Num balão de fundo redondo de 1 litro munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 345 ml (3»ó8 mol) de fluorobenzeno e 48 g (0,428 mol) de ácido fu róico. λ suspensão sob agitação foi adicionado em porçães 120 g (O,899 mmol) de cloreto de alumínio. A mistura reaccional foi agitada a 95°C durante 16 horas e em seguida arrefecida bruscamente por adição de gelo/água/HCl IN. Após uma hora de agitação, a camada aquosa foi decantada e foram adicionados benzeno e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após uma hora de agitação, as camadas foram separadas, a cama da aquosa foi lavada com benzeno, acidificada e extraída em acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada obtendo-se um sólido. 0 sólido foi triturado com éter isopropílico para se obter 5»0 g (6,1%) de um sólido branco, RMN(DMSO-d₆): 7,0-8,0 (m, 5H) , 8,6 (m, ÍH).

B. 6-Fluoro-l-amino-naftaleno

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante, funil de adição e tubo de entrada de foram adicionados 5»0 g (26,3 mmol) de ácido 6-fluoro-l-naftóico e 50 ml de acetona. Â suspensão sob agitação foram adicionados gota a gota 6,25 ml (28,9 mmol) de azida de difenilfosforilo e 4 ml (28,9 mmol) de trietilamina. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 1 hora, deitada em água/acetato de etilo e filtrada. 0 filtrado foi lavado com água e salmoura , seco sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi ainda tratado com HC1 para formar o sal cloridrato e em seguida libertado com hidróxido de sódio para proporcionar a base livre na forma de um óleo, 1,0 g (24%),

C· l-Benzil-4-(6-fluoronaftil)-piperazina

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 1,0 g , (6,21 mmol) de 6-fluoro-1-amino-naftaleno, 1,8 g (7»76 mmol) de N-benzil-bis(2-cloroetil)amina, 3,3 ml (19,2 mmol) de di-isopropiletilamina e 5θ ml de isopropanol. A mistura reaccio nal foi sujeita a refluxo durante 24 horas, arrefecida e evaporada para se obter um óleo. 0 óleo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para se obter o óleo. 0 óleo foi cromatografa do em sílica gel utilizando cloreto de metileno como eluente para proporcionar 1,5 g (75,5%) de um óleo.

D. N-(1-(6-fluoro)naftil)piperazina

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de tubo de entrada de Ng foram adicionados 1,5 g (4,69 mmol) de l-benzil-4-(6-fluoronaftil)-piperazina, 1,2 ml (31,3 mmol) de ácido fórmico, 3,0 g 5% de paládio em carvão activado e 50 ml de etanol. A mistura reaccional foi agitada à. temperatura ambiente durante 16 horas, o catalisador foi filtrado sob Ng e o solvente foi evaporado. 0 óleo (0,420 g, 39%) foi utilizado imediatamente no passo que se segue.

E. 4-(4-(2-(4-(6-Fluoronaft-l-il)-piperazinil)etil)fenil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 500 mg (2,17 mmol) de N-(l-(6-fluoro)naftil)piperazina, 700 mg (2,17 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-aminotiazole, 46o mg (4,35 mmol) de carbonato de sódio, 0,37 ml (2,17 mmol) de di-isopropiletilamina, e 25 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 24 horas, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi cromatofrafado em sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo. As fracções de produto foram combinadas, dissolvida em cloreto de metileno/metanol, tratada com acetato de etilo saturado com HC1 e o precipitado foi concentrado e seco para se obter

um sólido branco, p,f. 22O-225°C, 297 mg (25»3%)· RMN (DMSO-d₆): 3,3-3,6 (m, 10H) , 3,7-3.8 (m, 2H), 7.2-8,3 (m, 11H), 11,6 (bs, 2H).

Exemplo 19

- ( 4-(2-(4-(6-Fluoronaft-l-il)piperaziníl)e til)f enil)-tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 750 mg (3»27 mmol) de N-(1-(6-fluoro)naftil)piperazina, 1,05 g (3»27 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-tiazol-2-ona, 700 mg (6,52mmol) carbonato de sódio, 0,60 ml (3»27 mmol) de di-isopropiletilamina, 2 mg de iodeto de sódio e 35 ml de metil-isobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 24 horas, foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e salmoura,se co sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando como emuente cloreto de meti leno/acetato de etilo. As fracçoes de produto foram concentra das para se obter um sólido, 281 mg (19%), p»f» 228-270°C . RMN (DMSO-d^): 2,7-3.3 (m, 12Ii), 6,80 (s, 1H), 7.1-8,2 (10H), 11,8 (bs, 1H).

