NO893653L - Quinolinderivater og deres fremstilling. - Google Patents

Quinolinderivater og deres fremstilling.

Info

Publication number
NO893653L
NO893653L NO89893653A NO893653A NO893653L NO 893653 L NO893653 L NO 893653L NO 89893653 A NO89893653 A NO 89893653A NO 893653 A NO893653 A NO 893653A NO 893653 L NO893653 L NO 893653L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
residue
trifluoromethyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
NO89893653A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893653D0 (no
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Jean-Marc Paris
Christian Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO893653D0 publication Critical patent/NO893653D0/no
Publication of NO893653L publication Critical patent/NO893653L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår qinolinderivater med formelen
og deres fremstilling.
I formel I betyr:
Ri en trifluormetylrest, R2og R3sammen med nitrogen atomet de er bundet til en morfollnorest og R4en 4-metyl-fenyl, 2, 3 eller 4 fluor-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 4-metyl 3-fluor-fenyl, 2,4-difluor-fenyl eller 4-amino-fenyl;
eller
Rj en trifluormetylrest, R2og R3sammen med nitrogenatomet de er bundet til en tiomorf ol inorest eller R2en metylrest og R3en 2-metoksy-etylrest og R4en 4-metyl-fenylrest; eller
Ri betyr et klor- eller fluoratom eller en metoksyrest, R2
og R3sammen med nitrogenet de er bundet til betyr en morfollnorest og R4betyr en 4-metyl-fenylrest.
Forbindelsene med formel I bortsett fra de der R4betyr en 4-amino-fenylrest kan fremstilles ved omsetning av et qinolin med formelen: der Ri og R4har samme betydning som ovenfor bortsett fra at R4ikke kan være en 4-amino-fenylrest, med en forbindelse med formelen:
der R£og R3har samme betydning som ovenfor og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom.
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetall-karbonat som natrium- eller kaliumkarbonat i en organisk oppløsning som et keton, for eksempel 2-butanon, ved en temperatur mellom 20"C og oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Qinolinene med formel II kan oppnås ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
der Ri og R4har samme betydning som ovenfor.
Denne ringslutning gjennomføres generelt i et organisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen i nærvær av natriumtertbutylat ved oppløsningsmiddelets kokepunkt.
Forbindelsene med formel IV kan oppnås ved omsetning av et aminderivat med formelen: der Ri har samme betydning som i formel I eller et salt derav med en syre, med en klorforbindelse med formelen:
der R4har den samme betydning som ovenfor.
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen i nærvær av et pyridin ved en temperatur nær 20°C.
Aminderivatet med formel V kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen:
der Ri har den samme betydning som ovenfor og deretter å sette fri amingruppen.
Oksidasjonen kan gjennomføres ved hjelp av et kromanhydrid i et keton som aceton ved en temperatur mellom -5" og 0°C og frigjøringen av aminet kan skje ved hjelp av en syre som saltsyre, i en alkohol som metanol eller butanol.
Forbindelsene med formel VII kan fremstilles ved omsetning av et acetaldehyd med en forbindelse med formelen:
der Ri har den samme betydning som i formel I.
Denne reaksjon skjer ved hjelp av butyllitium i et organisk oppløsningsmiddel som heksan ved en temperatur mellom -78° C og 20°C.
Forbindelsene med formel VIII kan oppnås ved omsetning av et pivalyl-klorid med en forbindelse med formelen:
der Ri har den samme betydning som i formel I.
Denne reaksjon skjer fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-middel som benzen eller toluen i nærvær av et trialkylamin eller pyridin ved en temperatur mellom 0 og 20°C.
Derivatene med formel III der Ri betyr et klor- eller fluoratom kan likeledes oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel IX der Ri har den samme betydning som ovenfor og et 4-metyl-benzoyl-acetat av etyl.
Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved hjelp av fosfor-syre ved en temperatur mellom 100 og 170°C. Produktet oppnår i blanding med 7-fluor eller klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon.
Denne blanding kan benyttes som sådan for fremstilling av en forbindelse med formel I.
Forbindelsene med formel I bortsett fra de der R4betyr en 4-amino-fenylrest kan også fremstilles ved omsetning av et syreklorid med formelen: der R^og R4har samme betydning som i formel I bortsett fra at R4ikke kan være en 4-amino-fenylrest, med et amin med formelen:
der R2og R3har samme betydning som i formel I.
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et klorert oppløsningsmiddel som kloroform eller metylenklorid i nærvær av et tertiært amin som trietylamin ved en temperatur mellom 20"C og oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Syrekloridene med formel X kan oppnås ved omsetning av et kloreringsmiddel som tionylklorid på den tilsvarende syre.
Denne reaksjon kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel som kloroform eller toluen, fortrinnsvis ved oppløsnings-middelets koketemperatur.
De tilsvarende syrer kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende etylestere.
Denne hydrolyse gjennomføres generelt ved hjelp av en vandig oppløsning av NaOH ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Etylesterene kan oppnås ved omsetning av et qinolon med formel II og etylbromacetat.
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et keton som 2-butanon i nærvær av et alkalimetallkarbonat som kalium- eller natriumkarbonat ved oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Forbindelsen med formel I der R4betyr en 4-amino-fenylrest kan oppnås ved omsetning av 4-[(2-(4-nitro-fenyl 5-trifluor-metyl 4-qinolyl-oksyacetyl)morfolin.
Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved hjelp av palladium på trekull og en saltsyre i en alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller en blanding derav.
4[(2-(4-nitrofenyl 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl)-morfolin kan oppnås ved fremgangsmåte som tidligere beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel I.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som beskrevet ovenfor behandles deretter i henhold til klassiske fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering, destillasjon, krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene med formel I oppviser interessante farma-kologiske egenskaper som tilkjennegir en anxiolyttisk, hypnotisk, antikonvulsiv og antiepileptisk virkning.
Forbindelsene oppviser en god affinitet in vitro for resep-torseter for benzodiazepin ved konsentrasjoner under eller lik 100 nM i henhold til den teknikk som er beskrevet av J.C. Blanchard og L. Julou, "J. of Neurochemistry", 40, 601
(1983), inspirert av arbeidet til Squires og Braestrup i "Nature", 266, 732 (1977).
På mus viser de seg aktive i doser under eller lik 25 mg/kg oralt mot konvulsjoner indusert av pentetrazol i henhold til den teknikk tilsvarende den til Everett og Richards, "J. Pharmacol.", 81, 402 (1944).
Forbindelsene med formel I oppviser en lav toksisitet. DL5Q-verdien ligger generelt over 300 mg/kg oralt hos mus.
Spesielt interessante er forbindelser med formel I der R^betyr en trifluormetylrest, R2og R3sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet utgjør en morfolinring og R4betyr en 4-metyl-fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluor-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 4-metyl 3-fluor fluor-fenyl eller 2,4-difluor-fenyl.
De følgende eksempler er illustrerende og skal ikke begrense oppf innelsen.
Eksempel 1
Til en omrørt suspensjon av 2,4 g 2(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon og 1,3 g 4(2-klor-acetyl) morfolin i 50 cm^ 2-butanon tilsettes 2,2 g vannfri kaliumkarbonat. Man oppvarmer til tilbakeløp i 3 timer, avkjøler til omgivelsestemperatur, altså ca 20"C, fjerner uoppløselige stoffer ved filtrering, skyller med 2-butanon, forener de organiske faser og fjerner oppløsningsmiddelet under redusert trykk. Etter omkrystallisering av resten fra acetonitril isoleres 2,6 g 4-[(2(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl morfolin som smelter ved 172°C.
2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time 2,8 g N-(2-acetyl 3-trlfluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid og 1,07 g kalium-tertbutylat i 30 cm^ toluen. Man avkjøler til en temperatur nær 20°C, tilsetter 0,55 cm^ iseddik og fortynner med 30cm^ vann og 15 cm^ etyleter. Suspensjonen omrøres i 30 minutter, bunnfallet helles av, vaskes 2 ganger med etyleter og så med vann og tørkes til slutt. Dette oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man omrører ved ca. 20°C og i 45 minutter 2,39 g 2-amino 6-trifluormetyl-acetofenon-hydroklorid, 1,45 cm<3>4-metyl-benzoyl-klorid og 1,7 cm<3>pyridin i 20 cm<3>vannfri toluen. Man tilsetter deretter 20 cm<3>vann og 80 cm<3>etylacetat. Den vandige fase dekanteres og den organiske fase vaskes med tre ganger 25 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest omrøres i 50 cm<3>petroleter, filtreres og vaskes med petroleter. Dette skjer to ganger. Man isolerer på denne måte 2,5 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid med smeltepunkt 171°C.
2-amino 6-trifluormetyl acetofenon kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer til tilbakeløp i 5 timer og 30 minutter 67 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl propionamid i en blanding av 670 cm<3>konsentrert saltsyre og 670 cm<3>etanol. Man avkjøler til ca 20°C. Oppløsnings-middelene fordampes under redusert trykk, den krystalliserte rest tas opp flere ganger i toluen og fordampes hver gang for å fjerne restvann, det hele vaskes med etyleter og så med petroleter i 40-60° og tørkes til slutt under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 50,4 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid med smeltepunkt 163°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles på følgende måte: en oppløsning, avkjølt til
-5°C, 36 g av N-(2-(a-hydroksyetyl) 3-trifluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid i 1000 m<3>aceton settes i porsjoner og i løpet av 20 minutter 37 g kromsyre-anhydrid. Man omrører i 15 minutterr ved -5°C og deretter tilsettes porsjonsvis 19 g ytterligere kromsyreanhydrid. Man fortsetter omrøringen i ytterligere 15 minutter ved -5°C og innfører så langsomt ved denne temperatur 120 cm<3>isopropanol for å ødelegge overskuddet av kromsyreanhydrid. Man lar temperaturen stige til ca. 20°C og fordamper oppløsningsmiddelet under redusert trykk. Resten tas opp i 700 cm<3>vann og 1.000 cm<3>etyleter og omrøres så i en time. Man fjerner så ved filtrering noe uoppløselig materale som man vasker med vann og etyleter. De
vandige og organiske faser forenes, den vandige fase dekanteres og vaskes med to ganger 200 cm<3>etyleter. De organiske faser forenes, vaskes med 2 ganger 100 cm<3>vann, 2 ganger 100 cm<3>av en 5# kaliumbikarbonat-oppløsning og 2 ganger med 100 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 34,3 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid med smeltepunkt 142°C.
