KR19990007863A - 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체 - Google Patents

혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19990007863A
KR19990007863A KR1019970707386A KR19970707386A KR19990007863A KR 19990007863 A KR19990007863 A KR 19990007863A KR 1019970707386 A KR1019970707386 A KR 1019970707386A KR 19970707386 A KR19970707386 A KR 19970707386A KR 19990007863 A KR19990007863 A KR 19990007863A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
indole
pyrid
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
KR1019970707386A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 에스 쉐파드
스티븐 케이 데이비드슨
제임스 비 섬머스
2세 조지 엠 카레라
Original Assignee
웨인스톡 스티븐 에프
애보트 라보라토리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 웨인스톡 스티븐 에프, 애보트 라보라토리즈 filed Critical 웨인스톡 스티븐 에프
Publication of KR19990007863A publication Critical patent/KR19990007863A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 PAF의 강력한 길항제이고, 천식, 쇼크, 호흡 고통 증후군, 급성염증, 이식 기관 거부, 위장 궤양, 알레르기성 피부 질환, 지연된 세포 면역, 분만, 태아의 폐 성숙 및 세포 분화를 포함하는 PAF-관련 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.

Description

혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체
혈소판 활성 인자(PAF)는 사람 및 다른 동물 세포로 부터 방출된 인지질이고, 하기 화학식(여기서, n은 15 또는 17이다)으로 나타내는 포스포릴콜린의 아세틸글리세릴 에테르이다.
PAF는 생리학적으로 활성이고, 기도 평활근의 수축을 일으키므로, 혈관 투과성, 혈소판 응집, 고혈압 등을 증가시킨다. 현재 PFA는 염증의 강력한 조절인자로 인식되고 있으며, 다양한 임상적 조건, 예를 들면 기관지 및 폐의 장애, 급성 염증, 이식된 기관 거부, 쇼크, 혈전증, 과민증, 위장 궤양, 알레르기성 피부 질환, 망막 및 각막 질환, 화학적으로 유도된 간 경화증, 및 수정란이식 임신에서 생태학적으로 또는 병리학적으로 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서 PAF 길항 작용을 갖는 화합물은 상기 어느 조건의 치료에 있어서도 중요하다.
[발명의 요약]
주된 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 PAF 길항제 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서, R1은 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 하이드록시, (d) 시아노, (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (f) 탄소수 2 내지 6의 알케닐, (g) 탄소수 2 내지 7의 알키닐, (h) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (i) 탄소수 1 내지 7의 알카노일, (j) -COOR7(여기서 R7은 할로겐, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 알킬부가 탄소수 1 내지 4인 페닐알킬이다), (k) 비치환된 페닐, (l) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, -NR8R9(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택되거나 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다), -COOR7, -C(O)NR8R9, 또는 -SO2NR8R9로 치환된 페닐, (m) -C(O)NR8R9, (n) -OC(O)NR8R9, (o) -NHC(O)NR8R9, (p) 2- 또는 3-푸릴, (q) 2- 또는 3-티에닐, (r) 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, (s) 2-, 3-, 또는 4-피리딜, (t) 2- 또는 4-피리미딜, (u) 알킬부가 탄소수 1 내지 6의 페닐알킬, (v) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알킬, (w) 비치환된 벤조일, (x) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 벤조일, (y) 비치환된 페녹시, (z) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 페녹시, (aa) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 비치환된 페닐알킬옥시, (bb) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 페닐알킬옥시, (cc) 알카노일부가 탄소수 1 내지 7인 비치환된 페닐알카노일, 및 (dd) 알카노일부가 탄소수 1 내지 7이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알카노일로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
R2는 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (c) -(CH2)pCOOR7(여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), (d) -(CH2)qNR8R9(여기서, q는 2, 3 또는 4이다), (e) -(CH2)PCOR7, (f) -(CH2)qOR7, (g) -(CH2)PSO2R7, (h) -(CH2)PSO2NR8R9, (i) -(CH2)PCONR10R11[여기서, R10및 R11은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, -(CH2)rCOOR7(r은 1, 2, 3 또는 4이다), -(CH2)rNR8R9, -(CH2)rOH, -(CH2)rSO2R7, 및 -(CH2)rSO2NR8R9로 이루어진 그룹으로 부터 선택되거나, R10및 R11은 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 환으로 정의된다], (j) -(CH2)PCN, (k) -(CH2)P-1H-테트라졸-5-일, (l) -CONHNH2, (m) 알킬부가 탄소수 1 내지 4인 비치환된 페닐알킬, (n) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알킬로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
R3는 수소, 탄소수 6의 알킬로 부터 선택되고, Y는 C=O, 및 S(O)t(t는 1 또는 2이다)를 포함하는 그룹으로 부터 선택되고, W 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이다.
R4는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (b) 탄소수 2 내지 6의 알케닐, (c) 탄소수 2 내지 6의 알키닐, (d) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, (f) 알콕시부와 알킬부가 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬, (g) 알킬부가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알킬티오알킬, (h) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (i) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 비치환된 페닐알킬, (j) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐알킬, (k)는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, (l) 비치환된 티오페닐 및 (m) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다.
R5및 R6는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, 단 Z가 질소일 경우, n이 0 또는 1일 수 없다.
본 발명의 화합물은 화합물에 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심의 존재로 인한 입체이성질성을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물에 관한 것이다. 목적하는 거울상 이성체는 당해 기술분야의 공지된 방법으로 상업적으로 이용 가능한 키랄 개시 물질로 부터 키랄 합성에 의해 수득되거나 공지된 기술을 사용한 분할에 의해 거울상이성체의 혼합물로 부터 수득될 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 PAF-매개된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 이러한 치료에 필요한 상기 PAF-억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 숙주 포유류에 투여함으로써 PAF 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한 다른 양태에 있어서, 본 발명은 이러한 치료에 필요한 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적 유효량을 숙주 포유류에 투여함으로써 천식, 쇼크, 호흡 고통 증후군, 급성 염증, 지연된 세포 면역, 분만, 태아의 폐 성숙, 및 세포 분화를 포함하는 PAF-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약제학적 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이 화합물과 조성물을 적용하여 치료하는 의학적 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 혈소판 활성 인자(PAF) 길항 활성을 갖는 특정 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설폰산 유도체 및 이의 염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 PFA-매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어의 정의
본원 및 청구항에서 사용된 용어를 하기에 상술한다.
알킬이란 용어는 단일 수소 원자를 제거한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로 부터 유도된 1가 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 2급-, 이소- 및 3급-부틸 등을 포함한다.
알킬티오란 용어는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미하고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, n-, 2급- 및 3급-부틸티오 등을 포함한다,
알킬티오알킬이란 용어는 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 상기 정의된 알킬티오 그룹을 의미하고, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, n-, 2급- 및 3급-부틸티오메틸 등을 포함한다.
알카노일이란 용어는 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알카노일 그룹의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등이다.
알콕시 또는 알콕실이란 용어는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기와 결합된 상기 정의된 알킬 그룹이다. 알콕시 그룹의 대표적인 예는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실 등을 포함한다.
알콕시알킬이란 용어는 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기와 결합된 상기 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등을 포함한다.
알콕시카보닐이란 용어는 에스테르 그룹, 즉 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합한 알콕시 그룹을 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 포함한다.
알케닐이란 용어는 두 개의 수소 원자를 제거하여 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로 부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등으로 정의된다.
알킬렌이란 용어는 두개의 수소원자를 제거하여 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화 수소로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등으로 정의된다.
알케닐렌이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로 부터 유도된 2가 그룹으로 정의된다. 알케닐렌의 예는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등을 포함한다.
알키닐렌이란 용어는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 측쇄 아시클릭 탄화수소 그룹으로 부터 두개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알킬닐렌의 예는 -CH≡CH-, -CH≡CH-CH2-, -CH≡CH-CH(CH3)- 등을 포함한다.
사이클로알킬이란 용어는 단일 수소 원자의 제거로 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 카보사이클릭 환으로 부터 유도된 1가 그룹으로 정의된다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 및 비사이클로[2.2.2]옥타닐을 포함한다.
사이클로알킬렌이란 용어는 두 개의 수소 원자의 제거로 포화 카보사이클릭 탄화수소로 부터 유도된 2가 그룹, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 등을 의미한다.
할로알킬이란 용어는 상기 정의한 바대로 알킬그룹에 결합된 1 내지 3의 할로겐 원자를 갖는 알킬그룹으로 정의되고, 이의 예는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 그룹이다.
페녹시란 용어는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 페닐 그룹을 의미한다.
페닐알킬옥시란 용어는 알킬렌 그룹 및 산소 원자를 통해서 모 분자 잔기에 결합된 페닐 그룹이다. 대표적인 페닐알킬옥시 그룹은 페닐메톡시, 페닐에틸-2-일옥시, 페닐프롭-3-일옥시, 페닐프롭-2-일옥시 등을 포함한다.
본 원에서 사용한 페닐알카노일이란 용어는 알킬 그룹 및 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합한 페닐 그룹을 의미한다.
티오페닐이란 용어는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합한 페닐 그룹을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염이란 건전한 의학의 정의 내에 있고, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직에 직접 사용하기 적합하고, 적합한 이익/위험 비율에 적당한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 예를 들면 문헌에 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세하게 기술되 있다(참조; S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19). 이 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 그 자체로 또는 자유 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 분리적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젤설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸말레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 암모늄 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에밀아민 등을 포함하는 아민 양이온을 포함하나 이에 제한하지 않는다.
본 원에서 사용한 PAF 관련 질환 및 PAF 매개된 질환이란 용어는 천식, 쇼크, 호흡 고통 증후군, 급성 염증, 위장 궤양, 이식된 기관 거부반응, 건선, 알레르기성 피부 질환, 허혈 및 재환류 손상, 지연된 세포 면역, 분만, 태아의 폐 성숙, 및 세포 분화를 포함하는 PAF에 관한 또는 PAF에 의해 매개된 질환을 의미한다.
바람직한 양태
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 R1이 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 하이드록시, (d) 탄소수 2 내지 4의 알키닐, (e) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (f) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, (g) -COOR7, 여기서 R7은 할로겐, 탄소수 1 내지 10의 알킬이거나 알킬부가 탄소수 1 내지 4의 페닐알킬이고, (h) -C(O)NR8R9, (i) -OC(O)NR8R9, (j) 2- 또는 3-푸릴, (q) 2- 또는 3-티에닐을 포함하는 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이고, R2는 상기 정의된 바와 같고, R3, R5및 R6이 수소이고, Y는 C=O 또는 S(O)2이고, R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화학식 I로 대표된다.
더욱 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 R2가 (a) -CONR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 부터 선택된다) 및 (b) -(CH2)qR7(여기서 q가 2,3 또는 4이고, R7이 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)을 포함하는 그룹으로 부터 선택되고, Y, R1, R3, R4, R5, 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I로 대표된다.
더욱더 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 W가 N이고, Y, R1, R3, R4, R5, 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I로 대표된다.
가장 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 W가 CH 또는 N이고, Z가 CH이고, m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고(단, m과 n이 모두 0 또는 1이 아니다), Y, R1, R3, R4, R5, 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I로 대표된다.
본 발명의 범위내라고 생각되는 화합물은 하기와 같으나 이에 제한하지 않는다.
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]}인돌, 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌, 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르, 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌, 1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌, 3-[{4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르, 6-(4-플루오로페닐)-3-[{4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}카보닐]인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 6-(4-플루오로페닐(-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산-디메틸 아미드, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 6-(4-플루오로페닐)-3-[{4-[(2-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌, 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-4-카복실산 메틸 에스테르, 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르, 1-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르, 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌, 1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌, 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌, 1-(2-에톡시에틸)-4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌, 4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 3-{[트랜스-4-[(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸사이클로헥스-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드, 4-(플-2-일)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산, 4-(티엔-2-일)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산, 4-에티닐-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산, 4-메톡시-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 4-(N,N-디메틸아미노카보닐옥시)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드, 4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드.
본 발명의 화합물의 PAF 억제 활성
본 발명의 대표적인 화합물이 PAF 활성을 억제하는 능력은 하기의 방법을 사용하여 생체 내의 실험을 통해 측정된다.
쥐의 시트레이트화 전혈을 펄-프리즈(Pel-Freez, Rogers, AR)로 부터 수득한다. 쥐의 혈소판은 원심분리하여 제조하고, 세척한다. 혈소판을 냉동-해동으로 분해하고, 초음파 분쇄한다. 혈소판 막은 원심분리로 제조하고, 세척한다. 최종 제조 막은 막의 안정을 위해 첨가한 0.25M 슈크로스를 함유한 10mM Tris/5mM MgCl2/2mM EDTA(TME 완충액, pH 7.0)에서 동결 저장한다.
표준 PAF 수용체 결합 분석은 0.25% 혈청 단백질(Sigma, RIA 급)을 함유한 TME를 포함하는 결합 완충액에 시험 화합물 존재 및 부재시, 10㎍ 혈소판 막 단백질, 0.6nM[3H]C18-PAF[Amersham or New Enaland Nuclear; Specifie activity 120-180 Ci/mmol]을 가한다. 분석의 최종 용적은 100㎕이다. 분석은 Millititre-GVTM(Millipore Corp.) 연과판에서 수행되고, 배양은 실온(22-23℃)에서 60분 동안 수행한다. 특이적 결합은 조작상으로 0.6nM[3H]C18-PAF의 총결합(첨가된 PAF 부재시)과 비특이적 결합(1μM PAF 존재시)간의 수적 차이로 정의된다. 배양후 혈소판 막은 진공하에서 여과되고, 1L의 결합 완충액으로 세척한다. 여과기를 건조 제거한다. 한계 반사능 활성은 Berthold TLC-직선 분석기 모델 LB2842로 정량한다.
시험 화합물에 의한 특이적 [3H]C18-PAF의 용량-반응 곡선은 활성 범위를 포함하는 4개 이상의 용량으로 3회로 수행한다. 실험은 적어도 1회 반복한다. IC50값(50%의 억제를 일으키는 농도)은 점-대-점(point-to-point)값으로 결정된다. 억제하는 결합 상수의 Ki값은 정 및 플루소프(Cheng and Prusoff)의 방법으로 계산한다[Biochem. Pharmacol. 22(1973)3099-3108].
본 발명의 대표적 화합물에 대한 Ki값을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 특별히 고체 또는 액체형의 경구 투여, 비경구 주사 또는 직장 투여용 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 동물에 경구로, 직장으로, 비경구로, 망막 하조내로, 질내로, 복막내로, 국소로(분말, 연고 또는 점액으로)구강으로, 또는 경구 또는 비강으로 분사로 투여될 수 있다. 본 원에서 사용된 바대로 비경구란 용어의 투여는 정맥으로, 근육내로, 질내로, 흉골내로, 피하 및 관절내의 주사 및 확산을 포함하는 투여형을 의미한다.
비경구 주사용 본 발명의 약제학적 조성물을 약제학적으로 허용되는 살균액 또는 비수용성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액외에 살균 주사용 용액에서 살균 분말과의 재조성분 또는 이미 사용한 분산액을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예; 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예; 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르(예; 에틸 올레에이트)를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 피막 물질을 사용하고, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면 활성물질을 사용하므로 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유한다. 미생물의 작용 억제는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔빈산 등을 포함하므로 보장된다. 또한 등장제, 예를 들면 당, 염화나트륨등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사 가능한 약제학적 제형의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하므로 일어날 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 지연시키기 위해 피하 또는 근육내의 주사하므로 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 약한 수용성 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 수행될 수 있다. 그 후 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정성 형태에 의한 용해율에 의한다. 또한 체강으로 투여된 약물형의 지체된 흡수는 오일 비히클의 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로 수행된다.
주사용 저장 형태는 약물을 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리아크티드-폴리글리콜라이드로 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성하므로 제조된다. 약물대 중합체의 비에 의해, 특별한 중합체의 성절이 적용되고, 약물 방출의 비가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 저장 주사용 제형은 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마크로이멀전에 약물을 싸서 제조한다.
주사용 제형은, 예를 들면 살균수 또는 이미 사용한 다른 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태로 세균-제거 여과기를 통해 여과하거나 살균제를 사용하여 살균할 수 있다.
경구 투입용의 고체 복용형은 캡술, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 복용형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 여과기 또는 중량제(예; 전분, 락토오즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리신산), (b) 결합제(예; 카복시메틸셀룰로즈, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 아카시아), (c) 습윤제(예; 글리세롤), (d) 분해제(예; 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 어떤 실리케이트 및 탄산나트륨), (e) 용액 지체제(예; 파라핀), (f) 흡수 추진제(예; 4차-암모늄 화합물), (g) 습윤제(예; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예; 카올린, 벤토나이트 클레이), 및 (i) 윤활제(예; 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물)와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 복용형은 또한 완충제를 포함한다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 부형제, 예를 들면 락토오즈 또는 유당, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 여과기로 적용된다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 복용형은 피막 및 껍질, 예를 들면 장 피막 및 약제학적 제형 분야에서 공지된 다른 피막으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하거나 바람직하게 대장의 어떤 부위에서 임의로 지체된 방법으로 또한 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함유된 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적합한 경우, 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 복용형은 일반적으로 당해 기술분야에서 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면 물, 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들면 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에킬 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배, 올리브, 카그터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로펄프릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함한다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함한다.
활성 화합물외의 현탁액은 현탁제, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸스 및 이의 혼합물을 혼합한다.
직장 또는 질의 투여용 조성물은 바람직하게 본 발명의 혼합물과 적당한 비제한 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하여 제조될 수 있는 좌약 또는 실온에서 고체이나 체온에서 액체이므로 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물이 유출되는 좌약 왁스이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야에서 공지된 바대로, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로 부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 단일- 및 다중-판 수화 액체 결정이다. 비독성, 생태학적으로 허용되고, 대사되는 리포좀 형성성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 또는 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들면 문헌에 기술되 있다[참조; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (9176), p. 33 et seq].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형은 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 살균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체, 및 어떤 필요한 보존제, 완충제 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합된다. 안구용 제형, 안연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위내로 생각된다.
특별 환자에게 필요한 치료적 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 화합물의 양, 조성물 및 투여형을 수득하기 위해 본 발명의 약제학적 조성물의 활성 성분의 실제적 복용 수준은 다양하다. 선택된 복용 수준은 특별한 화합물의 활성, 투여경로, 치료될 상태의 중증도 및 치료될 환자의 상태 및 이전 병력에 의한다. 그러나 해당 기술분야에 있어서, 필요한 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화합물의 복용 수준 보다 낮은 수준에서 시작하여 효력이 달성될 때까지 복용양을 점점 증가시킨다.
일반적으로 1일 체중 Kg당 활성 화합물 0.001 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20mg 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg의 복용 수준이 경구로 포유류의 환자에게 투여된다. 경우에 따라, 효과적인 1일 복용회수는 투여를 목적으로 분복량으로, 예를 들면 2 내지 4회/1일로 나뉘어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로로 제조될 수 있다. 대표적인 과정을 하기에 나타내었다. R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Z는 상기 정의한 그룹과 상응한다.
Y가 CO이고, W가 N인 화합물의 제조는 하기 반응식 1에 나타낸다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닌 클로라이드(BOP-Cl)을 사용하여 인돌-3-카복실산 1과 아민 2의 표준 펩티드 커플링하므로 m=0인 화합물을 수득한다. m=1인 본 발명의 화합물은 극성 용매, 예를 들면 염기 존재하의 N,N-디메틸포름아미드(예; N,N-디이소프로필에틸아미드)중에서 클로로아세틸 인돌 4와 아민 2의 반응으로 제조되고, 염기, 예를 들면 NaH 또는 KOH를 사용하여 그룹 R2와 X가 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br, I, 메탄설포닐, 트리플루오르메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐에 적합한 R2X의 개시로 후속된다.
[반응식 1]
Y가 SO2이고, W가 N인 화합물의 제조는 하기 반응식 2에 나타낸다. 예를 들면 3급-BuLi를 사용하여 메탈화하므로 브로모인돌 6은 클로로설포닐 인돌 7로 전환되고, SO2가스와 N-클로로석신아미드의 반응으로 후속화된다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 아민 2를 치로 치환시키므로 8을 수득한다. 예를 들면 나트륨 메톡사이드를 사용하여 3급-부톡시카보닐 그룹을 제거하므로 염기와 산기 기술한 R2X을 반응시키므로 필요한 화합물로 전환된 9를 수득한다.
[반응식 2]
W 및 Z가 모두 CH인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 기술된 바대로 제조된다. 인돌 11과 에틸마그네슘 브로마이드, ZnCl2및 산 클로라이드 12와의 반응으로 3-아실인돌 13을 수득한다. 그 후 그룹 R2는 13과 염기 및 상기에서 기술된 바대로 R2X의 반응으로 개시되므로 14를 수득한다. 벤질옥시카보닐 그룹에서 H2의 제거된 탄소상의 팔라듐으로 촉매되고, 1차 아민 15와 3-니트로-4-에톡시피리딘의 축합으로 16을 수득한다. 예를 들면 SnCl2을 사용하여 니트로 그룹을 환원으로 R4가 알킬 또는 할로알킬인 (R4CO)2O 및 R4CO2H과 R4가 아릴인 R4COCl 또는 R4가 H인 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트를 반응시키므로 화합물 18로 전환된 다아민 17을 수득한다.
[반응식 3]
아민 중간체의 제조
상기에서 사용된 아민 2의 제조는 하기 반응식 4에 나타낸다. P가 H이이거나 임의로 적합한 보호 그룹, 예를 들면 아세틸 또는 에톡시카보닐인 1차 아민 19는 3-니트로-4-에톡시피리딘과 축합하므로 20을 수득한다. 예를 들면 탄소상의 팔라듐으로 촉매된 하이드로제놀리시스에 의한 니트로 그룹의 환원으로 R4가 알킬 또는 할로알킬인 (R4CO)2O 및 R4CO2H와 R4가 아릴인 R4COCl 또는 R4가 H인 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트를 반응시키므로 화합물 22로 전환된 다아민 21을 수득한다. 알콜중의 수성 염기, 예를 들면 KOH 또는 LiOH를 사용하는 22의 탈보호로 2가 수득된다. 대표적 아민의 제조는 하기에 나타낸다.
[반응식 4]
아민 1
1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
단계 1: 3-니트로-4-[N-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]아미노피리딘
CH3CN(25㎖)중의 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(3.53g, 20.5mmol) 및 4-에톡시-3-니트로피리딘(3.65g, 21/7mmol)의 혼합물을 40분 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공에서 농축시키므로 추가의 정제과정 없이 사용된 오렌지 시럽을 수득한다.
단계 2: 3,4-[N-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]디아미노피리딘
단계 1에서 제조된 3-니트로-4-[N-(1-에톡시카보닐피리딘-4-일)]아미노피리딘의 촉매적 수소화(10% Pd/C, 1atm.H2, 에탄올)로 추가의 정제과정 없이 사용된 3,4-[N-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]디아미노피리딘을 수득한다.
단계 3: 3,4-[N-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
아세트산 무수물(50㎖)중의 단계 2에서 제조된 3,4-[N-에톡시카보닐피리딘-4-일)]아미노피리딘(6.22g) 용액을 70시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 아세트산 무수물에 메탄올을 천천히 가하므로 식한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 CH2Cl2및 포화 수성 Na2CO3사이로 분배한다. 유기층을 진공에서 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피(1 티에닐아민: 3 메탄올: 96 CH2Cl2)하므로 3,4-[N(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(3.7g)을 수득한다.
단계 4: 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
95% 에탄올(20㎖ 중의 단계 3에서 제조된 1H-1-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(3.7g, 12.8mmol) 용액에 H2O(8㎖)중의 분말 KOH(2.47g, 44mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 H2O(50㎖)로 희석한다. 용액을 계속적으로 72시간 동안 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하므로 황색 고체인 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(2.07g)을 수득한다.
아민 2
1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
단계 1: 1H-1-(1-아세틸피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
목적하는 화합물(3.71g)을 4-아미노메틸피페리딘을 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트로 치화하는 것을 제외하고는 아민 1, 단계 1 내지 3의 방법에 따라 제조한다.
단계 2: 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
무수 에탄올(40㎖)중의 단계 1에서 제조된 1H-1-(1-아세틸피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(3.7g, 13mmol) 용액에 H2O중의 LiOH·H2O(15㎖) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하고, 브린(100㎖)로 희석하여 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하므로 황색 형태의 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(2.51g)을 수득한다.
아민 3
1H-1-[2-(피페라진-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘
1-(2-아미노에틸)피페라진을 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트로 치환한 아민 1의 방법에 따라 제조된다.
인돌 중간체0의 제조
인돌 1
6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복스알데하이드
DMF(5.0㎖, 64mmol) 및 CH2Cl2(120㎖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.1㎖, 24mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고 난 후 국제 출원제PCT/US92/05890(1993, 2.4.)에서 기술된 바대로 제조된 6-(4-플루오로페닐)인돌(5.1g, 24mmol)로 가만히 따른다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 혼합하고, 암모늄 염을 여과하여 분리한다. 고체를 메탄올(150㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)을 가한다. 이로써 수득한 침전을 여과하고, 진공 오븐에서 건조하여 분말로서 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실알데하이드(4.14g, 72%)을 수득한다.
단계 2: 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복스알데하이드-카복실산 디메틸 아미드
THF(175㎖)중의 단계 1에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실알데하이드(4.14g, 17.3mmol) 용액에 분말 KOH(5.10g, 91mmol)을 가한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하므로 약 8% 시작 물질을 함유하는 고체 5.22g을 수득한다. 상기 방법을 반복하여 탠 고체인 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실알데하이드-카복실산 디메틸 아미드(4.86g, 91%)를 수득한다.
단계 3: 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드
THF(175㎖) 및 3급-부틸 알콜(70㎖)중의 단계 2에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실알데하이드-1-카복실산 디메틸 아미드(437mg, 1.4mmol) 용액에 2-메틸-2-부텐(THF중의 2.0M, 8.0㎖, 16mmol)을 가한다. H2O(20㎖)중의 NaClO2(1.2g, 13mmol) 및 NaHPO4(2.4g, 17mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, H2O(100㎖)을 잔사에 가한다. pH를 농 HCl로 3으로 조절하고, H2O를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 후처리한다. 유기상을 MgSO4로 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 진밤색 오일(0.53g)을 수득한다. 오일을 THF중에서 후처리하고, 활성 탄소로 처리한다. 진공에서 여과하고 THF를 제거하여 적색 고체 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드(0.43g, 93%)를 수득한다.
인돌 2
6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산
필요한 인돌은 인돌 1, 단계 1 내지 3의 방법으로 제조된다.
인돌 3
인돌-1,3,4-트리카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르
필요한 인돌은 인돌-4-카복메틸 에스테르를 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고 인돌 1의 방법으로 제조한다.
인돌 4
4-클로로인돌-1,3-디카복실산 디메틸 아미드
필요한 인돌은 4-클로로인돌을 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 1의 방법으로 제조한다.
인돌 5
6-(4-플루오로페닐)인돌-3-설포닐 클로라이드
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
목적하는 화합물은 CH3CN중의 6-(4-플루오로페닐)인돌 용액을 디-3급-부틸카보네이트 및 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하여 제조한다.
단계 2: 6-(4-플루오로페닐)-3-브로모인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(36㎖)중의 단계 1로 제조된 N2하의 6-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.00g, 6.42mmol) 용액에 N-브로모석신아미드(1.26g, 7.08mmol)을 일부 가하고, 투명한 오렌지 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(500㎖)로 희석하고, NaHCO3수용액(1-2M, 250㎖)으로 추출한다. 유기층을 NaSO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 정치하여 고체화된 점성, 투명-황색 오일(2.58g)을 수득한다.
단계 3: 1-3급-부톡시카보닐-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-설포닐 클로라이드
THF(6㎖)중의 단계 2에서 제조된 N2하의 -70℃의 6-(4-플루오로페닐)-3-브로모인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 2.56mmol) 용액에 3급-브틸리튬(펜탄중의 1.7M, 3.00㎖, 5.10mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 SO2가스를 용액 내로 5 내지 10분 동안 주입한다. 투면-오렌지용액을 2.5 시간 동안 -60 내지 -70℃에서 교반하고, 0℃에서 4시간 동안 가온하면서 과도한 SO4가스를 제거한다. 헥산(20㎖)을 가한 결과 진한 투명-밤색 오일을 수득한다. 헥산을 제거하고, CH2Cl2로(5㎖)로 대치한다. 이로써 수득한 투면-오렌지 용액은 빙욕조에서 냉각하고, N-클로로석신아미드(0.53g, 4.0mmol)을 가한다. 빙욕조를 제거하고 진한 현탁액을 75분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3수용액(1-2M, 50㎖)으로 흔든다. 이로써 수득한 유액을 브린으로 분산시키고, 유기층을 다시 NaHCO3수용액으로 흔든 후 브린으로 추출하고, NaSO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 밤색 거품(1.13g)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(20:1, 그후 10:1 헥산-에틸아세테이트)하므로 연황색 오일로서 1-3급-부톡시카보닐-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-설포닐 클로라이드를 수득한다. CH2Cl2로 공비 혼합물은 불투명한 황색 로제트를 수득한다.
인돌 6
6-(4-플루오로페닐)인돌-3-클로로아세틸인돌
디옥산(36㎖)중의 6-(4-플루오로페닐)인돌(10.0g, 47.4mmol)의 N2하의 용액에 피리딘(5.80㎖, 71.8mmol)을 가하고, 용액을 60℃로 가열한다. 디옥산(12.5㎖)중의 클로로아세틸 클로라이드(5.66㎖, 71.1mmol) 용액을 1시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고 난 후 주위 온도로 냉각하고 H2O와 에테르로 분배한다. 이로써 수득한 오렌지 침전물을 여과 제거하고 에탄올로 부터 재결정화하고 냉 에탄올로 세척하여 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-클로로아세틸인돌(2.78g, 20%)를 수득한다.
인돌 7
3-클로로아세틸인돌-4-카복실산 메틸 에스테르
무수 CH2Cl2중의 N2하의 카보닐인돌 용액에 에틸마그네슘 클로라이드(에테르중의 3.0M, 17.2㎖, 51.6mmol)을 10분 동안 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, ZnCl2(에테르 중의 1.0M, 154㎖, 154mmol)를 한 번에 가하고 20분 동안 계속한다. CH2Cl2중의 클로로아세틸 클로라이드(4.50㎖, 56.5mmol) 용액을 15분 동안 가하고, 반응 혼합물을 70분 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 붓고, 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 결합된 유기층을 브린으로 세척하고, NaSO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 점성, 진밤색 오일(13.6g)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1, 그후 2:1 에틸아세테이트-헥산)하여 황색 플레이크 3-클로로아세틸인돌-4-카복실산 메틸 에스테르(6.60g, 51%)을 수득한다.
인돌 8
4-클로로-3-클로로아세틸인돌
목적하는 화합물은 4-메틸인돌을 4-메톡시카보닐인돌로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 7의 방법으로 제조된다.
인돌 9
4-메틸-3-클로로아세틸인돌
목적하는 화합물은 4-메틸인돌을 4-메톡시카보닐인돌로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 7의 방법으로 제조된다.
인돌 10
4-브로모인돌-1,3-디카복실산 디메틸 아미드
목적하는 화합물은 4-브로모인돌을 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 1의 방법으로 제조된다.
인돌 11
4=메톡시인돌-1,3-디카복실산 디메틸 아미드
목적하는 화합물은 4-메톡시인돌을 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 1의 방법으로 제조된다.
예시한 하기의 예로 더 잘 이해될 수 있으나 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
[실시예 1]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드의 제조
THF(6㎖)중의 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드(인돌 1)(0.106g, 0.33mmol) 용액에 M,M-디이소프로필아민(0.1㎖, 0.57mmol)과 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOP-Cl)(0.096g, 0.38mmol)을 가한다. 5분 후 THF(6㎖)중의 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)(0.100g, 0.46mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl과 NaHCO3포화 수용액 사이로 분배한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 황갈색 거품 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드(0.146g)을 수득한다. 염산염을 자유 염기의 에틸 아세테이트 중의 용액을 4N-HCl/디옥산 용액으로 처리하고 후속적으로 여과하여 제조한다. mp 193-195℃.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=6Hz), 7.80(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=6Hz), 7.60(m, 3H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.16(m ,2H), 4.52(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.16(s, 6H), 2.71(s, 3H), 2.46(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.50(m, 2H). IR(마이크로스코프) 3400(br), 3080, 2940, 1690, 1615, 1480, 1440, 1390 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 525(M+H)+. C30H29FN6O2·HCl·3H2O에 대한 분석치: C, 58.58; H, 5.90; N, 13.66. 실측치: C, 58.58; H, 5.72; N, 12.99.
[실시예 2]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산(인돌 2)를 1-N,N-디메티카바모일-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다. mp 120-123℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.01(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=6Hz), 7.81(s, 1H, J=8HZ), 7.70(d, 1H, J=3Hz), 7.58(m, 3H), 7.47(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.14(m ,2H), 4.48(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.71(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.03(m, 2H). IR(마이크로스코프) 3100(br), 2980, 2920, 1755, 1602, 1515, 1435 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 454(M+H)+200, 302, 130. C27H24FN5O·3H2O에 대한 분석치: C, 63.89; H, 5.96; N, 13.80. 실측치: C, 64.18; H, 6.08; N, 12.67.
[실시예 3]
3-{[4-(1H-1-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 인돌-3-카복실산을 1-N,N-디메티카바모일-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다. mp 157-160℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.64(bds, 1H), 9.39(s, 1H), 8.58(s, 1H, J=8Hz), 8.42(d, 1H, J=8Hz), 7.80(d, 1H, J=3Hz), 7.78(d, 1H, J=7Hz), 7.48(d, 1H, J=7Hz), 7.16(m, 2H), 4.88(m ,1H), 4.54(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.09(m, 2H). IR(마이크로스코프) 3350(br), 3120(br), 2620(br), 1755, 1605, 1525 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 360(M+H)+, 130. C21H21FN5O·2HCl·1.5H2O에 대한 분석치: C, 54.19; H, 5.70; N, 15.20. 실측치: C, 55.12; H, 5.65; N, 14.45.
[실시예 4]
3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 인돌-1,3,4-트리카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(인돌 3)을 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드로 치환하는 것을 제외하고는 실시예의 방법으로 제조한다. mp 190-193℃(분해).1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.39(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=6Hz), 8.58(d, 1H, J=6Hz), 8.07(s, 1H), 7.90(dd, 1H, J=0.5, 7Hz), 7.71(dd, 1H, J=0.5, 7Hz), 7.43(t, 1H, J=6Hz), 4.88(m ,1H), 4.54(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.07(s, 6H), 2.84(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.09(m, 2H). IR(마이크로스코프) 2920, 1715, 1695, 1630, 1435, 1390, 1270, 1190 cm-1. MS(DCI/NH3) 489(M+H)+. C26H28N8O4·HCl·3H2O에 대한 분석치: C, 53.93; H, 6.09; N, 14.51. 실측치: C, 54.09; H, 5.86; N, 13.92.
[실시예 5]
1-N,N-디메티카바모일-4-메톡시카보닐-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복시산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 인돌-1,3,4-트리카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(인돌 3)을 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드로 치환하고, 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)를 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다. mp 200℃(분해).1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=6Hz), 7.88(s, 1H), 7.87(dd, 1H, J=0.5, 6Hz), 7.63(m, 2H), 7.40(t, 1H, J=6Hz), 4.53(m, 1H), 4.16(d ,1H, J=7Hz), 3.83(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.03(s, 6H), 2.69(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.22(m, 2H). IR(KBR) 3440, 2940, 2775, 1690, 1640, 1620, 1440, 1390 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 503(M+H)+. C27H30N8O4·HCl·2.75H2O에 대한 분석치: C, 55.10; H, 6.25; N, 14.28. 실측치: C, 55.32; H, 6.72; N, 13.72.
[실시예 6]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)를 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.79(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=6Hz), 7.88(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=1Hz), 7.73(m, 3H), 7.66(dd, 1H, J=1, 3Hz), 7.52(dd, 1H, J=2, 5Hz), 7.31(m ,1H), 4.18(d, 2H, J=9Hz), 3.83(m, 2H), 3.03(s, 6H), 2.69(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.22(m, 2H). IR(KBr) 3400, 2930, 1685, 1615, 1515, 1475, 1440, 1385 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 539(M+H)+231. C31H31N8O2·HCl·3.25H2O에 대한 분석치: C, 58.76; H, 6.12; N, 13.26. 실측치: C, 58.76; H, 6.28; N, 12.88.
[실시예 7]
4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 4-클로로인돌1,3-디카복실산 1-메틸 아미드(인돌 4)를 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드로 치환하고, 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)를 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.78(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=6Hz), 7.79(s, 1H), 7.58(m, 3H), 7.27(m, 2H), 4.14(s, 2H, J=9Hz), 3.53(m, 2H), 3.03(s ,6H), 2.69(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.40(m, 2H), 0.99(m, 2H). IR(KBr) 3400(br), 2930, 1695, 1630, 1390, 1180 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 479,481(M+H)+. C25H27N8O2·HCl에 대한 분석치: C, 58.26; H, 5.48; N, 16.30. 실측치: C, 53.31; H, 7.22; N, 13.15.
[실시예 8]
1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드의 제법
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌
목적하는 화합물은 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산(인돌 2)를 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드로 치환하고, 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)를 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하고, 반응 혼합물에 DMF를 가하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다.
단계 2: 1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조된 DMF(6㎖)중의 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌(0.107g, 0.23mmol) 용액에 NaH(0.010g, 0.40mmol)용액을 가한다. 5분 후, DMF(2㎖)중의 2-브로모에틸 에틸 에테르(0.042g, 0.27mmol)용액을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 브린으로 분배한다. 유기층을 브린으로 세척하고, MgSO4상에서 건조 여과하여 진공에서 농측하므로 밤새 액체를 수득한다. 조 생성물을 THF 중에서 후처리하고, 4N HCl/디옥산(0.10㎖)로 처리한다. 염산염을 백색 분말로 분리하고 에테르로 희석, 여과 및 진공 건조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.35(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=6Hz), 8.38(s, 1H), 7.84(bds, 1H), 7.77(m, 3H), 7.73(dd, 1H, J=1.3Hz), 7.42(dd, 1H, J=2.5Hz), 7.29(m ,2H), 4.47(d, 2H, J=9Hz), 4.38(m, 2H), 3.83(m, 4H), 3.42(q, 2H, J=7Hz), 2.89(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7Hz). IR(KBr) 2920, 2850, 1655, 1635 cm-1. C32H34N5O2F·2HCl·1.25H2O에 대한 분석치: C, 60.55; H, 6.11; N, 11.03. 실측치: C, 60.47; H, 6.01; N, 11.58.
[실시예 9]
1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌
메탄올(10ml) 중의 실시예 7에서 제조된 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드(0.292g, 0.61mmol) 용액에 K2CO3(1.0g, 7.2mmol)을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O로 분배한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조 여과하고 진공에서 농축시키므로써 황색오일인 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌(0.224g)을 수득한다.
단계 2: 1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리딘-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌 하이드로클로라이드
목적하는 화합물은 단계 1에서 제조된 4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌을 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 8, 단계 2의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.36(s, 1H), 8.62(d, 2H, J=6Hz), 8.31(d, 1H, J=6Hz), 7.56(d, 1H, J=6Hz),(s, 1H), 7.50(s, 3H), 7.16(m, 2H), 4.38(m, 4H), 3.70(m ,2H), 3.38(m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.18(m, 2H), 0.99(t, 3H, J=7Hz). IR(KBr) 3430(br), 2940, 2860, 1625, 1440 cm-1. MS(DCI/NH3) 480,482(M+H)+. C26H30ClN5O2·HCl·2.5H2O에 대한 분석치: C, 55.62; H, 6.46; N, 12.47. 실측치: C, 55.64; H, 6.44; N, 12.18.
[실시예 10]
3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 인돌-1,3,4-트리카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(인돌 3)을 6-(4-플루오로페닐)인돌-1,3-디카복실산 1-디메틸 아미드로 치환하고, 1H-1-[2-(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 3)을 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.79(s, 1H), 8.28(d, 1H, J=6Hz), 7.89(s, 1H), 7.87(d, 1H, J=6Hz), 7.63(d, 1H, J=7Hz), 7.58(d, 1H, J=7Hz), 7.40(t ,1H, J=7Hz), 4.32(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.03(s, 6H), 2.69(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(m, 2H). IR(KBr) 3440, 2950, 1695, 1435, 1390 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 518(M+H)+, 246. C27H31N7O4·HCl·4H2O에 대한 분석치: C, 51.80; H, 6.44; N, 15.66. 실측치: C, 51.98; H, 6.12; N, 15.21.
[실시예 11]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드의 제조
목적하는 화합물은 1H-1-[2-(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 3)을 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.79(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=6Hz), 7.89(s, 1H), 7.81(bds, 1H), 7.73(m, 3H), 7.59(d, 1H, J=6Hz), 7.52(d, 1H, J=7Hz), 7.30(m ,2H), 4.32(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.03(s, 6H), 2.69(m, 2H), 2.61(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(m, 2H). MS(DCI/NH3) 554 (M+H)+.
[실시예 12]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
THF(20㎖)중의 N2하의 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 1)(76mg, 0.35mmol) 용액에 트리에틸아민(70㎕, 0.50mmol)과 THF(1.3㎖)중의 1-3급-부톡시카보닐-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-설포닐 클로라이드(인돌 5)(137mg, 0.33mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 주의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 CH1Cl2중에서 오렌지 거품의 공비 혼합물(220mg)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(40:1 후, 20:1 CHCl3-메탄올)하므로 황색 거품의 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(141mg, 72%)를 수득한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.69(s, 9H), 1.89-1.99(c, 2H), 2.30(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=12Hz), 4.01(d, 2H, J=12Hz), 4.44(m, 1H), 7.32(d ,1H, J=5.5Hz), 7.36(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 8.00(d, 1H, J=8.4Hz), 8.11(d, 1H, J=5.5Hz), 8.25(s, 1H), 8.44(d, 1H, J=1.5Hz), 8.75(s, 1H). IR(마이크로스코프) 1068(m), 1147(s), 1232(s), 1288(m), 1362(s), 1436 cm-1. MS(FAB) m/e 628(M+K)+, 529(M+H)+. C31H32N5O4FS·0.4H2O에 대한 분석치: C, 62.38; H, 5.44; N, 11.73. 실측치: C, 62.55; H, 5.70; N, 11.36.
[실시예 13]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌의 제조
목적하는 화합물은 THF중의 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(124mg, 0.21mmol) 용액의 처리로 제조되고, 실시예 12와 같이 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25%, 0.20㎖, 0.88mmol)로 제조된다. 정제된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌(51mg, 50%)을 에틸 아세테이트로 부터 재결정화되어 수득한다. mp 176-180℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.82-1.94(c, 2H), 2.24(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.68(t, 2H, J=12Hz), 3.97(d, 2H, J=12Hz), 4.40(m, 1H), 7.16(d ,1H, J=5.5Hz), 7.32(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.53(dd, 1H, 1.5, 8.5Hz), 7.74(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.3, 9.0Hz), 7.79(d, 1H, J=1.1Hz), 7.92(d, 1H, J=8.5Hz), 8.08(d, 1H, J=5.9Hz), 8.10(d, 1H, J=2.6Hz), 8.74(s, 1H), 12.33(d, 1H, J=2.2Hz). IR(마이크로스코프) 938(m), 1124(s), 1137(s), 1297(s), 1323(m), 1362(m), 1508(m), 2928(br), 3168(br) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 490(M+H)+. C26H24N5O2FS·1.5H2O: C, 60.45; H, 5.26; N, 13.56. 실측치: C, 60.27; H, 5.19; N, 13.49.
[실시예 14]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 하이드로클로라이드의 제조
THF(3.6㎖) 중에서 실시예 13과 같이 제조된 N2하의 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌(86mg, 0.18mmol) 용액에 분말 KOH(58mg, 0.90mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 주위 온도에서 교반한다. 디메틸카바모일 클로라이드(33㎕, 0.36mmol)을 주사기를 통해 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3포화 수용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 거품(103mg)을 수득하다. 실리카겔 크로마토그래피(40:1 후, 20:1 CHCl3-메탄올)하므로 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드(69mg, 69%)를 수득한다. 염산염(52mg, 71%)는 실시예 8, 단계 2에 기술된 바대로 제조된다. mp 135-145℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 2.01-2.11(c, 2H), 2.38(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.70(t, 2H, J=11Hz), 3.10(s, 6H), 4.00(d, 2H, J=11Hz), 4.64(m ,1H), 7.33(d, 1H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.66(dd, 1H, J=1.5, 8.4Hz), 7.76(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.5, 8.8Hz), 7.90(d, 1H, J=1.1Hz), 7.99(d, 1H, J=8.1Hz), 8.22(d, 1H, J=6.6Hz), 8.35(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=6.6Hz), 9.32(s, 1H). IR(마이크로스코프) 1155(s), 1336(m), 1355(m), 1390(s), 1477(s), 1517(s), 1700(s), 2597(br), 3401(br) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 561(M+H)+(유리 염기). C29H30N6O3FSCl·1.75H2O에 대한 분석치: C, 55.41; H, 5.37; N, 13.37. 실측치: C, 55.51; H, 5.41; N, 13.19.
[실시예 15]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
THF(1㎖) 및 디옥산(1㎖중의 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)(69mg, 0.30mmol) 현탁액에 THF(1.6㎖)중의 트리메틸 아민(0.60㎖, 0.43mmol)과 1-3급-부톡시카보닐-6-(4-플루오로페닐)인돌-3-설포닐 클로라이드(인돌 5)(110mg, 0.27mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 반응 혼합물을 CH1Cl2로 희석하고, 진공에서 농축하여 CH1Cl2중에서 공비 혼합물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(80:1 후, 40:1 CHCl3-메탄올)하므로 살구색 거품을 수득하고, 진공하에서 거품을 제거하고, 건조하여 살구색 분말(100mg, 62%)로서 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(141mg, 72%)를 수득한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.32-1.57(c, 4H), 1.66(s, 9H), 1.77-1.91(c, 1H), 2.31(t, 2H, J=7.4Hz), 7.33(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.54(d, 1H, J=5.5Hz), 7.65(dd, 1H, J=1.5, 8.5Hz), 7.72(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.5, 8.8Hz), 7.88(d, 1H, J=8.1Hz), 8.06(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=5.5Hz), 8.34(d, 1H, J=1.5Hz), 8.76(s, 1H). IR(마이크로스코프) 819(m), 1068(m), 1146(m), 1231(s), 1286(m), 1343(s), 1475(m), 1578(m), 1747(s), 2935(w), 2980(w) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 604(M+H)+. C32H34N5O4FS·0.5H2O·0.2Et2O에 대한 분석치: C, 61.42; H, 5.67; N, 11.12. 실측치: C, 61.43; H, 5.32; N, 11.00.
[실시예 16]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌의 제조
목적하는 화합물은 실시예 15에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(91mg, 0.15mmol)을 1-N,N-디메티카바모일-4-메톡시카보닐-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-4-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법으로 제조된다. 정제된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌(51mg, 67%)를 실리카 겔 크로마토그래피(40:1 후, 20:1 후, 10:1 CHCl3-메탄올)하므로 수득한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.32-1.55(c, 4H), 1.71-1.86(c, 1H), 2.14(t, 2H, J=11.8Hz), 2.51(s, 3H), 3.70(d, 2H, J=11.8Hz), 4.06(d ,2H, J=1.8, 8.5Hz), 7.29(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.44(dd, 1H, J=1.8, 8.5Hz), 7.54(dd, 1H, J=0.7, 5.5Hz), 7.68(d, 1H, 1.1Hz), 7.70(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.5, 8.8Hz), 7.82(d, 1H, J=8.5Hz), 7.94(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=5.5Hz), 8.76(s, 1H), 12.20(d, 1H, J=2.9Hz). IR(마이크로스코프) 736(m), 811(s), 1142(s), 1156(s), 1329(s), 1399(m), 1508(m), 2855(m), 2939(m), 3090(m) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. C27H26N5O2FS·H2O에 대한 분석치: C, 62.17; H, 5.41; N, 13.43. 실측치: C, 62.15; H, 5.07; N, 13.23.
[실시예 17]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
목적하는 화합물을 실시예 16에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌(41mg, 0.81mmol)을 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14와 방법으로 제조한다. 실리카 겔 크로마토그래피(40:1 후, 20:1 CHCl3-메탄올)하므로 백색 거품인 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드를 수득하고, 진공하에서 거품을 제거하고, 건조하여 백색 분말로서 유리 염기(34mg, 74%)를 수득한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.33-1.57(c, 4H), 1.79-1.92(c, 1H), 2.27(t, 2H, J=11.8Hz), 2.51(s, 3H), 3.04(s, 6H), 3.74(d ,2H, J=11.4Hz), 4.06(d, 2H, J=7.4Hz), 7.30(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=9.0Hz), 7.54(d, 1H, J=5.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.72(dd, 2H, J=(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.5, 8.8Hz), 7.82(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88(d, 1H, J=8.5Hz), 8.18(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=5.5Hz), 8.75(s, 1H). IR(마이크로스코프) 821(m), 1159(s), 1338(s), 1353(m), 1392(s), 1476 cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 575 (M+H)+. C30H31N6O3FS·0.6H2O·0.3Et2O에 대한 분석치: C, 61.66; H, 5.84; N, 13.83. 실측치: C, 61.72; H, 5.52; N, 13.65.
[실시예 18]
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페라진-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
목적하는 화합물은 1H-1-[2-피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 3)을 1H-1-(피페리딘-4-일메틸)-2-메틸[4.5-c]이미다조피리딘(아민 2)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 15의 방법으로 제조한다.
단계 2: 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌
목적하는 화합물을 단계 1에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 16의 방법을 제조한다.
단계 3: 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌-1-카복실산 디메틸 아미드
목적하는 화합물은 단계 2에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}설포닐]인돌을 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17의 방법으로 제조한다. mp 95-105℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 2.47(s, 3H), 2.54(br, 4H), 2.62(t, 2H, J=6.2Hz), 2.93(br, 4H), 3.05(s, 6H), 4.22(t ,2H, J=6.2Hz), 7.32(t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.44(d, 1H, J=5.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=1.4, 8.2Hz), 7.76(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.5, 8.5Hz), 7.84(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.5Hz), 8.08(d, 1H, J=5.2Hz), 8.23(s, 1H), 8.71(s, 1H). IR(마이크로스코프) 1161(s), 1352(m), 1391(s), 1476(m), 1516(m), 1702(s), 2852(br w), 2934(br w) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 590 (M+H)+. C30H32N7O3FS·0.65H2O·0.3Et2O에 대한 분석치: C, 60.09; H, 5.87; N, 15.72. 실측치: C, 60.07; H, 5.90; N, 15.72.
실시예 19
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌의 제조
DMF(1㎖)중의 N2하의 1H-1-(피페리딘-4-일)-2-메틸[4.5c-]이미다조피리딘(아민 1) 용액에 THF(2㎖)과 DMF(2㎖)중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.92mmol)과 6-(4-플루오로페닐)-3-클로로아세틸인돌(인돌 6)(127mg, 0.441mmol)을 105분 이상 동안 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1M NaOH 수용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지 거품(0.18g)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(50:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH, 20:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH, 10:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH)하므로 밝은 오렌지 분말인 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌(46mg, 22%)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.84-1.94(c, 2H), 2.32-2.48(c, 4H), 2.63(s, 3H), 3.11-3.20(c, 2H), 3.74(s, 2H), 4.30-4.43(c, 1H), 7.29(t, 2H), J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.49(dd, 1H, J=1.4, 8.2Hz), 7.64(dd, 1H, J=0.7, 5.9Hz), 7.70(dd, 1H, J=1.1Hz), 7.73(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.4, 9.0Hz), 8.24(d, 1H, J=6.6Hz), 8.26(d, 1H, J=8.5Hz), 8.62(d, 1H, J=2.9Hz), 8.80(s, 1H), 12.02(br s, 1H), MS(DCI/NH3) m/e 468(M+H)+. C28H26N5O5F·H2O에 대한 분석치:C, 69.26; H, 5.81; N, 14.42. 실측치:C, 69.18; H, 5.60; N, 14.31.
실시예 20
6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
목적하는 화합물은 실시예 19에서 제조된 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌을 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌로 치환하고, THF-DMF, 2:1 중에 인돌을 용해시키는 것을 제외하고는 실시예 14의 방법으로 제조한다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.85-1.94(c, 2H), 2.32-2.48(c, 4H), 2.63(s, 3H), 3.10-3.19(c, 2H), 3.14(s, 6H), 3.79(s, 2H), 4.31-4.45(c, 1H), 7.31(t, 2H), J(F-Hortho, Hortho-Hmeta)=8.8Hz), 7.62(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.63(dd, 1H, J=0.7, 4.8Hz), 7.75(dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta)=5.2, 8.8Hz), 7.82(d, 1H, J=1.1Hz), 8.25(d, 1H, J=5.5Hz), 8.32(d, 1H, J=8.1Hz), 8.80(s, 1H), 8.89(s, 1H). IR(마이크로스코프) 812(s), 1389(s), 1481(m), 1516(m), 1606(w), 1658(w), 1699(s), 2180(br), 2931(br) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 539(M+H)+. MS(DCI/NH3) m/e 468(M+H)+. C31H31N6O2F·0.8H2O·1.5Et2O에 대한 분석치:C, 67.26; H, 6.14; N, 14.80. 실측치:C, 67.27; H, 5.79; N, 14.61.
실시예 21
3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르의 제조
목적하는 화합물은 4-메톡시카보닐-3-클로로아세틸인돌(인돌 7)을 6-(4-플루오로페닐)-3-클로로아세틸인돌로 치환하고, THF-DMF, 2:1 대신 DMF를 사용하여 실시예 19의 방법으로 제조한다. mp 186-187℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.85(d, 2H, J=12Hz), 2.28(q, 2H, J=12Hz), 2.41(t, 2H, J=11Hz), 2.61(s, 3H), 3.07(d, 2H, J=11Hz), 3.67(s, 2H), 3.79(s, 3H), 4.32(m, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.6Hz), 7.34(dd, 1H, J=1.5, 7.4Hz), 7.57(dd, 1H, J=0.9, 5.7Hz), 7.66(dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz), 8.24(d, 1H, J=5.5Hz), 8.53(d, 1H, J=2.6Hz), 8.79(s, 1H), 12.16(br s, 1H). IR(마이크로스코프) 1113(m), 1126(m), 1294(m), 1350(m), 1421(m), 1436(m), 1510(m), 1612(m), 1653(m), 1692(s), 2950(m), 3111(m), 3364(br)cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 432(M+H)+. C24H25N5O3F·H2O에 대한 분석치:C, 64.13; H, 6.05; N, 15.58. 실측치:C, 64.06; H, 6.00; N, 15.44.
실시예 22
3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르의 제조
목적하는 화합물을 실시예 21에서 제조된 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르를 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법으로 제조한다. mp 93-100℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.84(d, 2H, J=12Hz), 2.24(q, 2H, J=12Hz), 2.41(t, 2H, J=11Hz), 2.61(s, 3H), 3.07(d, 2H, J=11Hz), 3.12(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.80(s, 3H), 4.33(m, 1H), 7.45(t, 1H, J=7.8Hz), 7.50(dd, 1H, J=0.9, 5.7Hz), 7.51(dd, 1H, J=1.5, 7.4Hz), 7.82(dd, 1H, J=1.3, 7.9Hz), 8.24(d, 1H, J=5.9Hz), 8.73(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=0.7Hz), IR(마이크로스코프) 1111(m), 1188(m), 1286(m), 1358(m), 1390(s), 1431(m), 1606(w), 1699(s), 1724(s), 2948(w)cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 503(M+H)+. C27H30N6O4·H2O에 대한 분석치:C, 62.29; H, 6.20; N, 16.14. 실측치:C, 62.44; H, 5.90; N, 16.04.
실시예 23
1-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-카복시산 메틸 에스테르의 제조
실시예 21에서 제조된 DMF(1㎖)중의 N2하의 3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르(1.00g, 2.32mmol) 현탁액에 NaH(95%, 71mg, 2.8mmol)을 가한 후, 20시간 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.2㎖, 6.9mmol)을 가하고, 을(4㎖)중의 2-브로모에틸 에틸 에테르(0.44㎖, 3.5mmol) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 27분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1M NaOH 수용액으로 2회 세척한다. 수성층을 1M NaOH 수용액으로 pH 12로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이러한 과정을 반복하고, 결합 유기층을 Na2SO4로 건조 여과하고 진공에서 농축하므로 투명한 오렌지색 오일(0.36g)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(50:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH, 20:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH, 10:1 CHCl3-메탄올+0.5% NH4OH)하므로 옅은 황색 분말인 1-(2-에톡시에틸)-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-C]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르(1.01g, 86%)를 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.00(t, 3H, J=7.0Hz), 1.84(d, 2H, J=11Hz), 2.29(q, 2H, J=11Hz), 2.39(t, 2H, J=11Hz), 2.61(s, 3H), 3.05(d, 2H, J=10Hz), 3.40(q, 2H, J=7.0Hz), 3.62(s, 2H), 3.78(t, 2H, J=5Hz), 3.79(s, 3H), 4.33(m, 1H), 4.51(t, 2H, J=5.2Hz), 7.31-7.40(c, 2H), 7.58(dd, 1H, J=0.8, 5.6Hz), 7.82(dd, 1H, J=2.1, 7.0Hz), 8.24(d, 1H, J=5.5Hz), 8.60(s, 1H), 8.79(s, 1H). IR(마이크로스코프) 1114(s), 1198(m), 1286(s), 1360(m), 1394(s), 1435(m), 1524(s), 1607(m), 1723(s), 2949(m) 3394(br)cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 504(M+H)+. C28H33N5O4·1.5H2O에 대한 분석치:C, 63.38; H, 6.84; N, 13.20. 실측치:C, 63.64; H, 6.42; N, 12.79.
실시예 24
4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌의 제조
목적하는 화합물은 4-클로로-3-클로로아세틸인돌(인돌 8)을 6-(4-플루오로페닐)-3-클로로아세틸인돌로 치환하는 것을 제외하고 실시예 19의 방법으로 제조한다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.87(d, 2H, J=12Hz), 2.30(q, 2H, J=13Hz), 2.46(t, 2H, J=12Hz), 2.63(s, 3H), 3.12(d, 2H, J=12Hz), 3.77(s, 2H), 4.34(m, 1H), 7.20(d, 2H, J=2.9Hz), 7.21(d, 2H, J=5.9Hz), 7.48(dd, 1H, J=3.1, 6.0Hz), 7.56(dd, 1H, J=0.9, 5.7Hz), 8.22(d, 1H, J=5.5Hz), 8.48(s, 1H), 8.79(d, 2H, J=0.7Hz), 12.16(br s, 1H). IR(마이크로스코프) 740(s), 1109(s), 1291(m), 1308(s), 1360(m), 1388(m), 1414(s), 1434(m), 1451(m), 1468(m), 1520(m), 1610(m), 1661(m), 2813(m), 2931(m) 3154(br) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 408, 410(M+H)+. C22H22N5OCl·1.75H2O에 대한 분석치:C, 60.13; H, 5.84; N, 15.93. 실측치:C, 60.36; H, 5.48; N, 15.56.
실시예 25
1-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌의 제조
목적하는 화합물은 실시예 24에서 제조된 4-클로로-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피페리딘-1-일]아세틸}인돌을 3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-4-카복실산 메틸 에스테르로 치화하는 것을 제외하고는 실시예 23과 같은 방법으로 제조한다. mp 59-65℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.01(t, 3H, J=7.0Hz), 1.86(d, 2H, J=12Hz), 2.30(q, 2H, J=12Hz), 2.44(t, 2H, J=11Hz), 2.62(s, 3H), 3.10(d, 2H, J=11Hz), 3.40(q, 2H, J=7.0Hz), 3.74(s, 2H), 3.76(t, 2H, J=5.4Hz), 4.34(m, 1H), 4.46(t, 2H, J=5.4Hz), 7.24(d, 1H, J=1.8Hz), 7.26(d, 2H, J=7.4Hz), 7.54(d, 1H, J=5.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=2.0, 7.2Hz), 8.22(d, 1H, J=5.9Hz), 8.50(s, 1H), 8.79(s, 1H). IR(마이크로스코프) 1089(m), 1115(s), 1290(m), 1359(s), 1394(s), 1435(s), 1468(m), 1523(s), 1607(m), 1659(s), 2808(w), 2866(w), 2934(w), 2972(w), 3392(br) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 408 (M+H)+. C26H30N5O2Cl·0.75H2O에 대한 분석치:C, 63.28; H, 6.43; N, 14.19. 실측치:C, 63.32; H, 6.61; N, 14.18.
실시예 26
4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
목적하는 화합물은 실시예 24에서 제조된 4-클로로-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌을 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법으로 제조한다. mp 79-83℃1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.86(d, 2H, J=12Hz), 2.26(q, 2H, J=12Hz), 2.45(t, 2H, J=11Hz), 2.61(s, 3H), 3.09(s, 6H), 3.11(d, 2H, J=11Hz), 3.80(s, 2H), 4.34(m, 1H), 4.46(t, 2H, J=5.4Hz), 7.35(d, 1H, J=2.6Hz), 7.36(d, 2H, J=6.6Hz), 7.47(dd, 1H, J=1.1, 5.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=2.8, 6.4Hz), 8.22(d, 1H, J=5.9Hz), 8.63(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=0.7Hz), IR(마이크로스코프) 1106(m), 1184(m), 1359(m), 1390(s), 1426(m), 1468(m), 1524(w), 1607(w), 1700(s), 2935(w), 2972(w), 3392(br)cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. C35H27N6O2Cl·0.5H2O에 대한 분석치:C, 61.53; H, 5.78; N, 17.22. 실측치:C, 61.32; H, 5.79; N, 16.87.
실시예 27
4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌의 제조
목적하는 화합물은 4-메틸-3-클로로아세틸인돌(인돌 9)를 6-(4-플루오로페닐)-3-클로로아세틸인돌로 치환하고, DMF 중의 인돌 용액을 반응 혼합물에 5분 이상 가하는 것을 제외하고는 실시예 19의 방법으로 제조한다. mp 118-128℃1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.88(d, 2H, J=11Hz), 2.34(q, 2H, J=12Hz), 2.46(t, 2H, J=11Hz), 2.63(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.14(d, 2H, J=11Hz), 3.77(s, 2H), 4.35(m, 1H), 6.92(d, 1H, J=7.0Hz), 7.10(t, 1H, J=7.8Hz), 7.30(d, 1H, J=8.1Hz), 7.62(dd, 1H, J=0.7, 5.5Hz), 8.23(d, 1H, J=5.5Hz), 8.48(s, 1H), 8.79(s, 1H), 11.89(br s, 1H), IR(마이크로스코프) 1113(m), 1362(m), 1402(s), 1436(m), 1520(m), 1610(m), 1651(s), 2808(br), 2950(br), 3271(br)cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 388 (M+H)+. C23H25N5O·H2O·CH2Cl2에 대한 분석치:C, 65.96; H, 6.54; N, 16.58. 실측치:C, 65.95; H, 6.39; N, 16.48.
실시예 28
1-(2-에톡시에틸)-4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌의 제조
목적하는 화합은 실시예 27에서 제조된 4-메틸-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌을 3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-4-카복실산 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법으로 제조된다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.04(t, 3H, J=7.0Hz), 1.89(d, 2H, J=11Hz), 2.36(q, 2H, J=11Hz), 2.45(t, 2H, J=11Hz), 2.63(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.14(d, 2H, J=11Hz), 3.42(q, 2H, J=7.0Hz), 3.74(s, 2H), 3.77(t, 2H, J=5.5Hz), 4.36(m, 1H), 4.43(t, 2H, J=5.3Hz), 6097(d, 1H, J=7.0Hz), 7.15(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.1Hz), 7.63(dd, 1H, J=1.0, 5.7Hz), 8.23(d, 1H, J=5.5Hz), 8.53(s, 1H), 8.79(s, 1H), IR(마이크로스코프) 1112(s), 1288(m), 1358(s), 1390(s), 1432(m), 1465(m), 1523(s), 1606(m), 1649(s), 2807(w), 2865(w), 2929(w) cm-1. MS(DCI/NH3) m/e 460(M+H)+. C27H33N5O2·0.5H2O에 대한 분석치:C, 69.20; H, 7.31; N, 14.94. 실측치:C, 69.39; H, 7.10; N14.82.
실시예 29
4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
목적하는 화합물은 실시예 27에서 제조된 4-메틸-3-{[4-1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌로 치환하는 것을 제외하고, THF/DMF 중에 인돌 시작 물질을 용해시키는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법으로 제조한다.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.88(d, 2H, J=11Hz), 2.32(q, 2H, J=12Hz), 2.46(t, 2H, J=11Hz), 2.63(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.09(s, 6H), 3.14(d, 2H, J=11Hz), 3.81(s, 2H), 4.36(m, 1H), 7.06(d, 1H, J=7.4Hz), 7.24(t, 1H, J=7.8Hz), 7.44(d, 1H, J=8.1Hz), 7.58(dd, 1H, J=1.0, 5.8Hz), 8.23(d, 1H, J=5.8Hz), 8.69(s, 1H), 8.79(s, 1H). IR(마이크로스코프) 721(m), 1134(s), 1186(s), 1200(s), 1433(m), 1553(s), 1616(s), 1675(s), 2760(m), 2866(m), 2988(m) cm-1. MS(FAB) m/e 459(M+H)+. C26H30N6O2·H2O에 대한 분석치:C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63. 실측치:C, 65.46; H, 6.62; N, 17.89.
실시예 30
3-{[트랜스-4-[(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸사이클로헥스-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
단계 1:트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미노메틸-1-사이클로헥산 카복실산
10% NaOH 수용액(16㎖)중의 0℃ 트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미도메틸-1-사이클로헥산 카복실산 용액에 벤질 클로로포르메이트(8.29g, 0.049mol) 및 10% NaOH수용액(20㎖)을 적가한다. 냉욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 백색 농후 페이스트를 1M HCl(100㎖) 수용액으로 흔들고, 진공에서 밤새 건조하여 트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미노메틸-1-사이클로헥산 카복실산을 수득한다.
단계 2:트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미노메틸-1-사이클로헥산 카보닐 클로라이드
단계 1에서 제조된 트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미도메틸-1-사이클로헥산 카복실산(5.02g, 17.3mmol) 혼합물과 티오닐 클로라이드를 40℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 펜탄(50㎖)로 희석한다. 트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미노메틸-1-사이클로헥산 카보닐 클로라이드(4.37g)을 여과 분리하고, 진공에서 건조한다.
단계 3:3-[(트랜스-1-(N-카보벤질옥시)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(25㎖) 중의 인돌-4-카복실산 메틸 에스테르(2.33g, 13.3mmol) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(에테르중의 3M, 4.4㎖, 13.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, ZnCl2(에테르중의 1M, 40㎖, 40mmol)을 가한다. 불투명한 밤색 현탁액을 15분 동안 교반한다. 단계 2에서 제조된 CH2Cl2(20㎖) 중의 트랜스-4-(N-카보벤질옥시)아미노메틸-1-사이클로헥산 카보닐 클로라이드(4.36g, 14.1mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 함유하는 분별 깔대기로 부으면 녹밤색 검이 남는다. 검을 1M HCl 및 CH2Cl2/메탄올로 분쇄고, 분별 깔대기에 가한다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 여과 건조하고 진공에서 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피(1% 후 3% 메탄올/CH2Cl2)하므로 갈색 거품인 3-[(트랜스-1-(N-카보벤질옥시)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
단계 4:3-[(트랜스-1-(N-카보벤질옥시)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르
목적하는 화합물은 단계 3에서 제조된 THF 중의 3-[(트랜스-1-(N-카보벤질옥시)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐)인돌-1-카복실산 메틸 에스테르 용액을 KOH 및 실시예 14에서 기술된 디메틸카바밀클로라이드로 처히하므로 제조된다.
단계 5:3-[(트랜스-1-아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르
목적하는 화합물은 3-[(트랜스-1-(N-카보벤질옥시)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1-카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르의 수수적 촉매화(10% Pd/C, 4atm H2, 에탄올, 17시간)로 제조한다.
단계 6:3-[(트랜스-1-(N-3-니트로피리드-3-일)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르
CH3CN(10㎖) 중에 단계 5에서 제조된 3-[(트랜스-1-아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(1.04g, 2.70mmol)과 4-에톡시-3-니트로피리딘(0.485g, 2.89mmol) 혼합물을 40시간 동안 환류에서 가열한 후, 100℃에서 충분한 시간 동안 용매를 증류한다. 잔사를 주위 온도로 냉각하고, 진공하에서 건조하여 추가의 정제과정 없이 황색 거품(1.44g)을 수득한다.
단계 7:3-[(트랜스-1-(3-아미노피리드-4-일)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르
메탄올 중의 단계 6에서 제조된 3-[(트랜스-1-(N-3-니트로피리드-3-일)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(0.93g) 용액에 SnCl2(1.9g, 10mmol)을 가한다. 메틸렌 클로라이드(5㎖)을 가하여 균질한 용액을 수득하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 pH 7 완충용액 및 CH2Cl2와 함께 흔든다. 이로써 수득한 유액을 여과하여 분산시키고, 유기층을 MgSO4상에서 건조 여과하고, 진공에서 농축하여 목적하는 화합물이 한유되지 않은 황색 거품을 수득한다. 여과한 고체를 5% 메탄올/CH2Cl2에 현탁하고, 20분 동안 흔들고 여과한다. 여과액을 진공에서 농축하므로 옅은 황색 거품 3-[(트랜스-1-(3-아미노피리드-4-일)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르를 수득한다.
단계 8:3-[(트랜스-4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르 하이드로클로라이드
단계 7에서 제조된 3-[(트랜스-1-(3-아미노피리드-4-일)아미노메틸사이클로헥스-4-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르(105mg), 아세트산 무수물 및 아세트산(4㎖)의 혼합물을 125℃에서 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 메탄올로 식힌다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2와 NaHCO3포화 수용액으로 분배한다. 유기층을 MgSO4로 여과 건조하고,진공에서 농축하여 밤색 오일(68mg)을 수득한다. 오일을 THF(3㎖)로 용해시키고, 4N HCl/디옥산(50㎕)를 가한다. 이로써 수득한 백색 침전을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 3-[(트랜스-4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸에스테르 하이드로클로라이드(12mg)를 수득한다.1H NMR(D3COD, 300MHz) δ 9.19(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.26(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.43(m, 2H), 4.35(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.01(s, 6H), 2.82(s, 3H), 2.81(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.77(m, 1H), 1.48(m, 4H), 1.24(m, 2H). MS(DIC/NH3) m/e 502 (M+H)+, 244.
실시예 31
4-(푸르-2-일)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산의 제조
단계 1:4-브로모-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드
목적하는 화합물은 4-브로모인돌-3-카복실산(인돌 10)을 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 6의 방법으로 제조한다.
단계 2:4-(푸르-2-일)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드
목적하는 화합물을 단계 1에서 제조된 디옥산 중의 4-브로모-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 용액, 트리(n-부틸)-(푸르-2-일)스탄 및 충분한 시간 동안 실질적으로 모든 개시 물질을 소모한 밀봉 튜브 중의 촉매적 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가열하여 제조되고, 후속적으로 주위 온도로 냉각, 여과되고, 실리카 겔 크로마토그래피하므로써 수득된다.
실시예 32
4-(티에닐-2-일)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산
목적 화합물은 트리(n-부틸)-(티엔-2-일)스탄을 트리(n-부틸)-(푸르-2-일)스탄으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 31의 방법으로 제조된다.
실시예 33
4-에티닐-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산
단계 1:4-(트리메틸실릴에틸)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산
목적 화합물을 트리메틸-(트리메틸실실에티닐)스탄을 트리(n-부틸)-(티엔-2-일)스탄으로 치환하고, 톨루엔을 디옥산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 31의 방법으로 제조된다.
단계 2:4-에티닐-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산
목적 화합물은 THF/CH3CN 중의 실시예 33에서 제조된 4-(트리메틸실릴에틸)-3-{[4-(1H-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산을 주위 온도에서 CsF로 처리하므로 제조된다.
실시예 34
4-메톡시-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산 디메틸 아미드
목적 화합물은 4-메톡시인돌-3-카복실산(인돌 11)을 6-(4-플루오로페닐)인돌로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 6의 방법으로 제조된다.
실시예 35
4-하이드록시-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산 디메틸 아미드
목적 화합물은 CH2Cl2용액중의 실시예 34에서 제조된 4-메톡시-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산 디메틸 아미드 용액과 BBr3의 반응으로 제조된다.
실시예 36
4-(N,N-디메틸아미노카보닐옥시)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드
목적 화합물은 실시예 35에서 제조된 4-하이드록시-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐-1-카복실산 디메틸 아미드와 NaH 및 디메틸카바밀 클로라이드와 반응하므로 제조된다.
실시예 37
4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드의 제조
단계 1:4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)인돌
목적 화합물을 THF 중의 리튬 헥사메틸디실라지드의 4-아미노인돌 및 디메틸카바밀 클로라이드 용액을 78℃에서 가하여 제조하고, 후속적으로 주위 온도로 가온하고, 수성으로 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피하므로 수득한다.
단계 2:4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)인돌-3-카복실산 디메틸 아미드
목적 화합물을 단계 1에서 제조한 4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)인돌을 6-(4-플루오로페닐인돌)로 치환하는 것을 제외하고는 인돌 1의 방법으로 제조된다.
단계 3:4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드
목적 화합물을 단계 2의 4-(N,N-디메틸아미노카보닐아미노)인돌-3-카복실산 디메틸 아미드를 6-(4-플루오로페닐)인돌-3-카복실산 디메틸 아미드로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 6의 방법으로 제조한다.
표 3에 나타낸 화합물을 실시예 8과 WO 93/01813에서 기술된 방법으로 6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌로부터 제조된다.
[표 3a]
[표 3b]
[표 3c]

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 서로 독립적으로,
    (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) 하이드록시,
    (d) 시아노,
    (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    (f) 탄소수 2 내지 6의 알케닐,
    (g) 탄소수 2 내지 7의 알키닐,
    (h) 탄소수 1 내지 6의 알콕시,
    (i) 탄소수 1 내지 7의 알카노일,
    (j) -COOR7(여기서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 또는 알킬부가 탄소수 1 내지 4인 페닐알킬이고),
    (k) 비치환된 페닐,
    (l) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, -NR8R9(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택되거나 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 환을 형성한다), -COOR7, -C(O)NR8R9, 또는 -SO2NR8R9로 치환된 페닐,
    (m) -C(O)NR8R9,
    (n) -OC(O)NR8R9,
    (o) -NHC(O)NR8R9,
    (p) 2- 또는 3- 푸릴,
    (q) 2- 또는 3-티에닐,
    (r) 2-, 4- 또는 5-티아졸릴,
    (s) 2-, 3-, 또는 4-피리딜,
    (t) 2- 또는 4-피리미딜,
    (u) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 페닐알킬,
    (v) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알킬,
    (w) 비치환된 벤조일,
    (x) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 벤조일,
    (y) 비치환된 페녹시,
    (z) 할로겐, 탄소수, 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 페녹시,
    (aa) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 비치환된 페닐알킬옥시,
    (bb) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알킬옥시,
    (cc) 알카노일부가 탄소수 1 내지 7인 비치환된 페닐알카노일, 및
    (dd) 알카노일부가 탄소수 1 내지 7이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹이고,
    R2는,
    (a) 수소,
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    (c) -(CH2)pCOOR7(여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
    (d) -(CH2)qNR8R9(여기서, q는 2, 3 또는 4이다),
    (e) -(CH2)pCOR7,
    (f) -(CH2)qOR7,
    (g) -(CH2)pSO2R7,
    (h) -(CH2)pSO2NR8R9,
    (i) -(CH2)pCONR10R11[여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, -(CH2)rCOOR7(r은 1, 2, 3 또는 4이다), -(CH2)rNR8R9, -(CH2)rOH, -(CH2)rSO2R7, 및 -(CH2)rSO2NR8R9로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R10및 R11은 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 환으로 정의된다],
    (j) -(CH2)pCN,
    (k) -(CH2)p-1H-테트라졸-5-일,
    (l) -CONHNH2,
    (m) 알킬부가 탄소수 1 내지 4인 비치환된 페닐알킬,
    (n) 알킬부가 탄소수 1 내지 4이고, 페닐 잔기가 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되는 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3는 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y는 C=O, 및 S(O)t(여기서, t는 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    W는 CH 또는 N이고,
    Z는 CH 또는 N이고,
    R4는,
    (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    (b) 탄소수 2 내지 6의 알케닐,
    (c) 탄소수 2 내지 6의 알키닐,
    (d) 탄소수 1 내지 6의 알콕시,
    (e) 탄소수 1 내지 6의 알킬티오,
    (f) 알콕시부와 알킬부가 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬,
    (g) 알킬부가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알킬티오알킬,
    (h) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬,
    (i) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 비치환된 페닐알킬,
    (j) 알킬부가 탄소수 1 내지 6이고, 페닐이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐알킬,
    (k) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬,
    (l) 비치환된 티오페닐 및
    (m) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이고, 단 Z가 질소일 경우, n이 0 또는 1일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, -COOR7(여기서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬이거나 알킬부가 탄소수 1 내지 4인 페닐알킬이다), -C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, 2- 또는 3-푸릴, 및 2- 또는 3-티에닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이고; R3, R5및 R6이 수소이며; Y가 C=O 또는 S(O)2이고; R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R2가 -CONR10R11[여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -(CH2)qOR7(여기서 q는 2, 3 또는 4이고, R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, W가 N인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Z가 CH이고,
    m이 0 또는 1이고,
    n이 0 또는 1이며, 단, m과 n 모두가 0 또는 1이 아닌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, W 및 Z가 CH인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌,
    3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌,
    3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르,
    3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌,
    1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]카보닐}인돌,
    3-[{4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]ㅣ페라진-1-일}카보닐]인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드-4-메틸 에스테르,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)에틸]피페라진-1-일}카보닐]인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)]피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산-3급-부틸 에스테르,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산-디메틸 아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1카복실산 3급-부틸 에스테르,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸피페리딘-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페라진-1-일]설포닐}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)아세틸}인돌,
    6-(4-플루오로페닐)-3-{[4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    3-{[4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르,
    3-{[4-[(2-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드 4-메틸 에스테르,
    1-(2-에톡시에틸)-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 메틸 에스테르,
    4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌,
    1-(2-에톡시에틸)-4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌,
    4-클로로-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드,
    4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌,
    1-(2-에톡시에틸)-4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌,
    4-메틸-3-{[4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)피페리딘-1-일]아세틸}인돌-1-카복실산 디메틸 아미드 및
    3-{[트랜스-4-(1H-2-메틸이미다조[4.5-c]피리드-1-일)메틸사이클로헥스-1-일]카보닐}인돌-1,4-디카복실산 1-디메틸 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에서 정의된 화합물의 PAF-억제 유효량을 포함하는, PAF 억제 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 PAF를 억제하는데 유용한 약제학적 조성물.
  9. PAF 매개된 질환 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 제1항에 정의된 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, PAF 매개된 질환을 치료하는 방법.
KR1019970707386A 1995-04-19 1996-03-25 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체 KR19990007863A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8/424,911 1995-04-19
US08/424,911 US5567711A (en) 1995-04-19 1995-04-19 Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990007863A true KR19990007863A (ko) 1999-01-25

Family

ID=23684396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707386A KR19990007863A (ko) 1995-04-19 1996-03-25 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5567711A (ko)
EP (1) EP0821685B1 (ko)
JP (1) JPH11503758A (ko)
KR (1) KR19990007863A (ko)
AT (1) ATE206425T1 (ko)
AU (1) AU705237B2 (ko)
CA (1) CA2218020A1 (ko)
DE (1) DE69615676T2 (ko)
DK (1) DK0821685T3 (ko)
ES (1) ES2164240T3 (ko)
IL (1) IL117723A (ko)
PT (1) PT821685E (ko)
WO (1) WO1996033196A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777656B1 (en) * 1994-08-26 2004-04-14 Auckland Division Cancer Society Of New Zealand (Incorporated) Novel dna-targeted alkylating agents
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EP2823812A1 (en) * 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19815026A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
AU5196399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP4092203B2 (ja) * 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
MXPA04006614A (es) * 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) * 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7157471B2 (en) 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
DE602004003965T2 (de) * 2003-08-25 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Halogenalkyl- und piperidinsubstituierte benzimidazolderivate
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7723360B2 (en) * 2004-08-06 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyl-and piperidine-substituted benzimidazole derivatives
GB0500604D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP2392571A3 (en) * 2005-07-29 2012-03-14 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
US7645752B2 (en) * 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
EP2125722A2 (en) * 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US9556166B2 (en) * 2011-05-12 2017-01-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
EP2968285A4 (en) * 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
KR102129842B1 (ko) 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT98673B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9107398D0 (en) * 1991-04-09 1991-05-22 British Bio Technology Compounds
AU651243B2 (en) * 1991-07-17 1994-07-14 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles

Also Published As

Publication number Publication date
US5643922A (en) 1997-07-01
IL117723A0 (en) 1996-07-23
ES2164240T3 (es) 2002-02-16
CA2218020A1 (en) 1996-10-24
IL117723A (en) 2000-07-26
JPH11503758A (ja) 1999-03-30
ATE206425T1 (de) 2001-10-15
AU5429596A (en) 1996-11-07
EP0821685A1 (en) 1998-02-04
DE69615676D1 (de) 2001-11-08
DK0821685T3 (da) 2002-01-21
PT821685E (pt) 2002-03-28
MX9708032A (es) 1997-11-29
EP0821685B1 (en) 2001-10-04
AU705237B2 (en) 1999-05-20
DE69615676T2 (de) 2002-07-11
US5567711A (en) 1996-10-22
WO1996033196A1 (en) 1996-10-24
US5654305A (en) 1997-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990007863A (ko) 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체
CA3089936C (en) Substituted quinazoline and pyridopyrimidine derivatives useful as anticancer agents
JP4414232B2 (ja) キナーゼ阻害物質
JP4490400B2 (ja) プロテインキナーゼｃ阻害剤
JP5404601B2 (ja) 新規な３−アミド−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルバルデヒド誘導体
US7405305B2 (en) Pyrrole-2, 5dione derivatives and their used as GSK-3 inhibitors
PT2170906E (pt) Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase
CN102143746A (zh) Cdk 调节剂
JP2000506537A (ja) 新規なＮ―７―ヘテロサイクリル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよびこれらの使用
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors
WO2007024680A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
AU2003279230A1 (en) AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
US10689364B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN116589466A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法
WO2024026479A2 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN114174280A (zh) 可用作壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑
KR101577314B1 (ko) 키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체
TW202300485A (zh) Plk4抑制劑及其用途
CN117120435A (zh) Abhd6拮抗剂
MXPA97008032A (en) Derivatives of indol-3-carbonyl and indol 3-sulfonyl as antagonists of the plaqu activator factor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application