JP5570981B2 - キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 - Google Patents
キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5570981B2 JP5570981B2 JP2010514106A JP2010514106A JP5570981B2 JP 5570981 B2 JP5570981 B2 JP 5570981B2 JP 2010514106 A JP2010514106 A JP 2010514106A JP 2010514106 A JP2010514106 A JP 2010514106A JP 5570981 B2 JP5570981 B2 JP 5570981B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- mmol
- dimethyl
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 **(Cc1c2[s]c(N)n1)*C2=O Chemical compound **(Cc1c2[s]c(N)n1)*C2=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(式中、
R11は、水素又はC1〜6アルキルを表し;
R12は、水素を表すか;又はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1つ若しくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく;或いは
R11及びR12は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、1つ若しくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく;
Tは、酸素又はN−R25を表し;
Vは、炭素又は窒素を表し;
Wは、炭素又は窒素を表し;
R23は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、トリフルオロメチル、アリール(C1〜6)アルキル、オキサゾリニル、トリアゾリル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルコキシ、モルホリニル(C1〜6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノメチル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、[(C2〜6)アルコキシカルボニル][(C1〜6)アルキル]アミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニル、C2〜6アルキルカルボニルオキシム、C2〜6アルキルカルボニルO−(メチル)オキシム、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、[ヒドロキシ(C1〜6)−アルキル]アミノカルボニル、[ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル]アミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキル−アミノカルボニル、[(C1〜6)アルキル][シアノ(C1〜6)アルキル]アミノカルボニル、[(C1〜6)アルキル][ヒドロキシ(C1〜6)−アルキル]アミノカルボニル、[(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル][(C1〜6)アルキル]アミノカルボニル、[ジ(C1〜6)アルキル−アミノ(C1〜6)アルキル][(C1〜6)アルキル]アミノカルボニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アリール(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ−カルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、(C1〜6)アルキルピロリジニル−カルボニル、C1〜6アルコキシ(C1〜6)アルキルピロリジニルカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノピロリジニル−カルボニル、チアゾリジニルカルボニル、オキソチアゾリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、(C1〜6)−アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニル−メチル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し;
R24は、水素、ハロゲン、C1〜6アルコキシ又はジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニルを表し;或いは
R23及びR24は、隣接する炭素原子上にある場合、一緒になってメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを表し;
R25は、C1〜6アルキルを表す)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
(式中、R11、R12、T、V、W、R23及びR24は、上で定義されている通りであり、L1は、好適な脱離基を表す)
と反応させることを含む方法によって調製されてよい。
(式中、T、V、W、R23及びR24は、上で定義されている通りである)
の化合物と、チオ尿素及び化合物(V)の間の反応に関して上で記載された条件と類似の条件下で反応させることを含む方法により調製されてよい。
(式中、R11、R12、V、W、R23及びR24は、上で定義されている通りである)
の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させ;続いて得られた環付加生成物の2位からトリメチルシリル部分を除去することを含む方法によって調製されてよい。
4つのクラス1 PI3キナーゼアイソフォーム(α、β、γ及びδ)の脂質キナーゼ活性を阻害する化合物の能力の測定は、製造業者の指示書(Upstate)に従って、Grayら、Anal.Biochem.、2003年、313、234頁〜245頁に記載されているような市販の均質な時間分解蛍光アッセイを使用して実施した。全てのアッセイは、2μMのATP及びアッセイの直線範囲内で生成物を発生することが知られている精製されたクラス1 PI3キナーゼの濃度で実施した。DMSO中の阻害剤の希釈液をアッセイに添加し、2%(v/v)DMSO単独(100%活性)の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を50%まで阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度は、IC50として引用される。
DCM:ジクロロメタン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド Et:エチル
Et2O:ジエチルエーテル THF:テトラヒドロフラン
r.t.:室温 sat.:飽和
MeCN:アセトニトリル EtOAc:酢酸エチル
MeOH:メタノール AcOH:酢酸
EtOH:エタノール IPA:イソプロピルアルコール
RT:保持時間 Me:メチル
h:時間 conc.:高濃度の
SiO2:シリカ br.:広幅
w又はwt:重量 M:質量
tBu:tert−ブチル v:体積
NBS:N−ブロモスクシンイミド
brine:飽和塩化ナトリウム水溶液
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ES−:エレクトロスプレー陰イオン化
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
300MHz又は400MHzのいずれかで全てのNMRを得た。
Advanced Chemical Development社、トロント、カナダより供給されたACDLabs Name(バージョン7.0、9.0又は10.0)を用いて、化合物を命名した。