N-(2(a-hydroksyetyl) 3-trlfluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles på følgende måte: til en oppløs-ning av 7,7 g N-(3-trifluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid i 40 cm<3>tørr tetrahydrofuran settes under en nitrogenatmosfaere og avkjøler til 10° C, i løpet av 15 minutter, 45 cm<3>av en 1,37 M oppløsning av n-butyllitium i heksan og det hele omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Man avkjøler deretter oppløsningen til -78°C og tilsetter på en gang 17,5 cm<3>acetaldehyd avkjølt til -78°C. Temperaturen stiger hurtig til 12° C og synker så igjen. Når reaksjonsmediet har nådd -10" C tilsettes hurtig 150 cm<3>vann. Etter fordamping av tetrahydrofuran under redusert trykk tar man opp suspensjonen i 200 cm<3>etyleter og man omrører til oppløsning. Den vandige fase dekanteres, den organiske fase vaskes med tre ganger 20 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 100 cm<3>petroleter 40-60° og behandles under tilbakeløp. Den klare oppløs-ning avkjøles, presipitatet helles av, bringes to ganger opp i petroleter, vaskes med isopropyleter som på forhånd er avkjølt til -70°C og tørkes så under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 6,2 g N-(2-(a-hydroksyetyl) 3-trifluor-metyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid med smeltepunkt 172°C.
N-(3-trifluormetyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles på følgende måte: til en oppløsning av 130 g 3-trifluormetyl-anilin i 1.300 cm<3>toluen setter man under nitrogenatmosfære 118 cm<3>trietylamin. Etter avkjøling til 10°C innføres i løpet av 45 minutter 105 cm<3>pivaloylklorid og man omrører ved en temperatur nær 20"C i en time. Suspensjonen tas opp i 500 cm<3>vann og 300 cm<3>etylacetat. Den organiske fase dekanteres og den vandige fase vaskes med 200 cm<3>etylacetat. De organiske faser samles, vaskes med 300 cm<3>vann, 200 cm<3>av en vandig oppløsning av saltsyre og deretter med 200 cm<3>vann og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp med 3 ganger 100 cm<3>petroleter 40-60° og tørkes deretter. Man oppnår på denne måte 183,4 g N-(3-trifluor-metyl-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid med smeltepunkt 107°C.
Eksempel 2
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 2,39 g 2-(4-klor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,62 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin og 2,5 g vannfri kaliumkarbonat i 60 cm<3>2-butanon. Etter omkrystallisering fra acetonitril isoleres 3,2 g 4-[(2-(4-klor-fenyl) 5-trifluor-metyl 4-quinolyl ) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 179°C.
2-(4-klor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider på samme måte som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 3,5 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-klor-benzamid og 1,24 g kalium-tertbutylat i 40 cm<3>toluen, man fortsetter oppvarmingen i 1 time og 30 minutter. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-klor-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 2,7 g 2-amino 6-trifluormetyl-aceto-fenonhydroklorid, 1,58 cm<3>4-klor-benzoylklorid og 2 cm<3>pyridin i 30 cm<3>vannfri toluen, men forlenger reaksjonstiden til 2 timer. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 210°C.
Eksempel 3
Man arbeider som 1 eksempel 1, men går ut fra 2,6 g 2-(4-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,53 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin og 2,35 g vannfri kaliumkarbonat i 60 cm<3>2-butanon. Etter omkrystallisering fra isopropyleter:acetonitril (37:10 på volumbasis) isoleres 3,2 g 4-[(2-(4-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-quinolyl) oksaacetyl] morfolin med smeltepunkt 164°C.
2-(4-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 3 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-fluor-benzamid og 1,13 g kalium-tertbutylat i 40 cm<3>toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer. Produktet oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-fluor-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 2,7 g 2-amino 6-trifluormetyl-acetofenon hydroklorid, 1,49 cm<3>4-fluor-bezoylklorid og 2 cm<3>pyridin i 30 cm<3>vannfri toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 200°C.
Eksempel 4
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 2,6 g 2-(2-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,53 g 4-(2-klor-acetyl morfolin og 2,35 g vannfri kaliumkarbonat i 60 cm<3>2-butanon idet man forlenger reaksjonstiden til 4 timer og 30 minutter. Etter omkrystallisering fra isopropyleter:acetonitril i volumforholdet 37:16 isoleres 3,2 g 4-[(2-(2-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 172"C.
2-(2-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 3,2 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2-fluor benzamid og 1,2 g kalium-tertbutylat i 40 cm<3>toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt på over 260"C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2-fluor benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl benzamid ut fra 2,7 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid, 1,5 cm<3>2-fluor-benzylklorid og 2 cm<3>pyridin i 30 cm<3>vannfri toluen. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 100"C.
Eksempel 5
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 2,9 g 2-(4-metoksy-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,64 g 4-(2-klor-acetyl ) morfolin og 2,50 g vannfri kaliumkarbonat i 60 cm<3>2-butanon. Etter omkrystallisering fra acetonitril isoleres 3,2 g 4-[(2-(4-metoksy-fenyl) 5-trifluor-metyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 175°C.