Exemplo 20

4-(4-(2-(4-(6-Cloronaft-l-il)piperazilil)etil)fenil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e de tubo de entrada de N^ foram adicionados 44o mg (1,55 mmol) de N-(1-(6-cloro)naftil)piperazina (preparada por analogia com o composto de flúor do Exemplo 19D), 500 mg (1,55 mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)-2-amino tiazole, 500 mg (4,66 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de io deto de sódio e 30 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 24 horas, foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, foi la vado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evapo rado. 0 resíduo foi tomado em éter/cloreto de metileno e precipitado por adição de gás de HC1. 0 precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para se obter um sólido, 425 mg (42,^), p.f. 21O-215°C. RMN (DMSO-d^j 3,0-4,0 (m, 12Ii) , 7.2-8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).

Exemplo 21

4-(4-(2-(4-(3-Benzisotiazolil)piperazinil)etil)tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido com refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionadas 1,0 g (4,57 mmol) de 3~plperazinil-benzisotiazole, 1,46 g (4,57mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)fenil)tiazol-2-ona, 970 mg (9.13 mmol) de carbonato de sódio, 6oO mg (4,57 mmol) de di-isopropiletilamina, 2 mg de iodeto de sódio e 35 ml de metil isobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo du rante 24 horas, foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e salmoura, seco so bre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/ /acetato de etilo. As fracções de produto foram dissolvidas em cloreto de metileno/acetato de etilo e foi precipitado com gás de HC1. 0 precipitado foi filtrado para se obter um sólido, p.f. 190°G, 455 mg (21,9%).

Exemplo 22

4-(4-(4-(4-(3-Benzisotiazolll)piperazinil)butil)f enil)-2-aminotiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 1,22 g (3,52 mmol) de 4- (4-(4-ci'orobutil)f enil)-2-aminotiazole, 0,9θ g (3»52 mmol) de 3-piperazinil-benzisotiazole, 1,84 ml (10,57 mmol) de di-isopropiletilamina, 0,75 g (7.04 mmol) de carbona to de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 35 ml de metilisobutil cetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 6

dias, foi arrefecida e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/ /acetato de etilo e as fracções de produto foram dissolvidas em cloreto de metileno/metanol e o produto foi precipitado por adição de cloreto de metileno saturado de HC1. 0 precipitado foi filtrado e seco para se obter um sólido, 242 mg (13/'o) p.f. 258-261°C. RMtf (DMSO-d₆): 1,6-1,8 (m, 4h), 2,7 (t, 2H),

3.2- 3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-8,2 (m, 8H).

Exemplo 23

4-(4-(2-(4-(3-B enzisotiazolil)piperazinil)etil)f enil)-2-me~ tiltiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de Ng foram adicionados 0,95 g (4,34 mmol) de 3-piperazinil-benzisotiazole, 1,38 g (4,34mmol) de bromidrato de 4-(4-(2-cloroetil)-fenil)-tiazol-2-ona, 1,51 ml (8,68 mmol) de di-isopropiletilamina, 0,92 g (8,68 mmol)de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 4o ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo du rante 6 dias, foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi croma tografado sobre sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo e as fracções de produto foram toma das em éter/cloreto de metileno e o produto precipitado por adição de éter saturado de HC1, 0 precipitado foi filtrado e seco para se obter um sólido, p.f. 135-14o°C, 1,09 g (51%), RMN (DMSO-d₆)j 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d, 2h),

7.3- 8,2 (m, 9H).

Exemplo 24

4-(4-(2-(4- (Naf t-l-il )piperazinil) etil )f enil )~1,2,3-tiadjazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 0,64 g (2,83 mmol) de 4-(4-(2-cloroetil)f enil)-l, 2,3tiadiazole, 0{60 * g (2,83 mmol) de N-(l-naftil)piperazina, 0,49 ml (2,83 mmol) • de di-isopropiletilamina, 0,60 g (5,66 mmol) de carbonato de

sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 20 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 4 dias,foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo e as fracções de produto foram dissolvidas em acetato de etilo e o produto precipitado com acetato de etili saturado com HC1. 0 precipitado foi filtrado e seco para se obter um sólido, 0,62 g (50%), p.f. 286-289°C. RMN (DMSO-d₆ e TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 8fi), 7,5-8,2 (m. 11H), 9,42 (s, 1H).

