PT91712A

PT91712A - Processo de preparacao de derivados da quinoleina

Info

Publication number: PT91712A
Application number: PT91712A
Authority: PT
Inventors: Jean-Marc Paris; Marie-Christine Dubroeucq; Christian Renault
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-09-13
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1990-03-30
Also published as: HUT55390A; EP0362006A1; US5017576A; DK449989D0; NO893653D0; SU1709911A3; FR2636327A1; AU4128189A; TNSN89096A1; JPH02115169A; DK449989A; IL91605A0; NO893653L; NZ230615A; MA21626A1; ZA896948B

Description

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 a

-3- MEMÓRIA descritiva 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da quinoleina de fórmula

e de medicamentos que os contêm.

Na fórmula (i): - R^ representa um radical trifluorometilo, R2 e Rj formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical morfolino, e R^ representa um radical 4-metilfenilo, 4--clorofenilo, 2,3 ou 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metil-3--fluorofenilo1 2,4-difluorofenilo ou 4-aminofenilo, ou - R^ representa um radical trifluorometilo, R2 e formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical tiomorfolino, ou R2 representa um radical metilo e R^ representa um radical 2-metoxietilo e R^ representa um radical 4-me tilfenilo, ou - R^ representa um átomo de cloro ou de flúor ou um radical metoxi, R2 e R^ formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical morfolino e R^ representa um radical 4-metilfenilo.

Os compostos de fórmula (i), com excepção daquele para os quais R^ representa um radical 4-aminofenilo, podem ser preparados por acção duma quinolona de fórmula:

-4- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 na qual R^ e têm os mesmos significados .que na fórmula (i), com a excepção de R^ n3o poder representar um radical 4-aminofe-nilo, sobre um derivado de fórmula:

Hal - CH2 - CO - NR2R3 (III) na qual R2 e R^ têm os mesmos significados que na fórmula (i) e Hal representa um átomo de halogéneo (cloro ou bromo de preferêji cia).

Esta reacção efectua-se, de preferência, na presença dum carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de sódio ou de potássio, no seio de um solvente orgânico tal como uma cetona como a butanona-2, a uma temperatura compreendida entre 20SC e a temperatura de ebulição do solvente.

As quinolonas de fórmula (li) podem ser obtidas por cicli zaçao de um derivado de fórmula:

na qual R^ e R^ têm os mesmos significados que na fórmula (II).

Esta ciclização efectua-se geralmente num solvente orgânico tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno, na presença de terc-butilato de sódio, à temperatura de ebulição do solvente.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos por acção de um derivado aminado de fórmula:

na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (i), ou um sal de um tal derivado com um ácido, sobre um derivado clorado de -5- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 λ·// // fórmula (VI)

Cl - CO - r4 na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (li).

Esta reacção efectua-se, de preferência, no seio de um solvente orgânico tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno, na presença de piridina» a uma temperatura próxima de 20SC.

Os derivados aminados de fórmula (V) podem ser obtidos por oxidação de um derivado de fórmula:

R 1 (VII) CHOH-CH, NH-C0-C(CH3)3 na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), seguida da libertação do grupo amino. A oxidação pode ser efectuada por meio de anidrido crómi-co, no seio duma cetona tal como a acetona, a uma temperatura cojn preendida entre -52C e 02C e a libertação da amina por meio dum ácido tal como o ácido clorídrico, no seio dum álcool tal como o metanol ou o butanol.

Os derivados de fórmula (VII) podem ser preparados por acção de acetaldeido sobre um derivado de fórmula: '1 (VIII)

A .NH-C0-C(CH3)3 na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se por meio de butil-lítio num solvente orgânico tal como o hexano, a uma temperatura compreendida entre -78SC e 209C. -6- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936

Os derivados da fórmula (l/IIl) podem ser obtidos por ac-çSo do cloreto de pivaloílo sobre um derivado de fórmula: 1

R (IX)

na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (i).

Esta reacção efectua-se, de preferência, num solvente orgânico tal como o benzeno ou tolueno, em presença duma trialquil-amina ou de piridina, a uma temperatura compreendida entre OQC θ 209C.

Os derivados de fórmula (111) para os quais representa um átomo de cloro ou de flúor podem igualmente ser obtidos por aç: ção dum derivado de fórmula (IX), na qual R^ tem os mesmos significados que anteriormantei sobre o 4-metilbenzoilacetato de etilo.

Esta reacção efectua-se geralmente por meio de ácido pol_i fosfórico, a uma temperatura compreendida entre 100 e 1709C. 0 produto é obtido em mistura com a 7-fluoro ou 7-cloro-2-(4-metil-fenil)quinolona-4.

Esta mistura pode ser utilizada tal e qual para a prepara ção do composto de fórmula (i).

Os compostos de fórmula (i), à excepção daqueles para os quais representa um radical 4-aminofenilo, podem igualmente ser preparados por acçSo dum cloreto de ácido de fórmula:

na qual R^ e R^ têm os mesmos significados que na fórmula (I), com a excepção de R^ n<3o poder representar um radical 4-aminofenilo, sobre uma amina de fórmula: -7- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 ,'y- HNR2R3 (XI) na qual R£ e R^ têm os mesmos significados que na fórmula (i).

Esta reacção efectua-se, de preferência, no seio dum solvente clorado tal como o clorofórmio ou o cloreto de metileno, em presença duma amina terciária tal como a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 20QC e a temperatura de ebulição do solvente.

Os cloretos de ácido de fórmula (x) podem ser obtidos por acção dum agente de cloração tal como o cloreto de tionilo, sobre 0 ácido correspondente.

Esta reacção pode ser realizada no seio dum solvente inex te tal como 0 clorofórmio ou o tolueno, de preferência à tempera tura de ebuliçSo do solvente.

Os ácidos correspondentes podem ser preparados por hidrólise dos ésteres etílicos correspondentes.