空気又は湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下にて実施した。
化合物の純度及び保持時間は、以下の方法1〜9のうちの1つを用いてLCMSによって決定した。
以下の方法10〜13のうちの1つを用いて、必要がある化合物について分取HPLCを実施した。
勾配プログラム(流速3.0mL/分、カラム温度35℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.40 5.0 95.0
5.30 5.0 95.0
5.32 95.0 5.0
6.50 95.0 5.0
勾配プログラム(流速3.0mL/分、カラム温度35℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.40 5.0 95.0
5.30 5.0 95.0
5.32 95.0 5.0
6.50 95.0 5.0
勾配プログラム(流速0.9mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
勾配プログラム(流速3.0mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
勾配プログラム(流速0.9mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
4.00 5.0 95.0
勾配プログラム(流速1.2mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
勾配プログラム(流速1.2mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
勾配プログラム(流速1.2mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
2.30 5.0 95.0
3.40 5.0 95.0
3.50 95.0 5.0
勾配プログラム(流速1.2mL/分、カラム温度40℃):
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
2.30 5.0 95.0
3.40 5.0 95.0
3.50 95.0 5.0
勾配プログラム(流速25.0mL/分)、カラム温度:周囲、可変勾配。
勾配プログラム(流速25.0mL/分)、カラム温度:周囲、可変勾配。
勾配プログラム(流速20.0mL/分)、カラム温度:周囲、可変勾配。
勾配プログラム(流速20.0mL/分)、カラム温度:周囲、可変勾配。
エチル3−アミノ−3−メチルブタノエート塩酸塩
Parr(登録商標)反応器中、0℃において、エチル3,3−ジメチルアクリレート(5.0g、39.1mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に液体NH3(約20mL)を添加した。反応器を密閉し、90℃に24時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、窒素でバブリングし、残りのNH3を除去し、ジオキサン(10mL)中4MのHClで処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固させた。得られた灰色ペーストをDCMでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、表題化合物(5.0g、70%)を灰色固体として得、更に精製することなく使用した。
エチル3−[(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]−3−メチルブタノエート
中間体1(5.0g、27.4mmol)のDCM(40mL)撹拌懸濁液にNEt3(11.1g、15.3mL、109.6mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、エチルマロニルクロリド(4.4g、3.7mL、28.8mmol)を滴下添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した後、DCM(50mL)で希釈し、1MのHCl水溶液(50mL)及び水(2×50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(5.0g、71%)をオレンジ色の油として得、更に精製することなく使用した。
6,6−ジメチルピペリジン−2,4−ジオン
インサイチュでEtOH(30mL)中Na(0.53g、23.16mmol)から調製したNaOEtの撹拌溶液に、中間体2(5.00g、19.30mmol)のトルエン(30mL)溶液を滴下添加し、反応混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、溶液を約10mLまで濃縮し、残渣をトルエン(30mL)に溶解し、水(3×30mL)で抽出した。合わせた水層を1MのHCl水溶液によってpH2〜3に酸性化し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させて淡黄色固体を得、これを、1%の水を含むMeCN(90mL)に溶解させた。溶液を2時間加熱還流し、次いで真空中で蒸発乾固させた。得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物(1.55g、57%)をクリーム色固体として得、更に精製することなく使用した。ケト形態及びエノール形態の両方が観察された(比3.6:1 ケト/エノール)。
(3a,R)−テトラヒドロ−3H−[1,2,3]オキサチアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン1,1−ジオキシド
無水DCM(250mL)に溶解した中間体19(30g、257mmol)の溶液にピリジン(43.5mL、539mmol)を添加し、溶液を−70℃(CO2/IPA浴)に冷却した。無水DCM(200mL)に溶解した塩化スルフリル(21.7mL、270mmol)を、(反応温度を−60℃以下に維持するように)1時間にわたって滴下添加した。反応を−70℃で2時間、−10から−20℃(MeOH/氷浴)で2時間撹拌した後、水(15mL)の添加によりクエンチし、室温に加温した。溶液を分離し、水性フラクションを更なるDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物(24.7g、54%)を黄色油として得、これを室温で静置して固化してオレンジ色の粘性固体にし、更に精製することなく使用した。
(3S)−3−(プロパ−2−イン−1−イル)モルホリン
無水THF(250mL)に0℃で溶解したトリメチルシリルアセチレン(27.59mL、195.25mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(78.1mL、201mmol、ヘキサン中2.5M)を15分間にわたって滴下添加した。この温度で40分間撹拌後、DMPU(11mL)に溶解した中間体4(11.65g、65.083mmol)の溶液を15分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を室温に加温させた。室温で18時間撹拌後、反応混合物を水(約4mL)の添加によりクエンチし、溶媒(DMPUではない)を真空中で除去した。得られたダーク油にHCl水溶液(10%v/v、200mL)及びMeOH(100mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮して表題化合物(17.059g、収率約74%)を粗ダーク油(約11mLのDMPUを含む)として得、更に精製することなく使用した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
tert−ブチル(3S)−3−(プロパ−2−イン−1−イル)モルホリン−4−カルボキシレート
無水DCM(300mL)に0℃で溶解した粗中間体5(17.059g、11mLのDMPUを含む)の溶液に、DIPEA(13.04mL、74.85mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(15.624g、71.59mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温した。18時間撹拌後、反応混合物をブラインで洗浄し、有機フラクションを、Isolute(登録商標)相分離カートリッジを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、10:1 EtOAc/ヘキサン)による精製により、表題化合物(8.79g、中間体4から59%)を黄色油として得た。