Exemplo 25

4- (4-(4-(4- (3-0ianopiridin-2-il )piperazinil )butil )f enil)-2-amino-tiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N₂ foram adicionados 2,37 g (6,81 mmol) de bromidrato de 4-(4-(4-clorobutil)fenil)-2-aminotiazole, 1,28 g (6,81 mmol) de 3^-oiano-2-piperazinilpiridina, 2,38 ml (13,6 mmol) de di-isopropiletilamina, 1,44 g (13,6 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 4o ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a re fluxo durante 4 dias, foi arrefecida e evaporada. O resíduo foi triturado com acetato de etilo e o sólido resultante foi cromatografado sobre sílica gel com cloreto de metileno/aceta to de etilo. As fracções de produto foram dissolvidas em acetato de etilo, o produto foi precipitado com acetato de etilo saturado de HC1, o precipitado foi filtrado e seco para se ob ter um sólido, 1,84 g (55%), p.f. 155-162°C. RMN (DMSO-d_ó)s 1,6-1,8 (m, 4h), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 (m, 10H), 7,34 (s, 1H),

7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).

Exemplo 26 * A· 4-Clorobutilac etof enona

Num balão de fundo redondo de 250 ml foram adi cionados 5,0 g (28,65 mmol) de 4-clorofenilbutano e 10 ml de

1,2-dicloroetano. Na solução sob agitação foi adicionada uma solução de 4,35 g (32,62 mmol) de cloreto de alumínio e 4,22 ml (59,31 mmol) de cloreto de acetilo em 50 ml de 1,2-dicloro -etano. A solução libertou HC1 quando foi agitada à temperatu ra ambiente durante 1 hora. Foi em seguida deitada em água , as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com HC1 IN, com solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para se obter um óleo, 6,7 g (>100%. RMN (CDCl^): 1,76 (m, 4h), 2,54 (m, 3H) 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 e 7,85 (m, 4h). IR (cm.^-1, neat)s 1678 (c=o).

B. Bromidrato de 4-(4-clorobutil)fenil-2-metiltiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de entrada de Ng foi adicionado o óleo atrás preparado com 15 ml de ácido acético. Foi adicionado gota a gota bromo (1,53 ml , 29,65 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente du rante 15 minutos (descolora em cerca de 7 minutos). A solução foi cuidadosamente tomada em acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para se obter um óleo, 8,9 g (cerca de 100% de rendimento).

óleo foi dissolvido em 70 ml de acetona,tra tado com 2,23 g (29,65 mmol) de tio-acetamida e sujeito a refluxo durante 15 horas, A mistura reaccional foi arrefecida e evaporada até o volume de 10 ml para proporcionar um precipitado. Após a filtração, o precipitado foi lavado com 10 ml de acetona, em seguida foi lavado cuidadosamente com éter e seco para se obter um solido branco, p.f. 128-129° C, 6,8 g (66,2%)· θ· 4-(4-(4-(4-(3-Benzisotiazolil)piperazinil)butil)fenil)-2-metiltiazole

Num balão de fundo redondo de 100 ml munido de

refrigerante e tubo de entrada de foram adicionados 1,43 g (4,11 mmol) de bromidrato de 4-(4-clorobutil)fenil)-2-metiltiazole, 0,90 g (4,11 mmol) de N-benzisotiazolilpiperazina, 0,72 g (4,11 mmol) de di-isopropiletilamina, 0,87 g (8,22mftol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 40 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 31 horas, foi arrefecida, filtrada e o filtrado evapo rado. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno para pro porcionar um óleo que foi tomado em cloreto de metileno e pre cipitado por adição de éter saturado com HC1. 0 sólido foi filtrado, lavado com éter, seco rapidamente, lavado em seguida com uma mínima quantidade de acetona e seco para proporcio nar um sólido branco, p.f. 207-212°C, 1,87 g (87,2%).

RMN (DMSO-d^).· 1,6-1,8 (m, 4h) , 2,64 (t, 2H) , 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4h), 3,4-3,6 (m, 4h), 4,0 (d, 2H), 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, 1H).