Esta hidrólise efectua-se geralmente por meio duma solução aquosa de soda, à temperatura de ebulição do meio reaccional.

Os ésteres etílicos podem ser obtidos por acção duma qui-nolona de fórmula (li), sobre 0 bromoacetato de etilo.

Esta reacção efectua-se de preferência, no seio duma cetjo na como a butanona-2, em presença dum carbonato de metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou de sódio, à temperatura de ebulição do solvente. 0 composto de fórmula (i), para o qual representa um radical 4-aminofenilo, pode ser obtido por redução da 4-/""(2-(4--nitrofenil)-5-trifluorometil-quinolil-4)oxiacetil_7morfolina.

Esta reacção efectua-se geralmente por meig de paládio em carvão activado e de ácido clorídrico, no seio dum álcool tal coma o metanol, etanol, isopropanol ou uma mistura destes solventes. A 4-/”(2-(4-nitrofenil)-5-trifluorometil-quinolil-4)oxi-acetil^/morfolina pode ser obtida pelos processos descritos ante-riormente para a preparação dos compostos de fórmula (i).

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos -8- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 descritos anteriormente, são tratadas seguindo os métodos clássicos físicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização ou cromatografia).

Os compostos de fórmula (i) apresentam propriedades farma cológicas interessantes, reveladoras duma actividade ansiolítica, hipnótica anti-convulsiva e anti-epiléptica.

Estes compostos apresentam .in vitro uma boa afinidade pelos sítios receptores da benzodiazepina, em concentraçBes inferio res ou iguais a 100 nM, segundo a técnica descrita por O.C.Blan-chard e L. 3ulou, 3. of Neurochemistry, 40, 601 (1983), inspirada nos trabalhos de Squires e Braestrup, "Nature", 266, 732 (1977).

Nos ratinhos, mostraram-se activos, em doses inferiores ou iguais a 25 mg/kg, por via oral, face a convulsões induzidas pelo pentetrazol, segundo uma técnica semelhante à de Everett e Richards, ”3. Pharmacol.", 81, 402 (1944).

Os compostos de fórmula (I) apresentam fraca toxicidade. Para os ratinhos, o seu DL^ é geralmente superior a 300 mg/kg por via oral. São particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) na qual representa um radical trifluorometilo, R2 e R^ foram, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo morfolino e R^ representa um radical 4-metilfenilo, 4-cloro fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metil-3-fluorofenilo ou 2,4-difluorofanilo. 0s exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mos. tram como é que 0 invento pode ser posto em prática. EXEMPLO 1 A uma suspensão agitada de 2,4 g de 2-(4-metilfenil)-5--trifluorometil quinolona-4 e de 1,3 g de 4-(2-cloroacetil)morfo lina em 50 cm^ de butanona-2, juntam-se .2,2 g de carbonato de potássio anidro. Aquece-se 3 horas ao refluxo, arrefece-se à temp.e ratura ambiente (202C aproximadamente), eliminam-se os insolúveis por filtração, lavam-se com butanona-2, reunem-se as fases orgâni cas e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Após a recris- -9- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 talização do resíduo em acetonitrilo, isolam-se 2,6 g de 4-/"~(2--(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolil~4)oxiacetil_7morfolina que funde a 1722C. A 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se ao refluxo, durante 1 hora, 2,8 g de l\!-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metilbenzamida e 1,07 g de terciobutilato de potássio em 30 cm"1 2 3 de tolueno. Ar- refece-se à temperatura ambiente (20SC aproximadamente), juntam- 3 3 -se 0,55 cm de ácido acético glacial e dilui-se com 30 cm de água e 15 cm"3 de éter etílica. A suspensão â agitada 30 minutos, o precipitado á seco ao ar, lavado duas vezes com éter etílico, depois com água e finalmente seco. Apresenta um ponto de fusão superior a 2602C. A l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metilbenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: agita-se à temperatura ambiente (2QSC aproximadamente) durante 45 minutos, 2,39 g de clori drato de 2-amino-6-trifluoromatilacetofenona, 1,45 cm"3 de cloreto 3 3 de 4-metilbenzoílo e 1,7 cm de piridina em 20 cm de tolueno ani 1 3 dro. Ounta-se em seguida 20 cm de água e 80 cm de acetato de etilo. A fase aquosa á decantada e a fase orgânica é lavada com três vezes 25 cm^ de água, seca com sulfato de magnésio e evapora 3 da sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é agitado em 50 cm de éter de petróleo, filtrado e lavado com éter de petróleo. Esta operação é repetida duas vezes. Obtêm-se assim 2,5 g de N-(2-ace til-3-trifluorometilfenil)-4-metilbenzamida que funde a 171SC. 2 0 cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilacetofenona pode ser preparado da maneira seguinte: aquece-se ao refluxo durante 3 horas e 30 minutos, 67 g de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)- -2,2-dimetil propionamida numa mistura de 670 cm^ de ácido clorí- 3 drico concentrado e de 670 cm de etanol. Arrefece-se à temperatura ambiente (2Q2C aproximadamente). 0s solventes são evaporados sob pressão reduzida, o resíduo cristalizado é passado várias vezes por tolueno, evaporando de cada vez, para eliminar a água res_ tante, lavado com éter etílico e em seguida com éter de petróleo 40-603 e finalmente seco sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 50,4 g de cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilacetofenona que 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936

-10-funda a 1632C. A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropiona-mida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma solução arrefecida a -59C, de 36 g de N-(2-(cl.-hidroxietil)-3-trifluarometilfe nil)-2,2-dimetilpropionamida em 1 000 cm de acetona, juntam-se em porções, durante 20 minutos, 37 g de anidrido crómico. Agita--se durante 15 minutos a -59C, em seguida juntam-se, em porções 19 g suplementares de anidrido crómico. Continua-se a agitação por mais 15 minutos a -59C, e depois introduzem-se lentamente a esta temperatura, 120 cm3 de isopropanol a fim de destruir o excesso de anidrido crómico. Deixa-se subir a temperatura até à temperatura ambiente (2QSC aproximadamente) e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com 700 cm3 de água e 1 000 cm·5 de éter etílico e agitado durante uma hora. Elimina-se por filtração um ligeiro insolúvel que se lava com água e éter etílico. As fases aquosas e orgânicas são reunidas, a fase aquo- 3 sa é decantada e lavada com duas vezes 200 cm de éter etílico.

