KR101577314B1 - 키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일련의 6,7-디하이드로-[l,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 유도체를 제공하며, 이는 치환된 모포린-4-일 모이어티에 의해 2-위치에 치환되고, PI3 키나제 효소의 선택적 억제제이며, 따라서, 예를 들어 염증, 자가면역, 심혈관 질환, 신경변성질환, 대사질환, 종양, 유해 수용성 및 눈 상태의 치료에 약제학적 약제로서 유익하다.

Description

키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체 {FUSED THIAZOLE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 접합된 티아졸 유도체 계열 및 요법에서 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 6,7-디하이드로-[l,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 유도체의 족들을 제공하며, 이는 치환된 모포린-4-일 모이어티에 의해 2-위치에 치환된다. 이들 화합물들은 포스포이노시타이드 3-키나제 (PI3K) 효소의 선택적 억제제이고, 따라서, 특히 유해한 염증, 자가면역, 심혈관 질환, 신경변성질환, 대사질환, 종양, 유해 수용성 및 눈 상태의 치료에 약제학적 약제로서 유익하다.
PI3K 경로는 인간의 질병에서 효력을 발생하는 것으로 믿어지는 다양한 생리적 및 병리학적 기능에 연관된다. 따라서, PI3K는 세포 증식, 세포 생존, 막 통행, 포도당 운반, 신경돌기 생성, 막 파동 운동, 과산화물 생성, 액틴 재구성 및 화학주성에 대한 위험 신호를 제공하고 (cf. S. Ward et al ., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; 및 S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); 암, 및 대사질환, 염증 및 심혈관 질환의 병리학에 관여하는 것으로 알려져 있다 (cf. M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). PI3K 경로의 이상 상향조절은 광범위한 인간의 암에 연관된다 (cf. S. Brader & S. A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
효력있고 선택적인 PI3K 억제제인 본 발명에 따른 화합물들은, 따라서, 여러 인간의 질환의 치료 및/또는 예방에 유익하다. 이들은 자가면역 및 염증 질환 예컨대 류마티스관절염, 다발경화증, 천식, 염증성 창자병, 건선 및 이식 거부; 혈전증, 심장비후, 고혈압, 및 심장의 불규칙한 수축성 (예를 들어, 심장기능상실 동안)을 포함하는 심혈관 질환; 신경변성질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 두부 외상 및 발작; 대사질환 예컨대 비만 및 타입 2 당뇨병; 백혈병, 아교모세포종, 림프종, 멜라닌종, 및 간, 뼈, 피부, 뇌, 췌장, 폐, 유방, 위, 대장, 직장, 전립샘, 난소 및 자궁경부의 인간 암을 포함하는 종양 상태; 통증 및 유해 수용성 질환; 및 연령관련황반변성 (ARMD)을 포함하는 눈 질환을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들은 신규 생물학적 시험의 개발 및 신규 약리적 약제의 연구에 사용하기 위한 약리적 표준으로서 유용하게 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 인간 PI3K 효소에 결합할 수 있는 화합물을 검출하기 위한 검정에 방사능 리간드로서 유용하게 될 수 있다.
WO 2006/114606는 PB 키나제 효소의 선택적 억제제로서, 의학, 예를 들어, 염증, 자가면역, 심혈관 질환, 신경변성질환, 대사질환, 종양, 유해 수용성 및 눈 상태의 치료에 유익한 접합된 바이싸이클릭 티아졸 유도체를 기재하고 있다.
몇몇 접합된 티아졸 유도체가 문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; 및 Russian Journal of General Chemistry (translation of Zhurnal Obshchei Khimii), 2000, 70[5], 784-787]에 기재되어 있다. 그러나, 상술한 문헌에 기재된 어느 화합물들도 본 발명의 화합물과 일치하지 않으며; 치료 유용성도 여기에 기재된 임의의 화합물들에 대해서라고는 여겨지지 않는다.
본 발명에 따른 화합물들은 50 μM 이하, 일반적으로 20 μM 이하, 통상적으로 5 μM 이하, 전형적으로 1 μM 이하, 적합하게는 500 nM 이하, 이상적으로는 100 nM 이하, 및 바람직하게는 20 nM 이하의 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소형에 대한 결합 친화력 (IC5O)을 갖는 효력있고 선택적인 PI3K 억제제이다 (당업자는 더욱 낮은 IC5O 숫자가 좀더 활성인 화합물을 나타내는 것으로 인식할 것이다). 본 발명의 화합물들은 다른 인간 키나제에 관련된 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소형에 대해 적어도 10배의 선택적 친화력, 전형적으로 적어도 20배의 선택적 친화력, 적합하게는 적어도 50배의 선택적 친화력, 및 이상적으로는 적어도 100배의 선택적 친화력을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물들은 이들의 높은 효력 및 선택성에 관한 주목할 만한 장점, 자명한 효능, 및 유익한 약동력학적 특성을 갖는다 (청소율(clearance) 및 생체이용률을 포함).
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112010005446015-pct00001
여기서,
R11은 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고;
R12는 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 싸이클로알킬, C3-7 싸이클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, C3-7 헤테로싸이클로알킬, C3-7 헤테로싸이클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며, 임의의 이들 기들은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;
R11 및 R12는, 이들 둘 모두가 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 싸이클로알킬 또는 C3-7 헤테로싸이클로알킬을 나타내며, 이들 기들은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
T는 산소 또는 N-R25를 나타내며;
V는 탄소 또는 질소를 나타내고;
W는 탄소 또는 질소를 나타내며;
R23은 수소, 할로젠, 시아노, 나이트로, C1 -6 알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C1-6)알킬, 옥사졸린일, 트리아졸일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3 -7 싸이클로알콕시, C3 -7 싸이클로알킬(C1-6)알콕시, 모포린일(C1-6)알콕시, 아릴옥시, 아릴(C1-6)알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, C1 -6 알킬설폰일옥시, 아미노, 아제티딘일, 모포린일, C2 -6 알킬카보닐아미노, C2 -6 알킬카보닐아미노메틸, C2 -6 알콕시카보닐아미노, [(C2 -6)알콕시카보닐] [(C1 -6)알킬] 아미노, C1 -6 알킬설폰일아미노, C2 -6 알킬카보닐, C2 -6 알킬카보닐 옥심, C2 -6 알킬카보닐 O-(메틸)옥심, 트리플루오로메틸카보닐, 카복시, C2 -6 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 -6 알킬아미노카보닐, [하이드록시(C1-6)알킬]아미노카보닐, [디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬]아미노카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1-6)알킬][시아노(C1-6)알킬]아미노카보닐, [(C1-6)알킬][하이드록시(C1-6)알킬]아미노카보닐, [(C1-6)알콕시(C1-6)알킬][(C1-6)알킬] 아미노카보닐, [디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬][(C1-6)알킬]아미노카보닐, C3-7 싸이클로알킬(C1-6)알킬아미노카보닐, 아릴(C1-6)알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 하이드록시아제티딘일카보닐, 아미노아제티딘일카보닐, C2 -6 알콕시카보닐아미노아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, (C1 -6)알킬피롤리딘일카보닐, C1 -6 알콕시(C1-6)알킬피롤리딘일카보닐, 디(C1-6)알킬아미노피롤리딘일카보닐, 티아졸리딘일카보닐, 옥소티아졸리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, (C1-6)알킬피페라진일카보닐, 모포린일카보닐, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일메틸 또는 디(C1-6)알킬아미노설폰일을 나타내고;
R24는 수소, 할로젠, C1 -6 알콕시 또는 디(C1-6)알킬아미노카보닐을 나타내거나;
R23 및 R24는, 인접한 탄소 원자상에 위치될 때, 함께 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 나타내고;
R25는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
상기 화학식 (I)의 화합물에서 임의의 그룹들이 임의적으로 치환되도록 예정된 경우, 이 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적으로, 이러한 그룹들은 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 것이다. 적합하게는, 이러한 그룹들은 치환되지 않거나 단일 치환될 것이다.
약에서 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이 될 것이다. 그러나, 다른 염들은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용하게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸말산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산 또는 인산의 용액과 본 발명의 화합물의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티, 예컨대 카복시를 갖는 경우, 적합한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리토류 금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드호 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에서 상기 화학식 (I)의 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 통상의 유기 용매, 예컨대 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 염소화된 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란; 또는 에스테르 용매 예컨대 에틸 아세테이트로 형성될 수 있다.
택일적으로, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물이 물과 함께 형성될 수 있으며, 이 경우 이들은 수화물이 될 것이다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 적합한 알킬기는 직쇄 및 분지형 C1-6 알킬기, 예를 들어 C1-4 알킬기를 포함한다. 전형적인 예들은 메틸 및 에틸기, 및 직쇄 또는 분지형 프로필, 부틸 및 펜틸기를 포함한다. 특히 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필 및 3-메틸부틸을 포함한다. 파생된 표현, 예컨대 "C1-6 알콕시", "C1-6 알킬티오", "C1-6 알킬설폰일" 및 "C1-6 알킬아미노"가 따라서 해석된다.
특정 C3 -7 싸이클로알킬기는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 싸이클로헵틸이다.
적합한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 바람직하게 페닐을 포함한다.
적합한 아릴(C1-6)알킬기는 벤질, 페닐 에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함한다.
이의 벤조-접합된 유사물을 포함할 수 있는 적합한 헤테로싸이클로알킬기는 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 디하이드로벤조푸란일, 피롤리딘일, 인돌린일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라히이드로피란일, 크로만일, 피페리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린일, 호모피페라진일, 모포린일, 벤족사진일 및 티오모포린일을 포함한다.
적합한 헤테로아릴기는 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤일, 인돌일, 피롤[2,3-6]피리딘일, 피롤[3,2-c]피리딘일, 피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 인다졸일, 옥사졸일, 벤족사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤지미다졸일, 이미다조[l,2-a]피리딘일, 이미다조[4,5-b]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 피리다진일, 신놀린일, 피리미딘일, 피라진일, 퀴녹살린일 및 크로멘일기를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "할로젠"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘 원자, 특히 플루오로 또는 클로로를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물들이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세메이트를 포함하는 임의의 비율에서의 이들의 혼합물로 확장되는 것으로 이해된다. 아래에 도시된 화학식 (I) 및 화학식들은 언급하거나 보여주지 않더라도 모든 개개의 입체이성질체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성질체, 예를 들어 케토 (CH2C=O)-엔올 (CH=CHOH) 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 아래에 도시된 화학식 (I) 및 화학식들은 언급하거나 보여주지 않더라도 모든 개개의 호변이성질체 및 모든 가능한 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
R11의 전형적인 의미는 수소, 메틸 및 에틸을 포함한다. 한 구체예에서, R11은 수소이다. 다른 구체예에서, R11은 C1 -6 알킬, 특히 메틸이다.
적합하게, R12는 수소, 또는 C1-6 알킬, C3-7 싸이클로알킬 또는 아릴을 나타내며, 임의의 그룹들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
R12의 전형적인 치환체의 예들은 할로젠, 시아노, 나이트로, C1 -6 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴옥시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설폰일, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, C2-6 알킬카보닐아미노, C2-6 알콕시카보닐아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 포밀, C2 -6 알킬카보닐, 카복시, C2 -6 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, 아미노설폰일, C1 -6 알킬아미노설폰일 및 디(C1-6)알킬아미노설폰일; 특히 할로젠, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬티오를 포함한다.
R12의 특정 치환체의 예들은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 나이트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 메틸티오, 메틸설폰일, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메톡시카보닐아미노, 메틸설폰일아미노, 포밀, 아세틸, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아미노설폰일, 메틸아미노설폰일 및 디메틸아미노설폰일; 특히 클로로, 메톡시 또는 메틸티오를 포함한다.
R12의 전형적인 의미는 수소, 메틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 싸이클로헥실 및 페닐을 포함한다. R12의 특정 의미는 메틸이다.
택일적으로, R11 및 R12는 함께 임의적으로 치환된 스파이로 결합을 형성할 수 있다. 따라서, R11 및 R12는, 탄소 원자로 서로 결합될 때, C3 -7 싸이클로알킬 또는 C3 -7 헤테로싸이클로알킬을 나타낼 수 있으며, 이들 기들은 하나 이상, 전형적으로 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이런 맥락에서, R11 및 R12는, 탄소 원자로 서로 결합될 때, 임의적으로 치환된 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 적합하게 나타낼 수 있다.
바람직한 구체예에서, T는 N-R25이다. 다른 구체예에서, T는 산소이다.
바람직한 구체예에서, V는 탄소이다. 다른 구체예에서, V는 질소이다.
바람직한 구체예에서, W는 탄소이다. 다른 구체예에서, W는 질소이다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, R23은 수소, 할로젠, 시아노, 나이트로, C1 -6 알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C1-6)알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아릴옥시, 아릴(C1-6)알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, C1-6 알킬설폰일옥시, 아미노, C2-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, C2 -6 알킬카보닐, 카복시, C2 -6 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 -6 알킬아미노카보닐, [하이드록시(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1 -6)알킬][하이드록시(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 아릴(C1-6)알킬아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, (C1 -6)알킬피페라진일카보닐 또는 모포린일카보닐을 나타낸다.
본 발명은 추가로 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, R23은 수소, 할로젠, 시아노, C1 -6 알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 아릴(C1-6)알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아릴옥시, 아릴(C1-6)알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, 아릴설핀일, 아릴설폰일, C1 -6 알킬설폰일옥시, 아미노, C2 -6 알킬카보닐아미노, C1 -6 알킬설폰일아미노, C2 -6 알킬카보닐 또는 아미노카보닐을 나타낸다.
R23의 특정 의미는 수소, 할로젠, 시아노, 나이트로, 옥사졸린일, 트리아졸일, C1 -6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C3 -7 싸이클로알콕시, C3-7 싸이클로알킬(C1-6)알콕시, 모포린일(C1-6)알콕시, 아제티딘일, 모포린일, C2 -6 알킬카보닐아미노, C2 -6 알킬카보닐아미노메틸, C2 -6 알콕시카보닐아미노, [(C2 -6)알콕시카보닐][(C1 -6)알킬]아미노, C1 -6 알킬설폰일아미노, C2 -6 알킬카보닐, C2 -6 알킬카보닐 옥심, C2 -6 알킬카보닐 O-(메틸)옥심, 트리플루오로메틸카보닐, 카복시, C2-6 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, [하이드록시(C1-6)알킬]아미노카보닐, [디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬]아미노카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1-6)알킬] [시아노(C1-6)알킬]아미노카보닐, [(C1-6)알킬][하이드록시(C1 -6)알킬]아미노카보닐, [(C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬][(C1 -6)알킬]아미노카보닐, [디(C1 -6)알킬아미노(C1-6)알킬][(C1 -6)알킬]아미노카보닐, C3 -7 싸이클로알킬(C1-6)알킬아미노카보닐, 아릴(Ci-6)알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 하이드록시아제티딘일카보닐, 아미노아제티딘일카보닐, C2 -6 알콕시카보닐아미노아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, (C1 -6)알킬피롤리딘일카보닐, C1 -6 알콕시(C1-6)알킬피롤리딘일카보닐, 디(C1-6)알킬아미노피롤리딘일카보닐, 티아졸리딘일카보닐, 옥소티아졸리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, (C1 -6)알킬피페라진일카보닐, 모포린일카보닐, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설폰일메틸 및 디(C1-6)알킬아미노설폰일을 포함한다.
R23의 전형적 의미는 수소, 할로젠, 나이트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시, C2-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, [하이드록시(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1 -6)알킬] [하이드록시(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 아릴(C1-6)알킬아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, (C1 -6)알킬피페라진일카보닐 및 모포린일카보닐을 포함한다.
R23의 적합한 의미는 수소, C1 -6 알킬, 하이드록시, 아릴(C1-6)알콕시 및 C1 -6 알킬설폰일옥시를 포함한다.
R23의 예시적인 의미는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 나이트로, 메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메틸티오, 메틸설핀일, 페닐설핀일, 페닐설폰일, 메틸설폰일옥시, 아미노, 아세틸아미노, 메틸설폰일아미노, 아세틸, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, (하이드록시에틸)아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, N-(하이드록시에틸)-N-메틸아미노카보닐, 벤질아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 메틸피페라진일카보닐 및 모포린일카보닐을 포함한다.
R23의 특징적인 의미는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메틸티오, 메틸설핀일, 페닐설핀일, 페닐설폰일, 메틸설폰일옥시, 아미노, 아세틸아미노, 메틸설폰일아미노, 아세틸 및 아미노카보닐; 특히 수소, 메틸, 하이드록시, 벤질옥시 또는 메틸설폰일옥시를 포함한다.
R23의 명확한 의미는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 나이트로, 옥사졸린일, 트리아졸일, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 싸이클로부틸옥시, 싸이클로프로필메톡시, 모포린일에톡시, 아제티딘일, 모포린일, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 메톡시카보닐아미노, N-메톡시카보닐-N-메틸아미노, 메틸설폰일아미노, 아세틸, 아세틸 옥심, 아세틸 0-(메틸)옥심, 트리플루오로메틸카보닐, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, (하이드록시에틸)아미노카보닐, (디메틸아미노에틸)아미노카보닐, (1-하이드록시프로프-2-일)아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, N-(시아노메틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(시아노에틸)-N-메틸-아미노카보닐, N-(하이드록시에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(메톡시에틸)-N-메틸-아미노카보닐, N-(디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-이소프로필-N-메틸-아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 싸이클로프로필메틸아미노카보닐, 벤질아미노카보닐, 피라졸일아미노카보닐, 피리딘일메틸아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 하이드록시아제티딘일카보닐, 아미노아제티딘일카보닐, tert-부톡시카보닐아미노아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, 메틸피롤리딘일카보닐, 메톡시메틸피롤리딘일카보닐, 디메틸아미노피롤리딘일카보닐, 티아졸리딘일카보닐, 옥소티아졸리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 메틸피페라진일카보닐, 모포린일카보닐, 메틸설폰일, 메틸설폰일메틸 및 디메틸아미노설폰일을 포함한다.
R23의 선택적 의미는 수소, 플루오로, 나이트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 메틸아미노카보닐, (하이드록시에틸)아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, N-(하이드록시에틸)-N-메틸아미노카보닐, 벤질아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 메틸피페라진일카보닐 및 모포린일카보닐을 포함한다.
전형적으로, R23은 수소, 시아노, 카복시, C2 -6 알콕시카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1 -6)알킬][시아노(C1 -6)알킬]아미노카보닐, [(C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬][(C1 -6)알킬]아미노카보닐 또는 아제티딘일카보닐을 나타낼 수 있다.
적합하게, R23은 수소, 시아노, 카복시, 메톡시카보닐, 디메틸아미노카보닐, N-(시아노메틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(메톡시에틸)-N-메틸아미노카보닐 또는 아제티딘일카보닐을 나타낼 수 있다.
R23의 특정 의미는 수소이다. R23의 다른 의미는 시아노이다. R23의 또다른 의미는 카복시이다. R23의 또다른 의미는 C2 -6 알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐이다. R23의 추가적 의미는 디(C1-6)알킬아미노카보닐, 특히 디메틸아미노카보닐이다. R23의 추가적 의미는 [(C1 -6)알킬][시아노(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 특히 N-(시아노메틸)-N-메틸아미노카보닐이다. 계속하여 R23의 추가적 의미는 [(C1-6)알콕시(C1 -6)알킬][(C1 -6)알킬]아미노카보닐, 특히 N-(메톡시에틸)-N-메틸아미노카보닐이다. R23의 추가적 의미는 아제티딘일카보닐이다.
R24의 명확한 의미는 수소, 클로로, 메톡시 및 디메틸아미노카보닐을 포함한다. R24의 특정 의미는 수소이다.
한 구체예에서, R25는 적합하게는 메틸이다.
본 발명에 따른 특정한 신규 화합물들은 제조가 수반하는 실시예에 기재된 각각의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 (carrier)와 함께, 상술한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소, 눈 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의해 투여하기에 적합한 형태를 가질 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합제 (예컨대, 호화한 (pregelatinised) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스); 충전제 (예컨대, 락토스, 미세결정형 셀룰로오스 또는 수소인산 칼슘); 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예컨대, 감자 전분 또는 소듐 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 일반적인 수단에 의해 제조된, 예를 들어, 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 사용 이전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제, 유화제, 비수용성 비히클 또는 보존제와 함께 일반적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적당하게 버퍼염, 향미제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 화합물의 방출을 조절하도록 적합하게 포뮬레이션될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 일반적인 방법으로 포뮬레이션된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 주사에 의한, 예컨대, 일시 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 포뮬레이션될 수 있다. 주사를 위한 포뮬레이션은 단위 용량 형태, 예컨대, 유리 앰플 또는 다중-용량 컨테이너, 예컨대, 유리 바이알에서 존재할 수 있다. 주사를 위한 조성물은 오일 또는 수용성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 포뮬레이션화제 예컨대 현탁제, 안정제, 보존제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 택일적으로, 활성 성분은 사용 이전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균된 발열원이 없는 물과 구성하기 위해 파우더 형태가 될 수 있다.
상술한 포뮬레이션에 더하여, 화학식 (I)의 화합물은 또한 저장제로서 포뮬레이션될 수도 있다. 이러한 지속성 포뮬레이션은 이식 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 플루오로트리클로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스 또는 가스의 혼합물의 사용과 함께, 압축된 팩 또는 분무기를 위한 에어로졸 스프레이 제시의 형태에서 용이하게 운반될 수 있다.
요망되는 경우, 조성물은 활성 성분을 함유한 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서에 존재할 수 있다. 팩 또는 디스펜싱 장치는 투여를 위한 지시를 동반할 수 있다.
국소 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어에 현탁하거나 용해시킨 활성 구성요소를 함유한 적합한 연고에서 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 특정 캐리어는, 예를 들어, 미네랄 오일, 액체 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌을 포함하며, 왁스 및 물로 에멀젼화된다. 택일적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어에 현탁하거나 용해시킨 활성 구성요소를 함유한 적합한 로션에서 용이하게 포뮬레이션될 수 있다. 특정 캐리어는, 예를 들어, 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 벤질 알코올, 2-옥틸도데칸올 및 물을 포함한다.
눈 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 등장성, pH-조절된 멸균 셀린에 마이크로이온화된 현탁액으로서 용이하게 포뮬레이션될 수 있고, 보존제 예컨대 살균 또는 살진균제, 예를 들어 페닐머큐릭나이트레이트, 벤질알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘 아세테이트를 갖거나 갖지 않는다. 택일적으로, 눈 투여를 위한 화합물들은, 예컨대 석유에서 포뮬레이션될 수 있다.
직장 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물들은 좌약으로서 용이하게 포뮬레이션 될 수 있다. 이들은 활성 구성요소와 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제의 혼합에 의해 제조될 수 있으며 활성 구성요소를 방출하기 위해 직장에서 용해될 것이다. 이러한 물질은, 예를 들어, 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
특정 상태의 예방 또는 치료에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 선택된 화합물 및 치료될 환자의 상태의 상태에 다양하게 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 일 용량은 경구 또는 구강 투여를 위해, 약 10 ng/kg 내지 1000 mg/kg, 전형적으로 100 ng/kg 내지 100 mg/kg, 예컨대, 약 0.01 mg/kg 내지 40 mg/kg 체중, 비경구 투여를 위해, 약 10 ng/kg 내지 50 mg/kg 체중, 및 비강 투여 또는 흡입 또는 주입을 위해 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위가 될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00002
여기서, R11, R12, T, V, W, R23 및 R24는 이전에 정의한 바와 같고, L1은 적합한 이탈기를 나타낼 수 있다.
이탈기 L1은 일반적으로 할로젠 원자, 예컨대, 브로모이다.
반응은 일반적으로 상승된 온도하에서 염기성 상태하에, 예컨대, 유기 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 2,6-루티딘의 존재에서, 적합한 용매, 예컨대, 저급 알칸올 예컨대 이소프로판올 또는 고리형 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란에서 용이하게 달성된다.
택일적으로, 반응은 상승된 온도하에서 촉매량의 미네랄 산, 예컨대 농축된 염산의 존재에서, 용매 예컨대 2-에톡시에탄올에서 용이하게 달성된다.
다른 대안에서, 반응은 상승된 온도하에서 일반적으로 염기성 상태하에, 예컨대, 무기 염기 예컨대 소듐 tert-부톡사이드의 존재에서, 전이 금속 촉매의 존재에서, 적합한 용매, 예컨대, 고리형 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란, 또는 방향족 용매 예컨대 톨루엔에서 용이하게 달성된다. 전이 금속 촉매는 적합하게는 팔라듐(II) 아세테이트이고, 이 경우 반응은 tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 또는 디싸이클로헥실 디페닐포스핀의 존재에서 이상적으로 수행될 것이다.
L1이 브로모인 상기 화학식 (II)의 중간체는 화학식 (IV)의 화합물로부터 디아조화/브롬화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00003
여기서, R11 및 R12는 이전에 정의한 바와 같다.
반응은 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴에서 화합물 (IV)와 함께 tert-부틸 나이트라이트 및 카파 (II) 브로마이드를 교반함에 의해 용이하게 달성된다.
상기 화학식 (IV)의 중간체는 티오우레아와 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00004
여기서, R11 및 R12는 이전에 정의한 바와 같고 L2는 적합한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L2는 일반적으로 할로젠 원자, 예컨대, 브로모이다.
반응은 상승된 온도하에서 일반적으로 염기성 상태하에, 예컨대, 유기 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재에서, 적합한 용매, 예컨대, 고리형 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란에서 용이하게 달성된다.
택일적으로, 반응은 저급 알칸올 용매, 예컨대, C1-6 알킬 알코올 예컨대 에탄올에서 반응물을 가열함에 의해 달성될 수 있다.
다른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은, 티오우레아 및 화합물 (V) 사이의 반응에 대해 상술한 유사한 조건하에서, 이전에 정의된 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00005
여기서, T, V, W, R23 및 R24는 이전에 정의한 바와 같다.
추가적인 방법에서, T이 산소인 화학식 (I)의 화합물은, 전이 금속 촉매의 존재에서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시킨 다음, 결과적인 고리첨가 생성물의 2-위치로부터 트리메틸실릴 모이어티를 제거하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00006
여기서, R11, R12, V, W, R23 및 R24는 이전에 정의한 바와 같다.
화합물 (VII) 및 (VIII) 사이의 반응에서 사용하는 전이 금속 촉매는 팔라듐 (II) 아세테이트가 적합하고, 이 경우 상기 반응은 상승된 온도하에서 리튬 클로라이드 및 염기, 일반적으로 무기 염기, 예컨대, 알칼리토류 금속 카보네이트 예컨대 소듐 카보네이트의 존재에서, 적합한 용매, 예컨대, 쌍극자 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서 용이하게 달성된다.
결과물인 고리 첨가 생성물로부터 트리메틸실릴 모이어티의 제거는 산, 예컨대, 미네랄 산 예컨대 염산으로 처리하여 용이하게 달성될 수 있다.
택일적으로, 트리메틸실릴 모이어티는 염기, 일반적으로 무기 염기, 예컨대, 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 리튬 하이드록사이드로 처리하여 제거될 수 있다.
상기 화학식 (VII)의 중간체는, 화합물 (V) 및 (VI) 사이의 반응에 대해 상술한 유사한 조건하에서, 이전에 정의된 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112010005446015-pct00007
상업적으로 구매되지 않는 경우, 화학식 (III), (V), (VI), (VIII) 및 (IX)의 출발물질은 수반하는 실시예에서 기재한 유사한 방법, 또는 당업계로부터 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
임의의 상술한 방법으로부터 처음에 얻어진 임의의 화학식 (I)의 화합물은, 적당한 경우, 추후에 당업계에 공지된 기술에 의해 추가의 화학식 (I)의 화합물로 만들어 질 수 있다. 실시예를 통해, R23이 C2-6 알콕시카보닐, 예컨대, 메톡시카보닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 표준 비누화 반응 조건하에서, 예컨대, 염기 예컨대 리튬 하이드록사이드로 처리함에 의해, R23이 카복시 (-CO2H)를 나타내는 상응하는 화합물로 변환시킬 수 있다. R23이 카복시 (-CO2H)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, (i) 축합제, 예컨대 l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드의 존재하에 상기 카복시 유도체를 펜타플루오로페놀로 처리하는 단계; 및 (ii) 펜타플루오로페닐 에스테르를 적합한 아민, 예컨대, 메틸아민, 2-하이드록시에틸아민, 디메틸아민, N-(시아노메틸)-N-메틸아민, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아민, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민, 벤질아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피페라진 또는 모포린과 반응시키는 단계를 포함하는 2단계 방법에 의해, R23이 아미도기, 예컨대, 메틸아미노카보닐, 2-하이드록시에틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, N-(시아노메틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노카보닐, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노카보닐, 벤질아미노카보닐, 아제티딘-1-일카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 4-메틸피페라진-1-일카보닐 또는 모포린-4-일카보닐을 포함하는 상응하는 화합물로 변환시킬 수 있다.
생성물의 혼합물을 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 상술된 임의의 방법으로부터 얻는 경우, 요망되는 생성물은 일반적인 방법 예컨대 적당한 용매계와 함께 대용량 분취용 HPLC; 또는, 예를 들어, 실리카 및/또는 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 적합한 단계에서 이들로부터 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 상술한 방법들이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 일반적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 특정 거울상이성질체를 얻는 것이 요망되는 경우, 이는 거울상이성질체를 분리하기 위한 임의의 적합한 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체, 예컨대, 염은 화학식 (I)의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세메이트와 적당한 키랄 화합물, 예컨대, 키랄 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 다음에 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체가 염인 경우의 예에서 요망되는 거울상이성질체는, 예컨대, 산으로 처리하여 회수된다. 다른 분리 방법에서 화학식 (I)의 라세메이트는 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 게다가, 요망되는 경우, 특정 거울상이성질체가 상술한 방법 중 하나에서 적당한 키랄 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 택일적으로, 특정 거울상이성질체가 거울상이성질체-특정 효소 생체내 변환, 예컨대, 에스테르 분해효소를 사용한 에스테르 가수분해를 수행한 다음, 반응하지 않은 에스테르 정반체로부터 거울상이성질체적으로 순수한 가수분해된 산만을 분리하여 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 기하이성질체를 얻는 것이 요망되는 경우, 크로마토그래피, 재결정 및 다른 일반적인 분리 방법들이 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수도 있다.
임의의 상기 합성 순서 동안, 관련된 임의의 분자상의 민감하거나 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 요망될 수 있다. 이는 일반적인 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 임의의 용이한 추후 단계에서 제거될 수 있다.
아래의 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명한다.
본 발명에 따른 화합물들은 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ의 활성을 강력히 억제한다.
효소 억제 검정
4개의 클래스 1 PI3 키나제 아이소형 (α, β, γ 및 δ)의 지질 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력의 측정은 제조자의 지시 (Upstate)에 따라, 문헌[Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245]에 기재된 것처럼, 상업적으로 구매가능한 균일한 시간차 형광 검정을 사용하여 수행하였다. 모든 검정을 검정의 선형 범위 내에서 생성물을 생성하는 것으로 공지된 2 μM ATP 및 정제된 클래스 1 PI3 키나제의 농도에서 수행하였다. DMSO에서 억제제의 희석물을 검정에 첨가하고 2% (v/v) DMSO 단독 (100% 활성)의 존재하에 수행한 검정과 비교하였다. 효소 활성을 50%까지 억제하는데 요구되는 억제제의 농도를 IC50으로 인용하였다. 상술한 검정에서 시험하였을때, 수반하는 실시예의 화합물들은 50 μM 또는 그 이상의 인간 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ의 활성 억제에 대한 IC50값을 갖는다.
실시예
약어
DCM: 디클로로메탄 DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드 Et: 에틸
Et2O: 디에틸 에테르 THF: 테트라하이드로푸란
r.t.: 실온 sat.: 포화된
MeCN: 아세토니트릴 EtOAc: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올 AcOH: 아세트산
EtOH: 에탄올 IPA: 이소프로필 알코올
RT: 정체 시간 Me: 메틸
h: 시간 conc.: 농축된
SiO2: 실리카 br.: broad
w 또는 wt: 중량 M: 무게
tBu: tert-부틸 v: 부피
NBS: N-브로모석신이미드
brine: 포화된 수용성 소듐 클로라이드 용액
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량분광기
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
ES+: 전자스프레이 포지티브 이온화
ES-: 전자스프레이 네거티브 이온화
EDC: l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
분석 조건
모든 NMR은 300 MHz 또는 400 MHz에서 얻었다.
화합물들은 어드밴스드 케미컬 디벨롭먼트, 토론토, 캐나다에 의해 공급된 ACD 랩스 네임 (v. 7.0, 9.0 또는 10.0)의 도움으로 명명하였다.
공기 또는 수분에 민감한 시약이 포함되는 모든 반응을 건조된 용매 및 유리 용기를 사용하고 질소 대기하에서 수행하였다.
화합물 순도 및 정체 시간을 아래 방법 1-9 중의 하나를 사용하여 LCMS에 의해 검출하였다.
대용량 분취용 HPLC가 필요한 화합물들을 아래 방법 10-13 중 하나를 사용하여 수행하였다.
방법 1: 루나 C 18(2) 100 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 99.92% 물, 0.08% 포름산. 이동상 B: 99.92% MeCN, 0.08% 포름산.
구배 프로그램 (흐름 속도 3.0 mL/min, 컬럼 온도 35℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
4.40 5.0 95.0
5.30 5.0 95.0
5.32 95.0 5.0
6.50 95.0 5.0
방법 2: 루나 C 18(2) 100 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 5mM NH4OAc, pH 5.8. 이동상 B: 95:5 MeCN : 10OmM NH4OAc, pH 5.8.
구배 프로그램 (흐름 속도 3.0 mL/min, 컬럼 온도 35℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
4.40 5.0 95.0
5.30 5.0 95.0
5.32 95.0 5.0
6.50 95.0 5.0
방법 3: 제미니 C18 50 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 포름산. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 포름산, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 0.9 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
방법 4: 제미니 C18 50 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 암모니아. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 암모니아, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 3.0 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
방법 5: 제미니 C18 50 x 4.6 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 암모늄 포메이트, 0.1% 포름산. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 포름산, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 0.9 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
2.00 5.0 95.0
4.00 5.0 95.0
방법 6: 제미니 C18 30 x 3.0 mm, 3 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 포름산. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 포름산, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 1.2 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
방법 7: 제미니 C18 30 x 3.0 mm, 3 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 암모니아 용액. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 암모니아 용액, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 1.2 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
4.00 5.0 95.0
5.50 5.0 95.0
방법 8: 제미니 C18 30 x 3.0 mm, 3 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 포름산. 이동상 B: 100% MeCN.
구배 프로그램 (흐름 속도 1.2 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
2.30 5.0 95.0
3.40 5.0 95.0
3.50 95.0 5.0
방법 9: 제미니 C18 30 x 3.0 mm, 3 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 1OmM 암모늄 포메이트, 0.1% 암모니아 용액. 이동상 B: 100% MeCN.
구배 프로그램 (흐름 속도 1.2 mL/min, 컬럼 온도 40℃):
시간 A % B %
0.00 95.0 5.0
2.30 5.0 95.0
3.40 5.0 95.0
3.50 95.0 5.0
방법 10: 루나 C 18(2) 250 x 21.2 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 99.92% 물, 0.08% 포름산. 이동상 B: 99.92% MeCN, 0.08% 포름산.
구배 프로그램 (흐름 속도 25.0 mL/min), 컬럼 온도: 실온, 변동할 수 있는 구배.
방법 11: 루나 C 18(2) 250 x 21.2 mm, 5 μm 컬럼. 이동상 A: 1OmM NH4OAc, pH 5.8. 이동상 B: 95% MeCN, 5% 20OmM NH4OAc, pH 5.8.
구배 프로그램 (흐름 속도 25.0 mL/min), 컬럼 온도: 실온, 변동할 수 있는 구배.
방법 12: 제미니 C18 150 x 21.2 mm, 10 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 암모늄 포메이트, 0.1% 포름산. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 포름산, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 20.0 mL/min), 컬럼 온도: 실온, 변동할 수 있는 구배.
방법 13: 제미니 C18 150 x 21.2 mm, 10 μm 컬럼. 이동상 A: 99.9% 암모늄 포메이트, 0.1% 암모니아 용액. 이동상 B: 94.9% MeCN, 0.1% 암모니아 용액, 5% 이동상 A.
구배 프로그램 (흐름 속도 20.0 mL/min), 컬럼 온도: 실온, 변동할 수 있는 구배.
중간체 1
에틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드
0℃에서 Parr® 반응기에서 교반되는 EtOH (20 mL) 중의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (5.0 g, 39.1 mmol)의 용액에 액체 NH3 (ca 20 mL)를 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소를 버블링하여 잔여 NH3를 제거하고 다이옥산 (10 mL)에서 4M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 얻어진 회색 페이스트를 DCM과 함께 빻고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (5.0 g, 70%)을 회색 고체로서 얻었으며 더 이상의 정제없이 사용하였다. δH (CDCl3) 8.27 (3H, br. s), 4.10 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.65 (2H, s), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, t, J 7.1 Hz).
중간체 2
에틸 3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-3-메틸부타노에이트
교반되는 DCM (40 mL) 중의 중간체 1 (5.0 g, 27.4 mmol)의 현탁액에 NEt3 (11.1 g, 15.3 mL, 109.6 mmol)를 첨가하였다. 후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 말로닐 클로라이드 (4.4 g, 3.7 mL, 28.8 mmol)를 방울로 적가하였다. DCM (50 mL)으로 희석하고 수용성 1M HCl (50 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 세척하기 이전에 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g, 71%)을 오렌지색 오일로 얻었으며 더 이상의 정제없이 사용하였다. δH (DMSO-d6) 7.75 (1H, br. s), 4.15-3.95 (4H, m), 3.14 (2H, s), 2.71 (2H, s), 1.29 (6H, s), 1.21-1.11 (6H, m).
중간체 3
6,6-디메틸피페리딘-2,4-디온
EtOH (30 mL) 중의 Na (0.53 g, 23.16 mmol)로부터 인 시투로 제조된, 교반되는 NaOEt의 용액에 루엔 (30 mL) 중의 중간체 2 (5.00 g, 19.30 mmol)의 용액을 방울로 적가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 후에 용액을 ca 10 mL로 농축하고 잔여물을 톨루엔 (30 mL)에 용해시키고 물 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 모은 수용성 층을 수용성 1M HCl로 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 증발시켜 옅은 노란색 고체를 얻었으며, 이를 1% 물을 함유한 MeCN (90 mL)에 용해시켰다. 용액을 2시간 동안 환류하도록 가열한 후 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르와 함께 빻고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (1.55 g, 57%)을 크림색 고체로 얻었으며 더 이상의 정제없이 사용하였다. 케토 및 엔올 형태 모두가 관찰되었다 (비율 3.6:1 케토/엔올). δH (DMSO-d6) 10.29 (1H, br. s, 엔올), 8.14 (1H, br. s, 케토), 6.66 (1H, s, 엔올), 4.81 (1H, s, 엔올), 3.15 (2H, s), 2.51 (2H, s), 1.20 (6H, s, 케토), 1.18 (6H, s, 엔올).
중간체 4
(3a,R)-테트라하이드로-3H-[1,2,3]옥사티아졸로[4.3-c][1.4]옥사진 1,1-디옥사이드
중간체 19 (30 g, 257 mmol)를 무수 DCM (250 mL)에 용해시킨 용액에 피리딘 (43.5 mL, 539 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 -70℃로 냉각하였다 (CO2/IPA 중탕). 무수 DCM (200 mL)에 용해시킨 설푸릴 클로라이드 (21.7 mL, 270 mmol)를 (반응 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록) 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 물 (15 mL)의 첨가에 의한 퀀칭 이전에 -70℃에서 2시간 동안 및 -10 내지 -20℃ (MeOH/얼음 중탕)에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 용액을 분리시키고 수용성 부분을 추가의 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 물 (15 mL), 브라인 (15 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (24.7 g, 54%)을 노란색 오일로서 얻었으며, 이를 실온에서 방치하면 오렌지색의 끈적한 고체로 고체화되며, 더 이상의 정제없이 사용하였다. δH (CDCl3) 4.51 (1H, dd, J 8.1 및 J 6.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J 9.1 및 J 8.1 Hz), 3.95 (1H, dd, J 11.6 및 J 3.4 Hz), 3.84-3.64 (3H, m), 3.54 (1H, dd, J 11.6 및 J 7.7 Hz), 3.29 (1H, dt, J 12.0 및 J 3.4 Hz), 3.06 (1H, m).
중간체 5
(3S)-3-(프로프-2-인-l-일)모포린
0℃에서 무수 THF (250 mL) 중의 트리메틸실릴 아세틸렌 (27.59 mL, 195.25 mmol)의 용액에 M-부틸리튬 (78.1 mL, 201 mmol, 헥산 중 2.5M)을 15분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 이 온도에서 40분간 교반 후, DMPU (11 mL)에 용해시킨 중간체 4 (11.65 g, 65.083 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 천천히 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (ca 4 mL)의 첨가로 퀀칭하고 (DMPU가 아닌) 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 검은 오일에 수용성 HCl (10% v/v, 200 mL) 및 MeOH (100 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후에, 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (17.059 g, ca 74% 수율)을 (ca 11 mL DMPU 함유) 정제하지 않은 검은 오일을 얻었고 더 이상의 정제없이 사용하였다. δH (CD3OD) 3.89 (1H, dd, J 11.2 및 J 3.1 Hz), 3.76 (1H, dt, J 11.2 및 J 2.7 Hz), 3.45-3.56 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.89 (3H, m), 2.39 (1H, t, J 2.7 Hz), 2.25 (2H, dd, J 6.8 및 J 2.7 Hz). 교환될 수 있는 양성자는 관찰되지 않았다.
중간체 6
tert-부틸 (3S)-3-(프로프-2-인-l-일)모포린-4-카복실레이트
0℃에서 무수 DCM (300 mL)에 용해시킨 정제하지 않은 중간체 5 (17.059 g, 11 mL DMPU 함유)의 용액에 DIPEA (13.04 mL, 74.85 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (15.624 g, 71.59 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 브라인으로 세척하고 유기상 부분을 Isolute® 상 분리 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켜 어두운 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (8.79 g, 중간체 4로부터 59%)을 노란색 오일로 얻었다. δH (CD3OD) 3.95 (1H, m), 3.75 (1H, d, J 14.2 Hz), 3.70 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.19 (1H, t, J2.7 Hz), 1.35 (9H, s).
중간체 7 (방법 H)
tert-부틸 (3S)-3-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-l-일]모포린-4-카복실레이트
0℃에서 무수 THF (250 mL)에 용해시킨 중간체 6 (8.05 g, 35.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (15.7 mL, 39.3 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 15분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 30분간 교반 후, 클로로트리메틸실란을 5분에 걸쳐 천천히 적가하고 반응 혼합물을 45분간 교반 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (ca 1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하고 용매를 진공에서 제거하였다. 정제하지 않은 혼합물을 DCM에 용해시키고 물로 세척하고, 수용성 층을 추가의 DCM (500 mL)으로 추출하고 모은 유기상 부분을 Isolute® 상 분리 카트리지를 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켜 어두운 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 5-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (8.1 g, 76%)을 무색의 오일로 얻었으며 출발물질 (1.25 g, 15%)을 회수하였다. δH (CD3OD) 3.91 (1H, m), 3.82 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.70 (1H, dd, J 3.6 및 J 11.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J 2.9 및 J 13.7 Hz), 3.40-3.20 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J 9.1 및 J 16.7 Hz), 2.38 (1H, dd, J 6.4 및 J 16.7 Hz), 1.35 (9H, s), 0.00 (9H, s).
중간체 8 (방법 I)
tert-부틸 (3S)-3-([5-(디플루오로메톡시)-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-3-일]메틸}모포린-4-카복실레이트
DMF (23 mL)에 용해시킨 중간체 7 (0.571 g, 1.93 mmol)의 용액에 중간체 20 (0.55 g, 1.93 mmol), LiCl (0.082 g, 1.93 mmol), Na2CO3 (0.409 g, 3.86 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.017 g, 0.08 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에서 가스를 제거한 후 질소로 퍼지하였다. 후에 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 정제하지 않은 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-30% EtOAc/헥산; 후에 SiO2, DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.462 g, 53%)을 노란색 오일로 얻었다. LCMS (ES+) 399.0 ((M-tBu)+H)+, RT 3.95분 (방법 5).
중간체 9 (방법 J)
5-(디플루오로메톡시)-3-[(3S)-모포린-3-일메틸]-1H-인돌
0℃에서 중간체 8 (0.285 g, 0.63 mmol)에 1,4-다이옥산 (8 mL) 중의 4M HCl를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 정제하지 않은 잔여물을 DCM (25 mL)에 용해시키고 수용성 포화된 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 수용성 부분을 추가로 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고 모은 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.197 g, 정량)을 노란색 오일로 얻었고 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 283.0 (M+H)+, RT 2.27분 (방법 5).
중간체 10 (방법 K)
(3S)-3-{[5-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]메틸}모포린-4-카보티오아미드
THF (5 mL) 중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (0.137 g, 0.77 mmol)의 용액에 THF (5 mL)에 용해시킨 중간체 9 (0.197 g, 0.70 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 MeCN (7 mL)에 용해시키고 수용성 NH3 (20% v/v, 7 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 정제하지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 9:10 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.106 g, 44%)을 노란색 오일로 얻었다. LCMS (ES+) 342.0 (M+H)+, RT 2.91분 (방법 5).
중간체 11
메틸 3-{[(3S)-4-(tert-부톡시카보닐)모포린-3-일]메틸}-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-5-카복실레이트
표제 화합물을 메틸 4-아미노-3-아이오도벤조에이트 및 중간체 7로부터 방법 I에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 노란색의 끈적한 고체 (59%)로서 분리하였다. LCMS (ES+) 392.0 ((M-tBu)+H)+, RT 3.58분 (방법 3).
중간체 12
메틸 3-[(3S)- 모포린 -3- 일메틸 ]-1H-인돌-5- 카복실레이트
표제 화합물을 중간체 11로부터 방법 J에 따라 제조하고 갈색 검 (정량)으로 분리하고 정제하지 않은 중간체로서 사용하였다. LCMS (ES+) 275.0 (M+H)+, RT 2.30분 (방법 5).
중간체 13
메틸 3-{[(3S)-4-( 아미노카보노티오일 ) 모포린 -3-일] 메틸 }-1H-인돌-5- 카복 실레이트
표제 화합물을 중간체 12로부터 방법 K에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 노란색 고체 (99%)로 분리하였다. LCMS (ES+) 334.0 (M+H)+, RT 2.25분 (방법 4).
중간체 14
펜타플루오로페닐 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5.4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-1H-인돌-5- 카복실레이트
DMF (10 mL) 및 DCM (150 mL) 중의 중간체 45 (1.96 g, 4.46 mmol)의 용액에 펜타플루오로페놀 (0.86 g, 4.68 mmol) 및 EDC (0.94 g, 4.91 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DIPEA (1.15 g, 1.56 mL, 8.92 mmol), 및 추가의 펜타플루오로페놀 (0.22 g, 1.20 mmol) 및 EDC (0.24 g, 1.25 mmol)를 첨가하고 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.41 g, 52%)을 갈색 검으로 얻었다. LCMS (ES+) 607.3 (M+H)+, RT 3.23분 (방법 3).
중간체 15
3- 브로모 -6,6-디메틸피페리딘-2,4- 디온
교반되는 THF (200 mL) 중의 중간체 3 (10.00 g, 70.9 mmol)의 현탁액에 NaHSO4 (2.12 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 NBS (12.62 g, 70.9 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, DCM (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수용성 부분을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 물 (3 x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에서 용매를 증발시켰다. 흰색 고체를 IPA (3 x 50 mL)와 함께 빻은 다음, 여과하여 표제 화합물 (10.3 g, 66%)을 흰색 고체로 얻었다. 주 호변이성질체에 대하여 δH (DMSO-d6) 10.80 (1H, br. s), 7.26 (1H, br. s), 2.50 (2H, s). LCMS (ES+) 220.0 및 222.0 (1:1 비율) (M+H)+, RT 1.94분 (방법 3).
중간체 16
N-벤질-D-세린
교반되는 수용성 2M NaOH (70 mL)에서 D-세린 (14.7 g, 140.0 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (14.6 g, 14.0 mL, 138.0 mmol)를 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 5℃로 냉각하였다. 내부 온도가 6 내지 10℃를 유지하도록 NaBH4 (1.5 g, 40.0 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 내부 온도가 <10℃로 유지되도록 추가량의 NaBH4 (1.5 g, 40.0 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 완료하면 얼음 중탕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하고 수용성 상을 농축 HCl로 pH 5로 산성화하였다. 얻은 흰색 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (24.0 g, 88%)을 흰색 고체로 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.45-7.30 (5H, m), 4.04-3.91 (2H, m), 3.70-3.61 (3H, m), 3.17 (1H, t, J 5.8 Hz).
중간체 17
(3R)-4-벤질-5- 옥소모포린 -3- 카복실산
0℃에서 교반되는 수용성 NaOH 용액 (9.3 g, 200.0 mL, 232.5 mmol) 중 중간체 16 (35.0 g, 179.0 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (24.2 g, 17.0 mL, 214.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 30분간 교반하였다. 수용성 1OM NaOH 용액 (45.0 mL, 465.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45℃로 4시간 동안 가열하였다. 다음에 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 농축 HCl로 pH 1로 산성화하였다. 4℃에서 방치하여 혼합물로부터 생성물을 졀정화하고 여과하여 모으고, 차가운 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (18.0 g, 43%)을 흰색 고체로 얻었다. δH (DMSO-d6) 13.51-12.53 (1H, br. s), 7.38-7.25 (5H, m), 5.27 (1H, d, J 15.3 Hz), 4.24-4.10 (3H, m), 3.94-3.88 (2H, m), 3.83 (1H, d, J 15.3 Hz). LCMS (ES+) 236.0 (M+H)+.
중간체 18
[(3S)-(4- 벤질모포린 -3-일)]메탄올
교반되는 THF (300 mL) 중의 중간체 17 (17.7 g, 75.3 mmol)의 용액에 NEt3 (7.3 g, 10.0 mL, 72.0 mmol)를 첨가하였다. 다음에 용액을 0℃로 냉각하고 BH3·Me2S 착물 (THF 중 1OM, 45.0 mL, 450.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하도록 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 MeOH를 천천히 첨가하여 과량의 보란을 파괴하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 얻은 흰색 고체를 EtOAc (120 mL)에 용해시키고 수용성 NaOH 용액 (20% v/v, 2 x 100 mL)으로 세척하였다. 후에 유기상 부분을 수용성 2M HCl (2 x 150 mL)로 추출하였다. 모은 산성 수용성 부분을 pH 14 (고체 NaOH의 첨가)로 염기성화하고 EtOAc (2 x 150 mL)로 재추출하였다. 모은 유기상 부분을 브라인 (150 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (13.5 g, 87%)을 더 이상의 정제가 필요치 않은 투명한 오일로 얻었다. δH (CDCl3) 7.29-7.16 (5H, m), 4.05 (1H, d, J 12.8 Hz), 3.88 (1H, dd, J 11.5 및 J 4.5 Hz), 3.78 (1H, m), 3.70-3.53 (2H, m), 3.51-3.40 (2H, m), 3.20 (1H, d, J 13.2 Hz), 2.68 (1H, dt, J 12.1 및 J 2.8 Hz), 2.48 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.20-2.15 (1H, br. s).
중간체 19
(3S)- 모포린 -3- 일메탄올
MeOH (300 mL) 중의 중간체 18 (10.0 g, 48.3 mmol)의 질소-플러쉬된 용액에 10 wt % 팔라듐 온 카본 (2.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 50 psi의 H2하에 18시간 동안 Parr® 장치에 두었다. 얻은 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (5.2 g, 92%)을 무색의 오일로 얻었다. δH (CDCl3) 3.81-3.76 (2H, m), 3.58-3.43 (3H, m), 3.35-3.28 (1H, m), 2.99-2.91 (5H, br. m). LCMS (ES+) 118.0 (M+H)+.
중간체 20
2- 아이오도 -4- 디플루오로메톡시아닐린
AcOH (6 mL) 중의 4-(디플루오로메톡시)아닐린 (1.0 g, 6.30 mmol)의 용액을 60℃로 가열하고 AcOH (15 mL) 중의 아이오딘 모노클로라이드 (1.07 g, 6.6 mmol)를 방울로 적가하였다. 후에 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 차가운 물에 붓고 얻은 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 어두운 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 22%)을 어두운 갈색 오일로서 얻었다. δH (DMSO-d6) 7.38 (1H, d, J 2.7 Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, t, J 74.8 Hz), 6.75 (1H, d, J 8.8 Hz), 5.20 (2H, br. s). LCMS (ES+) 286.0 (M+H)+, RT 3.28분 (방법 5).
중간체 21
메틸 3-{[(3S)-4-( tert - 부톡시카보닐 ) 모포린 -3-일] 메틸 }-1- 메틸 -2-( 트리메틸실릴 )- 1H -인돌-5- 카복실레이트
0℃에서 교반되는 THF (30 mL) 중의 중간체 11 (2.0 g, 4.48 mmol)의 용액에 NaH (0.19 g, 오일 내 60% 분산, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 후에 메틸 아이오다이드 (0.33 mL, 5.37 mmol)를 참가하고, 반응 혼합물을 실온에서 가온한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물 진공에서 농축시켰다. DCM (25 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기상 부분을 분리시키고, 브라인 (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.95 g, 95%)을 옅은 노란색 오일로 얻었다. LCMS (ES+) 405.1 ((M-tBu)+H)+, RT 3.80분 (방법 3).
중간체 22
메틸 1- 메틸 -3-[(3S) 모포린 -3- 일메틸 ]- 1H -인돌-5- 카복실레이트
교반되는 MeOH (15 mL) 중의 중간체 21 (1.95 g, 4.23 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 수용성 부분을 분리시키고, 수용성 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 염기성화하고, DCM (5 x 30 mL)으로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.02 g, 84%)을 노란색 고체로 얻고 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 289.2 (M+H)+, RT 2.00분 (방법 3).
중간체 23
메틸 3-{[(3S)-4-( 아미노카보노티오일 ) 모포린 -3-일] 메틸 }-l- 메틸 -1H-인돌-5-카 복실레이
표제 화합물을 중간체 22로부터 방법 K에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)로 정제하여 갈색 검 (80%)으로 분리하였다. LCMS (ES+) 348.2 (M+H)+, RT 2.63분 (방법 3).
중간체 24
펜타플루오로페닐 3-{[(3S)-4-(6.6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드 로[ 1,3]티 아졸로[5.4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-1- 메틸 -1H-인돌-5- 카복실레이트
교반되는 DMF (20 mL) 중의 실시예 2 (1.O g, 2.20 mmol)의 용액에 펜타플루오로페놀 (0.49 g, 2.64 mmol), DIPEA (0.77 mL, 4.41 mmol) 및 EDC (0.55 g, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. DCM (15 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 유기상 부분을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-4% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (1.04 g, 76%)을 노란색 검으로 얻었다. LCMS (ES+) 621.3 (M+H)+, RT 3.52분 (방법 4).
중간체 25
tert -부틸 (3S)-3-([5- 시아노 -2-( 트리메틸실릴 )- 1H -인돌-3-일] 메틸 } 모포린 -4- 카복실레이트
표제 화합물을 중간체 7 및 4-아미노-3-아이오도벤조니트릴로부터 방법 I에 따라 제조하여 노란색 고체 (50%)로 분리한 후 워크-업 (EtOAc 및 물)하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 5-100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. LCMS (ES+) 414.0 (M+H)+, RT 3.92분 (방법 5).
중간체 26 및 27
각각의 (3S)-3-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]모포린-4-카보티오아미드 및 (3S)-3-(프로프-2-인-1-일)모포린-4-카보티오아미드
0℃에서 교반되는 THF (300 mL) 중의 트리메틸실릴 아세틸렌 (30.3 mL, 215.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (86.2 mL, 헥산 중 2.5M, 215.0 mmol)을 15분에 걸쳐 방울로 적가하였다. 이 온도에서 30분간 교반한 후, 중간체 4 (19.3 g, 107.7 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 40분간 교반한 후, 2M 수용성 HCl (80 mL) 및 MeOH (50 mL)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 THF (60 mL)에 용해시켰다. DIPEA (4.9 mL, 28.4 mmol) 다음에 l,l'-티오카보닐디이미다졸 (5.3 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-2% MeOH/DCM, 다음에 SiO2, 60-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 제1 표제 화합물 (2.35 g, 34%)을 갈색 검으로 얻고, LCMS (ES+) 257.0 (M+H)+, RT 3.206분 (방법 5), 후에 제2 표제 화합물 (1.55 g, 31%)을 갈색 검으로 얻었다, LCMS (ES+) 185.0 (M+H)+, RT 2.47분 (방법 5). 이들은 모두 더 이상의 정제없이 독립적으로 사용하였다.
중간체 28
메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-2-( 트리메틸실릴 )-1- 벤조푸란 -5- 카복 실레이트
표제 화합물을 중간체 49 및 메틸 4-하이드록시-3-아이오도벤조에이트로부터 방법 I에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 60-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 검 (49%)으로 분리하였다. LCMS (ES+) 528.2 (M+H)+, RT 3.46분 (방법 9).
중간체 29
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-l- 벤조푸란 -5- 카복실산
교반되는 1,4-다이옥산 (8 mL) 중의 중간체 28 (0.326 g, 0.62 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중의 LiOH·H2O (0.054 g, 1.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물 (20 mL)에 용해시키고 상기 용액을 DCM (3 x 25 mL)으로 세척하였다. 수용성 부분을 분리시키고, 1M 수용성 HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.135 g, 49%)을 황백색 고체로 얻어 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 442.2 (M+H)+, RT 1.82분 (방법 9).
중간체 30
펜타플루오로페닐 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5.4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 )-1- 벤조푸란 -5- 카복실레이트
교반되는 DMF (8 mL) 중의 중간체 29 (0.135 g, 0.31 mmol)의 용액에 펜타플루오로페놀 (0.062 g, 0.34 mmol) 및 EDC (0.070 g, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES+) 608.1 (M+H)+, RT 3.39분 (방법 9).
중간체 31
tert -부틸 (3S)-3-{[5- 시아노 -1- 메틸 -2- 트리메틸실릴 )-1H-인돌-3-일] 틸} 모포린 -4- 카복실레이트
-78℃에서 교반되는 THF (20 mL) 중의 중간체 25 (1.6 g, 3.87 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.9 mL, THF 중의 2.5M, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 10분간 교반한 후, MeI (0.3 mL, 4.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. EtOAc (10 mL) 및 브라인 (20 mL)을 첨가하였다. 수용성 부분을 분리시키고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 15-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.60 g, 정량)을 황백색 고체로 얻었다. LCMS (ES+) 427.0 (M+H)+, RT 2.51분 (방법 12).
중간체 32
1- 메틸 -3-[(3S)- 모포린 -3- 일메틸 ]-1H-인돌-5- 카보니트릴
표제 화합물을 중간체 31로부터 방법 J에 따라 제조하고 노란색 오일 (71%)로서 분리하여, 더 이상의 정제없이 사용하였다. LC, RT 1.45분 (방법 12).
중간체 33
(3S)-3-[(5- 시아노 -1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 메틸 ] 모포린 -4- 카보티오아미드
표제 화합물을 중간체 32로부터 방법 K에 따라 제조하고 갈색 고체 (92%)로서 분리하여, 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 298.0 (M-NH2)+, RT 1.76분 (방법 12).
중간체 34
tert -부틸 (3S)-3-([2-( 트리메틸실릴 )-1H-인돌-3-일] 메틸 } 모포린 -4- 카복실레이트
표제 화합물을 중간체 7 및 2-아이오도아닐린으로부터 방법 I에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 15-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체 (40%)로 분리하였다. LCMS (ES+) 333.0 ((M-tBu)+H)+, 2.50분 (방법 12).
중간체 35
tert -부틸 (3S)-3-{[1- 메틸 -2-( 트리메틸실릴 )-1H-인돌-3-일] 메틸 } 모포린 -4-카 복실레이
표제 화합물을 중간체 34로부터 방법 W (단지 1.1 당량의 NaH를 사용하고, EtOAc 및 물에서 워크-업하고, Na2SO4로 분리된 유기상 부분을 건조시킴)에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 15-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 오일을 분리하였다. δH (DMSO-d6) 7.90-7.60 (1H, br. s), 7.39 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.25-7.10 (1H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 4.07-4.05 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.60 (1H, br. s), 3.48-3.39 (2H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 3.24-3.22 (2H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 1.38 (9H, s), 0.47 (9H, s). LCMS (ES+) 403.0 (M+H)+, 347.0 ((M-tBu)+H), RT 2.66분 (방법 12).
중간체 36
1- 메틸 -3-[(3S)- 모포린 -3- 일메틸 ]-1H-인돌
표제 화합물을 중간체 35로부터 방법 J에 따라 제조하고 무색의 오일 (88%)로 분리하여 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 230.0 (M+H)+, RT 1.53분 (방법 12).
중간체 37
(3S)-3-[(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 메틸 ] 모포린 -4- 카보티오아미드
표제 화합물을 중간체 36으로부터 방법 K에 따라 제조하고 노란색 고체 (48%)로 분리하여 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 290.0 (M+H)+, RT 1.66분 (방법 12).
중간체 38
6,6-디메틸-2-[(3S)-3-{[2-( 트리메틸실릴 )-1- 벤조푸란 -3-일] 메틸 } 모포린 -4-일-6,7- 디하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
표제 화합물을 중간체 49 및 2-아이오도페놀로부터 방법 I에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 오일 (77%)로 분리하였다. δH (CDCl3) 7.84-7.81 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 4.00-3.86 (1H, m), 3.60-3.20 (7H, m), 1.41 (2H, s), 1.98-1.20 (6H, m), 0.22 (9H, s).
중간체 39
4- 하이드록시 -3- 아이오도벤즈알데히드
교반되는 AcOH (30 mL) 중의 4-하이드록시벤즈알데히드 (2.0 g, 16.39 mmol)의 용액에 N-아이오도석신이미드 (4.5 g, 19.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수용성 부분을 분리시킨 후, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g, 50%)을 흰색 고체로 얻었고 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES-) 247.1 (M-H)-, RT 1.44분 (방법 9).
중간체 40
4- 하이드록시 -3- 아이오도벤조니트릴
교반되는 포름산 (60 mL) 중의 중간체 39 (5.2 g, 20.97 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트 (2.1 g, 25.16 mmol)를 첨가한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.7 g, 125.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 형성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (3.0 g, 58%)을 흰색 고체로 얻었고 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 246.1 (M+H)+, RT 1.64분 (방법 11).
중간체 41
3-[(3S)- 모포린 -3- 일메틸 ]-1- 벤조푸란 -5- 카보니트릴
표제 화합물을 중간체 7 및 중간체 40으로부터 방법 I에 따른 후, 방법 J에 다음에 방법 AI에 따라, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 노란색 고체 (10%)로 분리하였다. LCMS (ES+) 243.1 (M+H)+, RT 1.41분 (방법 12).
중간체 42
(3S)-3-[(5- 시아노 -l- 벤조푸란 -3-일) 메틸 ] 모포린 -4- 카보티오아미드
표제 화합물을 중간체 41로부터 방법 K에 따라 제조하고 노란색 고체 (정량) 더 이상의 정제없이 사용하였다. LCMS (ES+) 302.1 (M+H+), RT 1.54분 (방법 12).
중간체 43 (방법 N)
2-[(3S)-3-{[5-( 디플루오로메톡시 )-1H-인돌-3-일] 메틸 } 모포린 -4-일]-6,6-디메틸-6,7- 디하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
THF (3 mL) 중의 중간체 10 (0.07 g, 0.21 mmol)의 용액에 중간체 15 (0.048 g, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.059 mL, 0.41 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공에서 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-2% MeOH/DCM; 다음에 SiO2, 80-100% EtOAc/DCM)로 정제하고 동결 건조 (MeCN/물)하여 표제 화합물 (0.019 g, 20%)을 황백색 고체로 얻었다. δH (CD3OD) 7.73 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.20 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J 8.7 및 J 2.3 Hz), 6.72 (1H, t, J 75.6 Hz), 4.38-4.30 (1H, m), 4.09-4.06 (1H, m), 3.90 (1H, d, J 11.8 Hz), 3.71-3.46 (4H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m), 2.83 (2H, s), 1.36 (6H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 463.0 (M+H)+, RT 3.07분 (방법 5).
중간체 44
메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-1H-인돌-5- 카복실레이트
표제 화합물을 중간체 13 및 중간체 15로부터 방법 N에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 고체 (69%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.62 (1H, d, J 1.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J 8.6 및 J 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.24 (1H, s), 4.37 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.73-3.52 (4H, m), 3.38 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J 13.9 및 J 5.4 Hz), 2.87 (1H, d, J 16.9 Hz), 2.81 (1H, d, J 16.9 Hz), 1.37 (3H, s), 1.36 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 455.0 (M+H)+, RT 2.59분 (방법 4).
중간체 45
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-1H-인돌-5- 카복실산
1,4-다이옥산 (20 mL)에 용해시킨 중간체 44 (2.18 g, 4.80 mmol)에 물 (20 mL) 중의 LiOH·H2O (0.40 g, 9.60 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 물 (5 mL) 중의 LiOH·H2O (0.10 g, 2.40mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 정제하지 않은 잔여물을 물 (100 mL) 및 DCM (200 mL)에 분배시켰다. 수용성 상을 수용성 HCl (10% v/v)의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고 모은 유기상 부분을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (2.37 g, 정량)을 노란색 고체로 얻었다. δH (DMSO-d6) 12.35 (1H, br, s), 11.23 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J 8.6 및 J 1.5 Hz), 7.38 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.27 (1H, s), 4.27 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.73 (1H, d, J 11.6 Hz), 3.62-3.43 (4H, m), 3.28 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J 13.9 및 J 3.9 Hz), 2.83 (1H, d, J 16.9 Hz), 2.76 (1H, d, J 16.9 Hz), 1.26 (6H, s). LCMS (ES+) 441.0 (M+H)+, RT 2.65분 (방법 5).
중간체 46 (방법 O)
6,6-디메틸-2-[(3S)-3-{[5-(피페리딘-1- 일카보닐 )-1H-인돌-3-일] 메틸 } 모포린 -4-일]-6,7- 디하이드로[l,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
DCM (5 mL)에 용해시킨 중간체 14 (0.206 g, 0.34 mmol)에 피페리딘 (0.035 g, 0.04 mL, 0.409 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 정제하지 않은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 샘플을 동결 건조하여 (MeCN/물) 표제 화합물 (0.086 g, 50%)을 흰색 파우더로 얻었다. δH (DMSO-d6) 11.07 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.36 (1H, d, J8.3 Hz), 7.29 (1H, s), 7.27 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J 8.5 및 J 1.3 Hz), 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, d, J 6.0 Hz), 3.74 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.57 (4H, br. s), 3.50 (4H, m), 3.36-3.22 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J 13.9 및 J 4.1 Hz), 2.71 (2H, t, J 17.1 Hz), 1.66-1.49 (6H, m), 1.26 (6H, s). LCMS (ES+) 508.0 (M+H)+, RT 2.88분 (방법 5).
중간체 47
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 모포린 -3-일] 메틸 }-N,N-디메틸-1H-인돌-5- 카복사미드
표제 화합물을 중간체 14로 및 디메틸아민으로부터 방법 O에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하고 동결 건조 (MeCN/물)하여 흰색 파우더 (70%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.08 (1H, d, J 0.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J 8.3 및 J 0.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J 8.5 및 J 1.7 Hz), 4.35 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.89 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.76-3.54 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J 13.9 및 J 10.2 Hz), 3.18-3.05 (7H, m), 2.82 (2H, s), 1.38 (6H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 468.5 (M+H)+, RT 2.36분 (방법 3).
중간체 48 (방법 W)
N,N- 트리메틸 -3-{[(3S)-4-(5,6,6- 트리메틸 -4-옥소-4,5,6,7- 테트라하이드로[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-2- 모포린 -3-일] 메틸 }-1H-인돌-5- 카복사미드
교반되는 DMF (5 mL) 중의 중간체 47 (0.103 g, 0.22 mmol)의 용액에 NaH (0.019 g, 오일에 60% 분산, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.34 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (0.5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭시키고 진공에서 농축시켰다. DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기상 부분을 Isolute® 상 분리 카트리지를 통해 분리하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.085 g, 78%)을 흰색 고체로 얻었다. δH (CD3OD) 8.08 (1H, d, J 0.9 Hz), 7.41 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J 8.5 및 1.5 Hz), 7.18 (1H, s), 4.38-4.27 (1H, m), 4.13-4.00 (1H, m), 3.88 (1H, d, J 11.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.73-3.52 (4H, m), 3.46-3.34 (1H, m), 3.23-3.02 (7H, m), 2.99 (3H, s), 2.87 (2H, s), 1.40 (3H, s), 1.39 (3H, s). LCMS (ES+) 496.3 (M+H)+, RT 2.45분 (방법 3).
중간체 49
6,6-디메틸-2-{(3S)-3-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일}모포린-4-일}-6,7-디하이드로[l,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
표제 화합물을 중간체 15 및 중간체 26으로부터 방법 N에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 60-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 고체 (70%)로 분리하였다. 이 물질의 일부 (0.10 g)를 추가로 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-2% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g)을 흰색 고체로 얻었다. δH (CD3OD) 4.22-4.08 (1H, m), 4.02-3.83 (2H, m), 3.71-3.50 (3H, m), 3.49-3.33 (1H, m), 2.76-2.66 (4H, m), 1.29 (3H, s), 1.28 (3H, s), 0.00 (9H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 378.2 (M+H)+, RT 2.86분 (방법 4).
실시예 1
메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5.4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 15로부터 방법 N에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-4% MeOH/DCM, 다음에 SiO2, 0-2% MeOH/ EtOAc)로 정제한 후, 대용량 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 고체 (91%)로 분리하였다. (방법 13). δH (CD3OD) 8.62-8.59 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J 8.7 및 1.6 Hz), 7.41-7.35 (1H, m), 7.18 (1H, s), 4.41-4.31 (1H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90 (1H, d, J 11.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76-3.55 (4H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.9 및 5.4 Hz), 2.85 (1H, d, J 16.9 Hz), 2.80 (1H, d, J 16.9 Hz), 1.36 (3H, s), 1.35 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 469.3 (M+H)+, RT 2.88분 (방법 4).
실시예 2
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5.4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산
교반되는 1,4-다이옥산 (20 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 실시예 1 (1.15 g, 2.46 mmol)의 현탁액에 물 (5 mL) 중의 LiOH·H2O (0.21 g, 4.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL) 및 DCM (200 mL)을 첨가하였다. 수용성 부분을 분리시키고, 1M 수용성 HCl의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시킨 후, EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기상 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 고체를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 (1.0 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. δH (CD3OD) 8.64 (1H, d, J 1.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.7 및 1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.15 (1H, s), 4.52-4.39 (1H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.91 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76-3.65 (2H, m), 3.64-3.50 (2H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J 13.9 및 5.3 Hz), 2.87 (1H, d, J 17.0 Hz), 2.81 (1H, d, J 17.0 Hz), 1.36 (3H, s), 1.35 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 455.2 (M+H)+, RT 2.57분 (방법 3).
실시예 3
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5.4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,1-디메틸-N-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-카복사미드
표제 화합물을 중간체 24 및 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민으로부터 방법 O에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체 (70%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.09 (1H, br. s), 7.40 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J 8.4 및 1.4 Hz), 7.17 (1H, s), 4.42-4.32 (1H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.89 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.74-3.25 (12H, m), 3.16 (3H, s), 3.14-3.04 (1H, m), 2.81 (2H, s), 1.37 (6H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 526.3 (M+H)+, RT 2.58분 (방법 3).
실시예 4
N-(시아노메틸)-3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,1-디메틸-1H-인돌-5-카복사미드
표제 화합물을 중간체 24 및 (메틸아미노)아세토니트릴 하이드로클로라이드로부터 방법 O (1.2 당량의 DIPEA의 첨가와 함께)에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체 (63%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.17 (1H, d, J 0.9 Hz), 7.44 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J 8.6 및 1.5 Hz), 7.20 (1H, s), 4.59 (1H, d, J 17.3 Hz), 4.51 (1H, d, J 17.3 Hz), 4.41-4.30 (1H, m), 4.11-4.01 (1H, m), 3.88 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75-3.50 (4H, m), 3.45-3.33 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J 13.9 및 4.9 Hz), 2.81 (2H, s), 1.37 (3H, s), 1.36 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 507.2 (M+H)+, RT 2.62분 (방법 3).
실시예 5
2-[(3S)-3-{[5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
표제 화합물을 중간체 24 및 아제티딘 하이드로클로라이드로부터 방법 O (1.2 당량의 DIPEA의 첨가와 함께)에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체 (65%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.19 (1H, d, J 1.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J 8.6 및 1.6 Hz), 7.40 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.18 (1H, s), 4.53-4.45 (2H, m), 4.36-4.28 (1H, m), 4.29-4.18 (2H, m), 4.11-4.01 (1H, m), 3.87 (1H, d, J 11.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.74-3.55 (4H, m), 3.39 (1H, dd, J 13.9 및 10.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J 13.9 및 4.9 Hz), 2.84 (2H, s), 2.44-2.35 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.37 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 494.3 (M+H)+, RT 2.59분 (방법 3).
실시예 6
3-[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-5-카복사미드
표제 화합물을 중간체 24 및 디메틸아민 (물 중 40% v/v)으로부터 방법 O (MeCN에서)에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-6% MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체 (92%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.07 (1H, d, J 1.0 Hz), 7.41 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J 8.5 및 1.6 Hz), 7.18 (1H, s), 4.39-4.29 (1H, m), 4.13-4.01 (1H, m), 3.88 (1H, d, J 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.75-3.55 (4H, m), 3.39 (1H, dd, J 13.9 및 10.1 Hz), 3.14 (6H, br, s), 3.12-3.02 (1H, m), 2.80 (2H, s), 1.37 (6H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 482.3 (M+H)+, RT 2.57분 (방법 3).
실시예 7
메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-벤조푸란-5-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 28 (MeOH에 용해시킨)로부터 방법 J에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 60-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체 (44%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.59 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.7 및 1.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J 8.7 및 0.4 Hz), 4.55-4.39 (1H, m), 4.05-3.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.82 (1H, d, J 11.9 Hz), 3.70-3.40 (4H, m), 3.35-3.24 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J 14.1 및 5.8 Hz), 2.77 (1H, d, J 17.0 Hz), 2.70 (1H, d, J 17.0 Hz), 1.28 (3H, s), 1.25 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 456.1 (M+H)+, RT 2.68분 (방법 9).
실시예 8
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카복사미드
표제 화합물을 중간체 30 및 디메틸아민 (물 중 40% v/v, 3 mL)으로부터 방법 O에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-4% MeOH/ DCM)로 정제하여 흰색 고체 (중간체 29로부터 33%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.16 (1H, d, J 1.3 Hz), 7.76 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J 8.5 및 0.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J 8.5 및 1.7 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.14-4.01 (1H, m), 3.90 (1H, d, J 11.9 Hz), 3.79-3.59 (3H, m), 3.59-3.49 (1H, m), 3.45-3.34 (1H, m), 3.24-3.00 (7H, m), 2.81 (1H, d, J 16.9 Hz), 2.75 (1H, d, J 16.9 Hz), 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 469.1 (M+H)+, RT 1.95분 (방법 9), RT 1.50분 (방법 10).
실시예 9
2-[(3S)-3-{[5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-벤조푸란-3-일]메틸}모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
표제 화합물을 중간체 30 및 아제티딘 하이드로클로라이드 (물 중 40% v/v, 3 mL)로부터 방법 O (1.2 당량의 DIPEA의 첨가와 함께)에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-4% MeOH/DCM, 다음에 SiO2, 0-5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 흰색 고체 (중간체 29로부터 28%)로 분리하였다. δH (CD3OD) 8.27 (1H, d, J 1.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J 8.6 및 1.7 Hz), 7.53 (1H, d, J8.6 Hz), 4.53-4.45 (3H, m), 4.36-4.28 (2H, m), 4.15-4.02 (1H, m), 3.89 (1H, d, J 11.9 Hz), 3.77-3.54 (4H, m), 3.37 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J 14.0 및 5.4 Hz), 2.85 (1H, d, J 16.8 Hz), 2.79 (1H, d, J 16.8 Hz), 2.44-2.35 (2H, m) 1.37 (3H, s), 1.35 (3H, s). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ES+) 481.1 (M+H)+, RT 1.89분 (방법 9).
실시예 10
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴
표제 화합물을 중간체 15 및 중간체 33으로부터 방법 N에 따라 제조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제한 후, 대용량 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 고체 (38%)로 분리하였다 (방법 13). δH (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 7.64-7.56 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J 8.6 및 1.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.35-7.32 (1H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, d, J 11.9 Hz), 3.60-3.45 (4H, m), 3.32-3.24 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J 14.1 및 11.8 Hz), 2.77 (2H, s), 1.26 (6H, s). LCMS (ES+) 436.2 (M+H)+, RT 2.37분 (방법 12).
실시예 11
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌
표제 화합물을 중간체 15 및 중간체 37로부터 방법 N에 따라 제조하고 대용량 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 고체 (39%)로 분리하였다 (방법 13). δH (DMSO-d6) 7.77 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.10 (1H, m), 7.06 (1H, s), 4.06-3.99 (1H, m), 4.10-3.85 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.70-3.60 (1H, m), 3.56-3.54 (2H, m), 3.49-3.47 (1H, m), 3.33-3.31 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J 13.8 및 4.0 Hz), 2.73 (2H, d, J 3.2 Hz), 1.26 (6H, s). LCMS (ES+) 411.2 (M+H)+, RT 2.49분 (방법 12).
실시예 12 (방법 AI)
2-[(3S)-3-(l-벤조푸란-3-일메틸)모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
교반되는 1,4-다이옥산 (4 mL) 중의 중간체 38 (0.25 g, 0.53 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물 (0.047 g, 1.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상 부분을 분리시키고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)로 정제한 후, 대용량 분취용 HPLC (방법 13)로 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, 24%)을 흰색 고체로 얻었다. δH (CDCl3) 7.92-7.90 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.51-7.50 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.30-4.28 (1H, m), 4.09-4.07 (1H, m), 3.90-3.87 (1H, m), 3.74-3.57 (4H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 3.03-2.98 (1H, m), 2.87-2.86 (2H, m), 1.41 (6H, m). LCMS (ES+) 398.2 (M+H)+, RT 2.50분 (방법 12).
실시예 13
3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-벤조푸란-5-카보니트릴
표제 화합물을 중간체 15 및 중간체 42로부터 방법 N에 따라 제조하고 대용량 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 고체 (15%)로 분리하였다 (방법 13). δH (CDCl3) 8.65 (1H, s), 7.66-7.55 (3H, m), 5.27 (1H, s), 4.52-4.40 (1H, d, J 10.6 Hz), 4.11-4.08 (1H, d, J 11.3 Hz), 3.90-3.50 (4H, m), 3.43-3.30 (2H, m), 3.02 (2H, s), 3.00-2.90 (1H, d, J 13.7 Hz), 1.44 (6H, s). LCMS (ES+) 423.3 (M+H)+, RT 2.32분 (방법 12).

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112014108029313-pct00008

    여기서,
    R11은 C1-6 알킬을 나타내고;
    R12는 C1-6 알킬을 나타내고;
    T는 산소 또는 N-C1-6 알킬을 나타내고;
    V는 탄소를 나타내고;
    W는 탄소를 나타내고;
    R23은 수소, 시아노, 카복시, C2-6 알콕시카보닐, 디(C1-6)알킬아미노카보닐, [(C1-6)알킬][시아노(C1-6)알킬]아미노카보닐, [(C1-6)알콕시(C1-6)알킬][(C1-6)알킬] 아미노카보닐 또는 아제티딘일카보닐을 나타내며;
    R24는 수소를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R11이 메틸을 나타내는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R12가 메틸을 나타내는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, T가 N-C1-6 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R23이 디(C1-6)알킬아미노카보닐인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, T가 N-메틸인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트;
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산;
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,1-디메틸-N-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-카복사미드;
    N-(시아노메틸)-3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,1-디메틸-1H-인돌-5-카복사미드;
    2-[(3S)-3-{[5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온;
    3-[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-5-카복사미드;
    메틸 3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-벤조푸란-5-카복실레이트;
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카복사미드;
    2-[(3S)-3-{[5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-벤조푸란-3-일]메틸}모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온;
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴;
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-메틸-1H-인돌;
    2-[(3S)-3-(l-벤조푸란-3-일메틸)모포린-4-일]-6,6-디메틸-6,7-디하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온; 및
    3-{[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-1-벤조푸란-5-카보니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 약제학적으로 허용가능한 캐리어 (carrier)와 함께, 제 1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 류마티스관절염, 다발경화증, 천식, 염증성 창자병, 건선 및 이식 거부; 혈전증, 심장비후, 고혈압, 및 심장의 불규칙한 수축성; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 두부 외상 및 발작; 비만 및 타입 2 당뇨병; 백혈병, 아교모세포종, 림프종, 멜라닌종, 간암, 골암 (bone cancer), 피부암, 뇌종양, 췌장암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암, 직장암, 전립선암, 난소암 및 자궁경부암; 통증; 및 연령관련황반변성 (ARMD)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 하기 화학식의 화합물:
    3-[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-5-카복사미드.
  10. 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 3-[(3S)-4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)모포린-3-일]메틸}-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-5-카복사미드를 포함하는, 류마티스관절염, 다발경화증, 천식, 염증성 창자병, 건선 및 이식 거부; 혈전증, 심장비후, 고혈압, 및 심장의 불규칙한 수축성; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 두부 외상 및 발작; 비만 및 타입 2 당뇨병; 백혈병, 아교모세포종, 림프종, 멜라닌종, 간암, 골암, 피부암, 뇌종양, 췌장암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암, 직장암, 전립선암, 난소암 및 자궁경부암; 통증; 및 연령관련황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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