Exemplo 27

A. 4-(4-(4-Clorobutil)fenil)-tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 500 ml munido de tubo de entrada de foram adicionados 18 g (60 mmol) de bro mometil-(p-clorobutil)fenilcetona, 5,76 g (60 mmol) de tiocia nato de potássio e 140 ml de acetona. A mistura reaccional re sultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e rapidamente se depositou um precipitado branco. Em seguida foi filtrada e o filtrado foi evaporado para se obter um óleo. 0 óleo foi tomado em 100 ml de etanol fervente e foi adiciona do muito lentamente 5θ ml de HC1 para manter a solução durante 1,5 horas. Em seguida foi adicionado 1 ml de ácido sulfúri. co concentrado e a mistura .reaccional foi sujeita a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e decan tada uma pequena quantidade de óleo negro para 1,2 1 de água. A mistura aquosa foi agitada durante 20 minutos e o precipita • do foi filtrado, lavado com água e hexano e seco para se obter

um sólido amarelo, p.f. 111-117°C, 11,89 g (7^,9 %) · PMN (CDC1₃): 1,79 (m, 4h), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4h).

b. 4-(4-(4-(4-(3-B enzi sotiazolil)piperazinil)butil)f enil)tiazol-2-ona

Num balão de fundo redondo de 125 ml munido de refrigerante e tubo de entrada de N^ foram adicionados 1,10 g (4,11 mmol) de 4-(4-(4-clorobutil)fenil)-tiazol-2-ona, 0,9θ g (4,11 mmol) de N-(3-benzoisotiazolil)piperazina, 0,87 g (8,22 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio e 40 ml de metilisobutilcetona. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 44 horas, foi arrefecida, filtrada e o filtra do foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo e as fracções de produto foram concentradas e evaporadas. 0 resíduo foi tomado em cloreto de metileno/metanol, tratado com éter saturado com HC1 e evaporado. 0 sólido resultante foi triturado com acetona para proporcionar 1,10 g (55$) de um sólido branco, p.f. 14O-145°C. RMN (DMSO-dg)! 1,6-1,8 (m, 4h), 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4h), 3,4-3,6 (m, 4h), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, lfí),

7,2-8,1 (m, 8H).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de um composto com . a fórmula ou de um seu sal de adição de vel, na qual,

Ar representa um grupo fenilo -cianopiridilo; naftilo ou um mificado em 5 ou 6 possuindo o referido anel um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre ou dois átomos de azoto um dos quais pode ser substituído por oxigénio ou enxofre ou o referido he terocíclico está condensado com benzeno; cada um dos grupos referidos naftilo, anel heterocíclico ou anel benzo-heterocíclico opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou um grupo trifluorometilo, sendo a referida substituição no caso dos grupos referidos naftilo ou anel benzo-heterocíclico no anel não ligado ao grupo piperazinilo;

ácido farmaceuticamente aceitáou 3-trifluorometilfenilo; 3“ anel heterocíclico aromático ra > , n é
2, 3 ou 4;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C--C₃)i

X representa um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre e

Z-Y representa C-H, C-OH, C-SH, C-NHg, C-alquilo(C^-C^), C-al quilamina(C^-C₃) ou N, com a condição de se Z-Y representar um átomo de azoto que X não seja oxigénio, caracterizado por compreender fazer reagir uma piperazina com a fórmula II:

Ar - N

NH

II com um composto com a fórmula III:

na qual Hal representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou io-

- 34 »» do e Ar, R, X e Z-Y têm as significações anteriores.

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por n ser 2 e R representar um átomo de hidrogénio .

_ ₃a _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Ar representar um grupo naftilo ou repre sentar um anel heterocíclico aromático ramificado em 5 ou 6 condensado com benzo.

Processo de acordo
3, caracterizado por X representar representar C-NHg.

com as reivindicações 1 ou um átomo de enxofre e Z-Y

- 5» Processo de acordo com a reivindicação 3» racterizado por Ar representar um grupo benzisotiazolilo.

ca35

Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 3 em que Ar representa um anel heterocíclico aromático rami ficado em 5 ou 6 condensado com benzo, caracterizado por o re ferido benzo ser substituido por um átomo ou grupo escolhido de entre flúor, cloro ou trifluorometilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Hal ser iodo quando X representa azoto e Z-Y representa azoto.