As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 vezes 100 cm3 de água, 2 vezes 100 cm3 duma solução a 5% de bicarbonato de potássio e 2 vezes 100 cm3 de água, secas sobre sulfato de magnésio e finalmente evaporadas sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 34,3 g de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropionamida que funde a 1429C. A N-(2-(ad-hidroxietil)-3-trifluorometilfenil)-2,2-dimetil propionamida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma solução de 7,7 g de N-(3-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropionamida em 40 cm3 de tetra-hidrofurano seco colocada sob atmosfera de azçi to e arrefecida a 10QC, junta-se, em 15 minutos, 45 cm3 duma solu ção 1,37 M de N-butil-lítio em hexano e agita-se 2 horas a esta temperatura. Arrefece-se, em seguida, a solução a -789C e introduzem-se duma só vez 17,5 cm3 de acetaldeído arrefecido a -782C. A temperatura eleva-se rapidamente a 12QC e depois torna a descer. Logo que o meio reaccional estiver a -109C, juntam-se rapidamente 150 cm3 de água. Após evaporação do tetra-hidrofurano sob pressão reduzida, retoma-se a suspensão com 200 cm3 de éter etílico e agita-se até à dissolução. A fase aquosa é decantada, a fase or- -11- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 gânica é lavada com três vezes 20 cm^ ds água, seca com sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é retomado em 100 cm^ de éter de petróleo a 40-603 e deixado a re-fluxar. A suspensão branca assim obtida é arrefecida, o precipitado é seco ao ar, embebido 2 vezes em éter de petróleo, lavado com éter isopropílico previamente arrefecido a -709C e finalmente seco sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 6,2 g de N-(2-(o6-hidro xietil)-3-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropionamida que funde a 1729C. A N-(2-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropionamida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma solução, sob atmosfera 3 de azoto, de 130 g de 3-trifluorometilanilina em 1300 cm de tolu 3 eno, juntam-se 118 cm de trietilamina. Após arrefecimento a 3 10SC, introduzem-se em 45 minutos, 105 cm de cloreto de pivaloí- lo e agita-se a uma temperatura próxima de 20SC durante uma hora. 3 3 A suspensão é retomada com 500 cm de água e 300 cm de acetato de etilo. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é lavada com 200 cm^ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, 3 3 lavadas com 300 cm de água, 200 cm duma solução normal de ácido clorídrico e depois com 200 cm^ de água e secas com sulfato de magnésio. 0 solvente ô eliminado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é retomado com 3 vezes 100 cm^ de éter de petróleo a 40-609 e depois seco. Obtêm-se assim 183,4 g de N-(3-trifluorome tilfenil)-2,2-dimetilpropionamida que funde a 1Q79C, EXEMPLO 2 0pera-se como no Exemplo 1 mas partindo da 2,9 g de 2-(4--clorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,62 g de 4-(2-cloro acetil)morfolina e de 2,5 g de carbonato de potássio anidro em 60 cm"5 de butanona-2. Após recristalização em acetonitrilo, isolam--se 3,2 g de 4-/~2-(4-clorofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxi-acetil_7morfolina que funde a 1792C. A 2-(4-clorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a pa£ tir de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-clorobenzamida (3,5 g) -12- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 e de terciobutilato de potássio (l,24 g) em 40 cm^ de tolueno, pro longando o tempo de aquecimento a 1 hora e 30 minutos. Apresenta um ponto de fusão superior a 2609C. A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-clorobenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no Exemplo 1 p.a ra a preparação da N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metilben- zamida, a partir de cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilacetofe 3 3 nona (2,7 g), de cloreto de 4-clorobenzoílo (1,58 cm ) e de 2 cm de piridina em 30 cm^ de tolueno anidro, prolongando o tempo de reacção a 2 horas. Apresenta um ponto de fusão igual a 2109C. EXEMPLO 3

Opera-se como no exemplo 1 mas partindo de 2,6 g de 2 —(4— -fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,53 g de 4-(2-clo-roacetil)morfolina e de 2,35 g de carbonato de potássio anidro em 60 cm^ de butanona-2. Após recristalização numa mistura de éter isopropllico-acetonitrilo (37-10 em uolume), isolam-se 3,2 g de *-Z"( 2 -(4-f luorof enil)-5-trifluorometilquinolil-4) oxiacetil__7(nor-folina que funde a 16490. A 2-(4-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4- pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a paj? tir de l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-fluorobenzamida (3 g) e de terciobutilato de potássio (1,13 g) em 40 cm de tolueno, prolongando a 2 horas o tempo de reacção. Apresenta um ponto de fusão superior a 26Q9C. A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-fluoro-benzamida pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-meti_l benzamida a partir de cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilaceto fenona (2,7 g), de cloreto de 4-fluorobenzollo (l,49 cm·5) e de 2 3 3 cm de piridina em 30 cm de tolueno anidro, prolongando a 2 horas o tempo de reacção. Apresenta um ponto de fusão igual a 200SC. EXEMPLO 4 0pera-se como no exemplo 1 mas partindo de 2,6 g de 2-(2-