2-(4-metoksy-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 3,34 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metoksy-benzamid og 1,22 g kalium tertbutylat i 40 cm<3>toluen idet man utvider reaksjonstiden til 6 timer. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metoksy-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 2,7 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid, 1,75 cm<3>4-metoksy-benzoylklorid og 2 cm<3>pyridin i 30 cm<3>vannfri toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 171°C.
Eksempel 6
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 2,6 g 2-(4-metyl 3-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,46 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin og 2,2 g vannfri kaliumkarbonat i 60 cm<3>2-butanon. Etter omkrystallisering fra isopropyleter:-acetonitril i volumforholdet 34:9 isoleres 2,7 4-[(2-(4-metyl 3-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 169°C.
2-(4-metyl 3-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 2,9 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl 3-fluor-benzamid og 1,06 g kalium tertbutylat i 40 cm<3>toluen. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl 3-fluor-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 2,7 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid, 2,32 g 4-metyl 3-fluor benzoylklorid og 2 cm<3>pyridin i 30 cm<3>vannfri toluen. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 164°C.
Eksempel 7
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 1,8 g 2-(3-fluor-fenyl ) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,06 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin og 1,60 g vannfri kaliumkarbonat i 36 cm<3>2-butanon. Resten på 2,35 g oppløses varmt i 25 cm<3>etylacetat og oppløsningen filtreres varm. Man tilsetter 25 cm<3>petroleter 40-60° og faststoffet som felles ut separeres ved filtrering og tørkes. Man isolerer 1,77 g 4-[(2-(3-fluor- fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 157°C.
2-(3-fluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 2,56 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 3-fluor-benzamid og 0,97 g kalium tertbutylat i 26 cm<3>toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer og 30 minutter. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 3-fluor-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 2,3 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid, 1,68 g 3-fluor benzoyl-klorid og 1,7 cm<3>pyridin i 26 cm<3>vannfri toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt lik 150°C.
Eksempel 8
Til en omrørt suspensjon av 10 g av en blanding av 5-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 10,2 g vannfri kaliumkarbonat i 250 cm<3>2-butanon settes 7,9 g 4-(2-brom-acetyl) morfolin i 50 cm<3>2-butanon. Man oppvarmer til tilbakeløp i 15 timer, avkjøler til ca. 20° C, fjerner uoppløselige stoffer ved filtrering og fordamper 2-butanon under redusert trykk. Resten tas opp i 200 cm<3>vann og den vandige fase ekstraheres med 3 ganger 100 cm<3>metylenklorid. Den organiske fase dekanteres, tørkes og fordampes under redusert trykk. Etter to kromatografler av resten på silicagel, den første med kloroform:etylalcetat i volumforholdet 70:30 og den andre med kloroform:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel, blir den faste rest omkrystallisert fra etylacetat. Man oppnår på denne måte 2 g 4-[(5-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 170°C.
Blandingen av 5-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon kan oppnås på følgende måte: man oppvarmer til 150°C i 20 minutter og under omrøring 13 g 3-klor-anilin og 41,2 g 4-metyl etyl-bezoylacetat i 40 g polyfosforsyre. Man avkjøler deretter det hele til 90°C, tilsetter 10 cm<3>konsentrert saltsyre og deretter 100 cm<3>vann. Presipitatet helles av, vaskes med 3 ganger 100 cm<3>vann, 2 ganger 50 cm<3>etyleter og 2 ganger 50 cm<3>aceton. Man oppnår på denne måte 30 g av en blanding av 5-klor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-klor 2-(4-metyl-fenyl) qinolon som benyttes som sådan ved de senere synteser.
Eksempel 9
Til en omrørt suspensjon av 2,9 g 2-(4-metyl-fenyl) 5-metoksy 4-qinolon og 1,62 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin i 76 cm<3>2-butanon tilsettes 2,28 g vannfri kaliumkarbonat. Man oppvarmer til tilbakeløp i 4 timer og 20 minutter, avkjøler til ca. 20" C og fordamper oppløsningsmiddelet under redusert trykk. Resten tas opp med vann og etylacetat, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes over silicagel under anvendelse av kloroform:aceton i volumforholdet 95:5. Det gjenvundne fast stoff omrøres i 50 cm<3>petroleter 40-60". Man isolerer således 2,3 g 4-[(2-(4-metyl-fenyl) 5-metoksy 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 132°C.
2-(4-metyl-fenyl) 5-metoksy 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer under tilbakeløp og i 1 time 2,27 g N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 4-metyl-benzamid og 1,36 g kalium tertbutylat i 23 cm<3>toluen. Man avkjøler til ca. 20°C, tilsetter 1,5 cm<3>iseddik og fortynner med 25 cm<3>vann. Suspensjonen omrøres i 15 minutter, presipitatet helles av, vaskes med vann, toluen, petroleter i 40-60° og tørkes. Produktet har et smeltepunkt på 207<0>C.
N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 4-metyl-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man omrører ved ca. 20°C og i 1 time og 20 minutter 4 g 2-amino 6-metoksy acetofenon, 3,5 cm<3>4-metyl benzoylklorid og 2,15 cm<3>pyridin i 40 cm<3>vannfri toluen. Man tilsetter deretter 40 cm<3>vann og 60 cm<3>toluen. Den vandige fase dekanteres, den organiske fase vaskes med tre ganger 25 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest omrøres i 75 cm<3>petroleter 40-60° og 25 CI113 etylacetat, filtreres og vaskes med petroleter i 40-60°. Man isolerer på denne måte 2,44 g N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 4-metyl-benzamid med smeltepunkt mot 48°C.
