FI67550C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat - Google Patents

Description

1 67550

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,10-di-hydro-4-piperatsinyylipyratsolo/3,4-b7/JL , 57bentsodiatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 2,10-dihydro-4-piperatsinyylipyratsolo/3,4-b7/1t57bentsodiat-sepiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , R9

10 R1 Ν' V

| ^ \-/N(°>n (I> I N = C R/ ^ V-/ C i ; k 15 r3 H * 1 3 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä tai halogeenia, 2 6 R on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, R on alempi 7 alkyyli tai sykloalkyyli, R on vety tai alempi alkyyli, 9 20 R on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai bentsyyli ja n on O tai 1.

DE-hakemusjulkaisusta 2 707 270 tunnetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä, joiden kaava on „ r —\

^ CO(CH„) - N N-R

i 2 n \ / N-CH~ r -j ji n

H I

30 R

Nämä tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan huomattavasti nyt kuvatuista uusista yhdisteistä. Tunnetuissa yhdisteissä -NC-sillan substituentti on erilainen, -NC-35 silta on tyydyttynyt, typpiatomi on substituoitu ja pyrat-solorenkaan substituentti on 1-asemassa.

2 67550

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia erityisesti keskushermoston sairauksien hoidossa.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joi- 5 hin liittyy yksi tai useampi seuraavista tunnusmerkeistä: 2 a) R on halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi ja R1 ja R tarkoittavat vetyä, 2 3 b) R ja R tarkoittavat halogeenia, erityisesti fluori tai kloori, ja R^ on vety, 3 12

10 c) R on halogeeni, erityisesti fluori ja R ja R

tarkoittavat vetyä, g d) R on alempi alkyyli, erityisesti metyyli tai etyyli, 7 e) R on vety, 9 15 f) R on metyyli.

Edullisista yhdisteistä mainittakoon 7-bromi-2,10-dihyro-2-metyyli-4-(4-metyyli-1-piperatsinyy-li)-pyratsolo/3,4-b/'/l , 5/bentsodiatsepiini , 7-kloori-2-etyyl.i-2 , lO-dihydro-4- (4-metyyli-l-piperatsi-20 nyyli)-pyratsolo/3,4-b//1,5/bentsodiatsepiini, 7-kloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-pyratsolo/3,4-b//1,5/bentsodiatsepiini, 7,8-dikloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 25 7-fluori-2-etyyli-2,10-dihydro-4-(4-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 7- fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 8- fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi-30 nyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini.

Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, joka erityisesti on esim. metyyli, etyyli, isopropyy-li, propyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, tert.-bu-35 tyyli, pentyyli tai heksyyli. Alkyyliryhmä sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia.

3 67550

Sykloalkyyli tarkoittaa tyydyttynyttä, 3-7 rengas-hiiliatomia sisältävää rengasta, esim. syklopropyyliä, syk-lobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai sykloheptyy-liä. Sykloalkyyli-alempi-alkyyli tarkoittaa tyydyttynyttä, 5 3-7 rengashiiliatomia sisältävää rengasta, joka on liitty nyt 1-4 hiiliatomia sisältävään alkyyliin.

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia happoadditiosuoloja ovat ne, jotka kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat esim. epäorgaanisten happojen, kuten kloo-10 rivety-, bromivety-, typpi-, rikki- ja fosforihapon, ja orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyylihappojen, esim. glykoli-, maleiini-, hydroksimaleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna- ja maitohapon, ja orgaanisten sulfo-nihappojen, kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hyd-15 roksietaanisulfoni-, tolueeni-p-sulfoni- ja naftaleeni-2-sulfonihapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen lisäksi happoadditiosuolojen piiriin voi kuulua muitakin suoloja, esim. sellaiset, jotka muodostuvat pikriini- ja oksaalihapon kanssa.

20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio suoloja voidaan valmistaa siten, että a) piperatsiinijohdannainen, jonka kaava on / \ - ' *9

25 ™\ II

\......- 9 jossa R ja n tarkoittavat smaa kuin edellä; saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 n R 9 - N=c R? m 1 f

''N * N

35 H

_ Γ 4 67550 1 2 3 6 7 jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on hydroksi, tioli tai amino, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 , , K9 R1 NH2 n n R2 1 / ^ (0) R ,0’" ! :: ! i ^ - N c _ ό ' Γ>Ό

10 R II R

1 2 3 6 7 9 jossa R , R , R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan; 15 ja haluttaessa 9 1) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saa- 9 tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R X, 9 jossa R on alempi alkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai bentsyyli ja X on halogeeni, ja/tai 20 2) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on O hapetetaan, ja/tai 3) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi.

Menetelmä a) ja b) ovat sinänsä tunnettuja.

25 Kun menetelmävaihtoehdossa a) Q on hydroksi tai tioli, kaavan (III) mukaiset välituotteet ovat pääasiassa amidi- tai tioamidimuodossaan:

0 S

30 NH-C tai NH-C

/ \ / ja kun Q on amino kaavan (II) mukaiset välituotteet voivat myös olla iminomuodossaan: 35

NH

n

NH-C

/ \ 67550

Kun Q on hydroksyyli ja kaavan (III) mukainen yhdiste on amidi, voidaan reaktio suorittaa titaanitetrakloridin läsnäollessa, joka pystyy reagoimaan kaavan II mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa metalliamiinikompleksiksi.