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -13- -fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona~4, de 1,53 g de 4-(2-clo-roacetil)morfolina e de 2,35 g de carbonato de potássio anidro em 60 cm3 de butanona-2, prolongando a 4 horas e 30 minutos o tempo de reacção. Após recristalização numa mistura de éter isopropíli co-acetonitrilo (37-16 em v/olume), isolam-se 3,2 g de 4(2 — (2— -fluorofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxiacetil_7morfolina que funde a 172QC. A 2-(2-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a par; tir de l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2-fluorobenzamida (3,2 g) e de tercio-butilato de potássio (l,2 g) em 40 cm3 de tolueno, prolongando a 2 horas o tempo de reacçao. Apresenta um ponto de fusão superior a 2609C, A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2-fluorobenzamida p.o de ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da l\l-(2-acetil-3-trifluorometilf enil)-4-metil- benzamida, a partir de cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilace- tofenona (2,7 g), de cloreto de 2-fluorobenzoílo (l,5 cm3) e de 2 3 3 cm de piridina em 30 cm de tolueno anidro. Apresenta um ponto de fusão igual a 100sC. EXEMPLO 5

Opera-se como no exemplo 1 mas partindo de 2,4 g de 2-(4--metoxifenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,64 g de 4-(2-clo-roacetil)morfolina e de 2,50 g de carbonato de potássio anidro em 60 cm3 de butanona-2. Após recristalização em acetonitrilo, isolam-se 3,2 g de 4-/""(2-(4-matoxifenil)-5-trifluorometilquinolil--4)oxiacetil_7morfolina que funde a 175QC. A 2-(4-metoxifenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a par, tir da N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metoxibenzamida (3,34 g) e de tercio-butilato de potássio (1,22 g) em 40 cm3 de tolueno, prolongando a 6 horas o tempo de reacção. Apresenta um ponto de

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -14- fusão superior a 260SC. A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metoxibenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metil benzamida, a partir de cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilace-tofenona (2,7 g), de cloreto de 4-metoxibenzo£lo (l,75 cm^) e de 2 cm de piridina em 30 cm^ de tolueno anidro, prolongando o tempo de reacção a 2 horas. Apresenta um ponto de fusão igual a 171BC. EXEMPLO 6

Opera-se como no exemplo 1, mas partindo de 2,6 g de 2--(4-metil-3-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,46 g de 4-(2-cloroacetil)morfolina e de 2,2 g de carbonato de potássio anidro em 60 cm^ de butanona-2. Apâs recristalização numa mistura de éter isopropílico-acetonitrilo (34-9 em v/olume), isola-se 2,7 g de 4-/~(2-(4-metil-3-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolil--4)oxiacetil_7morfolina que funde a 1699C. A 2-(4-metil-3-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona -4, a partir de l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-fluo robenzamida (2,9 g) e de tercio-butilato de potássio (l,06 g) em 40 cm^ de tolueno. Apresenta um ponto de fusão superior a 260SC. A l\l-(2-acetil-3- trifluorometilf enil)-4-me til-3-fluo robenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)--4-metilbenzamida, a partir do cloridrato de 2-amino-6-trifluoro-metilacetofenona (2,7 g), de cloreto de 4-metil-3-fluorobenzoilo (2,32 g) e de 2 cm"5 de piridina em 30 cm^ de tolueno anidro. Apre senta um ponto de fusão igual a 1642C. EXEMPLO 7

Opera-se como no exemplo 1 mas partindo de 1,8 g de 2-(3--fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,06 g de 4-(2-clo- -15- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 roacetil)morfolina e de 1,60 g de carbonato de potássio anidro em 36 cm"5 de butanona-2. 0 resíduo (2,35 g) é dissolvido a quente 3 em 25 cm de acetato de etilo e a solução é filtrada a quente. Ountam-se 25 cm^ de éter de petróleo 40-60Q e o sólido que precipita é separado por filtração e seco. Isolam-se 1,77 g de 4-/~(2 -(3-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxiacetil_7morfolina que funde a 1579C. A 2-(3-fluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a pa_r tir de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-3-fluorobenzamida (2,56 g) e de tercio-butilato de potássio (0,97 g) em 26 cm^ de tolueno prolongando a 2 horas e 30 minutos o tempo de reacção. Apresenta um ponto de fusão superior a 26QSC. A l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-3-fluorobenzamida p.o de ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metil- benzamida, a partir do cloridrato de 2-amino-6-trifluorometilace- tofenona (2,3 g), de cloreto de 3-fluorobenzoílo (l,68 g) e de 3 . 3 1,7 cm de piridina em 26 cm de tolueno anidro, prolongando a 2 horas o tempo de reacção. Apresenta um ponto de fusão igual a 150SC. EXEMPLO 8 A uma suspensão agitada de 10 g duma mistura de 5-cloro--2-(4-metilfenil)quinolona-4 de 7-cloro-2-(4-metilfenil)quinolo-na-4 e de 10,2 g de carbonato de potássio anidro em 250 cm^ de bu. tanona-2, juntam-se 7,9 g de 4-(2-bromoacetil)morfolina em 50 cm^ de butanona-2. Aquece-SB em refluxo 15 horas, arrefece-se à temperatura ambiente (2Q3C aproximadamente), elimina-se o insolúvel por filtração e evapora-se a butanona-2 sob pressão reduzida. 0 resíduo é tomado em 200 cm^ de água e a fase aquosa é extraída com três vezes 100 cm^ de cloreto de metileno. A fase orgânica é decantada, seca e evaporada sob pressão reduzida. Após duas cro-matografias do resíduo em sílica gel, a primeira por meio duma 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936