2-amino 6-metoksy-acetofenon kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer under tilbakeløp i 4 timer og 40 minutter 18 g N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid i en blanding av 90 cm<3>konsentrert saltsyre og 90 cm<3>etanol. Man avkjøler til ca. 20°C, tilsetter 100 cm<3>etylacetat og 250 cm<3>av en mettet kaliumkarbonat-oppløsning. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde olje benyttes som sådan ved de senere synteser.
N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles som følger: til en oppløsning avkjølt til 0°C av 35 g N-(2-(a-hydroksyetyl) 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid i 525 cm<3>aceton tilsettes porsjonsvis i løpet av
40 minutter 41 g kromsyreanhydrid. Man omrører i 1 time og 5 minutter ved 0°C og tilsetter så ytterligere 21 g kromsyre-anhydrid. Man fortsetter omrøringen i 1 time og 45 minutter ved 0°C og tilsetter så ved denne temperatur langsomt 160 cm<3>isopropanol for å destruere overskytende kromsyreanhydrid. Man lar temperaturen stige til ca. 20°C og fordamper oppløs-ningsmiddelet under redusert trykk. Resten tas opp i 500 cm<3>etylacetat og man omrører ved omgivelsestemperatur. Faststoffet fjernes ved filtrering og vaskes med 350 cm<3>etyl acetat. Den organiske fase konsentreres under redusert trykk og resten kromatograferes på silicagel ved hjelp av metylen-kloridracetat 99:1. Man isolerer således 7,83 g N-(2-acetyl 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid som smelter under 40°C.
N-(2-(a-hydroksyetyl) 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles som følger: til en oppløsning av 10 g N-(3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid i 150 cm<3>tørr tetrahydrofuran settes under nitrogenatmosfære og under avkjøling til 0°C i løpet av 25 minutter 90,5 cm<3>av en 1,37 M oppløsning av n-butyllitium i heksan og det hele omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Man avkjøler deretter oppløsningen til -78°C og tilsetter på en gang 27 cm<3>acetaldehyd avkjølt til -78"C. Temperaturen stiger hurtig til 4°C og synker så. Etter at temperaturen har sunket til -10°C tilsettes hurtig 57 cm<3>vann og 200 cm<3>etyleter. Etter separering av fasene ved dekantering ekstraheres den vandige fase med etyleter, man forener de organiske faser og fordamper dem. Til den oppnådde rest settes 100 cm<3>isopropyleter, man triturerer resten som krystalliserer, tilsetter deretter 100 cm<3>petroleter i 40-60° og omrører i 15 minutter. Behandlingen gjentas med 50 cm<3>petroleter i 40-60° og 50 cm<3>isopropyleter. Etter filtrering og tørking oppnås 9,65 g N-(2-(cx-hydroksyetyl) 3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid med smeltepunkt 159°C.
N-(3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid kan fremstilles på følgende måte: til den omrørte oppløsning av 110,7 g 3-metoksy-anilin i 1.100 cm<3>toluen tilsettes 79,7 cm<3>pyridin og så langsomt 120,5 cm<3>pivaloylklorid. Man omrører i 1 time og 15 minutter ved en temperatur nær 20° C og tilsetter så 500 cm<3>vann. Presipitatet helles av, vaskes med vann og toluen og tørkes ved 70°C under redusert trykk i nærvær av natriumhydroksyd-pastiller. Man oppnår på denne måte 137,4 g N-(3-metoksy-fenyl) 2,2-dimetyl-propionamid med smeltepunkt 126°C.
Eksempel 10
Til en omrørt oppløsning av 3 g 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluor-metyl 4-qinolon oksyeddiksyre i 90 cm<3>kloroform tilsettes langsomt 1,8 cm<3>tionylklorid. Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp, fordamper oppløsningsmiddelet samt tionylklorid under redusert trykk, tar det hele opp to ganger i kloroform og fordamper hver gang for å fjerne spor av tionylklorid. Den oppnådde rest bringes i suspensjon i 90 cm<3>kloroform, oppløsningen avkjøles til 10" C og man setter til 2,2 cm<3>trietylamin. Fremdeles ved denne temperatur tilsettes en oppløsning av 0,8 cm<3>tiomorfolin i 10 cm<3>kloroform. Man omrører i 15 timer ved omgivelsestemperatur, fordamper oppløsningsmiddelet under redusert trykk, tar opp resten i 100 cm<3>etylacetat og 60 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 50 cm<3>vann, to ganger 20 cm<3>av en decinormal oppløsning av natriumhydroksid og til slutt med 20 cm<3>vann, tørkes så over magnesiumsulfat. Etter fordamping av oppløsningsmiddelet under redusert trykk blir en rest på 3,3 g isolert og kromatograferes på en silicagel-søyle ved bruk av metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den oppnådde rest omrøres i 30 cm<3>petroleter i 40-60° og man oppnår på denne måte 1,9 g 4-[(2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl)oksyacetyl] tiomorfolin med smeltepunkt 154°C.
