NO802326L - Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen

Info

Publication number
NO802326L
NO802326L NO802326A NO802326A NO802326L NO 802326 L NO802326 L NO 802326L NO 802326 A NO802326 A NO 802326A NO 802326 A NO802326 A NO 802326A NO 802326 L NO802326 L NO 802326L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
benzodiazepine
dimethyl
tetrahydropyrazolo
Prior art date
Application number
NO802326A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Rainer
Kurt Klemm
Richard Riedel
Manfrid Eltze
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO802326L publication Critical patent/NO802326L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører, en fremgangsmåte ved fremstilling av tetraazatricykliske forbindelser.
i
i i
ti.Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes i iI den farmasøytiske industri som mellomprodukter og for fremstilling av medikamenter.
i ■ . ■ . '
i<.>
i
i'tysk utlegningsskrift DEA 17 95 183 kreves pyridobenzodi-azepiner med ulkushemmende, sekresjonshemmende, antitussiv
■og delvis ' an.tiemetisk virkning. Derimot er det fra DOS
16 45 956 kjent pyrazolobenzoksazepiner og pyrazolobenzoti-azepiner som tillegges en betennelseshemmende og antipyre-tisk virkning. Pyrazolobenzoksazepiner og pyrazolobenzoti-azepiner henholdsvis pyrazolobehzodiazepiner beskrives i DOS 21 07 269 henholdsvis i, DOS 27 07 270, hvor de beskrives med særlig en urikosurisk og urikostatisk virkning, men dertil'
også har analgetiske, antiflogistiske, antidepressive, antiar-rytmiske og diuretiske virkninger. Det er nå funnet pyra-zplobenzodiazeplnoner som har overraskende farmakologiske virkninger.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte pyrazolobenzodiazepinoner med den generelle formel I
' hvor
R"'" betyr en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer,
r 2 et hydrogenatom eller en alkylrest med 1' til 4 karbonatomer, 3 4-!R et hydrogenatom eller gruppen -CO-A-R ,
l I R= 4 et halogenatom eller gruppen -N(R )R .'og
15
R en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer eller en alkenyl-: rest med 3 til 5 karbonatomer, i ,har en av betydningene til R5 eller gruppen -(CH„) -
j N(R )R eller R! 5 og R 6 tilsammen under medvirkning av nitrogenatomet som . de begge er bundet til danner en morfolinogruppe, en
pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en heksahydro-I ' azepin-l-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stilling med en metyl- eller etylgruppe eller benzylgruppe substituert j piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimetylpiperazin-l-yl-'
gruppe eller en i 4-stilling med en metyl- eller etyl-gruppe substituert heksahydro-1 H-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, og R 7 betyr en alkylgruppe med 1,til 4 karbonatomer,
8
R en alkylgruppe med .1 til 4 karbonatomer,
•A. en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer og
m betyr 2 eller 3,
samt deres syreaddisjonssalter,karakterisert vedat man sykliserer anilinopyrazolkarboksylsyrederivater med den generelle formel II
hvor X betyr en avgangsgruppe,
under avspaltning av en forbindelse HX, og eventuelt der-
<:>etter i det erholdte reaksjonsprodukt med formel I hvori R<3>
betyr et hydrogenatom substituerer hydrogenatomet med en '4 -CO-A-R -gruppe og/eller overfører erholdte baser i syre-addis jonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter i den frie jbase . eller farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
i
i
, Alkylrester med 1 til 4 karbonatomer er metyl-, etyl-, pro-pyl, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-■[. 2 5 6 V I butyl.resten. Blant alkylrestene er under R , R , R , R , R ' !og R 8metyl- og etylresten fqretrukket. Særlig foretrukket ' j som alkylrest R og R er. metylresten. ,Som alkenylrester med 3 til 5 karbonatomer nevnes allylrest-.en og 2-metylallylresten. iHalogenatomer (Hal) er jod-, brom- og særlig kloratomet. ■ Alkylengrupper med 1 til 5 karbonatomer er trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, propylen-, etylmetylengr.uppen, .fortrinnsvis etylengruppen, og særlig metylengruppen.
Som 'salter kommer alle syreaddisjonssalter i betraktning. Særlig nevnes de farmakologisk fordragelige salter av de galenisk normalt anvendte uorganiske og organiske syrer. .Farmakologisk ufordragelige salter overføres ved kjente metoder i farmakologisk fordragelige salter. Som slike nevnes f.eks. vannløselige eller vannuløselige syreaddisjons-;salter, så som'hydrobromider, hydrojodider, nitrater, ace- tater, benzoater, Hibenzat '[ 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzoat] , fendizoat (2-[(2'-hydroksy-4-bifenylyl)-karbonyl]-benzoat), propionat, butyrat, sulfosal.icylat, laurat, oksalat, amsonat.
(4,4'-diaminostilben-2,2<1->disulfonat), embonat [4,4<1->metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat)], metembonat [4,4'-metylen-bis-(3-metoksy-2-naftoat)], stearat, 2-hydroksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat, særlig hydroklorid, fosfat, sulfat, citrat, glukonat, maleat, malat, fumarat, succinat, tartrat, tosylat (p-toluensulfonat), mesylat (metansulfonat), amido-,sulfonat.
En utførelsesform av oppfinnelsen er fremgangsmåten ved'fremstilling av substituerte pyrazolobenzodiazepinoner med den generelle formel I
i hvor
.1
R 2 betyr en metyl- eller etylrest, R . et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest,
3
R „ et hydrogenatom eller gruppen -CO-A .-R
R en kloratom og
A en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1
eller 2 karbonatomer,
og deres syreaddisjonssalter.
Foretrukne erholdbare representanter for utførelsesformen
I, er sådanne hvori A betyr en metylengruppe.
Særlig foretrukne erholdbare representanter på utførelses-formen I er sådanne hvori R betyr en metyl- eller etylrest
2 3
og R et hydrogenatom, en. metyl- eller etylrest, R et hydrogenatom eller gruppen -C0-CH2~C1, samt deres syreaddisjonssalter.
En videre utførelsesform av oppfinnelsen er fremgangsmåten ved fremstilling av substituerte p<y>razolobenzodiazepinoner med den generelle formel I
•' R betyr en metyl- eller etylrest,
2
;R et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest, 3 4 R4** gruppen -CO-A^-R^, ' :. R ++ gruppen -N(R )R . og
5
;R en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer eller en alken-
<1>^ylrest med 3 til 4 karbonatomer,
<1>R^ har betydningen som R^ eller er gruppen
-(CH„) **-N(R )R , eller
2 m R og R'Utgjør sammen med nitrogenatomet som de er
bundet til en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe,
; en piperidinogruppe, en heksahydr'oazepin-1-yl-gruppe,
en i 4-stilling med en metyl-, etyl- eller benzylgruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4^dimetyl-piperazin-rl-yl-gruppe eller en i 4-stilling med en metyl- eller etylgruppe substituert heksahydro-lH-
+^1,4-diazepin-l-yl-gruppe og
R^j, betyr en metyl- eller etylgruppe,
R 8en metyl- eller etylgruppe, m 2 eller 3,
A en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med,1
eller 2 karbonatomer,
og deres syreaddisjonssalter.
En gruppe reDresentanter på utførelsesformen I som kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte er sådanne hvori R<1>
._betyr en metyl- eller etylrest, R<2>et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest, R en metyl- eller etylrest, R har betydningen som R eller er gruppen'
7<**><g**>5<**>6 •
(CH2)^**-N(R )R eller R • og R danner, sammen under innlemmelse av nitrogenatomet en pyrrolidino-, piperidino-'eller heksahydroazepin-l-ylrest, R og R betyr en metyl-'eller etylrest, m betyr 2 og A en metylengruppe, samt deres farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
En annen gruppe av representanter for utførelsesformen I
i som kan fremstilles.ifølge oppfinnelsen er. sådanne hvori
I u
i 1<**>2<*+>
R betyr en metyl- eller etylrest, R et hydrogenatom,
\ en metyl- eller etylrest, R og R sammen under inngå-else av nitrogenatomet en i 4-stilling med en'metyl-, etyl-eller benzylgruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimetyl-piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med en ,metyl- eller•etylgruppe substituert heksahydro-lH-1,4-diaze- ..
pin-l-yl-gruppe og A en metylengruppe, samt deres farma-jkologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
i
Foretrukne respresentanter for utførelsesformen I som kan fremstilles er sådanne hvori R betyr en metyl- eller etylrest, R et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest, R
6<**>og R tilsammen under innlemmelse av nitrogenatomet en i.
4-stilling med en metylengruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe og. A ■ en metylengruppe, samt, deres farmakologisk., fordragelige syreaddisjonssalter.
Særlig foretrukne representanter for utførelsesformen I
som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelsen hvori R og R betyr en metylrest, R og R under innlemmelse av nitrogenatomet betyr en i 4-stilling med en metylen-et^
gruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe og A en metylengruppe, samt deres, farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
■ Som representanter på forbindelsene som erholdes ifølge foreliggende oppfinnelse nevnes eksempelvis
4-[2-(di-n-propylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[4-(di-n-butylamino)-butyryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [ 4 , 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[2-(dietylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-ori,
:4-[5-(diisopropylamino)-valeryl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- [ 4 , 3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[diisobutylaminoacetyl]-1,3-dietyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
■ 4-[N-n-butyl-tert.-butylaminoacetyl]-1-etyl-l,4,9,10-tetra-' hydropyra.zolo [4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on,
4-[4-(diallylamino)-butyryl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[3,4-b] [1,5]benzodiazcpin-10-on,
4-[di-sek.-butylaminoacetyl]-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-(4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[2-(N-etyl-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimety1-4-[5-(N-metyl-n-butylamino)-valeryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1-mety1-4-[N-metyl-sek.-butylaminoacetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[5-(N-metyl-tert.-butylamino)-valeryl]-1,4,9,-10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[2-piperidinopropiony1]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[4-(heksahydroazepin-l-yl)-butyryl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(di-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo(4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(diallylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(di-sek. -bu ty lamino) -propionyl] -1, 3-dimetyl-l ,4,9,10?-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-n-butyl-tert.-butylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-etyl-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, l,3-dimetyl-4-[3-(N-metyl-sek.-butylamino)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[3-piperidinopropiony1]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1-mety1-4 -[(4-metylpiperazin-l-yl)-acetyl]-3-propyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 3- butyl-l-metyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 4[3-(heksahydroazepin-l-yl)propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4- [bromacetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [ 1, 5]benzodiazepin-10-on,
4-[jodacetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-
t1,5]benzodiazepin-10-on, I 4-[3-brompropionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-, j [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,'4-[3-jodpropionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-•[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
'4-[kloracetyl]-1,3-dietyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-ib][1,5]benzodiazepin-10-on,
!foretrukket ,1,3-dimetyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)-acetyl]-1,4,9,10- • 'tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
' 1', 3-dimetyl-l ,4,9 ,10-tetrahydropyrazolo [4 , 3-b] [1, 5] benzodi-,azepin-10-on og
4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on.
De substituerte pyrazolobenzodiazepinonene med den generelle
formel I og deres syreaddisjonssalter hhv. utførelsesformene
:I+ og I<++>har verdifulle egenskaper som gjør dem.industrieltanvendelige. De substituerte pyrazolobenzodiazepinonene med den generelle formel I hvori R betyr gruppen -CO-A-N(R^)R^
og A, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hhv. u.t-førelsesformen I. utmerker seg ved en fortreffelig mage---
og tarmbeskyttelsesvirkriing hos varmblodige dyr,, de hemmer
f.eks. dannelsen av magesår. Videre har de p.g.a. sin lave
i toksisitet og manglende vesentlige bivirkninger en gunstig terapeutisk bredde. Por øvrig har forbindelsene bare en
liten anticholinerg virkning. De substituerte pyrazolobenzodiazepinoner med den generelle formel I hvori ■ R 3 betyr et
hydrogenatom eller gruppen -CO-A-Hal og A og Hal har ovenfor angitte betydninger, hhv. utførelsesformen I + er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme og terapeutisk anvendelige forbindelser ifølge oppfinnelsen.
i Den utmerkede virkning til de farmakologisk virksomme substituerte pyrazolobenzodiazepinoner og.deres farmakologisk, d.v.s. biologisk fordragelige syreaddisjonssalter gjør det jmulig å anvende dem i human- og veterinærmedisin, idet de 'anvendes i form av legemidler for behandling og profylakse
av sykdommer i mage og tarm. Spesielt behandles akutt og :kronisk Ulcus ventriculi og Ulcus duodeni, Gastritis og hypersur irritert mage hos mennesker og dyr. i i
i Legemidlene kan fremstilles etter i og.for seg kjente metoder. Som legemidler anvendes enten forbindelsene ifølge i foreliggende oppfinnelse som sådanne eller fortrinnsvis.i 'kombinasjon med egnede farmasøytiske bærestoffer. Innehold-<:>er de nye farmasøytiske tilberedelsésformer ved siden av i forbindelsen ifølge oppfinnelsen farmasøytiske bærestoffer, er virkestoffinnholdet i disse blandinger 0,5 til 95, fortrinnsvis 15 til 75 vekt-% av den total blanding. Legemidlene formuleres f.eks. for oral, rektal eller, parenteral ' avgivelse i egnede doser.