mistura de clorofórmio-acetato de etilo (70-30 em volume), a segujn da utilizando como eluente clorofórmio-acetato de etilo (80-20 em volume), o sólido obtido é recristalizado em acetato de etilo. Obtêm-se assim 2 g de 4-J/~5-cloro-2-(4-metilfenil)quinolil-4)oxi-acetil_7morfolina que funde a 17Q8C. A mistura de 5-cloro-2-(4-metilfenil)quinolona-4 e de 7--cloro-2-(4-metilfenil)quinolona-4, pode ser obtida da seguinte maneira: aquece-se a 1502C durante 20 minutos, com agitação, 13 g de 3-cloroanilina e 41,2 g de 4-metilbenzoilacetato de etilo em 40 g de ácido polifosfórico. Arrefece-se, em seguida, a 90QC, juntam-se 10 cm de ácido clorídrico concentrado e depois 100 cm^ de água. 0 precipitado ê seco ao ar, lavado com 3 vezes 100 cm^ de água, 2 vezes 50 cm^ de éter etílico e 2 vezes 50 cm^ de aceto na. Obtêm-se assim 30 g duma mistura de 5-cloro-2-(4-metilfenil)-quinolona-4 e de 7-cloro-2-(4-metilfenil)quinolona-4, utilizada tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 9 A uma suspensão agitada de 2,19 g de 2-(4-metilfenil)-5--metoxiquinolona-4 e de 1,62 g de 4-(2-cloroacetil)morfolina em 76 cm de butanona-2, juntam-se 2,28 g de carbonato de potássio anidro. Aquece-se em refluxo 4 horas e 20 minutos, arrefece-se à temperatura ambiente (2Q2C aproximadamente) e evapora-se o solver» te sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em água e acetato de etilo, a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido ê cromato grafado em sílica gel utilizando uma mistura de clorofórmio-acetjg na (95-5 em volume). 0 sólido recolhido é agitado em 50 cm^ de éter de petróleo 50-602. Isolam-se assim 2,3 g de 4-/~(2-(4-me-tilfenil)-5-metoxiquinolil-4)oxiacetil_7morfolina que funde a 1322C. A 2-(4-metilfenil)-5-metoxiquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: aquece-se em refluxo durante 1 hora, 2,27 g de N-(2 -acetil-3-metoxifenil)-4-metilbenzamida e 1,36 g de tercio--butilato de potássio em 23 cm^ de tolueno. Arrefece-se à tempera

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -17- tura ambiente (2Q3C aproximadamente), juntam-se 1,5 cm5 de ácido acético glacial e dilui-se com 25 cm^ de água. A suspensão é agi tada 15 minutos, o precipitado é seco ao ar, lavado com água, to-lueno, éter de petróleo 40-609 e depois seco. Apresenta um ponto de fusão igual a 2Q73C. A l\l-(2-acetil-3-metoxifenil)-4-metilbenzamida pode ser preparada da seguinte forma: agitam-se à temperatura ambiente (2QSC aproximadamente) durante 1 hora e 20 minutos 4 g de 2-amino--6-metoxiacetofenona, 3-5 cm3 de cloreto de 4-metilbenzoilo e 2,15 cm de piridina em 40 cm^ de tolueno anidro. Ountam-se de segui- 3 3 da 40 cm de água e 60 cm de tolueno. A fase aquosa é decantada, a fase orgânica é lavada com 3 vezes 25 cm de água, seca com sul fato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo obti do é agitado com 75 cm^ de éter de petróleo 40Q-603 e 25 cm"5 de acetato de etilo, filtrado e lavado com éter de petróleo 403-603, Isolam-se assim 2,44 g de N-(2-acetil-3-metoxifenil)-4-metilbenz„a mida que funde a cerca de 489C, A 2-amino-6-metoxiacetofenona pode ser preparada da seguin te forma: aquece-se em refluxo 4 horas e 40 minutos, 18 g de N--(2-acetil-3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropionamida numa mistura de 90 cm"5 de ácido clorídrico concentrado e de 90 cm"5 de etanol. Arrefece-se à temperatura ambiente (203C aproximadamente), juntam--se 100 cm de acetato de etilo e 250 cm duma solução saturada de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 óleo obtido é utilizado tal e qual nas sínte ses posteriores. A !\l-(2-acetil-3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropionamida pode

ser preparada da seguinte forma: a uma solução arrefecida a 0QC de 35 g de N-(2-(oC-hidroxietil)-3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropio-, 3 namida em 525 cm de acetona, juntam-se em porções, em 40 minutos, 41 g de anidrido crómico. Agita-se 1 hora e 5 minutos a 0SC, depois juntam-se, em porções, mais 21 g de anidrido crómico. Prossegue-se a agitação ainda por mais 1 hora e 45 minutos a 09C, de- 69 713 MM/DL - 1364/89 // .Λ 1., . SC 4936 -18- pois introduz-se lentamente a esta temperatura, 160 cm3 de isopro panol a fim de destruir o excesso de anidrido crómico. Deixa-se subir a temperatura até à temperatura ambiente (202C aproximadameji te) e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo ê re tomado com 500 cm*5 de acetato de etilo e agitado à temperatura ajn biente. 0 sólido é eliminado por filtração e lavado com 350 cm de acetato de etilo. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado em sílica gel por meio de uma mistura de cloreto de metileno-acetona (99-1 em volume). Isolam--se assim 7,83 g de N-(2-acetil-3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropio-namida que funde abaixo dos 482C. A N-(2-(al-hidroxietil)-3-metoxif enil)-2,2-dimetilpropiona mida pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 10 g de N-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropionamida em 150 cm"5 de tetra-hidrofurano seco colocada sob atmosfera de azoto e arrefecida a 0SC, juntam-se, em 25 minutos, 90,5 cm5 duma solução 1,37 M de n--butil-lítio em hexano e agita-se 2 horas a esta temperatura. Ar refece-se,em seguida, a solução a -78QC e introduz-se de uma só vez 27 cm·3 de acetaldeído arrefecido a -782C. A temperatura sobe rapidamente até 42C e torna a descer. Logo que a temperatura atinja os -10QC, juntam-se rapidamente 57 cm3 de água e 200 cm3 de éter etílico. Após a separação das fases por decantação, extrai-se a fase aquosa com éter etílico, reunem-se as fases orgâni. cas e evaporam-se, Ountam-se ao resíduo obtido 100 cm3 de éter isopropílico, tritura-se o resíduo que cristaliza, juntam-se seguidamente 100 cm de éter de petróleo 409-609 e agita-se 15 minu tos. 0 tratamento é repetido com 50 cm3 de éter de petróleo 402--609 b 50 cm3 de éter isopropílico. Após filtração e secagem, obtèm-se 9,65 g de N-(2-(ot-hidroxietil)-3-metoxifenil)-2,2-dime-tilpropionamida que funde a 1599C. A N-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropionamida pode ser pre parada da seguinte maneira: a uma solução agitada de 110,7 g de 3-metoxianilina em 1100 cm3 de tolueno, juntam-se 79,7 cm3 de pi-ridina depois, lentamente, 120,5 cm3 de cloreto de pivaloílo. Agita-se durante 1 hora e 15 minutos a uma temperatura próxima dos 209C, depois juntam-se 500 cm3 de água. 0 precipitado é seco -19- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 ao ar, lavado com água e tolueno e seco em estufa a 7Q2C sob pre,s são reduzida e em presença de pastilhas de hidróxido de sódio. Obtêm-se assim 137,4 g de N-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilpropionamjL da que funde a 1262C. EXEMPLO 10 A uma suspensão agitada de 3 g de ácido 2-(4-metilfenil)--5-trifluorometilquinolil-4-oxiacético em 90 cm^ de clorofórmio, junta-se lentamente 1,8 cm de cloreto de tionilo. Aquece-se 3 horas em refluxo, evapora-se o solvente assim como o cloreto de tionilo sob pressão reduzida depois retoma-se duas vezes com clorofórmio, evaporando-se de cada vez, a fim de eliminar os vestígios de cloreto de tionilo. 0 resíduo obtido é posto em suspen-são em 90 cm de clorofórmio, a solução é arrefecida até 10SC aproximadamente e introduz-se 2,2 cm^ de trietilamina. Ainda a esta temperatura junta-se uma solução de 0,8 cm^ de tiomorfolina em 10 crn de clorofórmio. Agita-se 15 horas à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o re-3 3 síduo com 100 cm de acetato de etilo e 60 cm de água. A fase 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936