2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon oksyeddiksyre kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer til tilbakeløp og i 10 timer 28,6 g etyl 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl oksyacetat og 115 cm<3>av en natriumhydroksid-oppløs-ning i 700 cm<3>vann. Man avkjøler til omgivelsestemperatur, surgjør til pH 5 ved tilsetning av 7 cm<3>iseddik og omrører i 1 time og 30 minutter ved 10°C. Presipitatet helles av, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 25,6 g 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl oksyeddiksyre (Rf=0,22; kromatografi på silicagel-plate, etylacetat som elueringsmiddel).
2-( 4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl oksyacetat kan fremstilles på følgende måte: man oppvarmer i 3 timer og 30 minutter til tilbakeløp 24,5 g 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluor-metyl 4-qinolon, 9,9 cm<3>etylbromacetat og 23,4 g vannfri kaliumkarbonat i 730 cm<3>2-butanon. Man avkjøler til 20° C, heller av uoppløselig materiale over en fritte og vasker flere ganger med etyleter. De organiske faser fordampes under redusert trykk og den oppnådde rest opptas i 250 cm<3>petroleter i 40-60° og oppvarmes under tilbakeløp. Suspensjonen avkjøles deretter til 10°C under hurtig omrøring i 30 minutter. Presipitatet helles av, vaskes med noe petroleter i 40-60° og tørkes. Man oppnår på denne måte 28,1 g etyl 2-(4-metyl-fenyl 5-trifluormetyl 4-qinolyl oksyacetat med smeltepunkt 134°C.
Eksempel 11
Til en omrørt suspensjon av 3 g 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluor-metyl 4-qinolyl oksyeddiksyre som fremstilt i eksempel 8 i 100 cm<3>kloroform settes langsomt 3 cm<3>tionylklorid. Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp, fordamper oppløsnings-middelet og tionylklorid under redusert trykk, tar opp to ganger i kloroform og fordamper hver gang for å fjerne spor av tionylklorid. Den oppnådde rest bringes i suspensjon i 100 cm<3>kloroform, oppløsningen avkjøles til 10°C og man innfører 3 cm<3>trietylamin. Fremdeles ved denne temperatur tilsettes en oppløsning av 1,25 g N-(2-metoksy-etyl) N-metyl-amin i 10 cm<3>kloroform. Man omrører i 15 timer ved ca. 20°C, fordamper oppløsningsmiddelet under redusert trykk, tar opp resten i 100 cm<3>etyleter og 30 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 30 cm<3>vann, to ganger 20 cm<3>av en decinormal natriumhydroksid-oppløsning og to ganger med 20 cm<3>vann, og tørkes så over magnesiumsulfat. Etter fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk isoleres en rest på 1,9 g som kromatograferes på silicagel med metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Den oppnådde rest omrøres i 20 cm<3>petroleter i 40-60°. Man oppnår på denne måte 1 g N-metyl N-(2- metoksy-etyl) (2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetamid med smeltepunkt 116°C.
Eksempel 12
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 2,3 g 2-(2,4-difluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon, 1,35 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin og 2,3 g vannfri kaliumkarbonat i 70 cm<3>2-butanon og forlenger reaksjonstiden til 5 timer. Etter omkrystallisering fra acetonitril isoleres 2,3 g 4-[(2-(2,4-difluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 184°C.
2-(2,4-difluor-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 3,4 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2,4-difluor-benzamid og 1,3 g kalium tertbutylat i 40 cm<3>toluen idet man utvider reaksjonstiden til 2 timer og 30 minutter. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på over 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 2,4-difluor-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 3 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid som fremstilt i eksempel 1, 2,29 g 2,4-difluor benzoylklorid og 2,2 cm<3>Pyridin i 35 cm<3>vannfri toluen. Forbindelsen oppviser en Rf-verdi lik 0,61 (kromatografi på silicagel-plate, elueringsmiddel: cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50).
Eksempel 13
Til en omrørt suspensjon av 11,2 g av en blanding av 5-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 11,3 g vannfri kaliumkarbonat i 250 cm<3>2-butanon settes 7,3 g 4-(2-brom-acetyl) morfolin i 50 cm<3>2-butanon. Man oppvarmer under tilbakeløp i 15 timer, avkjøler til ca. 20° C, fjerner uoppløselige stoffer ved filtrering og for damper 2-butanon under redusert trykk. Resten tas opp i 200 cm<3>vann og den vandige fase ekstraheres med 3 ganger 100 cm<3>metylenklorid. Den organiske fase dekanteres, tørkes og fordampes under redusert trykk. Etter kromatografi av resten på silicagel ved hjelp av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel blir det oppnådde faststoffet triturert i 100 cm<3>petroleter i 40-60°C. Man oppnår på denne måte 2,4 g 4-[2-(5-fluor (4-metyl-fenyl) 4-qinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 142-4°C.
Blandingen av 5-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon kan fremstilles på følgende måte: Man oppvarmer til 150°C i 30 minutter under god omrøring 7,3 g 3-fluor anilin og 26,7 g etyl 4-metyl benzoylacetat i 27 g polyfosforsyre. Man avkjøler deretter til 90° C og tilsetter 60 cm<3>saltsyre. Presipitatet helles av, vaskes 3 ganger med 60 cm<3>vann og deretter 3 ganger med 60 cm<3>etyleter og til slutt med 2 ganger 50 cm<3>aceton. Man oppnår således 22,9 g av en blanding av 5-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon og 7-fluor 2-(4-metyl-fenyl) 4-qinolon som man benytter som sådan i det følgende trinn.