tert−ブチル(3S)−3−[3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
無水THF(250mL)に0℃で溶解した中間体6(8.05g、35.7mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(15.7mL、39.3mmol、ヘキサン中2.5M)を15分間にわたって滴下添加した。30分間撹拌後、クロロトリメチルシランを5分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を45分間撹拌し、次いで室温に加温させた。室温で18時間撹拌後、反応混合物を水(約1mL)の添加によりクエンチし、溶媒を真空中で除去した。粗混合物をDCMに溶解させ、水で洗浄し、水相を更なるDCM(500mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを、Isolute(登録商標)相分離カートリッジを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、5〜20%EtOAc/ヘキサン)による精製により、表題化合物(8.1g、76%)を無色油として得、出発物質を回収した(1.25g、15%)。
tert−ブチル(3S)−3−{[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
DMF(23mL)に溶解した中間体7(0.571g、1.93mmol)の溶液に、中間体20(0.55g、1.93mmol)、LiCl(0.082g、1.93mmol)、Na2CO3(0.409g、3.86mmol)及びPd(OAc)2(0.017g、0.08mmol)を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、次いで窒素でパージした。次いで、反応混合物を100℃に6時間加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、10〜30%EtOAc/ヘキサン;続いてSiO2、DCM)による精製によって、表題化合物(0.462g、53%)を黄色油として得た。
5−(ジフルオロメトキシ)−3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール
0℃において中間体8(0.285g、0.63mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)中4MのHClに添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をDCM(25mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。水性フラクションをDCM(3×20mL)で更に抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(0.197g、定量的)を黄色油として得、更に精製することなく使用した。
(3S)−3−{[5−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボチオアミド
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.137g、0.77mmol)のTHF(5mL)溶液に、THF(5mL)に溶解した中間体9(0.197g、0.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeCN(7mL)に溶解させ、NH3水(20%v/v、7mL)を添加した。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して黄色油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2、9:10 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題化合物(0.106g、44%)を黄色油として得た。
メチル3−{[(3S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−イル]メチル}−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物をメチル4−アミノ−3−ヨードベンゾエート及び中間体7から方法Iに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、10〜25%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、黄色の粘性固体として単離した(59%)。
メチル3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体11から方法Jに従って調製し、褐色ガム(定量的)として単離し、これを粗中間体として使用した。
メチル3−{[(3S)−4−(アミノカルボノチオイル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体12から方法Kに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜4%MeOH/DCM)による精製の後、黄色固体(99%)として単離した。
ペンタフルオロフェニル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−カルボキシレート
DMF(10mL)及びDCM(150mL)中の中間体45(1.96g、4.46mmol)の溶液に、ペンタフルオロフェノール(0.86g、4.68mmol)及びEDC(0.94g、4.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。DIPEA(1.15g、1.56mL、8.92mmol)、並びに更なるペンタフルオロフェノール(0.22g、1.20mmol)及びEDC(0.24g、1.25mmol)を添加し、室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製によって、表題化合物(1.41g、52%)を褐色ガムとして得た。
3−ブロモ−6,6−ジメチルピペリジン−2,4−ジオン
中間体3(10.00g、70.9mmol)のTHF(200mL)撹拌懸濁液にNaHSO4(2.12g、17.7mmol)を添加した。懸濁液を0℃に冷却し、NBS(12.62g、70.9mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでDCM(200mL)及び水(100mL)を添加した。水性フラクションをDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを水(3×200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。白色固体をIPA(3×50mL)でトリチュレートし、次いで濾過し、表題化合物(10.3g、66%)を白色固体として得た。
N−ベンジル−D−セリン
D−セリン(14.7g、140.0mmol)の2MのNaOH水(70mL)撹拌溶液にベンズアルデヒド(14.6g、14.0mL、138.0mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、5℃に冷却した。NaBH4(1.5g、40.0mmol)を、6から10℃の間の内部温度が維持されるように、少しずつ添加した。添加後、反応混合物を5℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌させた。反応混合物を5℃に冷却し、NaBH4(1.5g、40.0mmol)の更なる部分を、<10℃の内部温度が維持されるように、少しずつ添加した。添加完了時に氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、水相を濃HClでpH5に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させて、表題化合物(24.0g、88%)を白色固体として得た。