-20-ácido 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolil-4-oxiacético /~Rf = 0,22; cromatografia sobre placa de sílica gel; eluente: acetato de etilo_7. 0 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolil-4-oxiacetato de etilo pode ser preparado da seguinte forma* aquece-se 3 horas e 30 minutos em refluxo» 24,5 g de 2-(4-metilfenil)-5-trifluoro-metilquinolona-4, 9,9 cm^ de bromoacetato de etilo e 23,4 g de carbonato de potássio anidro em 730 cm^ de butanona-2. Arrefece--se à temperatura ambiente (209C aproximadamente), seca-se o insolúvel sobre frita de vidro e lava-se várias vezes com êter et_I lico. As fases orgânicas são evaporadas sob pressão reduzida, o resíduo obtido é retomado com 250 cm^ de éter de petróleo 409-609 e aquecido em refluxo. A suspensão é em seguida arrefecida a 109C sob agitação rápida durante 30 minutos. 0 precipitado é seco ao ar, lavado com um pouco de éter de petróleo 409-609 e seco. Obtêm -se assim 28,1 g de 2-(4-metil-2-fenil)-5-trifluorometilquinolil--4-oxiacetato.de etilo que funde a 1349C. EXEMPLO 11 A uma suspensão agitada de 3 g de ácido 2-(4-metilfenil)- -5-trifluorometilquinolil-4-oxiacético preparada segundo o Exem- 3 3 pio 8 em 100 cm de clorofórmio, juntam-se lentamente 3 cm de cloreto de tionilo. Aquece-se 3 horas ao refluxo, evapora-se o solvente assim como o cloreto de tionilo sob pressão reduzida, de. pois retoma-se duas vezes com clorofórmio evaporando de cada vez a fim de eliminar os vestígios de cloreto de tionilo. 0 resíduo obtido é posto em suspensão em 100 cm^ de clorofórmio, a solução é arrefecida até aproximadamente 109C e introduz-se 3 cm^ de tri- etilamina. Ainda a esta temperatura junta-se uma solução de 1,25 g de l\l-(2-metoximetil)-I\l-metilamina em 10 cm^ de clorofórmio.

Agita-se 15 horas à temperatura ambiente (209C aproximadamente), evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo 3 3 com 100 cm de éter etílico e 30 cm de água. A fase orgânica é -21- -21- jf, - /// ./// . 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 tes sob pressão reduzida, isola-se um resíduo (l,9 g), que se cromatografa sob sílica gel utilizando uma mistura de cloreto de metileno-acetato de etilo (95-5 em volume). 0 resíduo obtido é agitado com 20 cm^ de éter de petróleo 403-603. Obtêm-se assim 1 g de N-metil-N-(2-metoxietil)(2-(4-metilfenil)-5-trifluorometil-qUinolil-4)oxiacetamida que funde a 1169C. EXEMPLO 12

Opera-se como no Exemplo 1 mas partindo de 2,3 g de 2-(2,4--difluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, de 1,35 g de 4-(2--cloroacetil)morfolina e de 2-3 g de carbonato de potássio anidro em 70 cm de butanona-2, prolongando a 5 horas o tempo de reaç ção. Após recristalização em acetonitrilo, isolam-se 2-3 g de 4-/” (2-(2,4-difluorofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxiacetil__7-morfolina que funde a 1849C. A 2-(2,4-difluorofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira; opera-se como no exemplo 1 pja ra a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a partir de 3,4 g de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2,4-di-fluorobenzamida e de 1,3 g de terci-butilato de potássio em 40 cm^ de tolueno, prolongando a 2 horas e 30 minutos o tempo de reacção. Apresenta um ponto de fusão superior a 2609C. A l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-2,4-difluorobenzami-da pode ser preparada da seguinte maneira; opera-se como no exem pio 1 para a preparação da l\l-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4--metilbenzamida, a partir de 3 g de cloridrato de 2-amino-6-tri-fluorometilacetofenona preparado segundo o exemplo 1, de 2,29 g de cloreto de 2,4-difluoro-benzoilo e de 2,2 cm de piridina em 35 cm^ de tolueno anidro. Este composto apresenta um Rf igual a 0,61 (cromatografia sobre placa de silica gel, eluente: ciclo~he xano-acetato de etilo (50-50 em volume)). EXEMPLO 13 A uma suspensão agitada de 11,2 g duma mistura de 5-fluo ro-2-(4-metilfenil)quinolona-4 e de 7-fluoro-2-(4-metilfenil)qui-nolona-4 e de 11,3 g de carbonato de potássio anidro em 250 cm^ /