De farmasøytiske tilberedningsformer består fortrinnsvis av virkestoffene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og ikke-toksiske, farmasøytisk fordragelige legemiddelbærere som.
kan anvendes som tilblanding eller fortynningsmiddel i fast, i halvfast eller flytende form eller som omgivende middel,
f.eks. i form av en kapsel, et tablettovertrekk, en pose eller en annen beholder for den farmasøytisk aktive bestand-del. Et bærestoff kan f.eks. tjene som formidler for lege-middelopptaket for kroppen, som formuleringshjelpemiddel,
; .som søtningsmiddel, som smakskorrigens, som fargestoff eller som konserveringsmiddel.
i
Ved siden av de substituerte pyrazolobenzodiazepinoner som kan fremstilles ved foreliggende oppfinnelse og/eller deres i farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter kan de farma-søytiske tilberedninger også inneholde en eller flere farma- '
kologisk aktive bestanddeler fra andre legemiddelgrupper så
som Antacida, f.eks. aluminiumhydroksyd, magriesiumaluminat, ,sekresjonshemmere så som H^-blokkere, f.eks. Cimetidin;
i mage- og tarmterapeutika, f.eks. Metoclopramid, Bromoprid,
Tiaprid; tranquilisere så som benzodiazepiner, f.eks. diaze-pam; spasmolytika, f. eks. Bietamiver in, Camylofin; Ant.ichlo-; inergika, f. eks. Oxyphencyclimin, P.hencarbamid, Glucocortico-ider, som Prednisolon, Fluocortolon, Betamethason, ikke - 'steroide antiflogistika så som aryleddiksyrer og -propionsyr-jer, heteroaryleddiksyre og -propionsyrer, benzotiazinkarboks-j amiddioksyder, pyrazolidindioner, kinazolinoner , f.eks... iIbuprofeh, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenylbutazon, Bumadizon-Calcium, Proquazon, lokalanastetika, f.eks. Tetracain, Pfoca-1 in; eventuelt også fermenter, vitaminer, aminosyrer etc.
I I; utgangsforbindelsen II er X fortrinnsvis en OH-gruppe,
en -O-R^-gruppe eller en -N'( R^ ) R"*""*"-gruppe hvor
9 R betyr en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe., en eventuelt
1 substituert aralkylgruppe eller en eventuelt, substituert : arylgruppe og
P."^ et hydrogenatom, en alkylgruppe en cykloalkylgruppe, en eventuelt substituert aralkylgruppe eller en eventuelt-substituert arylgruppe,
R har en av betydningene R~^ eller
• R og R^ betyr sammen under innlemmelse av nitrogenatomet som de er bundet til en eventuelt substituert ikke-aro- . matisk hydrocyklisk rest.
Som alkylrester R^, R"^ og R1'1" kommer rettlinjede eller for-grenede alkylgrupper med 1 til 11, fortrinnsvis 1 til 5 karbonatomer i betraktning.
Som cykloalkylgrupper kommer sådanne med 3 til 9, fortrinnsvis 5. til 8 karbonatomer i betraktning.
Som aralkylgrupper kommer sådanne med arylgrupper., som inneholder opptil 12 karbonatomer, og alkylgrupper som inneholder 1 til 4 karbonatomer i betraktning, hvorav de med 6 karbonatomer i arylresten og 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, :fremfor alt med ett karbonatom i alkylresten 'i betraktning. Eksempelvis nevnes benzyl-, fenetyl.- og fenylpropylgruppen, hvorav benzylgruppen er foretrukket. Aralkylgruppene er eventuelt også substituert, hvorav de monosubstituerte<!>arylrestene foretrekkes, bl.a. med halogenatomer, så som
■ fluor, klor eller bromatomer, alkyl- og/eller alkoksygrupper 'medl til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes 4-klorbenzyl,<1>
i i3•-! klorbenzyl-, 4-' brombenzyl-, 2-fluorben■ z'yl-, 4-fluorbenzyl-, l 4-rnetylbenzyl- og 4-metoksybenzylgruppen.
iSom arylrester som eventuelt kan være substituert kommer så-!'danne med 6 til 10 karbonatomer på tale, f.eks. fenyl-•eller:
■ naftylresten, spesielt fenylresten. Arylrestene kan videre være substituert i enhver stilling, f.eks. med 2, fortrinnsvis med 1 substituent, idet de energetisk begunstigede.posi-(sjoner er foretrukne. Som substituenter nevnes bl.a. halo-'genatomer, f.eks. fluor og brom, fortrinnsvis klor, alkyl-eller alkoksygrupper med' 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på substituerte arylgrupper er 2-klorfenyl-, 3-klorfenyl-, 4-klorfenyl-, 3-bromfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-fluorfenyl-, .3-metylfenyl-, 4-metylfenyl-, 3,4-diklorfenyl-, 3-klor-4-metylfenyl-, 4-metoksyf enyl-, 4-etoksyf enyl-', 3 , 4-dimetoksy-fenyl-, cumenyl- og 4-klor-l-naftylgruppen, hvorav fenyl-gruppene som er substituert med hal-ogenatomer er foretrukne..
Aryl- og aralkylgrupper kan også ha heterogenatomer i ringen, f.eks. nitrogen-, oksygen-, eller svovelatomer. Eksempelvis
■nevnes 3-pyridyl-, 2-(1-fenyl-4-pyrazolyl)-etyl- og 2-metyl-. 5-benzotiazolylresten..
Som ikke-aromatiske heterocykliske rester kommer sådanne i
■betraktning som avledes fra mettede og umettede heterocyk-
liske ringer. Som eksempler nevnes morfolin.ogruppen; tiomor-folinogruppen; pyrrolidinogruppén; piperidinogruppen; pipera-zinogruppen; heksahydroazepin-l-yl-gruppen; heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-gruppen; en 4-alkyl- eller '4-aralkylpipera-zin-l-yl-gruppe, så som 4-metyl- eller 4-etyl- eller 4-ben-zylpiperazin-l-yl-gruppen; en dialkylpiperazin-l-yl-gruppe, !så som 2,4-dimetylpiperazin-l-yl-gruppen; en 4-alkyl- eller 4-aralkyl-heksahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl-g'ruppen, så som 4-metyl-; eller 4-etyl- eller 4-benzyl—heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-gruppen; 1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyrid-l-yl-gr.uppen.
ICykliseringen av forbindelsene med formel II til pyrazolobenzodiazepinonene med formel I som fremstilles ifølge fore-
I 3 "
'liggende oppfinnelse, hvori R betyr et hydrogenatom, utfør-.
■I
es ved i og for seg kjente metoder. Således skjer cykliseringen av karboksylsyrene II (X = - Oll) f.eks. ved oppvarming, ;fortrinnsvis i nærvær av et protonavgivende middel ved temp- .
. eraturer mellom 90°C og 220°C, fortrinnsvis 120° til 160°C, ;uten eller fortrinnsvis i. nærvær av et inert løsningsmiddel. I Som protonavgivende midler kommer uorganiske syrer eller ;organiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenider så som saltsyrer, Ifosforsyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre på tale. Som inerte løsningsmidler kommer vandige eller ikke-vandige med-vier så som toluen, xylen, klorbenzen-, o-diklorbenzen, tri-klorbenzen eller difenyleter i betraktning. Avspaltningen av vann i ikke-vandig reaksjonsmédium kan eventuelt gjøres
letter ved hjelp av en vannadskiller eller ved tilsetning av .et tørkemiddel så som en molekylarsikt.
Cykliseringen kan også foretas ved hjelp av en kjemisk kon-densasjonsmiddel, ved hvilket intermediært reaktive syre-. derivater dannes som mellomtrinn, som f. eks. syrehalogenider,. ■ blandede syreanhydrider, o-acylurea eller aktiverte estere.<1>Som kjemiske kondensasjonsmidler nevnes f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid, klormaursyreetylester, klormaursyreisopropyl-. ester, kloracetonitri.l, f osf oroksydtriklorid.' Denne cykli-seringsreaksj.onen utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks..
tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, ' ved temperaturer fra -10°C til 120°C, fortrinnsvis 0°C til 60°C, eventuelt i nærvær av en hjelpebase, f.eks. av vannfritt alkalimetallkarbonat, trietylamin eller pyridin.
9
Ved karboksylsyreestere II (X = -O-R ) eller karboksamider.
<1>II [X = -N(R^°)R<11>] utføres cyklisering ved temperaturer mellom 0°C og 200°C, fortrinnsvis 20° og 16Q°C, uten eller
i nærvær av. et inert løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en basisk eller fortrinnsvis sur katalysator. Reaksjonstidene er 15 min. til 4 timer. Som løsningsmidler kommer f.eks. ' alkoholer så som etanol eller glykol; etere så som dioksan eller difenyleter; aromatiske hydrokarboner så som toluen, xylen eller o-diklorbenzen; eller dimetylsylfoksyd på tale. :Som katalysatorer nevnes basiske katalysatorer som alkali-■metallalkanolater, f.eks. natriumetylat eller kalium-tert.- ■butanolat, eller fortrinnsvis natriumhydrid; eller sure kata-!lysatorer så som organiske eller uorganiske syrer, f.eks. ■ eddiksyre., kloreddiksyre, p-toluensulfonsyre, o-klorbenzo- I syre, p-tolylsyre, nikotinsyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre,, saltsyre, fosforsyre, eller kaliumhydrogensulfat, for-,
trinnsvis benzosyre, idet opptil 2-3 mol sur katalysator anvendes pr. mol utgangsforbindelse. Fremstilles aminoestere i •med den generelle formel II (X = 7O-R 9) ved reduksjonen av ,en ni.troforbindelse med den generelle formel VI, dannes ved 'egnede reaksjonsbetingelser, direkte den tricykliske for-.bindelse med generell formel I (R 3 = -H). Fortrinnsvis ut-;føres cykliseringen med aminoforbindelsene II [X = -N(R ^)-'
R.11).
Den eventuelt påfølgende substitusjon skjer ved i og for'seg kjente metoder.