(3R)−4−ベンジル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸
中間体16(35.0g、179.0mmol)のNaOH水溶液(9.3g、200.0mL、232.5mmol)の撹拌溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド(24.2g、17.0mL、214.0mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで30分間撹拌した。10MのNaOH水溶液(45.0mL、465.0mmol)を添加し、反応混合物を45℃に4時間加熱した。反応混合物を10℃に冷却し、濃HClでpH1に酸性化した。4℃で静置すると、生成物が混合物から結晶化し、濾取し、冷水で洗浄し、次いで真空乾燥させ、表題化合物(18.0g、43%)を白色固体として得た。
[(3S)−(4−ベンジルモルホリン−3−イル)]メタノール
中間体17(17.7g、75.3mmol)のTHF(300mL)撹拌溶液にNEt3(7.3g、10.0mL、72.0mmol)を添加した。次いで溶液を0℃に冷却し、BH3.Me2S錯体(THF中10M、45.0mL、450.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を12時間加熱還流させ、室温に冷却した後、0℃でMeOHをゆっくり添加することにより、過剰のボランを破壊した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた白色固体をEtOAc(120mL)に溶解させ、NaOH水溶液(20%v/v、2×100mL)で洗浄した。次いで有機フラクションを2MのHCl水(2×150mL)内で抽出した。次いで合わせた酸性水性フラクションを(固体NaOHの添加で)pH14に塩基性化し、EtOAc(2×150mL)で再抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(13.5g、87%)を透明油として得、これは更なる精製を必要としなかった。
(3S)−モルホリン−3−イルメタノール
窒素でフラッシュした、中間体18(10.0g、48.3mmol)MeOH(300mL)溶液に、10重量%炭素担持パラジウム(2.0g)を加え、反応混合物を、Parr(登録商標)装置に、50psiのH2下で18時間置いた。次いで得られた混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(5.2g、92%)を無色油として得た。
2−ヨード−4−ジフルオロメトキシアニリン
4−(ジフルオロメトキシ)アニリン(1.0g、6.30mmol)のAcOH(6mL)溶液を60℃に加熱し、AcOH(15mL)中の一塩化ヨウ素(1.07g、6.6mmol)を滴下添加した。次いで反応混合物を85℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮して暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、10〜20%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物(0.40g、22%)を暗褐色油として得た。
メチル3−{[(3S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−5−カルボキシレート
0℃において、中間体11(2.0g、4.48mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、NaH(0.19g、油中60%分散、4.93mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.33mL、5.37mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温させ、次いで18時間撹拌した。水(1mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。DCM(25mL)及び水(10mL)を添加した。有機フラクションを分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、10〜25%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物(1.95g、95%)を淡黄色油として得た。
メチル1−メチル−3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキシレート
中間体21(1.95g、4.23mmol)のMeOH(15mL)撹拌溶液に1,4−ジオキサン(20mL)中4MのHClを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水(10mL)及びDCM(10mL)を添加した。水性フラクションを分離し、飽和NaHCO3水の添加により塩基性化し、次いでDCM(5×30mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(1.02g、84%)を黄色固体として得、更に精製することなく使用した。
メチル3−{[(3S)−4−(アミノカルボノチオイル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体22から方法Kに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製の後、褐色ガム(80%)として単離した。
ペンタフルオロフェニル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
実施例2(1.0g、2.20mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、ペンタフルオロフェノール(0.49g、2.64mmol)、DIPEA(0.77mL、4.41mmol)及びEDC(0.55g、2.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。DCM(15mL)及び水(15mL)を添加した。有機フラクションを分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜4%MeOH/DCM)による精製によって、表題化合物(1.04g、76%)を黄色ガムとして得た。
tert−ブチル(3S)−3−{[5−シアノ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
表題化合物を中間体7及び4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリルから方法Iに従って調製し、処理(EtOAc及び水)及びカラムクロマトグラフィ(SiO2、5〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、黄色固体(50%)として単離した。
それぞれ、(3S)−3−[3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−イル]モルホリン−4−カルボチオアミド及び(3S)−3−(プロパ−2−イン−1−イル)モルホリン−4−カルボチオアミド