Ui £ 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -22- de butanona-2, juntam-se 7,3 g de 4-(2-bromoacetil)morfolina em 50 cm3 de butanona-2. Aquece-se em refluxo 15 horas, arrefece--se h temperatura ambiente (209C aproximadamente), elimina-se o i£j solúvel por filtração e evapora-se a butanona-2 sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com 200 cm3 de água e a fase aquosa é extraída com 3 vezes 100 cm3 de cloreto de metileno. A fase org.â nica é decantada, seca e evaporada sob pressão reduzida. Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel por meio duma mistura ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, o sólido obtido é triturado em 100 cm3 de éter de petróleo 403-609. Obtêm-se assim 2,4 g de 4-/~(5-fluoro-2-(4-metilfenil)quinolil--4)oxiacetil_7morfolina que funde a 142-4SC. A mistura de 5-fluoro-2-(4-metilfenil)quinolona-4 e de 7--fluoro-2-(4-metilfenil)quinolona-4 pode ser obtida da seguinte forma: aquece-se a 15Q9C, durante 30 minutos, com forte agitação, 7,3 g de 3-fluoroanilina e 26,7 g de 4-metilbenzoilacetato de et_i lo em 27 g de ácido polifosfórico. Arrefece-se em seguida a 9Q9C e juntam-se 60 cm3 de ácido clorídrico normal. 0 precipitado é seco ao ar, lavado com 3 vezes 60 cm3 de água, depois com três vezes 60 cui^ de éter etílico e finalmente com duas vezes 50 cm3 de acetona. Obtêm-se assim 22,9 g duma mistura de 5-fluoro-2-(4--raetilfenil)quinolona-4 e de 7-fluoro-2-(4-metilfenil)quinolona-4 que se utiliza tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 14

Hidrogenam-se durante três horas e trinta minutos, sob pressão atmosférica, 6,6 g de 4-/~(2-(4-nitrofenil)-5-trifluorome tilquinolil-4)oxiacetil_7morfolina em solução com 132 cm3 de metjí nol, na presença de 6,6 cm duma solução 8 N de ácido clorídrico gasoso em isopropanol e de 0,66 g de paládio sobre carvão. Ountam-se em seguida 240 cm3 de água destilada, agita-se 10 minutos, depois filtra-se o catalisador. 3untam-se 45 cm3 duma solução normal aquosa de hidróxido de sódio, filtra-se o precipitado e lava-se com três vezes 100 cm3 de água destilada e seca-se sob pressão reduzida. 0 precipitado é dissolvido a quente numa mistu ra ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume). A solução é

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -23- filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resí, duo é retomado em éter de petróleo, filtrado e seco. Obtêm-se sim 3,16 g de 4-/”"(2-(4-aminofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)-oxiacetil_7morfolina que funde a 174SC. A 4-Z"(2-(4-nitrofenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxiace til_7morfolina pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 4-/~(2-(4-metilfenil)-5--trifluorometilquinolil-4)oxiacetil_7morfolina, a partir de 8 g de 2-(4-nitrofenil)-5-trifluorometilquinolona-4, 6,6 g de carbona to de potássio anidro e de 4,3 g de 4-(2-cloroacetil)morfolina em 160 cm·5 de butanona-2. Após recristalização em butanona-2 obtêm--se 6,2 g de 4-/“(2-(4 -nitrof enil)-5-trifluorometilquinolil-4) oxi_ acetil_7morfolina que funde a 2222C. A 2-(4-nitrofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 pode ser preparada da seguinte maneira: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da 2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolona-4, a pa£ tir de 10,6 g de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-nitrobenza- mida e de 3,7 g de tercio-butilato de potássio numa mistura de 3 3 106 cm de tolueno e de 10 cm de dimetilformamida. Obtêm-se 8,15 g de 2-(4-nitrofenil)-5-trifluorometilquinolona-4 que funde acima dos 2602C. A N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-nitrobenzamida pode ser preparado da seguinte forma: opera-se como no exemplo 1 para a preparação da N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-metil-benzamida, a partir de 10 g de cloridrato de 2-amino-6-trifluoro-metilacetofenona e de 10,1 g de cloreto de ácido 4-nitrobenzóico numa mistura de 100 cm^ de tolueno e de 8,4 cm de piridina. Obtêjn -se assim 10,8 g de N-(2-acetil-3-trifluorometilfenil)-4-nitrobejn zamida que funde a 2452C. 0 presente invento diz igualmente respeito aos medicamentos que contêm os compostos de fórmula (i) no estado puro ou sob a forma de composições nas quais eles estão associados a um adjuvante, um diluente e/ou um revestimento compatível e farmacêutica, mente aceitável. Estes medicamentos podem ser utilizados por via oral, rectal, parenteral ou percutânea. 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 ^ -24-

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pds (geralmente em cápsulas de gelatina) ou granulados. Nestas composições, o produto acti-vo segundo o invento, é misturado com um ou mais diluentes inertes tais como a sacarose, lactosB, amido, celulose ou sílica. E_s tas composiçSes podem ainda compreender outras substâncias que não diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.