For fremstilling av pyrazolobenzodiazepinoner med den gene-reile formel.I hvori R 3 betyr en gruppe CO-A-Hal omsettes '12
det erholdte reaks]onsprodukt med formel I hvor R og R har de ovenfor•angitte betydninger og R betyr et hydrogenatom, eller deres syreaddisjonssalter med forbindelser med de generelle formler III Hal-A-CO-Hal' (III) eller IV [Hal-A-CO] 20 (IV) hvor Hal' har en av betydningene til Hal og A og Hal har de ovenfor angitte betydninger. Denne omsetningen foretas uten eller fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel ved romtemperatur eller høyere temperatur, maksimalt ved løsningsmidlets . koketemperatur, eventuelt i nærvær av en hjelpebase og/eller en acyleringskatalysator. Syrehalog.enidene III foretrekkes fremfor syreanhydridene IV. Som syrehalogenid III foretrekkes kloracetylklorider, som syreanydrid IV foretrekkes klor-eddiksyreanhydridet. Som løsningsmidler nevnes eksempelvis
aromatiske hydrokarboner så som toluen, xylen eller klorbenzen; åpenkjedede eller cykliske etere så som diisopropyleter eller dioksan; klorerte hydrokarboner så som dikloretan, andre løsningsmidler så som pyridin, acetonitril eller dimetylformamid.
i
jsom hjelpebaser nevnes f.eks. tertiære organiske baser så
som trietylamin og etyldiisopropylamin eller pyridin; eller !uorganiske baser så som vannfrie alkalimetall- eller jord-!alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater eller jord-■ alkalimetalloksyder. Som acyleringskatalysatorer kommer! ;f..eks.. imidazol, pyridin eller 4-diraetylaminopyridin. i
Fremgangsmåten for fremstilling av mellomproduktene med den generelle formel I er altsåkarakterisert vedat man cykli-:serer et anilinopyrazolderivat med den generelle formel II !og eventuelt deretter substituerer med forbindelser med den ',generelle formel III eller IV og/eller overfører den erhold-<;>te base .eller dens syreaddisjonssalter i hverandre. Ved fremstillingen av mellomprodukter■med den generelle formel I+ anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
For fremstilling av pyrazolobenzodiazepinoner med den gene-■■12
reile formelM hvori R og R har de ovenfor angitte betyd-
3 5 6
■ninger og R betyr en gruppe -CO-A-N(R )R omsettes det er-<:>holdte reaksjonsprodukt med formel I hvorx R 3 betyr en gruppe -CO-A-Hal med sekundære aminer med den generelle formel
5 6 5 6
V HN(R )R (V), idet R , R , A og Hal har ovennevnte betyd-:ning. 1 Omsetningen'skjer i et inert løsningsmiddel ved temperaturer ,mellom 0° og løsningsmidlets kokepunkt enten med minst 2 mol sekundært amin V eller med 1 til 2 mol sekundært amin V og en hjélpebase. Som løsningsmidler kommer f.eks..på tale klorerte hydrokarboner så som metylenklorid-, kloroform eller dikloretan åpenkjedede eller cykliske etere så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, klorbenzen_eller pyridin;
alkoholer så som etanol eller isopropariol; ketoner så som :aceton; acetonitril eller dimetylformamid. Som hjélpebase'nevnes f.eks. tertiære organiske baser så som trietylamin,
'N-metylpiperidin, dietylanilin eller pyridin, eller uorganiske baser sa som alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbon-ater eller -hydrogenkarbonater, jordalkalimetallhydroksyder !eller -oksyder. Eventuelt kan reaksjonen påskyndes ved til-! setning av alkalimetalljodider•• Reaksjonstidene kan avhenge
I ■
av mengde og type av anvendte amin V være mellom 15 min. og 8! timer. Ved omsetning av utgangsforbindelser hvori A er en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer kan reaksjonen også i forløpe ..' under avspaltning av H-Hal; den intermediært danne-: de, eventuelt isolerbare alkenylforbindelse reagerer med det sekundære aminet V til.samme sluttprodukt.
<;>Fremgangsmåten for fremstilling av farmakologisk virksomme pyrazolobenzodiazepinoner med den generelle formel I er også .karakterisert vedat man omsetter forbindelser med formel I hvor R 3 betyr en gruppe -CO-A-Hal med f' orbindelser ' med d'en generelle formel V og eventuelt overfører derpå den erholdte base i et farmakologisk fordragelig.syreaddisjonssalt. eller et erholdt syreaddisjonssalt i den frie base eller et farmakologisk fordragelig syreaddisjonssalt.
Syreaddisjonssalter får man ved oppløsning av den erholdte
.frie base i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, aceton,
en alkanol så som etanol eller isopropanol, en åpenkjedet eller cyklisk eter så som dietyleter eller tetrahydrofuran, hvilken inneholder den ønskede syre eller.deretter tilsetter den ønskede syre, saltene isoleres ved filtrering,, utfelling . med et ikke-løsningsmiddel for syreaddisjonssalter eller ved , fordampning, av løsningsmidlet. Saltene kan også gjennom overføring i basen og ytterligere omsetning med en annen syre overføres i andre salter, f.eks. farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
Erholdte salter kan f.eks. ved alkalisering med vandig natrium- eller kaliumhydroksyd omvandles, i den.frie base, hvilke
ved egnet behandling, f., eks. løsningsmiddelekstraks jon med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel så som kloroform, dietyleter, toluen, isoleres.,
Fremstillingen av utgangsforbindelser med den generelle formel II skjer ved-reduksjon av nitroforbindelser med den gerterélle formel VI
! i 1 2 :hvor R , R og X har den ovenfor anførte betydning.
;Reduksjonen av nitroforbindelsene skjer ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. med natriumditionitt, hydrazinhydrat og Raney-nikkel eller med hydrogen i nærvær av "katalysatorer så. som Raney-nikkel eller palladium-på-karbon, med eller uten høyere trykk, ved romtemperatur eller høyere temperatur i de vanlige løsningsmidler så som vann, alkoholer, etere eller iseddik, eventuelt i nærvær av mineralsyrer så som saltsyre eller perklorsyre.
Fremstillingen av anilinopyrazolkarbbksylsyrene med den generelle formel II (X = -OH) skjer alternativt ut fra de tilsvarende syrederivater med den generelle- formel II
[X = -O-R9 eller -N (R"1"^) R1"*"] ved hydrolyse i surt eller alkalisk miljø etter i og for seg kjente metoder.
Fremstillingen av utgangsforbindelsene med den generelle
formel VI (X = -0H) foretas ved hydrolyse av estere eller
9 lo amider med den generelle formel VI [X = -O-R hhv. -N(R )-R ^] i surt eller alkalisk miljø under vanlige betingelser. Vice versa får man estrene eller amidene med den generelle formel VI [X = -O-R9 hhv. -N(R10)R11] fra syrene med den, generelle formel VI (X = -OH) ved vanlige metoder, f.eks. ved overføring av syren i et syrehalogenid omsetning derav med R 9-OH, f.eks. en tilsvarende alkohol eller fenol, hhv. med et tilsvarende alkoholat eller fenolat, eller et aminhn(r<10>)r<i:l>. ;Estrene med den generelle formel VI, spesielt dia.lkylesterne, hhv. amidene med den generelle formel VI [X = -O-R 9 hhv, -N(R )R ] ved omsetning med aminopyrazolkarboksylsyre-.estere med den generelle formel VII hhv. aminopyrazolkarbok-! 9 : sylsyreamider med den generelle formel VII [X = -O-R hhv, j -N(R ^')R^<]>med o-halogennitrobenzener, f.eks. med o-brom- nitrobenzen under tilsetning av kopperkatalysatorer eller med o-klprnitrobenzen, fortrinnsvis o-fluornitrobenzen eller en blanding av o-klornitrobenzen og fluornitrobenzen i som dannes ved omsetning av o-klorriitrobenzen med kalium- j '' fluorid, under tilsetning av et deprotoneringsmiddel, f.eksJ natriumhydrid, kaliumkarbonat eller et tertiært amin. Forbindelsene med den generelle formel VII fremstilles ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel.VIII ved ; vanlige metoder. Forbindelser med den generelle formel VIII fremstilles fra de tilsvarende fra litteraturen kjente eller analoge metoder fremstilte ikke-nitrerte pyrazolkarboksyl-syrer ved nitrering og eventuelt omvandling derav i estere eller amider. Usubstituerte karboksamider med den generelle formel VIII erholdes ved hydrolyse av tilsvarende nitriler som fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra litteraturen ut fra tilsvarende 5-halogen-pyrazoler og cyanider. Frem-stillingsmetoder for utgangsprodukter er f.eks. beskrevet i: .H.A.De Wald et al.', J.Med.Chem. 16, 134 6 (197 3 ) ; . US-påtent 3,657,271; US-patent 3,939,161; C.Musante, Gazz.chim.ital. , 75 , 121-136(1945); C.A.Rojahn, Ber.Dt.Chem.Ges. 5_9 , 607-611 ' ' (1926); L.B.Townsend et al., J.Org.Chem. 39.'2023-2027
(1974); tysk Offenlegungsschrift 22 50 316; US-patent 3,553,209.
+ ++ ' i For fremstilling av forbindelser I henholdsvis I anvend- { es tilsvarende utgangsf orbindelser II<+>, II<++>, III<+>, III"1";1",
iv+; iv++, v<++.>i
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning av opp-' finnelsen. "smp." betyr "smeltepunkt"; "kp" betyr "kokepunkt"; "spaltn." står.for "under spaltning". i :
. EKSEMPEL 1
i 3., 5 g' 4-kloracetyl-l, 3-dimetyl-l ,4,9 , 10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, 8,1 g N-metylpiperazin og:50 ml toluen røres .2 timer ved 80°C. Man blander med 60|ml 'fortynnet natriumhydrogenkarbonatløsning, adskiller sjiktene, rister den vandige fasen ytterligere flere ganger med toluen^
og inndamper den til tørrhet i vakuum. Resten rører man'medl
100 ml isopropanol, filtrerer og inndamper filtratet i vaku-;
;um. Resten (4,0 g) renser man ved røring med dietyleter!og |. omkrystalliserer fra toluen og får 2,2 g 1,3-dimetyl-4-[(4- j metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-<>>j [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 186-188°C.
l
!
EK SEMPEL 2>—: . i i Man rører 15,0 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra- i . hydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 21 g N-metyl-j piperazin og 70 ml dioksan 1 time ved 80°C, hvorunder tynn- J sjiktskromatogrammet allerede etter 20 min. viser fullsten-
dig omsetning, og inndamper løsningen i vakuum til tørrhet. !
;Man blander resten med 150 ml isopropanol og 4 0 ml vann, tildrypper 25 ml konsentrert saltsyre, avkjøler i isbad og 1
får 1,3-dimetyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazeoin-10-on-dihydroklor-
id i blanding med N-metylpiperazinhydroklorid. Man oppløser hydrokloridene i vann og kloroform, innstiller pH på 8,2 med
2n natronlut, rister den vandige fasen fullstendig ut med kloroform, tørker den organiske løsning og'inndamper den i vakuum til tørrhet. Man får 17,6 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metyl-;
piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 186-188°C (fra toluen). Di-hydroklorid smp. 222-224°C (spaltn.), hemifumarat smp.. 257-.! 258°C (spalt.), succinat smp. 172-174°C.
Analogt får man 1-, 3-dimety 1-4-(morf olinoacetyl)-1, 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo-j [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 201-203°C), i 4r[(4-benzylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-' tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 215-218°C) ,!• 4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra-1
hydropyrazolo[4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on,<1>
i<1>4-[(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-:■ tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, J 4r {[N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino]acetyij -1,3-dimetyl-l1, 4 , 9 , 10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, ;(smp. 84-86°C), j 4- {[N- (2 >dietylaminoetyl) -N-etylamino] acetyl} -1, 3-dimetyl-1, 4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on ! '(smp. 139,5-141°C), j i 4- |_[N- (2-dimetylaminoetyl) -N-etylamino] acetyl^-1, 3-dimetyl- i. 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on j (smp. 93-95 ,5°C) ,;'4-[(heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1,3-di- j metyl-1,4,9,10^tetrahydropyrazblo[4 ,.3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on j ved omsetning av 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on med morfolin^ '<;>N-benzylpiperazin, N-etylpiperazin, 1,3-dimetylpiperazin,;: N,N,N'-trimetyl-etylendiamin, N,N,N'-trietyletylendiamin, 'N'-etyl-N,N-dimetyletylendiamin hhv. heksahydro-l-metyl-lH- j ,1,4-diazepin. I
EKSEMPEL 3
Man oppvarmet 2,0 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolot 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 0,55 g: pyrrolidin., 0,85 g malt natriumkarbonat og 15 ml absolutt etanol 2 timer under koking, filtrerer den varme løsning■og inndamper i vakuum. Man oppløser i diklormetan, vasker . den organiske løsningen ved pH 7 med vann; inndamper den og får 2,05 g 1,3-dimetyl-4-[pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetra-;
hydropyrazolot4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 114-116°C
(fra toluen).