0℃において、トリメチルシリルアセチレン(30.3mL、215.0mmol)のTHF(300mL)撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(86.2mL、ヘキサン中2.5M、215.0mmol)を15分間にわたって滴下添加した。この温度で30分間撹拌した後、中間体4(19.3g、107.7mmol)を5分間にわたって添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで室温に加温させた。室温で40分間撹拌後、反応混合物を2MのHCl水(80mL)及びMeOH(50mL)の添加によってクエンチし、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をTHF(60mL)に溶解させた。DIPEA(4.9mL、28.4mmol)、次いで1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.3g、29.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCM(50mL)と水(30mL)との間で分配した。有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜2%MeOH/DCM、続いてSiO2、60〜80%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、第1の表題化合物(2.35g、34%)を褐色ガムとして得(LCMS(ES+)257.0(M+H)+、RT 3.206分(方法5))、続いて第2の表題化合物(1.55g、31%)を褐色ガムとして得た(LCMS(ES+)185.0(M+H)+、RT 2.47分(方法5))。これら両方をそれぞれ更に精製することなく使用した。
メチル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−2−(トリメチルシリル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体49及びメチル4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾエートから方法Iに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、60〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、褐色ガム(49%)として単離した。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸
中間体28(0.326g、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)撹拌溶液に、水(5mL)中のLiOH.H2O(0.054g、1.29mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間、次いで60℃で1時間、次いで室温で18時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解させ、溶液をDCM(3×25mL)で洗浄した。水性フラクションを分離し、1MのHCl水で酸性化し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(0.135g、49%)をオフホワイト色の固体として得、更に精製することなく使用した。
ペンタフルオロフェニル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
中間体29(0.135g、0.31mmol)のDMF(8mL)撹拌溶液にペンタフルオロフェノール(0.062g、0.34mmol)及びEDC(0.070g、0.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、それ自体を次の工程で使用した。
tert−ブチル(3S)−3−{[5−シアノ−1−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
−78℃において、中間体25(1.6g、3.87mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.9mL、THF中2.5M、4.85mmol)を添加した。この温度で10分間撹拌後、MeI(0.3mL、4.84mmol)を添加し、反応混合物を1時間にわたって室温に加温した。EtOAc(10mL)及びブライン(20mL)を添加した。水性フラクションを分離し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(SiO2、15〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物(1.60g、定量的)をオフホワイト色固体として得た。
1−メチル−3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル
表題化合物を中間体31から方法Jに従って調製し、黄色油(71%)として単離し、更に精製することなく使用した。
(3S)−3−[(5−シアノ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−カルボチオアミド
表題化合物を中間体32から方法Kに従って調製し、褐色油(92%)として単離し、更に精製することなく使用した。
tert−ブチル(3S)−3−{[2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
表題化合物を中間体7及び2−ヨードアニリンから方法Iに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、15〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、白色固体(40%)として単離した。
tert−ブチル(3S)−3−{[1−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
表題化合物を中間体34から方法W(1.1当量のNaHのみを用い、EtOAc及び水中での処理をし、分離された有機フラクションをNa2SO4で乾燥する)に従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、15〜60%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、黄色油(24%)として単離した。
(3S)−3−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−4−カルボチオアミド
表題化合物を中間体36から方法Kに従って調製し、黄色固体(48%)として単離し、更に精製することなく使用した。
6,6−ジメチル−2−[(3S)−3−{[2−(トリメチルシリル)−1−ベンゾフラン−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物を中間体49及び2−ヨードフェノールから方法Iに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜50%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、黄色油(77%)として単離した。
4−ヒドロキシ−3−ヨードベンズアルデヒド
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、16.39mmol)のAcOH(30mL)撹拌溶液に、N−ヨードスクシンイミド(4.5g、19.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL)を添加した。水性フラクションを分離し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを水(2×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(2.0g、50%)を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾニトリル
中間体39(5.2g、20.97mmol)のギ酸(60mL)撹拌溶液に酢酸ナトリウム(2.1g、25.16mmol)、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(8.7g、125.8mmol)を添加した。反応混合物を105℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水に注いだ。形成された固体を濾過して、表題化合物(3.0g、58%)を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
3−[(3S)−モルホリン−3−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