Como composiçSes líquidas para administração oral, podem--se utilizar emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, sus pensões, xaropes e elixires, contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de para fina. Estas composições também podem compreender outras substâncias que não diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcoraji tes, aromatizantes, espessantes ou estabilizantes.

As composições, conforme o invento, para administração pai rentérica podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, sus pensões ou emulsões. Como solvente ou veiculo pode empregar-se o propileno glicol, um polietileno glicol, óleos vegetais, em parti cular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo oleato de etilo. Estas composições também podem conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotónicos, emulsionantes, estabili. zantes e dispersantes. A esterilização pode fazer-se de muitas maneiras, por exemplo com a ajuda dum filtro bactereológico, incorporando na composição, agentes esterilizantes por irradiação ou por aquecimento. Elas podem ser igualmente preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de utilização em água estéril ou qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que podem conter, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, a supo-cera, glicéridos semi-sintéticos ou polietileno glicóis.

As composições para administração percutânea são os cre-

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -25- mes, pomadas, loções ou linimentos, nos quais o produto activo es. tá associado a excipientes líquidos ou pastosos, de preferência em associação com um v/eículo que favoreça a migração percutânea.

Os medicamentos e composições, segundo o invento, são pa_r ticularmente úteis em terapêutica humana pela sua acção ansiolíti. ca, hipnótica, anti-convulsiva e anti-epiléptica.

Em terapêutica humana, as doses dependem do efeito deseja do e da duração do tratamento; estão geralmente compreendidas ejn tre 10 e 500 mg por dia por via oral para um adulto, com doses unitárias tendo de 2 a 100 mg de substância activa.

Numa forma geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso, e de todas as outras caracte-rísticas próprias do sujeito a tratar. 0s exemplos seguintes ilustram composições conforme o invento: EXEMPLO fl

Preparam-se, segundo a técnica habitual, gélulas doseadas com 50 mg de produto activo, tendo a seguinte composição: - 4-/” (2-(4-metilfenil)-5-trifluorometilquinolil-4)oxiaceti//· morfolina ....... ........... ..... 50 mg celulose.......................18 mg lactose..................... 55 mg sílica coloidal...... 1 mg carboximetilamido sódico ............... 10 mg - talco .............. 10 mg estereato de magnésio................. 1 mg

EXEMPLO B

Preparam-se, segundo a técnica habitual, comprimidos do-seados com 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: -26- 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 4-/~(2-(4-fluorafenil)-5-trifluorometilquinolil- -4)axiacetil_7morfolina ......... ..... 50 mg lactose...................... 104 mg ......... 40 mg ......... 10 mg ......... 22 mg ......... 10 mg ......... 2 mg ......... 2 mg glicerina, óxido .... q.s.p. 1 comprimido peliculado terminado a 245 mg - celulose ........... poliv/idona ... ....... carboximetilamido sódico . · . - talco ............. estereato de magnésio ..... sílica coloidal ........ - mistura de hidroximetilcelulose, de titânio (72-3,5-24,5) . . .

EXEMPLO C

Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de prodjj to activo tendo a seguinte composição: 4-/"~(2-(4-metil-3-fluorofenil)-5-trifluorometil- quinolil-4)oxiacetil_7morfclina .......... 10 mg ácido benzóico.................. 80 mg 3 álcool benzílico.......... 0,06 cm benzoato de sódio................. 80 mg - etanol a 95/................... 0,4 cm^ - hidróxido de sódio ................ 24 mg 3 propileno glicol................. 1,6 cm água.................. q.s.p. 4 cm^

Claims

69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 -27- /9(C" ~ "< REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação dos compostos de fórmula

na qual - representa um radical trifluorametilo, R^ e R^ formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical morfolino e R^ representa um radical 4-metilfenilo, 4-cl^ rofenilo, 2,3 ou 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metil-3-fluoro fenilo, 2,4-difluorofenilo ou 4-aminofenilo, ou - R^ representa um radical trifluorometilo, R2 e Rj formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical tiomorfolino, ou R2 representa um radical 2-metoxietilo e R^ representa um radical 4-metilfenilo, ou - R^ representa um átomo de cloro ou de flúor ou um radical metóxi, R2 e R^ formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical morfolino e R^ representa um radical 4-metilfenilo, caracterizado por compreender: A - para a preparação de compostos de fórmula (l), com ex, cepção daquele para o qual R^ representa um radical 4-aminofenilo, a reacção de uma quinolona de fórmula:

(Π) na qual R^ e R^ têm os significados acima referidos, com a exce-pção de que R^ não pode ser um radical 4-aminofenilo, com um de- —28— 69 713 MM/DL - 1364/89 SC 4936 rivado de fórmula: Hal - CH2 - CO - NR2R? (III) na qual e R^ têm os significados acima referidos e Hal representa um átomo de halogéneo, seguida de isolamento do produto, 8 - para a preparação de compostos de fórmula (i), com excepção daquele para o qual representa um radical 4-aminofe-nilo, a reacção de um composto de fórmula:

com uma amina de fórmula: hnr2r3 (XI) nas quais R^, R2, R^ e R^ têm os significados acima referidos, com a excepção de que R^ não pode ser um radical 4-aminofenilo, seguido de isolamento do produto, C - para a preparação do composto de fórmula (i) em que R^ representa um radical 4-aminof enilo, a redução da 4-/~"(2-(4--nitrofenil)-5-trifluorometilquinolil-(4))oxiacetil_J7morfolina, e depois isolamento do produto.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por nos compostos de fórmula (i) preparados, para os quais R^ representa um radical trifluorometilo, R2 e R^ formarem, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo morfolino e R^ representar um radical 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metil-3-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza^ do por 0 composto preparado ser a 4-/”(2-(4-metilfenil)-5-trifluo rometilquinolil-(4) Joxiacetil^morfolina. 69 713 MM/DL - 1364/09 SC 4936 -29- Lisboa, Por RHONE-POULENC SANTE - 0 AGENTE OFICIAL -