EKSEMPEL 4
Man rører 2 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 3,7 g piperidin og 15 ml dioksan 1 time ved 80°C, inndamper i vakuum og om-' krystalliserer resten fra isopropanol/vann og toluen/petrol-j.leter. Man får 2,0 g 1, 3-dimetyl-4-(piperidinoacetyl)-1 ,;4 , - |
, 9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-lO-on, smp. o 156-158 c. i Analogt får man i 1 i! i.l, 3-dimetyl-4- (pyrrolidinoacetyl)-1, 4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepinylO-on (smp^114-116°C). j : 4-(dietylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 142,5-144°C), j j 4-(di-n-propylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro- ; pyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(di-n-butylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(N-etyl-n-butylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra-' hydropyrazolo [4 , 3-b] [1, 5] benzodi'azepin-10-on, j .'; • 4- (diallylaminbacetyl) -1, 3-dimetyl-l, 4 , 9 ,10-tetra'hydropyra- j zolo[4,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, J 4- [ (heksahydroazepin-l-yl) acetyl] -1, 3-dimetyl-l ,4,9,10-tetrajr hydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, i 1,3-dimetyl-4-[(N-metyl-n-butylamino)acetyl]-1,4,9,10-tetra-, hydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on i ved analog omsetning av 4-kloracetyl-l, 3-dimetyl-l, 4 ,■ 9 ,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on med pyrrolidin, dietylamin, di-n-propylamin, di-n-butylamin, N-etyl-n-butylamin, diallylamin, heksahydroazepin hhv. N-metyl-n-butylamin. EKSEMPEL 5 . Man rører 2,0 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepin-10-on, 5,6 ml 40%ig vandig dimetylaminløsning og 10 ml diklormetan 2 timer. ved:35°C, blander med 0,35 g natriumkarbonat og inndamper i vakuum til tørrhet. Man blander med litt vann, ryster løsningen gjen-tatte ganger med kloroform, tørker den organiske løsningen med.natriumsulfat og inndamper den til tørrhet. Man får; 1,9 g 4-(dimetylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra-;
hydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 178-179°C (fra toluen).
■ EKSEMPEL 6 ' i 'Man rører 2,0 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro-
, pyrazolo [4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on, 9. ml diisopfopylamin, '100 mg kaliumjodid og 15 ml dioksan 70 timer under tilbake-;løp og inndamper løsningen i vakuum. Man blander med vann i og fortynnet saltsyre til pH 4, ryster løsningen med etyl-Imetylketon, klarer med aktivt karbon.og utfeller, fargeløse I krystaller fra den vandige løsning under kjøling med is med fortynnet natronlut med pH 9,5 hvilke omkrystalliseres fra:petroleter (kp. 50-70 C)/eddiksyreetylester (1:1). Man får 1,8 g 4-(diisopropylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra-j hydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 154-l'56°C.j
i Analogt får man
.4-(N-n-butyl-tert.-butylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-. tetrahydropyrazolo[4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on', | • j 4-(diisobutylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro-;pyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, j >• 4-(di-sek.-butylaminoacetyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [ 4 ,.3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on, 1, 3-d ime ty 1-4- (N-me tyl-tert. -butylaminoacetyl)'-1,4,9,10-' tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, i 1,3-dimetyl-4-(N-metyl-sek.-butylaminoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
ved.omsetning, av 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4 ,3-b] [1, 5] benzodiaz.epin-10-on med N-n-butyl-tert.-butylamin, diisobutylamin, di-sek.-butylamin, N-metyl-tert*-butylamin henholdsvis N-metyl-sek.-butylamin..
EKSEMPEL 7
3,5 g 4-kloracetyl-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4,4 g N-metylpiperazin og 20 ml dioksan omsettes tilsvarende eksempel^. Man får 3,0 g l-etyl-3-metyl-4-[ (.4-metylpiperazin-l-yl) acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[-4., 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 145-146°C.. ;
Analogt får man ved omsetning av 4-kloracetyl-i-etyl-3^metyl'r1, 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo[4 ,.3-b] [1, 5 ] benzodlazepin-10-on .
•,i- med 1-etylpiperazin hhv. 1,3-dimetylpiperazin istedet for ! medj '' N-metylpiperazin l !
,l-ety1-4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on hhv. ' : 4- [ (2 , 4-d ime tyl- piDerazin-l-yl) acetyl ] - l-e tyl-3-metyl-l, 4,9,10-<1>tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on.
EKSEMPEL 8
Analogt eksempel 2 får man i 4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-l-isopropyl-3-metyl-l,4,-i 9 ,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 3- etyl-4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-1-metyl-l,4,9,10r tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4- [(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-3-isopropyl-l-metyl-l,4,-9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrazolot 4 , 3-b] [ 1 , 5 ] benzodiazepin-10-on , l-ety1-4-[(4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] (1, 5 ] benzodiazepin-10-on , 4-[ (4-etylpiperazin-l-yl)acetyl]-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(4-etylpiperazin-l-yl)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[2-(4-etylpiperazin-l-yl)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(2,4-dimety1-piperazin-1-yl)acetyl]-l-isopropyl-3-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo; 4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on, 4-[(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)acetyl]-3-etyl-1-metyl-l,4,-9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)acetyl]-3-isopropy1-1-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(2,4-dimety1-piperaz in-l-yl)acetyl]-1-metyl-l,4,9/10-tetrahydropyrazolo[4,3-o] [ 1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)acetyl]-l-ety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on , 4-[(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolof 4,3-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)-propionyl]-1,3-dimety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolc(4 , 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 4-[2-(2,4-dimetyl-piperazin-l-yl)-propionyl]-1,3-dimetyl- i 1, 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolc[ 4 , 3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on ved omsetning av
1 4-kloracetyl-l-isopropyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, j 4-kloracetyl-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin7l0-on, 4-kloracetyl-3-isopropyl-l-metyl-l, 4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on, 4-kloracetyl-l-metyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [1' ; 5] -
i benzodiazepin-10-on, : 4-kloracetyl-l-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolc(4,3-b] [1,5]- I benzodiazepin-10-on, 4-kloracetyl-1-isopropyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] -
[1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(3-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-:[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on hhv. 4-(2-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on i med 1-etylpiperazin hhv. 1,3-dimetylpiperazin.
EKSEMPEL 9
Analogt eksempel 2 får man
1-isopropy1-3-mety1-4-[(4-metyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolcH ,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 3-isopropyl-l-metyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, 3-etyl-l-metyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-l,4,9,10-tetrahydropyrazolof 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 214-216°C), l-metyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 198,5-200,5°C), l-ety1-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on, ;1-isopropy1-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-i tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 105-110°C), 3-etyl-l-metyl-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]- !
1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 3-isopropyl-l-metyl-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-| 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazeoin-10-on, l-metyl-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, j l-etyl-4-[3-(4-metyl-piperazin-l-y1)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1-isopropy1-4 -[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolof 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimety1-4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 3-etyl-l-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 3- isopropyl-l-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-> 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, j l-metyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10t tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, l-etyl-4-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1-isopropy1-4-{2-(4-metyl-piperazin-l-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4 , 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)butyryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, l-metyl-4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)butyryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4 , 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, l-etyl-4-f 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)butyryl]-1,4,9,10-tetra-' hydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-dimetyl-4-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)valeryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, l-metyl-4-[5-(4-metyl-piperazin-l-yl)valeryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4 , 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
l-etyl-4-[5-(4-(mety1-piperazin-l-y1)valeryl]-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4 , 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
ved omsetning av 4- kloracetyl-l-isopropyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-kloracety1-3-isopropyl-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-. [4,3-b] ! 1,5]benzodiazepin-10-on, 4-kloracety1-3-etyl-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4\3-b]-
[ 1, 5]benzodiazepin-10-on,
4-klorace tyl-1-metyl-l, 4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4 ,3-b] [1 , '5] -' :benzodiazepin-10-on, 4-kloracetyl-l-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]-benzodiazepin-10-on, ' ' 4-kloracetyl-l-isopropyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo [ 4 ,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on, i 4-(3-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4- (3-klorpropionyl)-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on, '■ 4- (.3-klorpropionyl) -3-isopropyl-1-metyl-l, 4,9,10-tetrahydro-! pyrazolof 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, i 4-(3-klorpropionyl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-'
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(3-klorpropionyl)-1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- ,
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-klorpropionyl)-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(2-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-i[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(2-klorpropionyl)-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo^,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4- (2-klorpropionyl ) -3-isopropy 1-1-metyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo^ , 3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on , 4-(2-klorpropionyl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-klorpropionyl)-l-ety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b J-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-klorpropionyl)-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, ' 4-(4-klorbutyryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(4-klorbutyryl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-
i [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(4-klorbutyryl)-1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
i 4-(5-klorvaleryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(5-klorvaleryl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolot 4,3-b] -
[1, 5]benzodiazepin-10-on hhv. ;4- (5-klorvaleryl)-1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-. [1, 5]benzodiazepin-10-on med N-metylpiperazin.
EKSEMPEL 10 Analogt eksempel 5 får man 4-(dimetylaminoacetyl)-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4;3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dimetylaminoacetyl)-1-isopropy1-3-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dimetylaminoacetyl)-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrazolot 4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dimetylaminoacetyl)-3-isopropyl-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dimetylaminoacetyl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- , [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(dimetylaminoacetyl)-l-ety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(dimetylaminoacetyl)-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4 ,3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on , 4-[3-(dimetylamino)-propionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [ 4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-.lO-on ,
4-[2-(dimetylamino)-propionyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on ,
4-[4-(dimetylamino)-butyryl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetra-. hydropyrazolo[4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on ,
4-[5-(dimetylamino)valeryl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
ved omsetning av
4-kloracetyl-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on,
4-kloracetyl-l-isopropyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on , 4-kloracetyl-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-kloracetyl-3-isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, i i
I
4-kloracetyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-' benzodiazepin-10-on, i '4-kloracetyl-l-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]-■benzodiazepin-10-on, j 4-kloracetyl-l-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-11,5]behzodiazepin-10-on,
i 4-{3-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- ; [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(2-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- '
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(4-klorbutyryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on hhv. 4-(5-klorvaleryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on
j i med dimetylamin. !
EKSEMPEL 11 Analogt med eksempel 4 får man l-etyl-3-metyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1, 5]benzodiazepin-10-on, 1-isopropy1-3-mety1-4-(pyrrolidinoacety1)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo^ , 3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on, 3-etyl-l-metyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-oh,
3-isopropyl-l-metyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
l-metyl-4-(pyrrolydinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 197-199°C), l-etyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on,
l-isopropyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[3-(pyrrolidino)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[2-(pyrrolidino)-propionyl]-1,4,9,10-tetra-' hydropyrazolof4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-dimety1-4-[4-(pyrrolidino)-bu tyryl]-1,4,9,10-tetrahydro-:
.pyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-dimetyl-4-[5-(pyrrolidino)-valeryl]-1,4,9,10-tetrahydro-; ' pyrazolo[4,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on j ved omsetning av ; I ] 4[-4k,l3o-bra] c[ e1- t, ■ y5l]b-len-ezotdyli-az3-empeinty-l1-0-l.o, n4 , , 9 ,. 10-tetrahydropyrazolo^ • l' iiI 4-kloracetyl-l-isopropyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropvrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, i j 'i■ • 4-kloracetyl-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-j i. [4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, .4-kloracetyl-3-isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-' [4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on, ■ ' 4-kloracetyl-l-metyl-l ,-4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo'[ 4 , 3-b] [1 > 5] -! benzodiazepin-10-on,('4-kloracetyl-l-etyl-l.,4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo[4 , 3-b] [1,5] - benzodiazepin-10-on, ;
i I 4-kloracetyl-l-isopropyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4 , 3-b] - .
[1,5]benzodiazepin-10-on, , 4- (3-klorpropionyl) -1, 3-dimetyl-l ,4,9,10-tetrahydro'pyrazolo-;
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(2-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-, [4 ,3-b] [1, 5] benzo.diazepin-10-on, '4-(4-klorbutyryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-oh hhv. 4- (5-klorvaleryl)' -1, 3-dimetyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on med pyrrolidin.
EKSEMPEL 12 Til 2,9 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]L benzodiazepin-10-on, 6 g vannfritt kaliumkarbonat, 40 ml di-i' oksan og 20 ml-toluen drypper man i løpet av''30 min. ved'
70-80°C en løsning av 2,1 g kloracetylklorid i 10 ml toluen
•og rører ytterligere 2 timer ved denne temperatur. Man inndamper til tørrhet, koker resten tre ganger med 25 ml kloro-*. form og inndamper filtratet til tørrhet. Man får 3,6 g i 4-kloracetyl-l, 3-dimetyl-l ,4,9 ,10-tetrahydropyrazolo! 4 ; 3-b].-[1, 5] benzodiazepin-10r-on, smp. 246-248°C (spaltn.). 1
EKSEMPEL 13 -' ' iTilen kokende løsning "av 2,3 g 1,'3-dimetyl-l, 4 , 9 ,10-tetra- ,hydropyrazolot4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on i 30 ml absolutt jdioksan dryppes i løpet av 40 min. samtidig 2 g kloracetyl-;klorid og 2 g trietylamin og røres videre 3 timer. Man lar i avkjøle, filtrerer, inndamper filtratet til tør> rhet og ij ' kromatograferer over en kiselgelsøyls ved hjelp av en blanding av petroleter/eddiksyreetylester (1:1), omkrystalliserer|!fra toluen og får 2,0 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10- i ;tetrahydropyrazolo!4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 246-'248°C (spaltn.).