Eksempel 14
Man hydrogenerer i 3 timer og 30 minutter under atmosfærisk trykk 6,6 g 4-[(2-(4-nitro-fenyl ) 5-trifluormetyl 4-qinolyl )oksyacetyl] morfolin i oppløsning i 132 cm<3>metanol i nærvær av 6,6 cm<3>av en 8N gassformig saltsyre-oppløsning i isopropanol og 0,66 g 10% palladium på trekull. Man tilsetter deretter 240 cm<3>destillert vann, omrører i 10 minutter og filtrerer så av katalysatoren. Man tilsetter 45 cm<3>av en vandig natriumhydroksyd-oppløsning, filtrerer presipitatet, vasker 3 ganger med 100 cm<3>destillert vann og tørker det hele under redusert trykk. Presipitatet oppløses varmt i cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Oppløsningen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i petroleter, filtreres og tørkes. Man oppnår således 3,16 g 4-[(2-(4-amino-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 174<0>C.
4-[(2-(4-nltro-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl)oksyacetyl] morfolin kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 4-[(2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl )oksyacetyl] morfolin ut fra 8 g 2-(4-nitro-fenyl) 4-trifluormetyl 4-qinolon, 6,6 g vannfri kaliumkarbonat og 4,3 g 4-(2-klor-acetyl) morfolin i 160 cm<3>2-butanon. Etter omkrystallisering fra 2-butanon oppnås 6,2 g 4-[(2-(4-nitro-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 222°C.
2-(4-nitro-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon kan fremstilles som følger: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon ut fra 10,6 g N-(2-acetyl 3-trlfluormetyl-fenyl) 4-nitro-benzamid og 3,7 g kalium tertbutylat i en blanding av 106 cm<3>toluen og 10 cm<3>dimetylformamid. Man oppnår 8,15 g 2-(4-nitro-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolon som smelter under 260°C.
N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-nitro-benzamid kan fremstilles på følgende måte: man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-metyl-benzamid ut fra 10 g 2-amino 6-trifluormetyl acetofenon hydroklorid og 10,1 g 4-nitro benzosyre-klorid i en blanding av 100 cm<3>toluen og 8,4 cm<3>pyridin. Man oppnår således 10,8 g N-(2-acetyl 3-trifluormetyl-fenyl) 4-nitro-benzamid med smeltepunkt 2450C.
Oppfinnelsen angår likeledes medikamenter som inneholder forbindelsene med formel I i ren tilstand eller i form av preparater der de er forbundet med tilsetningsstoffer, fortynningsmidler og/eller andre farmasøytisk akseptable og kompatible bærere. Medikamentene kan benyttes oralt, rektalt, parenteralt eller perkutant.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte
tabletter, piller, pulvere (generelt i gelatinkapsler) eller granulat. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med et eller flere inerte fortynningsmidler som saccharose, laktose, stivelse, cellu-lose eller silisiumdioksid. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn drøyemidlene, for eksempel smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, fargestoffer, dragerings-stoffer eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, smaksmidler, luktestoffer, fortykningsmidler eller stabilisatorer.
Preparatene ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering kan være sterile vandige eller ikke vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte propylenglycol, polyetylenglycol, vegetabilske oljer og spesielt olivenolje, injiserbare organiske estere som etyloleat. Preparatene kan likeledes inneholde tilsetningsstoffer og spesielt fuktemidler, isotoniske midler, emulgerings-, stabiliserings- og disper-geringsmidler. Steriliseringen kan skje på flere måter, for eksempel ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved å innarbeide steriliseringsmidler, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste sterile preparater som kan oppløses på bruksøyeblikket i sterilt vann eller et annet injiserbart sterilt medium.
Preparatene for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som i tillegg til aktiv bestanddel kan inne holde drøyemidler som kakaosmør, suppo-voks, semi-syntetiske glycerider eller polyetylenglycoler.
Preparatene for perkutan administrering er kremer, pommader, lotioner og linimenter der den aktive bestanddel er forbundet med flytende eller pastaformige drøyemidler, fortrinnsvis i forbindelse med en bærer som favoriserer den perkutane migrering.
Medikamentene og preparatene ifølge oppfinnelsen benyttes spesielt i humanterapien på grunn av den anxiolyttiske, hypnotiske, antikonvulsive og antiepileptiske virkning.
I humanterapien avhenger doseringen av den tilsiktede virkning og behandlingens varighet, vanligvis ligger den mellom 10 og 500 mg pr. dag oralt for en voksen person med enhetsdoser fra 2 til 100 mg aktiv bestanddel. Generelt bestemmer legen posologien som funksjon av alder, vekt og alle andre vesentlige faktorer.