5 Voidaan myös käyttää muita metalliklorideja kuten zirkonium-, hafinium-tai vanadiinikloridia. Reaktio suoritetaan edullisesti happoasitovan aineen kuten tertiäärisen amiinin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa käyttäen kaavan II mukaisen amiinin yli-10 määrää happoa sitovana aineena. Reaktioväliaineena voidaan käyttää sopivaan orgaanista liuotinta kuten tolueenia tai klooribentseeniä, joskin on havaittu anisolin käyttö erityisen suositeltavaksi ainakin rinnakkaisliuottimena, koska se muodostaa liukenevan kompleksin TiCl·^:n kanssa.

15 Haluttaessa voidaan käyttää korotettua lämpötilaa, esim. 200°C:een saakka, reaktion nopeuttamiseksi. Suositeltava reaktiolämpötila-alue on 100-150°C.

Kaavan (III) mukaiset amidiinit (Q on NH^) voivat olla suolan muodossa esim. hydrokloridina ja niiden voi-20 daan samalla tavoin antaa reagoida kaavan II mukaisten amiinien kanssa haluttaessa laimennettuina liuottimena kuten anisolilla, dimetyyliformamidilla tai dimetyylisul-foksidilla mahdollisesti käyttäen katalyyttiä kuten ti-taanitetrakloridia lämpötilassa 100-150°C. Vaihtoehtoises-25 ti amidiini voidaan muuuttaa vastaavaksi kaavan (III) mukaiseksi amidiksi (Q on OH) hydrolysoimalla emäksisesti.

Kaavan (III) mukaiset tioamidit (Q on SH) ovat reak-tiokykyisempiä kaavan II mukaisen amiinin suhteen ja siten ne tavallisesti pystyvät reagoimaan ilman titaanitetraklo-30 ridia lämpötila- ja liuotinolosuhteiden ollessa samat kuin yllä.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (IV) yhdisteet syk-lisoidaan esim. samoissa katalyytti- ja liuotinolosuhteis-sa kuin yllä on kuvattu menetelmävaihtoehdon a) yhteydes-35 sä ja edullisesti lämpötilassa 150-200°C. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat sopivasti valmistettavissa in situ ilman että niitä eristetään.

6 67550

Jos menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan valmiste-9 tussa yhdisteessä R on vety, saadun yhdisteen voidaan an- 9 taan reagoida edelleen kaavan R X mukaisen yhdisteen kanssa, 9 jossa R on alempi alkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai 5 bentsvyli, inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa.

Jos menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan valmistetussa yhdisteessä n on O, yhdiste voidaan hapettaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1. Sopiva hapetin on esim. m-klooriperbentsoehappo ja reaktio suoritetaan edul-10 lisesti inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa lämpötilassa -10° ... +10°C.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan eristää sellaisinaan tai ne voidaan tavanomaisin menetelmin muuttaa vastaaviksi happoadditiosuoloikseen.

15 Kaavan (III) mukaiset amidit (Q on on OH) voidaan valmistaa syklisoimalla aminoesteri, jonka kaava on

Rl 12 CO-R-^ R7

t I NH„ 2 R

R2 2 (V) f ' 20 ! N- ' N NR6

R3 H

12 jossa R on C^-C^-alkyyliryhmä, esim. natriummetyylisul-25 finyylimetanidilla sopivassa liuottimessa kuten dimetyyli-sulfoksidissa.

Vaihtoehtoisesti kaavan (III) mukaiset amidit (Q on OH) voidaan valmistaa syklisoimalla aminohappo, jonka kaava on 30 R1

00?H r7 NH 2 R

r2 Λ : 6 (VI) \ \\ NR6

/' N N

35 H

R3 67550 esim. disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) sopivassa liuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa. Nämä aminohapot voidaan saadan kaavan (V) mukaisista estereistä hydrolysoimalla emäk-sisesti esim. natriumhydroksidilla etanolissa.

5 Kaavan (V) mukaiset esterit voidaan valmistaa kon- densoimalla pyratsoliyhdiste, jonka kaava on 12 7

R CUC v R

Z \ __ *'\ , NR6

10 h2n ' N

o-halonitrobentseenillä, jonka kaava on R1 2 ' R s S- ^ N0 is ·;" r R3 " 2 jossa Z on halogeeni, edullisesti fluori, kloori tai bromi, emäksen, esim. liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai 20 dimetyyliformamidissa olevan natriumhydridin, tetrahydrofuraanissa olevan n-butyy1ilitumin tai dimetyylisulfoksidissa olevan kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai tetralkyyli-ammoniumsuolalla kaksifaasisysteemissä, jolloin saadaan nit-roesteri, jonka kaava on 25 R1 12 NO, C02R R7 2 z \ f R' / ^ r ' \ y NR6

V. - / N N

R3 ^ H

30 R

joka voidaan katalyyttisesti pelkistää kaavan (V) mukaiseksi aminoesteriksi esim. vedyllä ja palladiumilla tai kemiallisesti esim. stannokloridilla ja kloorivedyllä etanolin vesiliuoksessa tai ammoniumpolysulfidillä.