\ i
. EKSEMPEL 14 Mari rører 6,7 g l-etyl-3-mety1-1,4,9,10-tetrahydro<p>yrazolo- j [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4,0 g.kloracetylklorid,;10
i g;vannfritt kaliumkarbonat og 70 ml tørr dioksan under nitrogen .1 time ved. 80 o C, filtrerer ' varmt og rører fellingen av 1! uorganiske salter tre ganger ut med varm kloroform. De ' ! organiske filtratene inndampes i vakuum til tørrhet, resten i røres med vann og natriumhydrogenkarbonatløsning ved pH 6, j
.vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C. Man får 8,7 g i 4-kloracetyl-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-• .[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 208-209,5°C. j Analogt får man 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 246-248°C under spaltning) , 4-kloracetyl-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 217-218,5°C), 4-kloracetyl-r-3-isopropyl-l-metyl-l , 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, ;4-kloracetyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5]-benzodiazepin-10-on, (smp.. 245-246°C under spaltn.), ■4-kloracetyl-l-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]- , benzodiazepin-10-on,. ; •4-klpracetyl-l-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-<:>[1,'5] benzodiazepin-10-on ved omsetning av kloracetylklorid med ,i,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodi-
i ' I • azepin-10-on, j
,3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 3- isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]- i ,benzodiazepin-10-on, ' 1-metyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4. , 3-b] [1, 5]benzodiazepin-'10-on, (smp. 201-203°C), : j l-ety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin- ;
.10-on hhv.<1>
i i 1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodi-acepin-10-on.<1>
I
EKSEMPEL 15
i i i
Man rører 5,0 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-; ,
.[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 5,2 g 3-klorpropionylklorid; 11 g malt kaliumkarbonat og 60 ml absolutt dioksan 1,5 timer,
ved 50-60°C og avdestillerer løsningsmidlet i vakuum. Man blander resten i isvann og saltsyre til pH 6, lar dette stå i kjøleskap natten over og omkrystalliserer den erholdte fell-ing fra etylacetat/cykloheksan. Man får 5,3 g 4-(3-klorpropionyl )-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]-benzodiazepin-10-0n, smp. 205-206,5°C (spaltn.).
Analogt "får man
4- (3-klorpropionyl)-l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on,<!>4-(3-klorpropionyl)-1-isopropy1-3-mety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-klorpropionyl)-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on,
4-(3-klorpropionyl)-3-isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4 , 3-b] [ 1, 5] benzodiazepin-10-on ,
4-(3-klorpropionyl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydro<p>yrazolo-[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-klorpropionyl)-1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo- .<1>[4,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-klorpropionyl)-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on■:ved omsetning av 3-klorpropionylklorid med i
i
■ l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzo- !
i diazepin-10-on,
l-isopropyl-3-metyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazo.lo[ 4 , 3-b] [1,5]-'
; i benzodiazepin-10-on, ! ! ,3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5]benzo- 1 diazepin-10-on, i ,3-isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]- ' benzodiazepin-10-on, I 1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-| 10-on, j 1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on hhv. j 1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on. •
i EKSEMPEL 16<1>
■Analogt eksempel 14 får man i i 4-(2-klorpropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-'
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, ' ' 4-(2-klorpropionyl)-l-ety1-3-mety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on, ' 4-(2-klorpropionyl)-1-isopropy1-3-mety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-klorpropionyl)-3-etyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyra- , zolc( 4 , 3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on ,
4-(2-klorpropionyl)-3-isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-(2-klorpropionyl)-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-klorpropionyl)-l-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-klorpropionyl)-1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on•
ved omsetning av 2-klorpropionylklorid med 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on , l-etyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzo- \ diazepin-10-on,
'1-isopropy1-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]- j
'benzodiazepin-10-on, ' I
-■ .. i I. ;3-etyl-l^metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzo- ' idiazepin-10-on, [
! i : ('b13-e-mnieszootypdrlio-aplzye,pl4-i,nl9--,m11e00--tyotnelt-, rla, h4 y, d9 r,o1p0y-rteaztorlaoh[y4d,r3-opby]r[a1z,o5l]ob[e4 .n, 3zo-dbi]' a[1z. e, p5i i] n--!110^-on, "r 'iI 1-etyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin- l
,10-on hhv. I 1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4;3-b] [1,5]benzodiazé-■ ■pin-10-on og : i ■<1>'
4-(4-klorbutyryl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on hhv... ' 4- (5-klorvaleryl)-l, 3-dimetyl-l-, 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo- .;
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on- j i ved omsetning av 4-klorbutyrylklorid hhv. 5-klorvalerylklor-^ id med 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazbl[4,3-bJ[1,5]benzodiazepin- 10-on.
EKSEMPEL 17 '
Man oppvarmer 7,1 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,1,3-tetrame-:tyl-pyrazol-5-karboksamid, 4,7 g benzosyre og 8 ml tørr xylen 7 5 min. ved kokepunktet og avdestillerer løsningsmidlet
i vakuum. Man løser resten i 70 ml kloroform, vasker den i organiske løsningen med natronlut og vann, tørker den med magnesiumsulfat og filtrerer over et sjikt kiselgel. Som gule krystaller får man 5,45 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 189-190°C.,
Cykliseringen foregår analogt, når man i stedet for benzosyre anvender andre middelsterke syrer som o-klorbenzosyre, nikotinsyre, m-toluensyre, kloreddiksyre. ;
I
EKSEMPEL 18
Man fører én smelte av 14,3 g 4-[ (2-aminof enyl) amino]-1-étylj-N,N,3-trimet<y>l-pyrazol-5-karboksamid og 9,1 g benzosyre 2,5 timer ved 150°C, blander varmt med 50 ml kloroform, rører løsningen med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og inndamper den i vakuum. Resten kromatograferes over én kiselgelsøyle •q r med petroleter (kp. 50/70 C)/eddiksyreetylester (3:7). Man får som gule krystaller 8,2 g l-étyl-3-metyl-l, 4 , 9 ,10-tetra-j-hydropyrazolo [ 4 ,3-b] [ 1, 5 ] benzodiazepin-10-on, smp. 161-162°C;
''I
i l På analog måte får man il 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on ved oppvarmihg- av ■ j 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N-dietyl-l,3-dimetyl-pyrazol-5-ikarboksamid, J 4- [ (2-aminof enyl) amino] -N, 1, 3-tr ime ty 1-N-f enyl-pyrazol-5-karboksamid, 1 ' \ 1- 4- [ ( 2-aminofenyl) amino] -1, 3-dimetyl-pyrazol-5-yl) -karbonyl^ - piperidin eller i .' i 4- [ (2-aminofenyl) amino] -N, 1, 3-trimety.l-pyrazol-5-karboksåmid i riærvær . av benzosyre.-
. EKSEMPEL 19:
Man oppvarmer 8,3 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyra-o'~ zol-5-karboksyamid og 8,4 g benzosyre 45 min. ved 125 Ci , Den avkjølte smelte røres med fortynnet natriumhydrogenkar- i bonatløsning, den gule fellingen suges fra og vaskes med! vann. Man får 7,1 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-![4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 189-190°C (fra eddiksyreetylester). i
t
i i EKSEMPEL 2 0 | •Man oppvarmer 2,0 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-; pyrazol-5-karboksylsyremetylester og 2,0 g benzosyre 1 time ! ved 120°C og deretter 2 timer ved 140°C, hvoretter tynnsjikt-kromatogrammet viser fullstendig omsetning. Den avkjølte i ;smelte røres med varm natriumhydrogenkarbonatløsning, den ' f raf iltrerte'"f elling-• (1,55 g) omkrystalliseres fra eddiksyre-
etylester og cykloheksan. rian får 1, 3-dimetyl-l, 4 , 9 ,10-<:>tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 189- j 190°C. I i ! ! ;Analogt får man 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo-J
[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on ved oppvarming av i 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-,etylester hhv. j
i ! 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimétyl-pyrazol-5-karboksylsyre-: , i i n-amylester ' i nærvær av benzosyre. '
i
i
EKSEMPEL 21'Analogt eksempel 17 får man ! , l-isopropyl-3-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]- '
i benzodiazepin-10-on, I 3-etyl-l-metyl-l ,4,9,10-tetrahydropyrazclo[ 4 , 3-b] [1,5] bonzo- ', diazepin-10-on, (smp. 164-165°C), i 3- isopropyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4;3-b][1,5]-<i>' .benzodiazepin-10-on, 1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[ 4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, (smp. 201-203°C), i l-e ty 1-1, 4 , 9", 10-tetrahydropyrazolo! 4,3-b] [1,5] benzodiazepin-. •10-on, 1-isopropyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on når man i xylen i nærvær av benzosyre oppvarmer 4- [(2-aminofenyl)amino]-1-isopropyl-N,N,3-trimetyl-pyrazo1-5-karboksamid, 4-[(2-aminofenyl)amino]-3-etyl-N,N,l-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid,;4- [(2-aminofenyl)amino]-3-isopropyl-N,N,1-trimetyl-pyrazol-5- karboksamid, ;4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,l-trimety1-pyrazo1-5-karboksamid, 4-[(2-aminofenyl)amino]-l-etyl-N,N-dimetyl-pyrazol-5-karbi oksi-amid hhv. 4-[(2-aminofenyl)amino]-1-isopropyl-N,N-dimetyl-pyrazol-5-.karboksamid. !
EKSEMPEL 22 1<<>Man hydrogenerer 2,4 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-<!>pyrazol-5-karboksylsyrefenylester i 150 ml toluen og. 5 ml ;iseddik med 0,75 g 10% palladium-karbon under romtemperatur ,2,1 timer i et sirkulasjonshydrogeneringsapparat.. Man inndamper den filtrerte løsning i vakuum og kromatograferer!. j resten over en kiselgelsøyle med oetroleter (50°/70°C) /eddik!-syreetylester (1:1) og får 1,1 g 1, 3-dimetyl-l, 4 , 9 ,10^-tetra-! hydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 189-190°C.! i rHydrogenerer man fenylesteren uten tilsetning av iseddik danner det seg under langsomt hydrogenopptak 4-[ (2-amino-j-tfenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyrefenylestér, . hvilken etter tilsetning av iseddik ringsluttes til pyrazolo-'• benzodiazepinon. jI il<!>i EKSEMPEL 2 3 i Man blander 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-.karboksylsyre (rest fra forsøk 4) men 80 ml tørt dioksan:og- ' 18,3 g trietylamin, tildrypper ved 0°C 8,8 g klormaursyre- i etylester i løpet ar 15 min. og rører ytterligere 1,5 timer j .under oppvarming ved romtemperatur. Man blander løsningen '! med natriumhydrogenkarbonatløsning, inndamper til tørrhet og koker resten ut med. kloroform. Man inndamper og kromatograferer I resten over en kiselgelsøyle med petroleter (50-70°C)/eddik-! ester (1:1) ogfår 7,5 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydrof pyrazolo[4,3-b] [1,5]bénzodiazepin-10-on, smp. 189-190 o C (f1ra i toluen). i Dk følgende "forsøk" tjener for nærmere belysning av fremstillingen av utgangsf orbindelsene (mellomprodukter)'. ; ; IA. 4- [ 2- ( aminof enyl) amino] - ;5- pyrazolkarboks. yrsyrederivatér : : ! Forsøk 1: 4-[2-(aminofenyl)amino]-N,N,1,3-tetrametylpyra-j i zol-5-karboksamid !'85,4 g N,N,1,3-tetrametyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazoi-5-j karboksamid, 8,5 g 10%<p>alladium-karbon og 1100 ml metanol '.<1>hydrogeneres 3,5 timer ved 2 5°C i et sirkulasjonshydrogener-j ; ingsapparat uten overtrykk. ' Man filtrerer, inndamper løs*-
ningen til tørrhet og rører resten med en blanding av 80 ml petroleter, (kp. 50-70°C) og 40 ml eddiksyreetylester. Man ! får 75 g 4-(2-(aminofenyl)aminoT-N,N,1,3-tetrametylpyrazol-!5-karboksamid, først smp. 137-139°C, ved henstand omvandling: til et produkt med smp. 171-172 o C. j 'i
■ i Analogt får man ! ,4-[(2-aminofenyl)amino]-N, 1,3-trimety1-pyrazol-5-karboksamid (smp. 151,5-152,5°C), ; 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N-dietyl-1,3-dimetyl-pyrazol-54 karboksamid, ; 1-[|4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-yl{-karbonyl]piperidin, 4- [(2-aminofenyl)amino]-1-etyl-N,N,3-trimety1-pyrazol-5-| karboksamid (smp. 144-145°C),1• 4-[(2-aminofenyl)amino]-1-isopropyl-N,N,3-trimety1-pyrazol-5- karboksamid,<1>4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,l-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid, (smp. 142-144°C),
4-[(2-aminofenyl)amino]-1-etyl-N,N-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid,
4-[(2-aminofenyl)amino]-1-isopropyl-N,N-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid,
4-[(2-aminofenyl)amino]-3-etyl-N,N,l-trimety1-pyrazol-5-karboksamid,
4- [(2-aminofenyl)amino]-3-isopropyl-N,N,1-trimety1-pyrazol-5- karboksamid,
. 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,1,3-trimety1-N-feny1-pyrazol-5-karboksamid fra
N,1,3-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, N,N-diety1-1,3-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid,
1-[ j1,3-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-ylj-karbonyl ]-piperidin,<1>l-ety1-N,N,3-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, 1-isopropyl-N, N , 3-trimety 1-4- [ (2-nitrof enyl) amino] - py r azol-5-karboksamid, iN,N,l-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazo1-5-karboksamid,
1-etyl-N,N-dimety1-4-[(2-riitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, i 1-isopropyl-N,N-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-,karboksamid, ' 3-etyl-N,N, l-trimetyl-4- [ _(2-nitrof enyl) amino] -pyrazpl-5-kar-| boksamid, ' 3- isopropyl-N ,N, l-trimetyl-4- [ (2-nitrof enyl) amino] -pyra.zol-
i -ii.
5-karboksamid hhv. i N,1,3-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amido]-N-feny1-pyrazol-5- j karboksamid ved reduksjon av nitrogruppen.
<!>! Forsøk 2: 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-kar-'
I<1>boksamid -il Man hydrogénerer 8,6 g 1, 3-dimetyl-4-[(2-nitrof enyl) amino] - pyrazol.-5-karboksamid på 0,8 g 10% palladium-karbon og 400 j ml etanol. 1 time ved 50°C analogt forsøk 1. Man filtrerer, i inndamper filtratet til tørrhet, omkrystalliserer inndamp- | ningsresten fra 160 ml eddiksyreetylester og 120 ml cykloheksan og får 7,1 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrårzol-5-karboksamid. Smp. 182-184°C (spaltn.).
j Forsøk 3; 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-kar-,
boksylsyre-n-amylester<!>
15 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester hydrogeneres i 250 ml etanol med 4 g 10% palladium-karbon 5 timer i en trykkløs sirkulasjonshydrogen- eringsapparatur ved romtemperatur, hvoretter tynnsjiktskroma-• togrammet viser kvantitativ omsetning. Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper løsningen i vakuum og får som oljeaktig rest 13,5 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester. Analogt får man I 4- [(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-, metylester (smp. 100-101,5°C), 4-[(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-1r etylester, !4-t(2-aminofenyl)amino]-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre- I ; fenylester fra j- I• 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyre-l Imetylester, j j .1, 3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyre-J. ietylester hhv. ' i 1, 3-dimetyl-4-[ (2-nitrofenyl) amino]-pyrazol-5-karboksylsyre-.fenylester ved reduksjon av nitrogruppen (hydrogenering) i metanol.
i iI ;, Forsøk 4: 4- [ ( 2-amino f enyl) amino] -1, 3-dimetyl-pyrazol-5-kar-i i<!>boksylsyre<1>Man blander 13 g 1,3-dimetyl-4-[(2-aminofenyl)amino]-pyrazol-. 5-karboksylsyre-n-amylester ved romtemperatur med en løsning!av 2,9 g natriumhydroksyd i 100 ml avgasset etanol og rører ! 3 timer ved romtemperatur. Mari innstiller løsningen på pH i
9 med fortynnet saltsyre, avdestillerer alkoholen, ekstråherj-er den vandige løsningen med diklormetan, innstiller den]i vandige"løsningen på pH 7 og inndamper ved 60°C i vakuum.. i Som rest får man blandet med uorganiske salter fil dels olje-|aktig 4-(2-aminofenylamino)-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksyl-| syre. I 'i
B:' 4-[( 2- nitrofenyl) amino]- pyrazol- 5- karboksylsyrederivater Forsøk 5: N,N,1,3-tetrametyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid > Til en løsning av 26,5 g 4-amino-N ,N, 1,3-b'étrametylpyrazol- 1 5-karboksamid i 100 ml dimetylformamid setter man under nitrogen 10,5 g natriumhydrid (75% i'paraffinolje), til-'drypper suspensjonen i'løpet av 2 timer ved 40-45°C i en'løs-ning av 28 g 1-fluor-2-nitrobenzen i 25 ml dimetylformamid, 1 rører ytterligere 4 timer ved -40°C, nøytraliserer den røde løsningen ved ".tilsetning av iseddik og avdestillerer løs-j-ningsmidlet x vakuum.- Man vanndampdestillerér resten, løser, resten i diklormetan/metanol (9:1), kromatograferer over1 kiselgel og får 35,0 g gule krystaller med N,N,1,3-tetra-
.metyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid.
Smp. 144-146°C (fra eddiksyreetylester).
Analogt får man<:>N,N-dietyl-l,3-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-i karboksamid, j ! : 1- [£l, 3-dimetyl-4- [ (2-nitrofenyl) amino] - py razol-5-ylj - kar- j bonyl]-piperidin,;:1-etyl-N,N,3-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-j , karboksamid (smp. 97-98°C), 1-isopropyl-N, N , 3-trimety 1-4- [ ( 2-nitrofenyl) amino] -pyrazol-5.-1karboksamid, N, N,l-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, (Smp. 138,5-140°C), 1-etyl-N,N-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid ,;!1-isopropyl-N,N-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, i 3-etyl-N,N,l-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-kar-; boksamid (smp. 114-115°C) hhv.
i 3- isopropyl-N,N,l-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol- ; 5-karboksamid fra
4- amino-N,N-dietyl-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid, 1- [ (4-amino-1, 3-dimetyl-pyrazol-5-yl-karbonyl ] -piperidin , ' 4-amino-l-etyl-N,N,3-trimety1-pyrazol-5-karboksamid, 4-amino-1-isopropy1-N,N,3-trimety1-pyrazol-5-karboksamid, 4-amino-N,N,l-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid, 4-amino-l-ety1-N,N-dimety1-pyrazol-5-karboksamid, 4-amino-1-isopropy1-N,N-dimety1-pyrazol-5-karboksamid, 4-amino-3-ety1-N,N,1-trimetyl-pyrazol-5-karbbksamid hhv., 4- amino-3-isopropyl-N,N,1-trimety1-pyrazol-5-karboksamid ved omsetning med 1-fluor-2-nitrobenzen.
Forsøk 5: N,N,1,3-tetramety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid Til en løsning av 2,0 g 4-amino-N,N,1,3-tetrametyl-pyrazol-5- karboksamid i 20 ml dimetylformamid setter man under nitrogen 1,1 g natriumhydrid (75% i paraffinolje) og deretter
3,5 g l-klor-2-nitrobenzen, rører 4 timer ved'40°C og 24 timer ved romtemperatur og opparbeider analogt forsøk 5. Man får 2,0 g N,N,1,3-tetrametyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-o 1 'pyrazol-5-karboksamid, smp. 144-146 C. j ' •, Forsøk 7 : N ,N ,1, 3-te tr ame ty 1-4- [ (2-nitrofenyl) amino] -pyrazol-t ; !5-karboksamid i 2,0 g 4-amino-N,N,1,3-tetrametyl-pyrazol-5-karboksamid, 2,0 •. ' q\ 1-fluor-2-nitrobenzen og 1,8 g N-etylmorfolin oppvarmes ,12 timer ved 150°C. Man blander reaksjonsproduktet med for-,tynnet saltsyre, frafiltrerer den krystallinske rest, tørker, den og rører med litt petroleter (kokepunkt 40 C) . Man får ' 2,5 g N,N,1,3-tetrametyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazolj5-i karboksamid, smp. 144-146°C (fra eddikester)'. j
^nalogt får man ut f ra ^-amino-^N , 1, 3^trimetyl-pyrazol-5-kar-! boksamidhydroklorid,. N-etylmorfdlin og 1-fluor-2-nitroberizen
r
som gule krystaller av N, 1, 3-trimetyl-4-[(2-nitrof enyl) amino] - pyr-azol-5-karboksamid, smp. 223-225°C. |
Forsøk 8: 1,3-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-kar-j boksamid i J Man behandler en blanding av 10,35 g 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid-hydroklorid, 22,4 g l-brom-2-nitroben-;
i i zen, 15 g malt kaliumkarbonat, 2,7 g kopper(I)-klorid ogi55 j ml dimetylformamid for homogenisering med ultralyd og opp-<!>'varmer 1 time ved 90°C. Man avdestillerer løsningsmidlet i vakuum og kromatograferer resten med en blanding av metylen-, klorid/metanol (93:7) over kiselgel og omkrystalliserer fra toluen. Man får 10,0 g gule krystaller av 1,3-dimetyl-4- i [(2-nitrofenyl)amino],-pyrazol-5-karboksamid, smp. 232-233°C. \
Analogt får man
N,1,3-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid
(smp. 223-225°C)
fra i 4-amino-N, 1, 3-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid-hydr.oklorid i i ved omsetning med l-brom-2-nitrobenzen.
i i Forsøk 9: 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-[j
karboksylsyre-n-amylester 16-g 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyreetylester, 36 g l-brom-2-nitrobenzen, 24 g vannfritt kaliumkarbonat og '150 ml n-amylalkohol oppvarmes 12 timer under langsom avdes-
I
tillasjon av reaksjonsvann i en kort kolonne, idet 8,2 g;
.. ■ - i kopperpulver og 8,2 g kopper(I)-klorid fordelt i 4 porsjonerj i tilsettes. Man fortynner den avkjølte reaksjonsblandingjmed i 250 ml eddiksyreetylester, frafiltrerer de uorganiske salter, inndamper og kromatograferer den.erholdte rest gjennom
en kiselgelsøyle med petroleter (50/70°C)/eddiksyreetylesterj i (4:1). Ved omestring med løsning' smidlet under reaksjonen i j'isolerer man som hovedfraksjon ikke dehtilsvarende etylest-<;>
er, men 20 g oljeaktig 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino!]— j pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester. Smp. 60-62°C (fra met-' anol/vann).
l 1 ,Fo rsøk . 10: 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]pyrazol-5-kar-; , , j I
boksylsyre i i 4,05 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karbbk-, sylsyre-n-amylester (forsøk 9) og en løsning åv 0,7 g nat- i
O 'i ! riumhydroksyd i 80 ml etanol røres 4 timer ved 40 C i en i i , nitrogenatmosfære. Man avstumper løsningen med iseddik,til
pH 9-10, inndamper i vakuum, blander resten med vann, eks- |
I
.traherer med diklormetan og surgjør den vandige løsningen j med fortynnet saltsyre. Man får 2,7 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyre, smp. 253-254°C (spaltn.).
Fo rsøk 11: 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]pyrazol-5-•
i karboksylsyreklorid . | i 1 2 , 6 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karbok- i sylsyre og 10 ml tionylklorid røres 3 timer ved 80 o C, løs- 'i ningen inndampes og blandes 3 ganger med 10 ml toluen,og' inndampes igjen. lian får som orangefarget olje 2,9 g 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyre-i klorid. ;
■ 1 1
Forsøk 12: 1,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karp
boksylsyrefenylester i |Karboksylsyrekloridet fra forsøk 11 oppvarmes med 5 ml absolutt dioksan og 1,6 g natriumfenolat i 30 min. ved 80°G,
-løsningen filtreres og inndampes. Man blander med tolueni , 'j ekstraherer flere ganger med vann og avdestilllerer løsnings-
;midlet i vakuum. Man får som olje 3,0 g 1,3-dimety1-4-[(2-. ■ ;nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksylsyrefenylester.
i Forsøk 13: 1,3-dimetyl-[4-(2-nitrofenyl)amino]pyrazol-5-
!
i karboksylsyremetylester!Man oppvarmer 13,0 g 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksyl-'syremetylester, 32,0 g l-brom-2-nitrobenzen, 10,7 g vannfritt kaliumkarbonat, 8,0 g kopper(I)-klorid (tilsetning,i 3 porsjoner) og 75 ml dimetylformamid 9 timer ved 150°C,|åv-! destillerer løsningsmidlet i vakuum og kromatograf erer rest-,1 en med cykloheksan/eddiksyreetylester (1:1) over kiselgel. i Man får 3,1 g 1,3-dimetyl-[4-(2-nitrofenyl)amino]pyrazol-<1>5-karboksylsyremetylester, smp. 1.27-129 O C, og som biprodukt i. 1, 3-dimetyl-4-[(2-nitrof enyl) amino]-pyrazol, smp. 171-1730 ;C. 'i
1I Forsøk 14 : N, 1, 3-trimetyl-4-[(2-nitrof enyl) amino] -N-f.enyl-pyrazol-5-karboksamid Til en løsning av 2,95 g 1, 3-dimetyl-4-[(2-nitrof enyl) amino] ;-pyrazol-5-karboksylsyreklorid i 10 ml dioksan drypper man i 2,7 g N-metylanilin og oppvarmer 1 time ved 90°C. Man inn- j damper løsningen i vakuum, blander med.vann og fortynnet'<!>saltsyre og får 3,1 g N,1,3-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-N-fenyl-pyrazol-5-karboksamid. I
Analogt får man iN,N-dietyl-l,3-dimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-
<!>! karboksamid, ! 1-[{l,3-dimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-ylJ -karbonyl]-piperidin, N,1,3-trimety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, •ved omsetning av syrekloridet med dietylamin, piperidin eller metylamin.
C: 4- aminopyrazol- 5- karboksylsyrederivater | Forsøk 15: 4-amino-N,N , 1, 3-tetrametyl-pyrazol-^5-karboksamid 19,0 g N,N,1,3-tetrametyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid i J 400 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 2,0 g 10%.palladium-karbon- i autoklav ved 80-110 bar {8000-11000^kPa) hydrogen- j
.trykk 8 timer ved romtemperatur. Man fUtrerer,.avdestiller-
er løsningsmidlet i vakuum og får 16,1 g krystallinsk 4-; amino-N,N,1,3-tetrametylpyra201-5-karboksamid, smp. -116-; ,118°C (fra etylacetat).
Analogt får man
4-amino^N,1,3-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid (hydroklorid
o smp. 242-244 C), 4-amino-l-etyl-N,N,3-trimety1-pyrazol-5-karboksamid (smp. 81-82°C), 4-amino-N,N-dietyl-1,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid, 1-f (4-am'ino-l, 3-dimetyl-pyrazol-5-yl)-karbonyl]-piperidin, 4-amino-N ,N , l-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid ,'(smp.. 127-! 133 o C), !!.4-amino-l-etyl-N,N-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid, j 4-amino-l-isopropyl-N , N-dimetyl-pyrazol-6-karboksamid , i 1. 4-amino-3-etyl-N,N,1-trimety1-pyrazol-5-karboksamid hhv. j i 4-amino-3-isopropyl-N,N,l-trimety1-pyrazol-5-karboksamid ved hydrogenering av
N,1,3-triméty1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, 1-etyl-N,N,3-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid,N,N-dietyl-1,3-dimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, ! 1-f(1,3-dimety1-4-nitro-pyrazol-5-yl)-karbonyl]-piperidin, N,N,1-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, 1-etyl-N,N /dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid> 1-isopropyl-N,N-dimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, 3-etyl-N,N,l-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid /hhv. 3-isopropyl-N,N,1-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid.
Forsøk 16: 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksamid '
a) Man hydrogenerer 10,5 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid i 150 ml metanol med 1,0 g 10% palladium-'
karbon i autoklav med 50 bar hydrogentrykk 2 timer ved 70°C. Man filtrerer og inndamper til tørrhet i vakuum.
o '
Den frie base (smp. 155-157 c etter omkrystallisering■fra eddiksyreetylester/cykloheksan) oppløses i etanol og med eterisk hydrogenkloridløsning utfelles 7,4 q hydroklorid (smp. 232-234°C under spaltn.).
b) Til en suspensjon av 2,0 g 1,3-dimetyl-4-nitropyrazol-5- j karboksamid og ca. 0,2 gfuktig Raney-nikkel i 15 ml etanol'
drypper man ved 60°-75°C 1,1 ml hydrazinhydrat, holder<1>i løsningen 1,5 timer på kokepunktet, filtrerer, inndamper i vakuum til tørrhet og utfeller 1,3 g hydroklorid med<!>' : smp. o II j eterisk hydrogenkloridløsning, smp. 232-234 C (spaltn;).i
r
Forsøk 17: 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyreester 20 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyfeetylester ;hydrogeneres i 250 ml etanol med 4 g 10% palladium-karbon j 5,5 timer i et sirkulasjonshydrogenerincfsapparat ved romtemperatur uten overtrykk. Man inndamper løsningen og bringer'
resten til krystallisasjon ved tilsetning av petroleter' |
(50/70°C) . Man får 15,6 g 4-amino-l, 3-dimetyl-pyrazol-5-r j karboksylsyreetylester, smp. 55,5-56,5°C.\
Analogt får man
■4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyremetylester j , (smp. 76-78°C, hydroklorid smp. 183-185°C under spaltn.) , hhv'. 4-amino-l,3-dimetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester '[ \
(hydroklorid smp. 131-133°C) fra 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyremetylester hhv. I 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester.; j
'it D: 4- nitro- pyrazol- 5- karboksylsyrederivater!
Forsøk. 18j_ N,N,1,3-tetrametyl-4-nitro-pyrazol-5-kårboksamid \ Man drypper en løsning av 40 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-' karboksylsyreklorid i 50 ml diklormetan ved 10-20°C under kjøling til 43 g av en 40% vandig dimetylaminløsning, rører ytterligere 20 min., gjør alkalisk méd kaliumkarbonat, fra-skiller det organiske sjiktet og ekstraherer den vandige fasen med diklormetan. Man tørker den organiske løsningen, inndam<p>er den, river resten med petroleter, (Kp. 40-70°C) og får 38,3 g N,N,1,3-tetrametyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid,'
o smp. 57-59,5 C som ved omkrystallisering fra cykloheksan\
omvandler seg i et produkt med smp. 114-115,5 o C. ■ 1 'i
Analogt får manN,1,3-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smp. 158-160°C), • !1-etyl-N,N,3-trimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smpj-•59-60,5°C) , I
' 1-[(1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-yl)-karbonyl]-piperidin, N, N,l-trimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smp. 104- I j 119°C), i ! !1-etyl-N,N-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, ' I i ij1-isopropyl-N,N-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, j j 3-etyl-N,N,l-trimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smp. I 91-92°C), i 3- isopropyl-N,N,l-trimety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid!hhvi. 4- t(l-etyl-3-metyl-4-nitro-pyrazol-5-yl)-karbonyl]-morfolin,|
i i fra de tilsvarende 4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyreklorider ,og aminer.
Forsøk 19: 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid i<1>27.2 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karbonitril og 65 ml:konsentrert svovelsyre røres 6 timer ved 80°C. Man heller j på 700 g is og vann, frafiltrerer fellingen, op<p>slemmer den > i isvann og nøytraliserer med natriumhydrogenkarbonat ogjfåri 27.3 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid, smp. 164-
'l65°C. ; i Forsøk 20: 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyreetylester Til 37 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre settes
i porsjoner 44,6 g fosforpentaklorid hvorunder satsen grad-vis blir flytende. Under røring oppvarmes til 100°C bad-temperatur og etter 1 times røring inndampes på rotasjons-fordamper, toluen tilsettes tre ganger og det inndampes<1>igjén. Til den krystallinske resten av 1,3-dimetyl-4-nitro-' pyrazol-5-karboksylsyreklorid setter man under kjøling 37 ml absolutt etanol, oppvarmer 1 time ved 50°C, inndamper løs-ningen i vakuum, blander med 300 ml eddiksyreetylester, ryster ut med natriumhydrogenkarbonatløsning og inndamper. Man får 41,2 g 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyreetylester, smp. 47-48°C.
Analogt får man
1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyremetylester. j i(smp. 71-72°C) hhv. i j
t 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre-n-amylester (Dl)' ,fra 1,3-dimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyreklorid og den1 i tilsvarende alkohol.
i
i. Forsøk 21: l~metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre '18,8 g l-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre (smp. 227-228°C) -I røres i en blanding av 23,5 g 100%-ig salpetersyre og 17'ml'25%-ig oleum 8 timer ved 55-60°C og 4,5 timer ved 70-75°C. j Man heller på is, ekstraherer med diklormetan/etanol (9:1) og inndamper. Man får 27 g l-metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre, smp. 162-164 o C under spaltning (fra etylaceta't).<:>i i: i i i Forsøk 22: 3-isopropyl-l-metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksyl- j
syre j
t
a) Til en løsning av 23,0 g natrium i 290 ml absolutt etariolj drypper man ved 6-20°C under svak kjølinq en blanding;av
I I
148 g oksalsyredietylester og 86 g aceton og lar den i krystalliserende blanding stå natten over. Man fortynner med
500 ml e• tanol, ■ filtrerer og.får 185 g natrium-5-metyl- i ii 2,4-diokso-heRsanoat. j
i
b) Til. 180 g natriumsalt av (a) i 800 ml etanol drypper man i 44,6\g iseddik i 200 ml etanol og ved -3° til 0°C 52,9 g i
hydrazinhydrat, avdestillerer løsningsmidlet i vakuum, blander med vann og ekstraherer med kloroform. Man.avdestillerer løsningsmidlet i vakuum, blander med toluen, ;
inndamper, tørker den krystallinske rest over paraffin og spyler den i 600 ml isvann. Man får 141 g 5-isopropyl-l-metyl-pyrazol-3-karboksylsyreetylester, smp. 70,5-71°C ;
.(fra vann).. i
c) 5,9 g av esteren fra (b) og 4,1 g dimétylsulfat oppvarmes!2,5 timer ved 90°C, deretter tildrypper man 18 ml 6n
natronlut, rører 2,5 timer ved 80o .C, surgjør varmt med<1>;
konsentrert saltsyre, frafiltrerer bunnfallet og rører '
<:>det i isvann og får 4,1 g 3-isopropyl-l-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre, smp. 159-160°C (fra dioksan/cykloheksan). ;
d) 4 g karboksylsyre fra (c), 3,6 ml 100%-ig salpetersyre ogi o ; 4 ,2 ml 25%-ig oleum røres 20 timer ved 60 C og 48 timer ved romtemperatur. Man heller på is og får 3-isopropyl- i 1-mety1-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre.
De følgende eksempler beskriver formuleringen til legé-midler av forbindelsene som erholdes ved'foreliggende; i<1>
oppfinnelse..
EKSEMPEL 1 !
'10 000 tabletter med et virkestoffinnhold på 20 mg fremstill-i . i i
es fra følgende bestanddeler: ! :200 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1',4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, ! ,900 g maisstivelse,. 500 g melkesukker, 30 g amorf kiselsyre ;
og 40 g natriumlaurylsulfat blandes og siktes. Denne bland-:
;ingen fuktes med en løsning av 50 g polyvinylpyrrolidbn j I'(midlere mol-vekt 25 000) i 320 ml alkohol og granuleres j gjennom en sikt med maskevidde på 1,25 mm. Granulatet i tørkes ved 40°C og blandes med 160 g pektin, 100 g talkum og 20 g magnesiumstearat. Denne blandingen presses til i tabletter på 200 mg med 8 mm tverrsnitt. I EKSE MPEL 2 i 100 000 kapsler med et'virkestoffinnhold på 30 mg fremstilles av følgende bestanddeler: I i ■ I 3000 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]- j : 1, 4 , 9 ,10-tetrahydropyrazolo[4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-6n blandes med 5 000 g nøytralolje
(Ri i
(Miglyor<£>>al2) og fylles i kapsler av mykgelatin. j
EKSEMPEL 3.<1>
100'000 kapsler med et virkestoffinnhold på 30 mg fremstilles av følgende bestanddeler: j
1-500 g 1,3-dimetyl-4—[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1^4,-' i
i
:9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on og I' i 1 500 g magnesiumtrisilikat blandes med 5 000 g nøytralolje j (Miglyol^<§>bl2) og fylles i kapsler av mykgelatin.
i i FARMAKOLOGI j j i Den utmerkede magebeskyttelsesvirkning til de farmakologisk virksomme pyrazolobenzodiazepinoner lar seg påvise ved mod-'j ell med den såkalte Shay-rotte. Herunder viser forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse seg å være entyd-;
I ,ig overlegne overfor det kjj ente-handelso. rodukt Carbenoxo■ - i ji 'lon(l) i magebeskyttelsesvirkning og terapeutisk bredde,|som;
man f.eks. ser ved sammenligning av (1) og 1,3-dimetyl-4-! I [((4-metyl-piperazin-l-yl) acetyl]-1, 4 , 9 ,10-tetrahydropyra- i
I zolo[4 , 3-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on (2).
• i i
'EDDcrUi = Dose som reduserer ulcusindeksen til den behandlede gruppe overfor kontrollgruppen med 50% LDcn = den dose hvorved 50% av dyrene dør I bU I TQ = terapeutisk kvotient LD^q/ED^q J j +) % hemning = hemning av magesekresjon (i %) 4 timer etter '1i •applikasjon av antiulcerogen ED . ; JU j Det gjøres særlig oppmerksom på at i forbindelse 1 er riktig-nok- en EDj-q fortsatt bestembar, men doseringskurven flater J 'dog meget sterkt ut, slik at selv ved 300 mg/kg oppnås ingen' vesentlig stigning av den antiulcerogene virkning. I mot- : setning dertil er virkningen- av forbindelsene 2 sterkt dose-i avhengig; det kan oppnås hemningseffekter opptil 95% (30jmg ■ pr. kg). '!Undersøkelsen av den antiulcerogene virkning skjedde etter metoden såkalt Shay-rotte: j | •Ulcusproyokasjonen skjedde ved 24 timer av nøkternt- holdne j hunnrotter (180 - 2 00 g, 4 dyr pr. bur på høy gitterrøst) j ved pylorusligatur (under dietyleternarkose) og oral appli- i i jkasjon av 100 mg/10 ml/kg acetylsalicylsyre. Substansene<i>i som skulle undersøkes ble gitt oralt (10 ml/kg) 1 time fø'r - . ylorusligaturen. Sårlukningen foretas ved hjelp av Michel-<1>i klammere. 4 timer senere avlives dyrene i eterrus ved Atlas-dislokasjon og reseksjonen avmagen. Magen åpnes på
I
langs og festes på en korkplate etter at forut mengden av m'a' gesaft ved åpning (volum) ble bestemt; med et stereomik! ro-jI skop måles ved 10 gangers forstørrelse antall og størrelse (tverrsnitt) av tilstedeværende ulcera. Produktet av graden
(ifølge etterfølgende punktskala) og antall ulcera tjener i 1 s,oim individuell ulcusindeks.
Punktskala: i
;' !■■ ■ i lingen ulcera 0 I iIUlcustverrsnitt 0,1 - 1,4 mm 1
.1.5-2,4 mm 2 • 2' ,5 - 3,4 mm 3 3,5 - 4,4 ura 4' . é . 4,5 - 5,4 Iran 5 il "5,5 mm 6 • ! i Som mål for den antiulcerogene effekt tjener reduksjonen!åv den midlere Ulcus-Index for hver behandlet gruppe overfor ' i dem i kontrollgruppen (= 100%). ED,-q betegner dosen, som reduserer den midlere ulcusindex med 50%. liBestemmelse av toksisiteten i Toksisitetsundersøkelsene utføres på NMRI-hunnmus (kropps- | i vekt 22 - 26 g). Dyrene (5 dyr pr. dose) får for og vann ad''libitum. Forskjellige doser av substansene gis intravenøst i (injeksjonsvarighet 1 min.). Observasjonsvarigheten er 1 I 7 ij ■ . i dager. LD5q'd-v-s- ^en dosering, ved hvilken 50% av dyrene. dør, måles ved hjelp a■ v linjær regressjon. i ' • i ; i

Claims (1)

  1. <!> I j 1'.. Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte pyrazolo <j-> !benzodiazepinoner med den generelle formel I I
    hvor i R^2 " betyr en alkylrest med 1 til 4•karbonatomer, :R, et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbon- ; ',3 atomer,4 ;R et hydrogenatom eller gruppen -CO-A-R , 4 5 6 R et halogenatom eller gruppen -N(R )R og 'R en alkylrest med 1 til 4 .karbonatomer eller en alkehyl-rest med 3 til 5 karbonatomer, <!> j . har betydningen til R^ eller er gruppen -(CH9) -N(r/)R^| eller i . ! ■ R5 ., og R danner sammen med nitrogenatomet de begge er buri < det|! ,i ■ 1 , ■ til en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en heksahydroazepin-l-yl-gruppe, en eventuelt i 4^stilling med en metyl- eller etylgruppe eller; med en benzylgruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimetylpiperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med en metyl- eller etylgruppe substituert heksahydro-1 H-l,4-diazepin-l-yl-gruppe og i i 7 ' ' ••■li R betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, t R, 8 en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, | ili A en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 5j karbonatomer og j j m betyr 2 eller 3, I ! ■i i samt syreaddisjonssalter derav, karakterise• r1' t .v..e d at man cykliserer anilinopyrazol-karboksylsyrederi- | il i vater med den generelle formel II ,li-'
    I ;hvor I i X : betyr en avgangsgruppe, :og eventuelt deretter substituerer hydrogenatomet i det er- , :hgoenldattoe m rmeead ksejn on-sCpOro-Adu-kR t 4-mgreud ppfoe rmoge/l elI lhevr oorvi erR f3 øbreer tyr erheot ldhyt'. dero;-i i ;baser i syreaddisjonssalteh e eller erholdte syreaddisjons- ] salter i de fri baser eller farmakologisk fordragelige <1>s yreaddisjonssalter. i ' • 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert 'v, e d at man anvender forbindelser med formel II hvori) \ 9 10 11 ! 1 X er en -OH-gruppe, en O-R -gruppe eller en -N(R )R - ( j gruppe, hvor ;R betyr en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en eventuel^ substituert aralkylgruppe eller en evnetuelt substitu- j ert arylgruppe, og f '!' 10 R et hydrogenatom, en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, i en eventuelt substituert aralkylgruppe eller en even- ; tuelt substituert arylgruppe, i[ 'R''"''" har>-en av betydningene til R^, eller i ;R "^ og R^ danner sammen med nitrogenatomet< de begge er j • 1 bundet til en eventuelt substituert ikke-aromatisk heterocyklisk rest. i <!> i . 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteris é r (t ! v. e d at man utfører den eventuelt påfølgende substitusjon] med forbindelser med de generelle formler Hal-A-CO-Hal' ,(111! ) ti jeller' (Hal-A-CO)_0 (IV), hvor. Hal og Hal' betyr et halogen-i ■ I i !.atom.og A en alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer....I ..) i 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-1I 1 i :s! ■ e r t ved at man utfører den eventuelt påfølgende <1> i i substitusjon mad forbindelser med den generelle formler III j i eller IV og deretter med sekundære aminer HN(R^)R^ (V) hvori| 5 6 .R og R har den ovenfor angitte betydning. i j : <:> i i ! ;5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-j'i sert ved at man ved den eventuelt påfølgende sub-i: stitusjo3 n anvender forbindelser med den generelle formelj' l i! <!> hvori R er en -C0-A-Hal-gruppe, hvori A og Hal har den oven- ' t i for angitte betydning, og sekundære aminer med den generelle: i formel HN(R^)R^ (V), hvor R"* og R6 har den. ovenfor angitte I betydning. I . , i i j 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, k a r a kj-t' e r i s e r t ved at man fremstiller substituerte: pyrazolobenzodiazepinoner med den generelle formel I | i
    .hvori' •' 1+ i R betyr en metyl- eller etylrest, <1> R et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest, 3 <*> +4* ! R et hydrogen eller gruppen -CO-A -R'4 * i R et kloratom og .A <*> en rettlinjet eller, forgrenet alkylengruppe med 1 eller2 karbonatomer, J j eller syreaddisjonssalter derav. i i i 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 4 eller 5, k a r a k - t, e r i se r t ved at man fremstiller substituerte jpyrazolbenzodiazepinoner med den generelle formel I** ' I
    'hvori . i Rx , betyr en metyl- eller etylrest, i 2** I :R, et hydrogenatom, en metyl- eller etylrest, ,'i R <3**> aruppen -CO-A**-R <4**> ' | i 4 <**> 5 <*+> g- <**> i •R gruppen -N(R )R og j 5** il IR en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer eller en alkenyl-j i : _ rest med 3 til 4 karbonatomer, IR 6 har betydningen til R 5**eller er gruppen ! i 7 <**> a <**> i -(CH0 ) A.-N(R )R eller j ! 5** fi*m ! I ,R, og RD sammen med nitrogenatomet de begge er bundet til danner en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppej en; ■ ' i piperidinogruppe, en heksahydroazepin-l-y1-gruppe, én j i 4-stilling med en metyl-, etyl- eller benzylgruppe substituert piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimetyl-pipi era-' zin-l-yl-grupppe eller en i 4-stilling med en metyl- j ■ ' eller etyl-gruppe substituert heksahydro-lH-1,4-diaze- : i pin-l-yl-gruppe og 7 <**> i R betvr ;en metyl- eller etylgruppe, R <8**> en m' etyl- eller etylgruppe, <!> ' 'm <**> 2 eller 3, | A <**> en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 2 <1> ! <1> karbonatomer, i eller syreaddisjonssalter. derav. ' i <!> I I
NO802326A 1979-08-03 1980-08-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen NO802326L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH712879 1979-08-03
CH733379 1979-08-10
CH314980 1980-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802326L true NO802326L (no) 1981-02-04

Family

ID=27174159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802326A NO802326L (no) 1979-08-03 1980-08-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4317823A (no)
EP (2) EP0064775A1 (no)
AU (1) AU529934B2 (no)
CA (1) CA1154762A (no)
DE (2) DE3071581D1 (no)
DK (1) DK334580A (no)
FI (1) FI68835C (no)
IL (1) IL60742A (no)
NO (1) NO802326L (no)
NZ (1) NZ194529A (no)
PH (1) PH16443A (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
US4431589A (en) * 1980-12-11 1984-02-14 Lilly House Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0057428B1 (de) * 1981-02-02 1985-04-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3122670A1 (de) * 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
JPS5980613A (ja) * 1982-10-29 1984-05-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ及びその製造方法
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5264432A (en) * 1989-07-31 1993-11-23 Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
US8466144B2 (en) 2004-07-16 2013-06-18 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents
KR100803898B1 (ko) * 2006-08-23 2008-02-15 애경산업(주) 아민옥사이드계 계면활성제 및 이를 이용한 세정제 조성물
EP2387405A2 (en) 2009-01-13 2011-11-23 ProteoSys AG Pirenzepine as an agent in cancer treatment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450694A (en) * 1966-02-23 1969-06-17 Abbott Lab Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
DE2707270A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-24 Hoechst Ag Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI802408A (fi) 1981-02-04
DE3071581D1 (en) 1986-06-05
DK334580A (da) 1981-02-04
EP0023707B1 (de) 1986-04-30
AU6101480A (en) 1981-10-01
EP0064775A1 (de) 1982-11-17
IL60742A0 (en) 1980-10-26
PH16443A (en) 1983-10-12
DE3029281A1 (de) 1981-02-19
FI68835B (fi) 1985-07-31
CA1154762A (en) 1983-10-04
IL60742A (en) 1983-12-30
AU529934B2 (en) 1983-06-23
FI68835C (fi) 1985-11-11
NZ194529A (en) 1983-05-10
EP0023707A1 (de) 1981-02-11
US4317823A (en) 1982-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7514441B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
US3709898A (en) Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4199588A (en) 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof
US4002623A (en) Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
US4381301A (en) Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments
FI67550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
WO1981003173A1 (en) Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them
DK143277B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepinderivater eller 5-oxider eller syreadditionssalte deraf
US4363816A (en) Tricyclic pyrroles, their compositions and their use
NO823132L (no) Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler.
US5059599A (en) Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy
US4311700A (en) Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them
US4018793A (en) Benzo (b) thiophene derivatives
US4059584A (en) 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
US4049812A (en) Benzodiazepine carboxamides and pharmaceutical compositions with central nervous system activity
US4056526A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
US4082770A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
DD153209A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten tetraazatricyclen
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
JPS6254114B2 (no)
US3812140A (en) 4h-1,2,4-triazolobenzophenone compounds