表題化合物を中間体7及び中間体40から方法I、続いて方法J、次いで方法AIに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%MeOH/DCM)による精製の後、黄色固体(10%)として単離した。
(3S)−3−[(5−シアノ−1−ベンゾフラン−3−イル)メチル]モルホリン−4−カルボチオアミド
表題化合物を中間体41から方法Kに従って調製し、黄色固体(定量的)として単離し、更に精製することなく使用した。
2−[(3S)−3−{[5−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
中間体10(0.07g、0.21mmol)のTHF(3mL)溶液に中間体15(0.048g、0.22mmol)及びDIPEA(0.059mL、0.41mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色油を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2、1〜2%MeOH/DCM;続いてSiO2、80〜100%EtOAc/DCM)による精製及び凍結乾燥(MeCN/水)によって、表題化合物(0.019g、20%)をオフホワイト色の固体として得た。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
メチル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体13及び中間体15から方法Nに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%MeOH/DCM)による精製の後、黄色固体(69%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−カルボン酸
1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した中間体44(2.18g、4.80mmol)に、水(20mL)中のLiOH.H2O(0.40g、9.60mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。更に水(5mL)中のLiOH.H2O(0.10g、2.40mmol)を添加し、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を水(100mL)とDCM(200mL)との間で分配した。水相をHCl水(10%v/v)の添加によってpH1に酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを真空中で濃縮して、表題化合物(2.37g、定量的)を黄色固体として得た。
6,6−ジメチル−2−[(3S)−3−{[5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
DCM(5mL)に溶解した中間体14(0.206g、0.34mmol)をピペリジン(0.035g、0.04mL、0.409mmol)に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%MeOH/DCM)によって精製した。サンプルを凍結乾燥(MeCN/水)して、表題化合物(0.086g、50%)を白色粉末として得た。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N.N−ジメチル−1H−インドール−5−カルボキシアミド
表題化合物を中間体14及びジメチルアミンから方法Oに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%MeOH/DCM)による精製及び凍結乾燥(MeCN/水)の後、白色粉末(70%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
N,N,1−トリメチル−3−{[(3S)−4−(5,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1H−インドール−5−カルボキシアミド
中間体47(0.103g、0.22mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液にNaH(0.019g、油中60%分散、0.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.34mL、0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(0.5mL)の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。DCM(20mL)及び水(20mL)を添加した。有機フラクションをIsolute(登録商標)相分離カートリッジを介して分離し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜3%MeOH/DCM)による精製によって、表題化合物(0.085g、78%)を白色固体として得た。
6,6−ジメチル−2−{(3S)−3−[3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−イル]モルホリン−4−イル}−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物を中間体15及び中間体26から方法Nに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、60〜80%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、黄色固体(70%)として単離した。この物質の部分(0.10g)をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜2%MeOH/DCM)によって更に精製して、表題化合物(0.06g)を白色固体として得た。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
メチル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体23及び中間体15から方法Nに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜4%MeOH/DCM、続いてSiO2、0〜2%MeOH/EtOAc)、次いで分取HPLC(方法13)による精製の後、白色固体(91%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
実施例1(1.15g、2.46mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)及びMeOH(5mL)中の撹拌懸濁液を、水(5mL)中のLiOH.H2O(0.21g、4.91mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水(100mL)及びDCM(200mL)を添加した。水性フラクションを分離し、1MのHCl水の添加によってpH1に酸性化し、次いでEtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体をEtOAcで洗浄して、表題化合物(1.0g、90%)を白色固体として得た。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,1−ジメチル−N−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−5−カルボキシアミド
表題化合物を中間体24及びN−(2−メトキシエチル)−メチルアミンから方法Oに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製の後、白色固体(70%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
N−(シアノメチル)−3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,1−ジメチル−1H−インドール−5−カルボキシアミド