35 Samalla tavoin voidaan kaavan (III) mukaiset ami~ diinit (Q on NH2) valmistaa kondensoimalla pyratsoli, jonka kaava on 8 nc R7 67 5 5 0 Ί~ 6 O- NR6 h2n n yllä kuvatulla tavalla o-halogeeninitrobentseenillä, min-5 kä jälkeen samanaikaisesti pelkistetään ja syklisoidaan kaavan (III) mukaiseksi amidiiniksi esim. stannokloridilla ja kloorivedyllä etanolin vesiliuoksessa tai vaihtoehtoisesti pelkistetään vedyllä ja palladiumilla tai ammonium-polysulfidillä ja sitten syklisoidaan käyttäen happokata-10 lyyttia.

Yllä kuvatuissa menetelmissä käytetyt pyratsoliläh-töaineet ovat joko tunnettuja yhdisteistä, ks. esim. J. Am. Chem. Soc. (1956), 78 , 784 , Ilelv. Chim. Acta (1958), 41 , 1052, Helv. Chim. Acta (1959), 42, 349 ja 763, saksalainen 15 patentti 1 106 330 sekä brittiläinen patentti 884 851, tai ne voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin tunnetuista yhdisteistä. Orto-halogeeninitrobentseenivälituotteet ovat joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan yksinkertaisella tavalla valmistaa kaupallisesti saatavista aineista. 20 Kaavan (III) mukaiset tioamidit (Q on SH) voidaan valmistaa käsittelemällä fosforipentasulfidillä vastaavan amidin liuosta vedettömässä, emäksisessä liuottimessa kuten pyridiinissä.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia.

25 Menetelmävaihtoehdossa b) käytettävät kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat myös uusia. Niitä voidaan valmistaa in situ eristämättä antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan II mukaisen amiinin kanssa lämpötilassa 30-120°C, esim. 100°C, sopivassa liuottimessa ku-30 ten anisolissa käyttäen katalyyttinä TiCl^rää, tai tavanomaisin menetelmin, joita käytetään kaavan (V) tai (VI) mukaisten yhdisteiden yhteydessä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla, jossa on esitetty eri-35 laisia teitä 4-(4-alkyyli-l-piperatsinyyli)-2,10-dihydro-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiinin valmistamiseksi: 67550 1) n-BuLi ^ Κ2^Λ\Νθ/°2\'2 „? h,Or6 »?— 3 Γ"\6 2 η2 Γ\ Λ* m :# ι;: Η η R1 /Ν \ 7 NaCH.SOCH, ^ CO R12 „7

*2 /V >4 ^-2 3 R2^^2 W

10 \ Ik. ^C/™6 DMs° pC J\

R K H

A Ki^\ ^ C0>p:::^V^

k_co7 \ R3L J\ jC

3 \TiCV Tirl an,

EtOH-^O anisoli H TiCl4-ani- \ soli kuum.

\. palautus j ääh.

ΧΛ rO· '

25 1 L^Jk n /4 ,.V

R H N

SnCL -HC1 , *· E tOH 2 R rnN02 30 rL R3%. J'f 7 R2f^T2 %=^ 3¾. ^ HR6 ^_ H2NC.

NaH/THF

H

35 ίο 675 5 0

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä en keskushermostoon kohdistuva vaikutus, joka on osoitettu tunnetuin testimenetelmin. Esim. tutkittaessa hiirien käyttäytymistä havaittiin, että seuraavissa esimerkeissä kuvatut kaavan I mukai-5 set yhdisteet aiheuttivat lämpötilan laskua ja aktiivisuuden vähenemistä annoksen ollessa 12,5-200 mg/kg p.o.. Julkaisussa Psychopharmacologia (1975), 45, 151-155 kuvattua menetelmää vastaavalla tavalla on myös testattu edullisia yhdisteitä kroonisen annon jälkeen paikallisesti ruiskute-10 tun dopamiinin aiheutettua käyttäytymisyliherkkyyden. Tässä testissä havaittu aktiivisuusprofiili sekä reaktion puuttuminen testeissä, joissa esim. aiheutetaan katalepsiaa, osoittavat, että näillä yhdisteillä on keskushermostoon kohdistuva vaikutus ja että ne eivät aiheuta määrättyjä ei-15 toivottuja sivuvaikutuksia. Jonkin aikaan on jo tiedetty, että tavanomaisilla keskushermostolääkkeillä voi olla ei-toivottuja ominaisuuksia. Näiden sivuvaikutusten puuttumi-minen kaavan I mukaisista yhdisteistä merkitsee huomattavaa edistysaskelta. Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä 20 on yllättäen anksiolyyttinen vaikutus, jonka niiden profiili osoittaa julkaisussa Neuropharmacology (1979), 18, 689-695, kuvatussa testissä. Siten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat keskushermostoon vaikuttavia yhdisteitä, joilla on neuroleptisiä, sedatii-25 visia, relaksoivia, anksiolyyttisiä tai pahoinvointia estäviä ominaisuuksia. Nämä ominaisuudet ja vähäinen myrkyllisyys tekee ne käyttökelpoisiksi lieviene levottomuustilo-jen ja määrättyjen mielitautien kuten skitsofrenian ja akuutin manian hoidossa.

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat laajalla annos- alueella käytettävän annoksen riippuessa sellaisista tekijöistä kuten ko. yhdisteestä, hoidettavasta tilasta sekä hoidettavan imettäväisen tyypistä ja koosta. Normaali päiväannos on 0,5-50 mg/kg ja hoidettaessa esim. aikuista ih-35 mistä voidaan käyttää päiväannostusta 5-500 mg/kg.

Il 11 67550

Normaalisti kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta tai ruiskeena ja tällöin yhdisteitä tavallisesti käytetään farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Tällaiset koostumukset valmistetaan farmasian tuntemin menetelmin 5 ja ne sisältävät vähintään yhtä tehoyhdistettä. Koostumuksia valmistetaan tavallisesti siten, että tehoaine sekoitetaan kantajaan tai sitä laimennetaan kantajalla tai se sisällytetään kantajaan, jona voi olla kapseli, muovikelmu, paperikuori tai muu säiliö. Kantajan toimiessa laimentime-10 na se voi olla kiinteän, puolikiinteän tai nestemäisen aineksen muodossa, joka toimii tehoaineen välitysaineena, täyteaineena tai väliaineena. Eräitä esimerkkejä sopivista kantajista ovat laktoosi, glukoosi, sakkaroosi, sorbitoli, man-nitoli, tärkkelykset, akasiakumi, kaisiumfosfaatti, algi-15 naatit, tragantti, gelatiini, siirappi, metyy1iselluloosa, metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatti, talkki, magnesium-stearaatti ja mineraaliöljy. Haluttaessa koostumukset voidaan formuloida siten, että tehoaine vapautuu nopeasti tai kestovaikutteisesti potilaalle annon jälkeen.

20 Antotiestä riippuen yllä mainitut koostumukset voi daan formuloida tableteiksi, kapseleiksi tai suspensioiksi suun kautta antoa varten tai peräpuikoiksi. Koostumukset formuloidaan edullisesti annostusyksikkömuotoon kunkin annostuksen sisältäessä 1-200 mg ja tavallisemmin 5-100 mg 25 tehoainetta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Etyyli-3-(4-fluori-2-nitroanilino)-1-metyylipyrats- oli-4-karboksylaatti 30 Liuosta, jossa oli 17 g etyyli-3-amino-l-metyylipy- ratsoli-4-karboksylaattia (Helv. Chim. Acta (1959), 42, 349) 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin typpisuo-jassa -10°C:ssa lisättiin -10°.. .-15°C:ssa 75 ml n-butyylilitiumin 12 67550 1,84 molaarista heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia -15°C:ssa ja lisättiin -15° ... -10°C:ssa liuos, jossa oli 16 g 2,5-difluorinitrobentseeniä 50 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos lämmitettiin huo-5 neenlämpötilaan ja sekoitettiin tunti. Musteen sininen liuos kaadettiin 500 ml:aan 2-m kloorivetyhapon ja jää-ruokasuolaliuoksen l:l-seosta, uutettiin 3 x 250 ml:lla kloroformia, pestiin 2 x 250 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tiilen punai-10 nen jäännös kiteytettiin 800 ml:sta etanolia ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 162°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin yllä kuvatun menetelmän avulla. Jokaisen yhdisteen kohdalla uudelleenkiteytysliuotin on sulkeissa.

15 Etyyli-l-metyyli-3-(4,5-difluori-2-nitroanilino)-pyratsoli- 4-karboksylaatti, sp. 141°C (isopropanoli), etyyli-l-etyyli-3-(4 — fluori-2-nitroanilino)-pyratsoli-4-karboksylaatti, sp. 136°C (etanoli), etyyli-l-metyyli-3-(2-nitro-4-trifluorimetyylianilino)-20 pyratsoli-4-karboksylaatti, sp. 158°C (isopropanoli), etyyli-3-(5-fluori-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karboksylaatti, sp. 165°C (etanoli), etyyli-3-(4-fluori-2-nitroanilino)-1-(1-propyyli)-pyratsoli- 4-karboksylaatti, sp. 109°C (etanoli), 2 5 etyyli-3- (4-fluori-2-nitroanilino)-1-(1-metyylietyyli)- pyratsoli-4-karboksylaatti, sp. 106,5° (etanoli), etyyli-3-(4-fluori-2-nitroanilino)-l-(1-heksyyli)-pyratsoli- 4-karboksylaatti, sp. 73°C (etanoli), etyyli-3-(2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karboksy-30 laatti, sp. 146°C (isopropanoli).

Esimerkki 2 3- (4-kloori-2-nitroanilino)-1-metyylipyratsoli-4-karbonitri ili

Sekoitettiin 3,66 g 3-amino-l-metyylipyratsoli-4-35 karbonitriiliä (Helv. Chim. Acta (1959), 42, 763) 40 ml:asa

II

67550 kuivaa tetrahydrofuraania. Lisättiin 2,23 g natriumhydri-din 50 %:sta öljydispersiota ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin 5,76 g 2,5-dikloorinitrobentsee-niä ja liuosta sekoitettiin typpisuojassa 20 tuntia. Li-5 sättiin tiputtaen vettä natriumhydridin ylimäärän tuhoamiseksi ja sitten liuos kaadettiin jään ja laimean kloori-vetyhapon seokseen. Tunnin seisottamisen jälkeen tiilen punainen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä etanoli-etyyliasetaatista saa-10 tiin tuote, sp. 205°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin. Jokaisen yhdisteen kohdalla uudelleenkoteytysliuotin on sulkeissa.

3-(4-jodo-2-nitroanilino)-1-metyylipyratsoli-4-karbonitrii-15 li, sp. 212°C (etanoli-etyyliasetaatti), 3-(5-kloori-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonit-riili, sp. 187°C (etanoli-etyyliasetaatti), 3-(4,5-dikloori-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbo-nitriili, sp. 225°C (etanoli-etyyliasetaatti), 20 3-(4-bromi-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonitrii- li, sp. 208°C (etanoli-etyyliasetaatti), 3-(4-trifluorimetyyli-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonitriili, sp. 183°-184°C (etanoli), 3-(4-kloori-2-nitroanilino)-l-etyylipyratsoli-4-karbonitrii-25 li, sp. 172°C (etanoli-etyyliasetaatti), 3-(4-kloori-2-nitroanilino)-1-(2-metyyli-l-propyyli)-pyrat-soli-4-karbonitriili, sp. 151°C (etanoli), 3-(4-kloori-2-nitroanilino)-l-syklopentyylipyratsoli-4-karb-onitriili, sp. 145°C (etanoli), 30 3-(4-fluori-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonitrii- li, sp. 174°C (etanoli, 3-(3-kloori-2-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonitrii-li, sp. 190°C (etanoli), 1-metyyli-3-(2,4-dinitroanilino)-pyratsoli-4-karbonitriili, 35 sp. 224°C (etanoli-etyyliasetaatti).

___ τ 14 67550

Esimerkki 3

Etyyli-1,5-dimetyyli-3-(4-fluori-2-nitroanilino) - 4-karboksylaatti

Sekoitettiin kuivan typen suojassa 20 tuntia 70°C: 5 ssa 5,5 g etyyli-3-amino-1,5-dimetyylipyratsoli-4-karboksy-laattia, 6,6 g 2,5-difluorinitrobentseeniä ja 8,9 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 60 ml:ssa dimetyylisulfoksidia.

Seos kaadettiin 300 ml:aan jääkylmää, laimeaa kloorivety-happoa, uutettiin kolmasti kloroformilla, pestiin kahdesti 10 vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Keltaisen ruskea jäännös kiteytettiin etanolista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 174°C.

Esimerkki 4 l_-me tyy 1 i-3- (2-nitroanil ino) ppyratsoli-4-karbo-15 n idrri i 1 i

Sekoitettiin 60°C:ssa 7,5 g 3-amino-l-metyylipyrats-oli-4-karbonitriiliä {Heiv.Chim.Acta (1959), 42, 763) ja 8,4 g 2-fluorinitrobentseeniä sekä 3,0 g Adogen 464:ää ja 16,5 g kaliumkarbonaattia 120 mlrssa tolueenia. Lisättiin 0,1 ml 20 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seosta kuumennet tiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Sitten seos kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon, uutettiin, vesikerrosta pestiin tolueenilla ja yhdistettyjä uutteita pestiin kahdesti vedellä. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin 25 750 ml:sta etanolia ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 172°C.

Esimerkki 5

Etyyli-3-(2-amino-4-trifluorimetyylianilino)-1- me t y y 1 ipyr at soli-4-k a rbo k s_y 1aa tt i 9,2 g etyyli-l-metyyli-3-(2-nitro-4-trifluorimetyy- 30 lianilino)-pyratsoli-4-karboksylaattia hydrattiin painees- 2 sa 4,2 kp/cm 1,0 g:lla 10 %:sta palladium-hiiltä seoksessa, jossa oli 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml etanolia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista ja saatiin otsik-35 koyhdiste, sp. 162°C.

15 67550

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin ja niitä käytettiin puhdistamatta esimerkeissä 10 ja 13. Etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1-metyylipyratsoli- 4-karboksylaatti, 5 etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1,5-dimetyylipyratsoli- 4-karboksylaatti, etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-l-etyylipyratsoli-4-karb-oksylaatti, etyyli-3- (2-amino-5-fluorianilino)-l-etyylipyratsoli-4-karb-10 oksylaatti, etyyli-3-(2-amino-4,5-difluorianilino)-1-metyylipyratsoli- 4-karboksylaatti, etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1-(1-propyyli)-pyratsoli- 4-karboksylaatti, 15 etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1-(1-metyylietyyli)-pyratsoli-4-karboksylaatti, etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1-(1-heksyyli)-pyratsoli- 4-karboksylaatti, etyyli-3-(2-aminoanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karboksy-20 laatti.

Esimerkki 6 3- (2-amino-4-nitroanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonitriili

Sekoitettiin kaksi tuntia pystyjäähdyttäen kuumen-25 taen 2,88 g l-metyyli-3-(2,4-dinitroanilino)-pyratsoli-4-karbonitriiliä seoksessa, jossa oli 60 ml ammoniakkiliuosta (tiheys 0,88), 90 ml vettä ja 60 ml etanolia samalla kuplittaen seoksen läpi hitaasti vetysulfidia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin, jäännös kiteytettiin etyyliase-30 taatti-n-heksaanista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 204°C. Esimerkki 7 4- metyyli-l-(3-/2-amino-4-trifluorimetyylianilino/-l-metyylipyratsoli-4-karbonyyli)-piperatsiini Sekoitettiin 4,75 g etyyli-3-(2-amino-4-trifluori- 35 metyylianilino)-l-metyylipyratsoli-4-karboksylaattia seok- 16 67550 sessa, jossa oli 25 ml N-metyylipiperatsiinia ja 65 ml anisolia. Lisättiin liuos, jossa oli 4,2 ml titaanitetra-kloridia 20 ml:ssa anisolia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia typpisuojassa 65°C:ssa. Lisättiin seos, jossa oli 5 25 ml isopropanolia ja 25 ml ammoniakkiliuosta (tiheys 0,88) ja sekoitettu seos jäähdytettiin 25°C:een. Sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä suodoksia pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin, 10 jäännös kiteytettiin asetonitriilistä ja saatiin otsikko-yhdiste, sp. 170°C.

Muut tämän tyyppiset esimerkkiyhdisteet valmistettiin reaktion yhteydessä ja syklisoitiin kuten esimerkissä 13.

15 Esimerkki 8 4-amino-7-kloori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo- /3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini

Sekoitettiin 16 g l-metyyli-3-(4-kloori-2-nitro-anilino)-pyratsoli-4-karbonitriiliä 500 ml:ssa etanolia 20 ja lisättiin liuos, jossa oli 33,1 g vedetöntä stanno-kloridia 176 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, kiteytettiin 1 litrasta metyloimalla denaturoitua alkoholia ja saatiin otsikkoyhdiste hydrokloridi-25 naan, sp. yli 260°C. Annettiin 2,0 g hydrokloridisuolaa jakaantua laimeaan ammoniakkiliuokseen ja kloroformiin. Orgaanista faasia pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, haihdutettiin, jäännös kiteytettiin kloroformi - n-heksaanista ja saatiin otsikkoyhdiste vapaana emäk-30 senä, sp. 240°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin ja käytettiin hydroklorideina puhdistamatta esimerkissä 15.

4-amino-2,10-dihydro-7-jodi-2-metyylipyratsolo/3,4-b//l,5/-bentsodiasepiini, 35 4-amino-8-kloori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepiini, 17 67550 4-amino-7,8-dikloori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo-/3,4-b/bentsodiatsepiini, 4-amino-7-bromi-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepiini, 5 4-amino-2,10-dihydro-7-trifluorimetyyli-2-metyylipyratsolo-/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 4-amino-7-kloori-2-etyyli-2,10-dihydropyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepiini, 4-amino-7-kloori-2,10-dihydro-2-(2-metyyli-1-propyyli) -10 pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 4-amino-7-kloori-2-syklopentyyli-2,10-dihydropyratsolo-/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, 4-amino-7-fluori-2,lO-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepiini, 15 4-amino-6-kloori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepiini.

Esimerkki 9 4-amino-2,10-dihydro-2-metyyli-7-nitropyratsolo-/3,4-b//l, 5/bentsodiatsepiinihydrokloridi 20 Kuumennettiin 20 tuntia pystyjäähdyttäen 250 mg 3-(2-amino-4-ni troanilino)-l-metyylipyratsoli-4-karbonit-riiliä seoksessa, jossa oli 10 ml isopropanolia ja 1 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuos haihdutettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin metyloimalla denaturoidusta alkoho-25 lista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. yli 260°C.

Esimerkki 10 7-fluori-2-metyyli-2,4,5,10-tetrahydropyratsolo-/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-4-oni Valmistettiin natriummetyylisulfinyylimetanidi-30 liuos sekoittamalla 1,5 g natriumhydridin 50 %:sta öljy- dispersiota 15 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 65°C:ssa kaasunkehityksen päättymiseen saakka. Lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 2,7 g etyyli-3-(2-amino-4-fluorianilino)-1-metyylipyratsoli-4-karboksylaattia 5 mlrssa kuivaa di- is 675 50 metyylisulfoksidia ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 65°C:ssa. Seos kaadettiin ylimäärään jäävettä, suodatettiin, kuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste, joka kiteytettiin kloroformi-heksaanista, sp. 264°C.

5 Esimerkki 11 7-kloori-2,4,5,10-tetrahydro-2-metyylipy ratsolo-/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-4-oni Kuumennettiin 48 tuntia pystyjäähdyttäen 11,3 g 4-amino-7-kloori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-10 /1,5/bentsodiatsepiinia ja 16,8 g kaliumkarbonaattia 200 mlrssa etanolia ja 20 ml:ssa vettä. Lisättiin 300 ml vettä ja liuos jäähdytettiin. Sakka kiteytettiin etikka-haposta ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. yli 260°C.

Esimerkki 12 18 7-kloori-2,4,5,10-tetrahydro-2-metyylipyratsolo- /3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini-4-tioni Lisättiin 7,2 g 7-kloori-2,4,5,10-tetrahydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-4-onia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,5 g fosforipentasulfidia 20 145 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä. Seosta kuumennettiin pys ty jäähdyttäen 1,5 tuntia, kaadettiin jäihin, sakka kiteytettiin kloroformi-metanolista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. yli 260°C.

Esimerkki 13 25 2-etyyli-7-fluori-2.10-_dihy_dro-4- (4-metyyli-1- piperatsinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodi-atsepiini

Liuotettiin 2,64 g etyyli-3-(2-amino-4-fluoriani-lino)-l-etyylipyratsoli-4-karboksylaattia seokseen, jossa 30 oli 12,5 ml N-metyylipiperatsiinia ja 50 ml anisolia. Lisättiin tiputtaen 3 ml titaanitetrakloridia ja 12 ml anisolia ja sekoitettua liuosta kuumennettiin pystyjääh-dyttäen 24 tuntia kuivan typen suojassa. Seos jäähdytettiin 60°C:seen ja lisättiin varovasti 10 ml isopropano-35 lia ja 10 ml ammoniakki liuosta (tiheys 0,88). Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan tunnin aikana, sit- 19 67550 ten se suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodosta pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin. Jäännös suodatettiin lyhyen, Florisilia sisältävän pyl-5 vään läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Liuoksen poistamisen jälkeen otsikkotuote kiteytettiin asetonitriilistä, sp. 181°C.

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet:

7-fluori-2,10-dihydro-2,3-dimetyyli-4-(4-metyyli-l-piperat-1Q sinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 234°C

(asetonitriili), 7-kloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-pyratsolo/3,4pb//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 107-109°C (asetonitriili), 15 8-fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 192°C (asetonitriili), 7,8-difluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli)pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 214°C 20 (asetonitriili), 7-fluori-2,10-dihydro-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-(1-propyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 146°C (asetonitriili), 7-fluori-2,10-dihydro-2-isopropyyli-4-(4-metyyli-l-25 piperatsinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 74-76°C (sykloheksaani - n-heksaani), 7-fluori-2-(1-heksyyli)-2,10-dihydro-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp.

99°C (sykloheksaani - n-heksaani), 30 2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-py ratsolo/3 ,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 212°C (asetonitriili) .

Esimerkki 14 7-fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-35 piperatsinyyli) -pyrats_olo/3,4-b//l,5/bentsodiatse- piini ja sitraattisuola 20 67550

Sekoitettiin 0,95 g 7-fluori-2,4,5,10-tetrahyd-ro-2-metyylipyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepin-4-onia seoksessa, jossa oli 10 ml N-metyylipiperatsiinia ja 15 ml anisolia. Lisättiin liuos, jossa oli 0,55 ml titaanitetra-5 kloridia 10 ml:ssa anisolia, seosta sekoitettiin typpisuo-jassa 130°C:ssa kaksi tuntia, kaadettiin jäiden ja laimean ammoniakki liuoksen seokseen ja uutettiin metyleeni-kloridiin. Uutetta pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin Florisililla 10 eluoiden etyyliasetaatilla ja kiteytettiin asetonitriilistä, sp. 192°C.

Sitraattisuola valmistettiin lisäämällä sitruunahapon etanoli liuos ta otsikkoyhdisteen liuokseen etanolin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksessa, sp. 138°C (pehmiää).

15 Esimerkki 15 2,10-dihydro-7-jodi-2-metyyli — 4 —(4-metyyli-1-pipe- ratsinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini

Seokseen, jossa oli 10 ml N-metyylipiperatsiinia, 25 ml dimetyylisulfoksidia ja 25 ml tolueenia ja jonka läpi 20 oli kuplitettu typpeä 30 minuuttia, lisättiin 3,84 g 4-ami-no-2,10-dihydro-7-jodo-2-metyylipyratsolo/3,4-b//l,5/-bentsodiatsepiinihydrokloridia. Sekoitettua seosta kuumennettiin typpisuojassa 20 tuntia 120°C:ssa. Seos jäähdytettiin 60°C:een ja lisättiin 25 ml vettä. Jäännös suodatet-25 tiin, kuivattiin ja kiteytettiin kloroformi-n-heksaanista, sp. 113°C.

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 8-kloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4 -(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 221°C 30 (kloroformi-p-heksaani), 7,8-dikloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 158°C (asetonitriili), 7-bromi-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsinyy-35 li)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 162°C (asetonitriili),

II

21 67550 2,10-dihydro-7-trifluorimetyyli-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 129-130°C (etyyliasetaatti-heksaani) , 7-kloori-2-etyyli-2,10-dihydro-4-(4-metyyli-l-piperatsinyy-5 li)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 165°C (ase-tonitriili) , 7-kloori-2,10-dihydro-4 -(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-iso-butyyli-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 161°C (asetonitriili), 10 7-kloori-2-sykiopentyyli-2,10-dihydro-4- (4-metyyli-l-pipe ratsinyyli )-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp.

151°C (asetonitriili), 7-fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(1-piperatsinyyli)-py-ratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 183-185°C (ase-15 tonitriili) , 6-kloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 214°C (kloroformi-n-heksaani).

Esimerkki 16 20 7-kloori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-pipe ratsinyyli ) -pyratsolo/3,4-b//1,5/bentsodiatsepiini Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia 0,265 g 7-kloori-2,4,5,10-tetrahydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini-4-tio-25 nia 3 ml:ssa N-metyylipiperatsiinia. Jäähtynyt seos liuotettiin 1-m kloorivetyhappoon, pestiin kahdesti etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi ammoniakkiliuoksella (tiheys 0,88) ja uutettiin dikloorimetaaniin. Uutetta pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja jäljelle jäi jäännös, 30 joka kiteytettiin kloroformi-n-heksaanista, sp. 173-176°C. Esimerkki 17 4-(4-syklopropyylimetyyli-l-piperatsinyyli)-7-fluo-ri-2-metyyli-2,lO-dihydropyratsolo/3,4-b//l, 5/bentsodiatsepiini 35 Liuosta, jossa oli 1,0 g 7-fluori-2,10-dihydro-2-me- tyyli-4-(1-piperatsinyyli)-pyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiat- TT- 22 6 7 5 5 0 sepiinia, 0,5 g bromimetyylisyklopropaania ja 0,0375 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin 20 tuntia yrapäristölämpötilassa. Liuos kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin kolmasti kloroformilla. Orgaanista 5 uutetta pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 188-189°C. Samalla tavoin valmistettiin 4- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-7-fluori-2,10-dihydro-2-10 metyylipyratsolo/3,4-b//l,5/bentsodiatsepiini, sp. 241-245°C (etyyliasetaatti-dietyylieetteri).

Esimerkki 18 4-(7-fluori-2,10-dihydro-2-metyylipyratsolo/3,4-b/-/1,5/bentsodiatsepin-4-yyli)-1-metyylipiperatsiini-15 1-oksidimonohydraatti

Sekoitettiin 0-5°C:ssa 2,0 g 7-fluori-2,10-dihydro-2-metyyli-4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pyratsolo/3,4/-/1,5/bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania ja samalla lisättiin annoksittain 1,5 g m-klooriperbentsoehappoa. 20 Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, suodatettiin emäksistä alumiinioksidia sisältävän pylvään läpi, eluoitiin kloroformin ja metanolin 9:1-seoksella ja saatiin liuottimen poistamisen ja asetonitriili-dietyylieetteristä kiteyttämi-sen jälkeen otsikkoyhdiste sp. 228°C.

Claims (4)

23 67550

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2/10-dihydro-4-piperatsinyyli-pyratsolo^'3,4-b/ 5 /1,5_7bentsodiatsepiini johdannaisten ja niiden happoadditio- suolojen valmistamiseksi, q / , /R 1 Ν' N = C -s_ / (I) I Γ" \

10 A " R6 R^ H 1 3 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä tai halogeenia, 2 g R on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, R on alempi 7 alkyyli tai sykloalkyyli, R on vety tai alempi alkyyli, 9 15. on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai bentsyyli ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) piperatsiinijohdannainen, jonka kaava on / N/·'*9

20 HN " II \------/ ......-1 <0)n 9 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0 R1 Q

25 R 3 'j I J lii R " S ^"^N " ^R6 jossa r"* , R2, R2, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on hydroksi, tioli tai amino 7 tai q R-* 30 b) yhdiste, jonka kaava on / \ , NH2 .N N 9 r1 / 0¾^ ^—7 V r-.....aJ ,o,n iv A'»1

35 H 1 2 3 6 7 9 jossa R , R , R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, ja haluttaessa _ I. 24 67550 9 1. saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saate- 9 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R X, 9 jossa R on alempi alkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai bentsyvli ja X on halogeeni, ja/tai 5 2) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on O hapetetaan, ja/tai 3. saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 10. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdis- 2 13 te, jossa R on halogeeni ja R ja R tarkoittavat vetyä tai 2 3 16 R ja R tarkoittavat halogeenia ja R on vety, R on metyy- 7 9 li tai etyyli, R on vety ja R on metyyli. 25 6 7 5 5 0