De følgende eksempler skal illustrere preparater ifølge oppfinnelsen:
Eksempel A
Man fremstiller i henhold til vanlige teknikker gelpiller med doser på 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning :
Eksempel B
Man fremstiller i henhold til vanlige teknikker tabletter med 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetninger:
Eksempel C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
der Ri er en trifluormetylrest, R2og R3er sammen med nitrogenatomet de er bundet til en morfollnorest og R4er en 4-metyl-fenyl, 2,3 eller 4 fluor-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 4-metyl 3-fluor-fenyl, 2 ,4-difluor-fenyl eller 4-amino-fenyl; eller Ri er en trifluormetylrest, R2og R3er sammen med nitrogenatomet de er bundet til en tiomorfolinorest eller R2er en metylrest og R3er en 2-metoksy-etylrest og R4en 4-metyl-fenylrest; eller Ri betyr et klor- eller fluoratom eller en metoksyrest, R2 og R3sammen med nitrogenet de er bundet til betyr en morfollnorest og R4betyr en 4-metyl-fenylrest,karakterisert vedat den omfatter: A. For å fremstille forbindelser med formel I bortsett fra de der R4er en 4-amlno fenylrest, omsetter et qinolon med formelen:
er Ri og R4har samme betydning som ovenfor bortsett fra at R4ikke kan være en 4-amino-fenylrest, med en forbindelse med formelen:
der R2og R3har den samme betydning som ovenfor og Hal betyr et halogenatom, og deretter isolerer produktet; eller B. For fremstilling av forbindelser med formel I bortsett fra de der R4er en 4-amino fenylrest, omsetter en forbindelse med formel:
med et amin med formelen:
der Ri, Rg, R3og R4har samme betydning som ovenfor bortsett fra at R4ikke kan være en 4-amino fenylrest, og deretter isolerer produktet; eller C. For fremstilling av en forbindelse med formel I der R4er en 4-amino fenylrest, reduserer 4-[(2-(4-nitro-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin og deretter isolerer produktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I der Ri betyr en trif luormetylrest, R2og R3sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet utgjør en morfolinring og R4betyr en 4-metyl-fenyl-, 4-klor-fenyl-, 4-fluor-fenyl-, 4-metoksy-fenyl-, 4-metyl 3-fluor-fenyl- eller 2,4-difluor fenylrest.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-(4-metyl-fenyl) 5-trifluormetyl 4-qinolyl) oksyacetyl] morfolin.
NO89893653A 1988-09-13 1989-09-12 Quinolinderivater og deres fremstilling. NO893653L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8811903A FR2636327A1 (fr) 1988-09-13 1988-09-13 Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO893653D0 NO893653D0 (no) 1989-09-12
NO893653L true NO893653L (no) 1990-03-14

Family

ID=9369931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89893653A NO893653L (no) 1988-09-13 1989-09-12 Quinolinderivater og deres fremstilling.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5017576A (no)
EP (1) EP0362006A1 (no)
JP (1) JPH02115169A (no)
AU (1) AU4128189A (no)
DK (1) DK449989A (no)
FR (1) FR2636327A1 (no)
HU (1) HUT55390A (no)
IL (1) IL91605A0 (no)
MA (1) MA21626A1 (no)
NO (1) NO893653L (no)
NZ (1) NZ230615A (no)
PT (1) PT91712A (no)
SU (1) SU1709911A3 (no)
TN (1) TNSN89096A1 (no)
ZA (1) ZA896948B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493027A (en) * 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
US5783700A (en) * 1997-07-03 1998-07-21 Nichols; Alfred C. Quinolic acid derivatives
EP1110552A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-27 Aventis Pharma S.A. Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy
US6828329B2 (en) 2000-06-26 2004-12-07 Neurogen Corporation Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
SE528638C2 (sv) * 2005-04-08 2007-01-09 Boule Medical Ab Anordning för fyllning av en enhet för bestämning av en provvolym
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2636327A1 (fr) 1990-03-16
HUT55390A (en) 1991-05-28
US5017576A (en) 1991-05-21
IL91605A0 (en) 1990-04-29
JPH02115169A (ja) 1990-04-27
AU4128189A (en) 1990-04-05
TNSN89096A1 (fr) 1991-02-04
PT91712A (pt) 1990-03-30
SU1709911A3 (ru) 1992-01-30
DK449989A (da) 1990-03-14
MA21626A1 (fr) 1990-04-01
NZ230615A (en) 1991-06-25
ZA896948B (en) 1990-06-27
DK449989D0 (da) 1989-09-12
EP0362006A1 (fr) 1990-04-04
NO893653D0 (no) 1989-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69917201T2 (de) Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
US4220646A (en) Heterocyclic compounds
US4499094A (en) Derivatives of arene and hetero-arene carboxamides and their use as medicaments
EP0112776B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de naphtalène- ou azanaphtalènecarboxamide, nouveaux dérivés de naphtalène- ou azanaphtalènecarboxamide et procédés pour leur préparation
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
JPS6324997B2 (no)
JPS61112075A (ja) チエニルピラゾロキノリン誘導体
LU85743A1 (fr) Composes heterocycliques
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
US3847921A (en) Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
JPH0240657B2 (ja) 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai
JPS6340430B2 (no)
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
NO893653L (no) Quinolinderivater og deres fremstilling.
DK152431B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive, anellerede pyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optisk aktive isomere deraf
JPS63233971A (ja) ピペラジン化合物
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
FI66857B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JP2539734B2 (ja) フェニルアルカン酸エステル
LU84841A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
AU2006305502B2 (en) Carbazole derivatives as functional 5-HT6 ligands
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
JPH0377191B2 (no)