表題化合物を中間体24及び(メチルアミノ)アセトニトリル塩酸塩から方法O(1.2当量のDIPEAの添加による)に従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製の後、白色固体(63%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
2−[(3S)−3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物を中間体24及びアゼチジン塩酸塩から方法O(1.2当量のDIPEAの添加による)に従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製の後、白色固体(65%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキシアミド
表題化合物を中間体24及びジメチルアミン(水中40%v/v)から方法O(MeCN中)に従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜6%MeOH/DCM)による精製の後、白色固体(92%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
メチル3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
表題化合物を中間体28(MeOH中に溶解)から方法Jに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、60〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製の後、白色固体(44%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド
表題化合物を中間体30及びジメチルアミン(水中40%v/v、3mL)から方法Oに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜4%MeOH/DCM)による精製の後、白色固体(中間体29から33%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
2−[(3S)−3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−ベンゾフラン−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
表題化合物を中間体30及びアゼチジン塩酸塩(水中40%v/v、3mL)から方法O(1.2当量のDIPEAの添加による)に従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜4%MeOH/DCM、続いてSiO2、0〜5%MeOH/EtOAc)による精製の後、白色固体(中間体29から28%)として単離した。
交換可能なプロトンは観察されなかった。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
表題化合物を中間体15及び中間体33から方法Nに従って調製し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%MeOH/EtOAc)、続いて分取HPLC(方法13)による精製の後、白色固体(38%)として単離した。
3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−インドール
表題化合物を中間体15及び中間体37から方法Nに従って調製し、分取HPLC(方法13)による精製の後、白色固体(39%)として単離した。
2−[(3S)−3−(1−ベンゾフラン−3−イルメチル)モルホリン−4−イル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
中間体38(0.25g、0.53mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)撹拌溶液を、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.047g、1.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を添加した。有機フラクションを分離し、水(3×5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(SiO2、EtOAc)、続いて分取HPLC(方法13)による精製によって、表題化合物(0.050g、24%)を白色固体として得た。
Claims (17)
- R11がC1〜6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R 11 がメチルを表す、請求項2に記載の化合物。
- R 12 がメチルを表す、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- TがN−R25を表す、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R23が、ジメチルアミノカルボニルを表す、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R25がメチルを表す、請求項5又は6に記載の化合物。
- 3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド及び3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 選択的PI3K阻害剤の投与が適応となる障害の処置及び/又は予防に使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 選択的PI3K阻害剤の投与が適応となる障害の処置及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド。
- 3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミドを、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 選択的PI3K阻害剤の投与を必要とする障害の治療及び/又は予防に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 炎症性、自己免疫性、循環器系、神経変性、代謝性、腫瘍学的、侵害受容性及び眼の障害の治療及び/又は予防に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 選択的PI3K阻害剤の投与を必要とする障害の治療及び/又は予防に使用するための薬剤の製造のための、3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミドの使用。
- 炎症性、自己免疫性、循環器系、神経変性、代謝性、腫瘍学的、侵害受容性及び眼の障害の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のための、3−{[(3S)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル]メチル}−N,N,1−トリメチル−1H−インドール−5−カルボキサミドの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/GB2007/002390 WO2008001076A1 (en) | 2006-06-26 | 2007-06-26 | Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors |
GBPCT/GB2007/002390 | 2007-06-26 | ||
PCT/GB2008/002194 WO2009001089A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-06-24 | Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011504164A JP2011504164A (ja) | 2011-02-03 |
JP2011504164A5 JP2011504164A5 (ja) | 2011-08-11 |
JP5570981B2 true JP5570981B2 (ja) | 2014-08-13 |
Family
ID=39737000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010514106A Active JP5570981B2 (ja) | 2007-06-26 | 2008-06-24 | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5570981B2 (ja) |
KR (1) | KR101577314B1 (ja) |
BR (1) | BRPI0813777B8 (ja) |
HK (1) | HK1140756A1 (ja) |
NZ (1) | NZ581919A (ja) |
SI (1) | SI2170906T1 (ja) |
UA (1) | UA99469C2 (ja) |
WO (1) | WO2009001089A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2638323T3 (es) * | 2009-05-20 | 2017-10-19 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de tiazolopirimidinona como inhibidores de PI3 quinasa |
EP2643327A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of mtor and methods of their use and manufacture |
WO2020056269A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Stemline Therapeutics, Inc. | Methods for treating centronuclear myopathy |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0508471D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Celltech R&D Ltd | Therapeutic agents |
-
2008
- 2008-06-24 BR BRPI0813777A patent/BRPI0813777B8/pt active IP Right Grant
- 2008-06-24 NZ NZ581919A patent/NZ581919A/en unknown
- 2008-06-24 WO PCT/GB2008/002194 patent/WO2009001089A1/en active Application Filing
- 2008-06-24 JP JP2010514106A patent/JP5570981B2/ja active Active
- 2008-06-24 KR KR1020107001844A patent/KR101577314B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-24 SI SI200830975T patent/SI2170906T1/sl unknown
- 2008-06-24 UA UAA201000774A patent/UA99469C2/ru unknown
-
2010
- 2010-07-23 HK HK10107097.5A patent/HK1140756A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI2170906T1 (sl) | 2013-07-31 |
NZ581919A (en) | 2011-08-26 |
BRPI0813777A2 (pt) | 2014-12-30 |
HK1140756A1 (en) | 2010-10-22 |
KR20100040736A (ko) | 2010-04-20 |
WO2009001089A1 (en) | 2008-12-31 |
BRPI0813777B1 (pt) | 2020-12-08 |
KR101577314B1 (ko) | 2015-12-14 |
UA99469C2 (ru) | 2012-08-27 |
JP2011504164A (ja) | 2011-02-03 |
BRPI0813777B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8338592B2 (en) | Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors | |
JP5243953B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
US8653272B2 (en) | Fused pyridine derivatives as kinase inhibitors | |
US8487101B2 (en) | Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors | |
HRP20020910A2 (en) | -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
BR112013004750B1 (pt) | Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase | |
IL192603A (en) | Thiano-pyridine derivatives such as mek inhibitors and their uses in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of inflammatory diseases, autoimmune diseases, heart diseases, proliferative diseases, cancers and in the treatment of pain related to the peripheral nervous system | |
US8933095B2 (en) | KAT II inhibitors | |
WO2010061180A1 (en) | Quinoline derivatives as p13 kinase inhibitors | |
WO2009071888A1 (en) | Pyrrolothiazoles as pi3-kinase inhibitors | |
WO2010001126A1 (en) | Thiophene derivatives as kinase inhibitors | |
US8168634B2 (en) | Thiazole derivatives as kinase inhibitors | |
JP5570981B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
WO2011058112A1 (en) | Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors | |
WO2010146351A1 (en) | Indolylmethyl-morpholine derivatives as kinase inhibitors | |
KR20080002935A (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130426 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130723 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131002 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140527 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140625 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5570981 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |