PT98673B - Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 98.673
REQUERENTE: british bio-technology Limited, britânica, industrial, Watlington Road, Cowley :.0xford 0X4 5LY, Inglaterra
EPÍGRAFE: processo para a preparação de compostos que SÃO ANTAGONISTAS DO FÀCTOR DE ACTIVAÇÃO DE PLAQUETAS, POR EXEMPLO DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLE, E. DE SEUS INTERMEDIÁRIOS
INVENTORES: Mark Whittaker. Andrew Miller e Stephen Arthur Bowles
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido, 15 de Agosto, 16 de Agosto 1990 e 6 de Junho 1991, Nos .90 17878 . 1 , 90 18040.7· e 9112214.3
INPt. MOO. 113 RF 1S73Z
BRITISH BIO-TECHNOLOGY LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS QÚE SÃO ANTAGONISTAS DO FACTOR DE ACTIVAÇÃO DE PLAQUETAS, POR EXEMPLO DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLE, E DE SEUS INTERMEDIÁRIOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para preparação de compostos de fórmula geral (I):
em que A é =N-, =CH- ou =CR A é -N=, -CH= ou -CR com 1 2 condição de que, quando um de A e A for um atomo de azoto, Λ outro de A e A é diferente de um átomo de azoto; R, R e R representam, independentemente, por exemplo 10 hidrogénio ou alquilo C -C ; B representa, por exemplo, -C(=O)-R 10 ou -C(=O)O-R , em que R é, por exemplo, alquilo c1“c18/ e de
seus sais de adição de ácidos e hidratos fãrmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis; os quais são antagonistas ao factor de activação de plaquetas (FAP) e são úteis no tratamento ou no melhoramento de várias lesões ou doenças induzidas pelo FAP (Factor de Activação de Plaquetas).
referido processo consiste, por exemplo, no tratamento de um composto representado pela fórmula geral (II):
com uma base adequada, seguido ral (III):
por um composto de fórmula ge-
em que L é cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sul foniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi.
-3Este invento relaciona-se em primeiro lugar com novos compostos que são antagonistas do factor de activação de plaquêtas.
Factor de Activação de Plaquetas (FAP) é um fosfolipi do bio-activo que tem sido identificado como colina de 1-0-hexade cil/octadecil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilo. 0 FAP é libertado pelas membranas das células e provoca uma gama de efeitos específicos e potentes em células alvo, resultando numa série de respostas fisiológicas que incluem hipertensão, trombocitopenia, bronquoconstricção, choque circulatório, e aumento da permeabilidade vascular (oedema/eritema). É sabido que estes efeitos fisiológicos ocorrem em muitas doenças inflamatórias e alérgicas e o FAP tem sido encontrado como estando envolvido num número dessas condições que incluem a asma, choque de endotoxina, glomerulonefrite, regulação imune, rejeição de transplantes, úlcera gástrica, psoríase, implantação de embriões e isquemia cerebral, do miocãrdio e renal. Deste modo os compostos do invento, devido às suas capacidades para antagonizar as acções do PAF, devem ser de valor no tratamento de qualquer das condições anteriores.
Compostos que têm vindo a ser descobertos como possuidores de actividade, como antagonista ao FAP, incluem compostos que são estruturalmente relacionados com a molécula de FAP como, derivados de glicerol (EP-A-0238202), e compostos heterocíclicos como tetra-hidrofuranos de 2,5-diarilo (EP-A-0144804) e derivados de imidazopiridinas (EP-A-0260613 e WO-A-8908653).
presente invento fornece novos derivados de amino-áci do substituídos úteis e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, e as suas utilizações farmacêuticas como antagonistas ao FAP.
-4De acordo com o primeiro aspecto do invento é fornecido um composto de fórmula geral (I);
em que:
A1 é =N-, =CH- ou =CR1-;
A2 é -N=, -CH= ou -CR2=;
. 1 2 com a condição de que, quando um de A e A for um atomo de
2 azoto, o outro de A e A é outro do que um atomo de azoto;
R representa hidrogénio, alquilo C1-Cg, alcenilo C2~Cg, halogéneo ou alcoxi C.-C^;
6
12. . . cada um de R e R mdependentemente representa hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, halogéneo, CN, CO2H, C02-alquilo C^”Cg, CONH2, CHO, CH2OH, CF3z alcoxi C^^-Cg, alquiltio C^-Cg,
SO-alquilo C.-Cr, SO -alquilo C-Cr, NH„, NHCOMe ou N0n ou R^ e x o 2 X b δ 2
R em conjunto com os átomos de carbono aos: quais eles estão ligados formam um anel fenilo fundido;
...
R representa hidrogénio, alquilo C-C,_ alcenilo C -C^, alcimlo X b 2 b
C2~C6, alcoxi C^-Cg, alquiltio 0.^-Cg, alcoxi C^-Cg(alquilo C1~Cg), alquiltio C^-Cg(alquilo C1~Cg), CF3, fenil(alquilo C^-Cg), cicloalquilo C3~Cg ou tiofenilo;
... . . .
R representa hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, alcinilo C -C^, CO-alquilo C-Cr, alquiltio C. -Ccf alquiltio C--C,_ (alquilo C^-Cg), alcoxi C^-Cg(alquilo C^-Cg), fenil(alquilo C^-Cg) ou tiofenilo;
... . . .
R representa hidrogénio, alquilo C^-Crf alcenilo C„-Cr, alcinilo X b 2 b
C2~Cg, CO-alquilo C^Cg, alcoxi C^-Cg(alquilo C1~Cg), CO2~alquil C1~Cg(alquilo C1-Cg), cicloalquilo C3-CQ, cicloalcenilo C4~C8 ou um grupo D em que D representa um grupo:
•(CH2)„
R8
R9
9 em que n é um inteiro desde 0 a 3, e cada um de R e R é independentemente hidrogénio, alquilo C^Cg, alcenilo C2~Cg, alcinilo
C-Cc, halogéneo, CN, CO_H, CO-alquilo C -C., CONH_, CHO, CH-OH, 2 b 22 X b 2 2
CFO, alcoxi C -Cr, alquiltio C -Cr, SO -alquilo C -C^, NH_ ou ó X b X b 2 X b 2
NHCOMe;
-66 7 cada um de R e R independentemente representa hidrogénio, alquilo c1“c6z alcenilo C2~Cg, alcinilo CO2~alquil C^^-Cg(alquilo C^-Cg) , alquiltio C^-Cg(alquilo C^-C^), alcoxi C^-Cg(alquilo C^-Cg), benziloxi(alquilo C^-Cg), uma cadeia lateral de um amino ácido que ocorre naturalmente ou um grupo D como definido acima;
6.5 ou R em conjunto com R e com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico, que contém azoto, de 5a 8 membros;
7 ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquilo C -C ;
o
B representa
a) um grupo ZR em que Z e -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)- ou -C(=S)ΟΛΟ
- e R·'' é alquilo C^-C^g, alcenilo C2-Ci8' alcinil° C2~C6'
C1~Cg(alquil C^-Cg) , alquiltio c -C (alquilo C^-Cg), alcoxi
C^-Cg(alcoxi C1~Cg alquilo C^-Cg), cicloalquilo C3-Cg, cicloalcenilo C -C , piridilo, um grupo D como definido acima ou um 4 o grupo DO(alquilo C^-Cg) em que D é como definido acima;
12 11 12 b) um grupo CONR R em que cada um de R e R e independentemente hidrogénio, alquilo ClC18' alcenilo C2~C18' alcinilo 11
C -C,, cicloalquilo C -Co, um grupo D como definido acima ou R z J o e Rx em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, que contém azoto, de 5 a 8 membros;
e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente e veterinalmente aceitáveis ou seus hidratos.
Aqui depois nesta especificação o termo composto” inclui sal ou hidrato a menos que o contexto indique de outra forma.
Como usado aqui o termo halogéneo ou a sua abreviaçao halo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.
Como usado aqui o termo alquilo C^-Cg refere-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm desde um a seis átomos de carbono. Ilustrativo destes grupos são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo e hexilo.
Como aqui usado o termo alquilo ci“ci8 refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia ramificada ou de cadeia linear que têm desde um a dezoito átomos de carbono. Ilustrativo destes grupos alquilo são metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, decilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, hexadecilo, heptadecilo, e octadecilo. Grupos com desde um a seis átomos de carbono podem ser preferidos.
isopropilo, neopentilo, pentadecilo,
Como usado aqui o termo alcenilo C -C refere-se a Δ Ό grupos de hidrocarbonetos de cadeia ramificada ou de cadeia linear que têm desde dois a seis átomos de carbono e têm em adição uma ligaão dupla, da esterioquímica de ou E ou Z quando aplicável. Este termo incluirá por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo.
Como usado aqui o termo alcenilo C2-Cig refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm desde dois a dezoito átomos de carbono e têm em adição uma ou mais ligações duplas, da esteoquímica de ou E ou Z quando
aplicável. Este termo incluirá por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, geranilo, e farnesilo. Grupos com desde dois a seis átomos de carbono podem ser preferidos.
Como usado aqui o termo alcinilo Co-C '· refere-se a > 2 o grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm desde dois a seis átomos de carbono em adição a uma ligação tripla. Este termo inclui por exemplo, etinilo, l-propinilo, 1- e 2-butinilo e 2-metil-2-propinilo.
>
Como usado aqui o termo alcoxi C^-Cg refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm desde um a seis átomos de carbono. Ilustrativo destes grupos alcoxi são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi e hexoxi.
Como usado aqui o termo alquiltio C^-Cg refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou de cadeia ramificada que têm desde um a seis átomos de carbono. Ilustrativo destes grupos alquilo são metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, neopentiltio e hexiltio.
Como usado aqui o termo cicloalquilo C -C refere-se 3 o a grupos alicíclicos que têm desde três a 8 átomos de carbono. Ilustrativo destes grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
i
Como usado aqui o termo cicloalcenilo C -Cg” refere-se a um grupo alicíclico que têm desde 4 a 8 átomos de carbono e têm em adição uma ou mais ligações duplas. Ilustrativo destes grupos são ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, e ciclo-octenilo.
Como usado aqui o termo amino ácido que ocorre naturalmente inclui alanina, arginina, aspargina, ácido aspãrtico, cistéina, cistina, ácido glutâmico, glicina, histidina, 5-hidroxil isina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofeno, tirosina, valina, ácido α-aminoadípico, ácido α-amino-n-butírico, 3,4-di-hidroxifenilalanina, homoserina, α-metilserina, ornitina, ácido pipecólico, e trioxina. Os amino ácidos podem ter as suas cadeias laterais protegidas por exemplo os grupos carboxilo do ácido aspártico, ácido glutâmico e do ácido α-aminoadípico podem ser esterefiçados (por exemplo como um éster de alquilo C -Cg), os grupos amino da lisina, ornitina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina podem ser convertidos a amidas (por exemplo como amidas de CO-alquilo C^-Cg) ou carbamatos (por exemplo como C(=0)-alquilo
C -C^ ou carbamato de C(=O)OCH„Ph), os grupos hidroxi de 5-hidro16 2 xilisina, 4-hidroxiprolina, serina, treonina, tirosina, 3,4-di-hidroxifenilalanina, homoserina, α-metilserina e tiroxina podem ser convertidos a éteres (por exemplo um éter de alquilo C^-Cg) ou ésteres (por exemplo um éster de C(=0)-alquilo C^-Cg) e o grupo tiol da cistéina pode ser convertido a tio-ésteres (por exemplo um tio-éster de C(=0)-alquilo C^Cg) .
Como usado aqui o termo anel heterocíclico que contém azoto refere-se a um anel alicíclico ou aromático que compreende um ou mais átomos de azoto e opcionalmente um ou mais outros heteroátomos. Ilistrativo destes aneis são pirrolidina, piperidina, hexametileno-imina, heptametileno-imina, morfolina e piperazina.
-ΙΟNos compostos deste invento, a presença de vários átomos de carbono assimétricos origina diastereoisómeros, cada um dos quais consiste em dois enanteómeros, com a esterioquímica R ou S apropriada de cada centro quiral. 0 invento é entendido como incluir todos estes diastereoisómeros, seus enanteómeros opticamente activos e suas misturas.
termo sal de adição de ácidos farmaceuticamente ou veterinalmente aceitável refere-se a um sal preparado pelo contacto de um composto de fórmula (I) com um ácido cujo anião é geralmente considerado adequado para consumo humano ou animal.
Exemplos de sais de adição de ácidos farmaceuticamente e/ou veterinalmente aceitáveis incluem os sais de hidrocloreto, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, maleato, succionato e tartarato.
Compostos preferidos incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível:
1
A representa =N-, =CH- ou =CR -;
2
A representa -N=, -CH=, ou -CR =;
R representa um átomo de halogéneo (por exemplo cloro) ou um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de halogéneo (por exemplo fluor) ou um átomo de hidrogénio;
R representa um atomo de halogeneo (por exemplo fluor) ou um átomo de hidrogénio;
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ (por exemplo metilo);
R4 representa um átomo de hidrogénio;
. .
R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo
C -CL· (por exemplo metilo ou propilo), um grupo alcenilo C -C^ lo 2 o (por exemplo alilo) ou um grupo CC^-alquil C^-Cg (alquilo C^-Cg) (por exemplo metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo ou t-butiloxicarbonilmetilo);
g
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl-C6 (por exemplo metilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou
2-metilpropilo), um grupo alcenil C2“C5 (Por exemplo alilo), um grupo CO2-alquil c-j_-cg (alquilo C^-Cg) (por exemplo 3-propionato de etilo), alquiltio C^-Cg (alquilo C^-Cg) (por exemplo metiltioetileno), a cadeia lateral de um amino ácido que ocorra natural5 6mente ou um grupo D, ou R e R , e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico que contém azoto, de 5 a 8 membros (por exemplo pirrolidina);
R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo g
alquilo c-i_-c6 (por exemplo metilo) , ou em conjunto com R e com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados forma um anel de cicloalquilo C -C (por exemplo ciclo-hexilo);
o g
quando R representar a cadeia lateral de um amino ácido que ocorre naturalmente a estereoquímica preferida do átomo 6 7 de carbono ao qual R e R estão ligados é a mesma da do amino ácido que ocorre naturalmente;
n representa um inteiro de 0 ou 1;
θ
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^-Cg (por exemplo metoxi);
„ - .
R representa um atomo de hidrogénio;
Z representa um grupo -C(=0)- ou um grupo -C(=0)0-;
R representa um grupo alquilo C -C (por exemplo x lo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo ou terc-butilo), um grupo alcenilo C -C_θ (por exemplo alilo); um 2 lo grupo alcoxi C^-ϋθ (alquilo C^C^) (por exemplo 2-etoxietilo, l-metil-2-metoxietilo, um grupo alcoxi (alcoxi Ci-C6 alquilo C^^-C^) (Por exemplo 2-(2-etoxietoxietilo) , um grupo D ou um grupo DO (alquilo C1~C6) (por exemplo 2-benzoxietilo);
R representa um grupo alquilo C^Cg (por exemplo metilo) ou um grupo piridilo (por exemplo 2-piridilo), ou em 12 conjunto com R e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados forma um anel heterocíclico que contém azoto, de 5 a 8 membros (por exemplo pirrolidina ou morfolina; e
R representa um átomo de hidrogénio.
Compostos particularmente preferidos incluem aqueles em que, independentemente ou em qualquer combinação compatível:
A representa -N=;
A representa =CH-;
R representa um átomo de halogéneo (por exemplo cloro) ou um átomo de hidrogénio;
-131
R representa um atomo de hidrogénio;
R representa um atomo de hidrogénio;
R representa um grupo alguilo C-L-Cg (por exemplo metilo);
R representa um atomo de hidrogénio;
R reprsesenta um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo c-j_-cg (por exemplo metilo ou propilo) , um grupo alcenilo C2~C6 (por exemplo alilo) ou um grupo CC^-alquil C^-Οθ (alquilo C-C_) (por exemplo metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo ou t-butiloxicarbonilmetilo);
g
R representa um grupo alquilo C^-Cg (por exemplo metilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou 2-metilpropilo), um grupo alcenilo c2~cq (P°r exemplo alilo), um grupo CO2~alquil C^-Cg (alquilo C^-Cg) (por exemplo 3-propionato de etilo) , grupo alquiltio C1~Cg (alquilo C^-Cg) (por exemplo metiltioetileno) ou a cadeia lateral de um amino ácido que ocorra naturalmente;
R representa um átomo de hidrogénio;
quando R6 representar a cadeia lateral de um amino ácido que ocorre naturalmente a estereoquímica preferida do átomo de carbono ao qual o R e o R estão ligados é a mesma da do amino ácido que ocorre naturalmente;
n representa um inteiro de 1;
g
R representa um átomo de hidrogénio;
-149 , .,.
R representa um atomo de hidrogénio;
B represeta um grupo ZR ;
Z representa um grupo -C(=0)-;
R representa um grupo alquilo c1~c18 (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo ou terc-butilo), um grupo alcenilo C -C, θ (por exemplo alilo), um
2, lo grupo alcoxi C^-Cg (alquilo C^Cg) (por exemplo 2-etoxietilo, l-metil-2-metoxietilo), grupo alcoxi C^Cg (alcoxi C^Cg alquilo Ci~Cg) (por exemplo 2-(2-etoxietoxietilo), um grupo D ou um grupo DO (alquilo C^-Cg) (por exemplo 2-benzoxietilo).
Cadeias laterais preferidas de amino ácidos que ocorrem naturalmente incluem cadeias laterais de alanina, valina, isoleucina, leucina, fenilalanina, tirosina, serina, metionina, e ácido aspártico.
Exemplos de compostos incluem:
1. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonilglicina,
2. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2,2-dimetilglicina,
3. Éster de metilo do ácido N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-l-aminociclo-hexanocarboxílico,
4. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-2-fenilglicina,
5. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-valina,
6. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina,
7. Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
8. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-D-leucina,
9. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-norleucina,
10. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
11. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-metil-L-tirosina,
12. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina,
13. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina,
14. Éster de etilo N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
15. Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
16. Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina,
17. Éster de dietilo do ácido N-4-(lH-metilbenzimidazol ilmetil)fenilsulfonil-L-aspártico,
18. Éster de isopropilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazololmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
19. Éster de n-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
20. Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-alanina,
21. Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
22. Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
23. Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilme til)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
24. Metilamida de N-4-(ΐΉ-2-metilbenzimidazolilmetil)fe nilsulfonil-L-isoleucina,
25. Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilabenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
26. 2-Piridilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
-1727. Morfolinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
28. Pirrolidinoamida de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
29. Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-prolinilo,
30. Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-prolinilo,
31. (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
32. (A) Éster de metilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
33. (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-fenilalanina, (B) Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
34. (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina,
-18(B) Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina,
35. (A) Estes de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
36. (A) Éster de n-propilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (b) Éster de n-propilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
37. (A) Éster de alilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de alilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimiazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
38. (A) Éstes de i-propilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de i-propilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
39. (A) Éster de n-butilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de n-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
-1940. (A) Éster de l-metilpropilo de N-4-(3H-2-metilimida zo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de l-metilpropilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
41. (A) Éster de benzilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
42. (A) Éster de 2-etoxietilo de N-4-(3H-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de 2-etoxietilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
43. (A) Éster de 2-benzoetilo de N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de 2-benzoetilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
44. (A) Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(lH-2-me tilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
45. (A) Éster de 2-(2-etoxietoxi)etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
-20(B) Éster de 2-(2-metiletoxi)etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
46. (A) Éster de etilo de N-4-(3H-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina, (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
47. (A) Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-metionina, (B) Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-metionina,
48. (A) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
49. (A) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
50. N-4-(ΙΗ-2-metilbenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino4-metilpentano,
51. (A) N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulf onil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
-21(Β) Ν-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmet.il) fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
52. Éster de metilo de N-metilo-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
53. (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
54. Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazo lilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
55. (A) Éster de etilo N-metil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo N-metil-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
56. (A) Éster de i-propilo N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de i-propilo de N-metil-N-4-(1H-2-meti1imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
57. (A) Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
-2258. (A) Éster de benzilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de benzilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
59. (A) Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
(B) Éster de etilo de N-alil-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
60. (A) Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-alil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-Lleucina,
61. (A) Éster de metilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina, (B) Éster de metilo de N-metil-N-4-(1H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
62. (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina, (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
63. (A) Morfolinoamida de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
(B) Morfolinoamida de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
64. Éster de etilo de N-propil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
65. Éster de etilo de N-propil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
66. Éster de etilo de N-propil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
67. (A) N-Metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano, (B) N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
68. (A) Éster de etilo de N-t-butiloximetil-N-4-(3H-2metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N- 4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
69. (A) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
70. (A) Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
(B) Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
71. (A) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, (B) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(1H-2metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina.
Compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através de qualquer método adequado conhecido no ramo e/ou através do processo seguinte, que por si só forma parte do invento.
De acordo com um segundo aspecto do invento, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido anteriormente, o processo compreende:
(a) o tratamento de um derivado de imidazole representado pela fórmula geral (II)
R2
II ,1 ,2 π1 π2 π3 em que A , A , R , R e R com uma base adequada (e.g sio, hidróxido de potássio seguido por um composto de são como definidos para a fórmula (I), hidreto de sódio, hidreto de potásou bis(trimetilsilil)amida de sódio), fórmula geral (III)
III
5 6 7 . .
em que R, R , R , R , R , e B são como definidos para a fórmula geral (I), e L é cloro, bromo, iodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou trifluorometanosulfoniloxi; ou (b) o tratamento de um composto de diamino substituído de fórmula geral (IV)
1 em que A , A , R, R , na fórmula geral (I),
4 5 6 7
R,R,R,R,R,eB são como definidos com um ácido carboxílico de fórmula geral (V)
R3CO Η V . .
em que R e como definido para a formula geral (I), ou um seu derivado adequado; e (c) opcionalmente, depois do passo (a) ou do passo (b), converção, em um ou numa série de passos, de um composto de fórmula geral (I) num outro composto de fórmula geral (I).
A reacção do passo (a) pode por preferência ser conduzida num solvente aprótico (e.g. tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou acetonitrilo) para originar compostos de fórmula geral (I). No caso quando um derivado de imidazole substituído não simetricamente for usado a reacção pode originar uma mistura isomérica, que é separada por cromatografia para originar compostos de fórmula geral (I).
No passo (b), derivados de fórmula geral (V), que são substratos incluem haletos ácidos de fórmula geral ácidos carboxílicos de adequados para a reacção (VI)
R3CO2X (VI) . .
em que R é como definido na fórmula geral (I) e Xe fluor, cloro, bromo ou iodo, anidridos ácidos de fórmula (VII) (R3CO)2O (VII) . . .
em que R e como definido na formula geral (I), tnalquilorto-esteres de fórmula geral (VII)
-27R~ „3 em que R e alquilo C^-Cg
OR
OR
-OR
(VIII) como definido para a fórmula geral (I) ou sais de éter de imino de fórmula geral e R (IX)
NH tt
OR
HX (IX)
13 .
em que R e como definido para a formula geral (I), R e alquilo C^-Cg e X é fluor, cloro, bromo, ou iodo. Ácidos carboxílicos de fórmula geral (V), haletos ácidos de fórmula (VI), anidridos ácidos de fórmula (VII), trialquilorto-ésteres de fórmula geral (VIII) e sais de éter de imino de fórmula geral (IX) são adequados no ramo ou podem ser preparados através de métodos que são análogos para aqueles que são peritos no ramo.
Por meio do passo (c) os compostos de fórmula geral (I) 11 12 11 12 em que B e um grupo CONH R em que R e R são como definidos para a fórmula (I), podem ser preparados através dos métodos seguintes;
i) por tratamento de um composto de fórmula geral (I) _ 10 10 x em que B e um grupo CO2R em que R e um grupo benzilo com hidrogénio, na presença de um catalizador de metal nobre (e.g. 10
-28% de paládio em carvão mineral) para originar um ácido carboxíli„ , 11 12 co que e depois tratado com uma amina de formula geral HNR R na presença de um reagente de acouplamento (e.g. 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida);
ii) por tratamento de um composto de fórmula geral (I)
10 ... em que B e um grupo CO2R , em que R e um alquilo inferior com uma amida de dimetilalumínio de fórmula geral (X) (Me)2A1NR11R12 (X)
12 . .
em que R e R são como definidos na formula geral (I), que e preparado in situ a partir de trimetilalumínio e uma amina de fórmula geral HNR11R12.
Também por meio do passo (c) alguns compostos de 10 10 formula geral (I) em que B e um grupo CO?R em que R e como definido para a fórmula geral (I) ou um grupo CONR R em que 11 12 _ .
R e R sao como definido para a formula geral (I) mas não sao átomos de hidrogénio, podem ser preparados por tratamento de um 5 _ _ , composto de formula geral (I) em que R e hidrogénio, com base a seguir por um electrófilo de fórmula geral (XI)
LR5 (XI) . .
em que R e como definido para a formula geral (I) mas não e um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído, e L é cloro, bromo, iodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou trifluorometanosulfoniloxi. Electrófilos de fórmula geral (VII) estão disponíveis no ramo ou podem ser preparados através de procedimentos conhecidos para aqueles que são peritos no ramo.
Também por meio do passo (c) alguns compostos de , .
fórmula geral (I) em que R é como definido para a fórmula geral . . 10 (I) mas não e um átomo de hidrogénio, B e um grupo CO~R em que 10
R é como definido para a fórmula geral (I) ou um grupo
12 11 12 . .
CONHR R em que R e R são como definido para a formula geral (I) mas não são átomos de hidrogénio, podem ser preparados através de tratamento de um composto de fórmula geral (I) em que . . .
R é um átomo de hidrogénio com uma base adequada (e.g. bis(tnme tilsilil)amida de sódio) num solvente aprótico (e.g. tetra-hidro. 4 4 furano) seguido por um electrófilo de formula geral LR em que R é alquilo C -Cg, alcenilo alcinilo c3_6/ C02~alquilo
C1~C, alquiltio C^-Cg (alquilo C^-Cg) , alcoxi C^-Cg (alquilo C1~Cg) ou fenil (alquilo C2.~C^) e L é cloro, bromo, iodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou trifluorometanosulfoniloxi ou por um electrófilo de dissulfureto de alquilo C^-Cg ou electófilo de dissulfureto de fenilo. Electrófilos de fórmula geral LR^ e electófilos de dissulfureto estão disponíveis no ramo ou podem ser preparados por métodos análogos aqueles conhecidos no ramo.
Derivados de imidazole de fórmula geral (II) podem ser preparados por um número de métodos. 0 primeiro método involve o tratamento de uma 1,2-diamina de fórmula geral (XII)
1 2 . .
em que A , A , R e R sao como definidos para a formula geral (I), com um ácido carboxílico de fórmula geral (V), um haleto
ácido de fórmula geral (VI), um anidrido ácido de fórmula geral (VII), um trialquilorto-éster de fórmula geral (VIII) ou um sal de éter de imino de fórmula geral (IX).
1,2-Diaminas de fórmula geral (XII) estão disponíveis no ramo ou podem ser preparadas por redução de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII)
XIII
12 em que A , A , R e R são como para a formula geral (I), por exemplo na presença de hidrogénio e um catalizador, como paládio ou platina.
1,2-Nitroaminas de fórmula geral (XIII) estão disponíveis no ramo ou podem ser preparadas por métodos análogos daqueles que são conhecidos no ramo.
Num segundo método, derivados de imidazole de fórmula geral (II) podem ser preparados por tratamento de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XIV)
-31em que A , A , geral (I) , com ácido acético).
R1, Rz e RJ são como definidos para a fórmula um agente de redução adequado (e.g. estanho em
1,2-Nitroamidas de fórmula geral (XIV) podem ser preparadas por tratamento de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII) com um ácido de fórmula (I), num solvente aprótico na presença de uma base adequada como, por exemplo, trietilamina. Em alternativa, a reacção pode ser conduzida utilizando um anidrido . 3 . .
acido de formula geral (VII) em que R e como definido para a fórmula geral (I).
Um outro precedimento para a preparação de 1,2-nitroamidas de fórmula geral (XIV) envolve a reacção de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII) com um ácido carboxílico de fórmula 3 . .
geral (V), em que R e como definido para a formula geral (I), na presença de um reagente de acouplamento (e.g. 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida).
Compostos de fórmula geral (III) podem ser preparados por tratamento de uma amina de fórmula geral (XV)
XV
6 7 · em que R , R , R e B são como definidos para a fórmula (I), com um haleto de sulfonilo de fórmula geral (XVI) geral
XVI
em que R e R' é como definido para a formula geral (I), L e cloro, bromo, iodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou trifluorometanosulfoniloxi e Hal é um haleto (e.g. fluor, cloro ou bromo), na presença de uma base adequada (e.g. trietilamina). Aminas de fórmula geral (XV) e haletos de sulfonilo de fórmula geral (XVI) são conhecidos no ramo ou podem ser preparados por métodos conhecidos no ramo.
1,2-Diaminas substituídas de fórmula geral (IV) podem ser preparadas por redução de uma 1,2-nitroamina substituída de fórmula geral (XVII)
g g *y em que Ax, A , R, R1, R , R4, R , R°, Rz, e B são como definidos para a fórmula geral (I), por exemplo na presença de hidrogénio e um catalizador como paládio ou platina.
1,2-Nitroaminas substituídas de fórmula geral (XVII) podem ser preparadas por um número de métodos. 0 primeiro destes métodos envolve o tratamento de um composto nitro de fórmula geral (XVIII)'
XVIII
12 . .
em que A , A , R , e R são como definidos para a formula geral (I) e G é halo ou alcoxi C^-Cg, é tratado com um composto amino de fórmula geral (XIX)
XIX em que R, r\ R^, r\ r? e B são como definido para a fórmula geral (I). Compostos nitro de fórmula geral (XVIII) estão desponíveis no ramo ou podem ser preparados por métodos análogos aqueles conhecidos no ramo. Compostos amino de fórmula geral (XIX) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula geral (III) com hexametilenotetramina seguido por tratamento com ácido clorídrico etanólico por tratamento sequencial de um composto de fórmula geral (III) com azida de sódio seguido por ou trifenilfosfina ou hidrogenação sobre um catalizador adequado.
Um segundo procedimento para a preparação de 1,2-nitroaminas substituídas de fórmula geral (XVII) envolve a redução de um composto nitro-imino de fórmula geral (XX)
em que A , A , R, R , R , R , R , R , R e B são como definidos na fórmula geral (I), por exemplo na presença de hidrogénio e um catalizador como paládio ou platina.
Os compostos imino-nitro de fórmula geral (XX) podem ser preparados por tratamento de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII) com um derivado carbonilo substituído de fórmula geral (XXI) '
B
R7
XXI
6 7 em que R, R , R , R e B . .
e R e como definido na são como definidos na fórmula geral (I) fórmula geral (I) mas não é um grupo
alquiltio C^-Cg. Derivados de carbonilo substituídos de fórmula geral (XXI) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula geral (III) com um agente de oxidação (e.g. sulfóxido de dimetilo).
Em alternativa 1,2-nitroaminas substituídas de fórmula 4 geral (XVII) em que R e hidrogénio podem ser preparadas por redução de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XXII)
XXII
1 g em que Ax, K, R, R^, R , R , R , Rz e B são como definidos para a fórmula geral (I), com um agente de redução de hidreto de metal adequado como, por exemplo, hidreto de alumínio de lítio.
As 1,2-nitroamidas de fórmula geral (XXII) podem ser preparadas por acouplamento de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII) com um cloreto ácido de fórmula geral (XXIII)
XXIII
6 7 . .
em que R, R , R , R e B são como definidos na formula geral (I), num solvente aprótico e na presença de uma base adequada como, por exemplo, trietilamina. Em alternativa, a reacção pode ser conduzida utilizando um anidrido ácido de fórmula geral (XXIV)
XXIV
6 7 · .
em que R, R , R , R e B são como definidos para a formula geral (I). Um outro procedimento para a preparação de 1,2-nitroamidas de fórmula geral (XXII) envolve a reacção de uma 1,2-nitroamina de fórmula geral (XIII) com um ácido carboxílico de fórmula geral (XXV)
XXV
6 7 . .
em que R, R , R , R , e B são como definidos na fórmula geral (I), na presença de um agente de acouplamento (e.g. 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida). Cloretos ácidos de fórmula geral (XXIII), anidridos ácidos de fórmula geral (XXIV) e ácidos carboxílicos de fórmula geral (XXV) podem ser preparados a partir de derivados de carbonilo de fórmula geral (XXI) em que R e hidrogénio, através de procedimentos conhecidos daqueles que são peritos no ramo.
Os solventes apropriados empregues nas reacções anteriores são solventes em que os reagentes são solúveis mas não reagem com os reagentes. Os solventes preferidos variam de reacção para reacção e são rapidemente reconhecidos para um que é perito normal no ramo.
Compostos de fórmula geral (II), (III) e (IV) são intermediários valiosos na preparação de compostos de fórmula geral (I), como são outros novos compostos especificamente e genericamente descritos aqui. De acordo com um terceiro aspecto do invento, fornece-se um composto de fórmula geral (II). De acordo com um quarto aspecto do invento, fornece-se um composto de fórmula geral (III). De acordo com um quinto aspecto de invento, fornece-se um composto de fórmula geral (IV). De acordo
com um sexto aspecto do invento, fornece-se um composto de fórmula geral (XVII).
Este invento também se relaciona com um método de tratamento para o paciente (ou animais que incluem animais mamíferos criados em quintas, para carne, ou para comércio ou como animais de estimação) que sofrem de lesões ou de doenças que podem ser atribuídas ao FAP como previamente descrito, e mais especificamente, um método de tratamento que envolve a administração de antagonistas de FAP de fórmula geral (I) como ingrediente activo. Em adição ao tratamento de animais de sangue quente como ratos, ratazanas, cavalos, gado, porcos, carneiros, cães, gatos, etc., os compostos do invento são eficazes no tratamento de humanos.
De acordo com um sétimo aspecto do invento fornece-se um composto de fórmula geral (I) para ser utilizado em humanos ou medecina veterinária particularmente no manejo de lesões induzidas pelo FAP; compostos de fórmula geral (I) podem ser usados entre outras coisas para a redução de inflamação e da dor, para corrigir as alterações ou lesões repiratórias, cardiovasculares, e intravasculares, e para regular a activação ou a coagulação de plaquetas, para a correcção da hipertensão durante o choque, da patogenia da deposição de complexos imunes e contracções suaves musculares.
De acordo com um oitavo aspecto do invento é fornecido a utilização de um compostos de fórmula geral (I) na preparação de um agente para o tratamento de lesões induzidas pelo FAP; e/ou tratamento de inflamação como artrite rematóide, osteoartrite e inflamação do olho, lesão cardiovascular, trombocitopenia, asma, choque de endotoxina, glomerulonefrite, regulação imune, ulcera
-40gástrica, rejeição de transplantes, psoríase e isquemia cerebral, do miorcãdio e renal.
Compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por pulverizador de inalação ou rectalmente em formulações de dosagens unitárias que .' contêm suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, convencionais. 0 termo parenteral como usado aqui inclui, injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intraesterna ou técnicas de infusão.
»
De acordo com um nono aspecto do invento fornece-se uma formulação farmacêutica ou veterenária que compreende um composto de fórmula geral (I) e um suporte farmaceuticamente e/ou veterinalmente aceitável. Um ou mais compostos de fórmula geral (I) podem estar presentes em associação com um ou mais suportes e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente e/ou veterinalmente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. As composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula geral (I) podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
Composições pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no ramo para a manufactura de composições farmacêuticas e estas compsições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo que ,1 consiste em agente adoçantes, agentes de gosto, agentes de cor e agentes conservantes de modo a fornecer preparações gostosas e finas. Comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a manufactura de comprimidos. Estes excipientes
-41podem ser por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintagração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico, agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas de desintegração retardada e de absorção na via gastro-intestinal e por conseguinte fornecer uma acção retardada durante um periodo mais longo. Por exemplo, um material de tempo retardado como monoestearato ou distearato de glicerilo pode ser empregue.
Formulações para utilização oral podem também ser apresentadas em cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite.
Suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para a manufactura de suspensões aquosas. Estes excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma de acácia; agentes de humidificação ou de dispersão podem ser um fosfareto que ocorre naturalmente, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alcileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia comprida, por exemplo heptadeca-etileno-oxietanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres
-42parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo, ou n-propilo, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes de gosto, e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes activos num óleo vegetal, por exemplo óleo de arachis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool de cetilo. Agentes adoçantes como aqueles indicados acima, e agentes de gosto podem ser adicionados para originar preparações orais gostosas. Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água fornece o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou de humidificação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de humidificação ou de dispersão e de suspensão adequados são exemplificados naqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, de gosto e de cor, podem também estar presentes.
Composições farmacêuticas do invento podem também estar presentes na forma de emulsões de óleo em água. A fase de óleo pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de arachis, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou suas misturas. Agentes de emulsão adequados podem ser gomas que ocorrem
-43naturalmente, por exemplo goma de acácia ou goma de tragacanta, fosfaletos que ocorren naturalmente, por exemplo feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e agentes de gosto.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno-glicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem também conter um demulcente, um agente conservante e de gosto e de cor. As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões oleaginosas ou aquoasa injectáveis esterelizadas. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com os antecedentes conhecidos usando aqueles agentes de dispersão ou de humidificação e de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injectãvel e esterelizada pode também ser uma solução ou suspensão injectável esterelizada num diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butano-diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Em adição, óleos fixos, esterelizados são convencionalmente empregues como um solvente ou um meio de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos gordos como ácido oléico encontra utilização na preparação de injectáveis.
Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser administrados na forma de supositórios para adminstração rectal da droga. Estas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritável adequado que é sólido a
44temperaturas normais mas líquido à temperatura rectal e por conseguinte funde no recto para a libertação da droga. Estes materiais são manteiga de coco e polietileno-glicois.
Para aplicação tópica na pele os compostos de fórmula geral (I) podem ser feitos num creme, unguento, jeleia, solução ou suspensão, etc. Formulações em creme ou em unguento que podem ser usadas para a droga são formulações convencionais bem conhecidas no ramo, por exemplo, como descrito em livros de texto padrão de farmacêuticos como British Pharmacopeia.
Para aplicações tópicas ao olho, compostos de fórmula geral (I) podem estar na forma de uma solução ou suspensão num veículo aquoso ou não aquoso esterelizado adequado. Aditivos, por exemplo tampões, conservantes que incluem agentes bactericidas e fungicidas, como acetato ou nitrato de mercúrio de fenilo, cloreto de benzalcónio ou cloro-hexidina, e agentes de espessamento como hipromelose podem ser incluídos.
Compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados parenteralmente num meio esterilizado. A droga, dependente do veículo e da concentração usada, pode ou ser suspensa ou dissolvida no veiculo. Vantajosamente, adjuvantes como um anastético local, conservante e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo.
Compostos de fórmula geral (I) podem ser usados para o tratamento das vias respiratórias por administração nasal ou bucal de, por exemplo, aerrossóis ou pulverizadores que podem dispersar o ingrediente activo farmacológico na forma de um pó, na forma de gotas de um solução ou suspensão. Composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó normalmente contêm, em adição ao ingrdiente activo, um propulsor líquido com um ponto
-45de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejado, adjuvantes, como surfactantes e/ou diluentes aniónicos ou não iónicos sólidos ou líquidos. Composições farmacêuticas em que o ingrediente activo farmacológico está numa solução contém, em adição a isto, um propulsor adequado, e além disso, se necessário, um solvente e/ou um estabelizador adicional. Em vez do propulsor, ar comprimido pode também ser usado, sendo possível para isto produzir como pretendido, por meio de um despositivo de expanção e de compressão.
Níveis de dosagem da ordem desde cerca 0,1 mg a cerca de 140 mg por kilograma de peso corporal por dia, são úteis no tratamento de condições indicadas acima (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). Por exemplo, a inflamação pode ser eficazmente tratada por administração de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg de composto por kilograma de peso corporal por dia (cerca de 1,0 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia). A dosagem empregue para administração tópica será, naturalmente, dependente da dimensão da área a ser tratada. Para os olhos, cada dose estará tipicamente na gama desde cerca de 10 a cerca de 100 mg de droga.
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais de suporte para a produção de uma forma de dosagem simples variará dependendo do hospedeiro a ser tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, a formulação pretendida para administração oral a humanos pode conter desde 0,5 mg a 5 mg de ingrediente activo comprimido com uma quantidade apropriada e conveniente de material de suporte que pode variar desde cerca de 5a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de dosagem unitárias geralmente conterão entre desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.
-46Deve ser entendido, contudo, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma série de factores incluindo a actividade do compostos específico, da idade, do peso corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do tempo de administração, da via de administração, da razão de excreção, da combinação da droga e da gravidade da doença particular sujeita a terapia.
Descobrui-se que os compostos de fórmula geral (I) exibem in vitro actividades antagonistas em relação ao FAP. Compostos de fórmula geral (I) inibem funções induzidas pelo FAP em ambos níveis celular e de tecido por modificação da ligação do FAP aos seus receptores específicos. A capacidade dos compostos de fórmula geral (I) para inibir o FAP ao seu sítio de ligação específica em membranas de plasma de plaquêtas humanas foi medida de acordo com o Exemplo 1 Farmacológico. A capacidade dos compostos de fórmula geral (I) para inverter a hipotensão causada por infusão de FAP em ratos foi medida de acordo com o Exemplo 2 Farmacológico.
Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas não devem ser entendidos como limitadores do seu âmbito em qualquer forma.
As abreviações seguintes foram usadas nos Exemplos:
DCM - Diclorometano DIPE - Di-isopropil-éter DMF - N,N-Dimetilformamida NBS - N- Bromosucciniomida THF - Tetra-hidrofurano
-$ΊExemplo 1
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonilglicina
(a) Cloreto de 4-Bromometilfenilsulfonilo
A uma solução de cloreto de p-toluenosulfonilo (50 g; 0,26 mol) em'benzeno (150 ml) e de NBS (46,7 g; 0,26 mol) aquecida ao refluxo foi adicionado 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (100 mg). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 horas e deixada arrefecer à temperatura ambiente . 0 precipitado branco de succinimida que se formou foi separado e descarregado. O filtrado foi retirado em DCM (200 ml) e foi lavado com água (3 x 100 ml) seguido por salmoura (100 ml) e seco sobre sulfato de sódio anidro. Filtração, concentração e subsequente cristalização (a partir de DIPE) originou em duas colheitas o cloreto de 4-bromometilfenilsulfonilo (46,3 g; 66 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 75 - 76°C
-48 — deltaH (250 MHz, CDC13) 8,02 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz); 4,52 (2H, s).
(b) Éster de metilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-glicina
A uma solução de trietilamina (13,3 ml; 0,096 mol) em THF seco (150 ml) foi adicionado hidrocloreto de éster de metilo de glicina em pó (6,0 g; 0,048 mol) numa porção. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 0,5 h e cloreto de 4-bromo metilfenilsulfonilo em pó (12,9 g; 0,048 mol) foi adicionado numa porção. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Cloreto de amónio saturado (100 ml) foi adicionado e a mistura extractada com acetato de etilo (3 x 100 ml), os orgânicos secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O óleo resultante foi cromatografado (sílica : hexano:acetato de etilo 1:2) para originar éster de metilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonilglicina (4,6 g; 28 %) na forma de um óleo amarelo claro.
delta„ (250 MHz, CDC1J 7,80 (2H, d); 7,44 (2H, d);
H J
5,66 - 5,60 (1H, m); 4,43 (2H, s); 3,79 (2H, d); 3,58 (3H, s).
(c) Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonilglicina
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60 %) (204 mg; 5,1 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 2-metilbenzimidazole (637 mg; 4,8 mmol) em THF seco (25 ml) sob argon à tempera tura ambiente. Depois de 1 h uma solução éster de metilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonilglicina (820 mg; 2,6 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 8 h e cloreto de amónio saturado (60 ml) foi adicionado e o produto foi extractado com acetato de etilo (3 x 60 ml). As camadas orgânicas
-49combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente removido. Cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio) originou éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonilglicina (193 mg; 20 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 135°C
Análise calculada para CLθΗΊnN_SO..0,9 H„O io 3 4 z
Necessita C 55,49 H 5,38 N 10,78
Encontrada C 55,48 H 5,05 N 10,70
i.v. (KBr) -1
1740, 1325 , 1150 cm
delta„ (250 MHZ, CDCl_) 7,82 - 7,68 (3H, m); 7,30 H 3
7,14 (5H, m); 5,65 - 5,50 (1H, m); 5,37 (2H, s); 3,78 (2H, d, J 5,2 Hz); 3,59 (3H, s); 2,56 (3H, s).
-50Exemplo 2
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-2,2-dimetilglicina
(a) Hidrocloreto de éster de metilo de 2,2-dimetilglicina
A uína solução agitada de 2,2-dimetilglicina (10,0 g; 0,097 mol) em metanol (200 ml) foi adicionado cloreto de trimetilsililo (37 ml; 0,29 mol). Depois agitação à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi evaporada até à secura para originar o hidrocloreto do éster de metilo de 2,2-dimetilgli cina em bruto na forma de um sólido branco que foi usado directamente no passo seguinte.
delta„ (250 MHz, CDo0D) 4,80 (2H, s largo); 3,81 (3H,
Π J
s) ; 1,49 (6H, s).
-51(b) Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2,2-dimetilglicina éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2,2-dimetilglicina foi preparado pelo método do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de metilo de 2,2-dime tilglicina em bruto.
Sólido cristalino branco (20 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 200°C (dec.)
Análise calculada para C H N3SC>4
Necessita C 58,26 H 5,92 N 10,19
Encontrada C 58,21 H 5,71 N 9,93
i.v. (KBr)
1735, 1325 cm delta„ (250 MHz, ri
7,10 (5H, m); 5,39 (3H, s
1,43 (6H, s).
CDC13) 7,85 - 7,72 (3H, m); 7,31 largo); 3,64 (3H, s); 2,57 (3H, s);
Exemplo 3
Éster de metilo do ácido N-4-(lH-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-l-aminociclo-hexanocarboxílico
éster de metilo do ácido N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-l-aminociclo-hexanocarboxílico foi preparado pelo método do Exemplo 2 a partir do ácido 1-aminociclo-hexanocarboxilíco.
Sólido cristalino branco (26 % de rendimento para o φ último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 226°C (sub.)
Análise calculada para C H^N.^. 0,9 Η2<9
Necessita C 60,35 H 6,34 N 9,18
Encontrada C 60,29 H 5,98 N 9,10
i.v. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm”1
delta„ (250 MHz, CDC1.) 7,84 - 7,73 (3H, Itl) ; 7,32 H d
7,13 (5H, m) ; 5,40 (2H, s) ; 4,80 (1H, s) ; 3,49 (3H, s); 2,57 (3H, s); 1,90 - 1,78 (4H, m) ; 1,50 - 1,23 (6H, m) .
Exemplo 4
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-2-fenilglicina
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-2-fenilglicina foi preparado pelo método do Exemplo 2 partindo de L-2-fenilglicina.
Sólido cristalino branco (42 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio): p.f. 50°C
Análise calculada para C24H23N3SO4· 0,8 H2O
Necessita C 62,13 H 5,34 N 9,06
Encontrada C 62,19 H 5,26 N 8,81
i.v. (KBr) 1740, 1325, 1160 cm-1
-54 —
deltaH (250 MHz, CDCl3) 7,79 - 7,73 (1H, m); 7,65 7,58 (2H, m) ; 7,32 - 6,98 (10H, m); 5,83 (1H, d, J 7,0 Hz); 5,32 (2H, s); 5,08 (1H, d, J 7,0 Hz) ; 3,55 (3H, S); 2,56 (3H, S).
Exemplo 5
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-valina
(a) éster de metilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-valina
A uma solução de éster de metilo de L-valina (2,2 g; 0,019 mol) e de trietilamina (3,2 ml; 0,023 mol) em THF seco (75 ml) foi adicionado a cloreto de 4-bromometilfenilsulfonilo (5,5 g; 0,020 mol) numa porção. A mistura foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etilo (150 ml), lavado com água (2 x 80 ml) e salmoura (80 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. Cromatografia (sílica: hexano:acetato de etilo 1:2) originou éster de metilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-valina (4,1 g; 76 %) na forma de um óleo amarelo claro.
-55delta„ (250 Mhz, CDC1_) 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,52
H J (2H, d, J 8,3 Hz); 5,05 (1H, d, J 10,1 Hz); 4,63 (2H, s); 3,76 (1H, m) ; 3,44 (3H, s); 2,06 (1H, m); 0,97 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz).
(b) Éster de metilo de N-4-(lH-Metílbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-valina
Bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1M em THF: 15,5 ml; 0,015 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilbenzimidazole (1,86 g; 0,014 mol) em THF seco (80 ml) sob argon à temperatura ambiente. Depois de 10 min, uma solução de éster de metilo de Ν-4-bromofenilsulfonil-L-valina (4,0g; 0,014 mol) em THF (25 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre DCM (200 ml) e água (60 ml). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. Cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) seguido por cristalização a partir de acetato de etilo originou o éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-valina (0,48 g; 8 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 189°C
Análise calculada para c2iH25N3SO4 Necessita C 60,70 H 6,06 N 10,11 Encontrada C 60,50 H 6,11 N 9,88
delta„ n (250 MHz, cdci3) 8,20 (1H, d largo); 7,72 (2H
d, J 8,4 Hz); 7, 56 (1H, m) ; 7/33 (1H, m); 7,19 (4H, m); 5,52 (2H
s); 3,57 (1H, d, J 6,4 Hz) ; 3,16 (3H. s); 2,54 (3H, s); 1,91 (1H
m) ; 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz) ; 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz) .
-56Exemplo 6
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina
éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina foi preparado pelo método do Exemplo 2 partindo de L-isoleucina.
Sólido cristalino branco (20 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 197°C
Análise calculada para C22H27N3SO4
Necessita C 61,52 H 6,34 N 9,78
Encontrada C 61,16 H 6,31 N 9,73
i.V. (KBr) 2960, 1735, 1325, 1165 cm1 delta„ (250 MHz, CDC1.) 7,81 - 7,72 (3H, m); 7,33 n J
7,10 (5H, m); 5,39 (2H, s); 5,14 (1H, d, J 10,0 Hz); 3,77 (1H, dd, J 10,0, 5,4 Hz); 3,33 (3H, s); 2,58 (3H, s); 1,82 - 1,70 (1H,
m) ; 1,24 - 1,04 (2H, m); 0,95 - 0,80 (6H, m) .
Exemplo 7
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-Metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo do éster de metilo de L-leucina.
Sólido cristalino brnaco (8 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo:hexano): p.f. 201 -203°C
Análise calculada para C22H27N3S°4
Necessita C 61,52 H 34 N 9,78
Encontrada C 61,16 H 6, 31 N 9,64
i.v. (CHC13 -1
) 3360, 1740 l 1350, 1160 cm
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,80 - 7,74 (3H, m); 7,31 7,08 (5H, m); 5,39 ( 2H, s); 5,08 (1H, d, J 10,0 Hz); 3,92 (1H, ζ
-58dt, J 10,0; 7,3 Hz); 3,34 (3H, s) ; 2,58 (3H, Si); 1,82 - 1,67 (1H,
m); 1,50 (2H, t, J 7,3 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,85 (3H, d,
J 6,5 Hz).
Exemplo 8
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-D-leucina
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-D-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo do éster de metilo de D-leucina.
Sólido cristalino branco (6 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 204,5 206,5°C
Análise calculada para C22H27N3SO4
Necessita C 61,51 H 6,34 N 9,78
Encontrada C 61,55 H 6,38 N 9,73
-59delta„ (250 MHz, CDC1J 7,80 - 7,74 (3H, m) ; 7,31 H 2
7,08 (5H, m); 5,39 (2H, Ξ) ; 5,08 (1H, d, J 10,0 Hz); 3,92 (1H, dt, J 10,0; 7,3 Hz); 3,34 (3H, s); 2,58 (3H, s); 1,82 - 1,67 (1H, ΙΪ1) ; 1,50 (2H, t, J 7,3 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz).
Exemplo 9
Éster de metilo de fenilsulfonil-L-norleucina
N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)-
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-norleucina foi preparado pelo método do Exemplo 2 partindo de L-norleucina.
Sólido cristalino branco (10 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 172°C
Análise calculada para C22H27N3SO4
Necessita C 61,52 H 6,34 N 9,78
Encontrada C 61,49 H 6,23 N 10,01
-60i.v. (KBr) 1750, 1330, 1160 cm deltaTT (250 MHz, CDC1„) 7,80 - 7,65 (3H, m) ; 7,30 n 3
7,06 (5H, m) ; 5,70 (1H, d largo, J 8,4 Hz); 5,34 (2H, s); 3,95 3,80 (1H, m); 3,37 (3H, s); 2,55 (3H, s); 1,75 - 1,50 (2H, m); 1,32 - 1,16 (4H, m); 0,81 (3H, t, J 6,8 Hz).
Exemplo 10
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado pelo método do Exemnplo 5 partindo do éster de metilo de L-fenilalanina.
Sólido cristalino branco (27 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 2 % de metanol em DCM)): p.f. 126°C
Análise calculada para C25H25N3°4S
Necessita C 64,77 H 5,44 N 9,07
Encontrada C 64,60 H 5,51 N 9,04
-61i.V. (KBr) 1735, 1340, 1150 cm delta„ (250 MHZ, CDC1J 7,80 - 7,65 (3H, Itl) ; 7,34 H 3
6,99 (10H, m); 5,37 (2H, s); 5,04 (1H, d, J 9,2 Hz); 4,24 - 4,13 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,04 (1H, dd, J 13,8; 5,8 Hz); 2,98 (1H, dd, J 13,8; 6,3 Hz); 2,57 (3H, s).
Exemplo 11
Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolil)metil)fenilsulfonil-O-metil-L-tirosina
(a) N-Benziloxicarbonil-O-metil-L-tirosina
N-Benziloxicarbonil-L-tirosina (31,5 g; 0,1 mol) foi dissolvida em hidróxido de sódio aquoso (10 g em 100 ml de H2O) e sulfato de dimetilo (10,5 ml; 0,11 mol) adicionado gota a gota a solução agitada. A reacção foi agitada durante a noite, sulfato de dimetilo adicional (2 ml) foi adicionado numa porção e a reacção foi agitada durante umas outras 48 horas. Ácido clorídrico 2 M foi adicionado até um precipitado branco foi formado. Este foi filtrado, retirado com acetato de etilo, lavado com salmoura
e seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo para originar N-benziloxicarbonil-O-metil-L-tirosina (5,8 g; 18 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 106 - 108°C deltaR (250 MHz, CDC13) 7,26 - 6,96 (7H, m); 6,98 (2H, d, J 8,0 Hz); 5,61 (1H, s); 5,00 (1H, d largo); 4,77 (1H, d largo); 4,40 (1H, m largo); 3,63 (3H, s); 3,09 (1H, m largo); 2,84 (1H, m largo).
(b) O-Metil-L-tirosina
N-Benziloxicarbonil-O-metil-L-tirosina (5,7 g; 17,3 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e a solução foi adicionada a uma suspensão de 10 % de paládio em carvão mineral (100 mg) em ciclo-hexano (10 ml). A reacção foi depois aquecida ao refluxo durante 1 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado concentrado para originar o O-metil-L-tirosina (1,4 g; 43 %) na forma de um sólido branco que foi usado directamente no passo seguinte.
(c) Éster de metilo de O-metil-L-tirosina
Uma solução de O-metil-L-tirosina (1,44 g; 7,4 mmol) em metanol (30 ml) foi agitada aos 0°C e cloreto de tionilo (1 ml; 13,4 mmol) adicionado gota a gota. Depois de agitação durante 15 minutos â temperatura ambiente a reacção foi aquecida ao refluxo durante 2 h. Depois de arrefecimento o solvente foi evaporado para originar ura sal de hidrocloreto do éster de metilo de O-metil-L-tirosina em bruto na forma de um sólido amarelo. Isto foi dividido entre hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado
-63(80 ml) e acetato de etilo (150 ml), e a camada aquosa foi novamente extractada com acetato de etilo (2 x 80 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para originar o éster de metilo de O-metil-L-tirosina na forma de um óleo amarelo.
delta„ (250 MHz, CDC1-) 7,07 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,80 H 3 (2H, d, J 8,5 Hz); 3,75 (3H, s); 3,68 (3H, s); 3,67 (1H, m); 2,99 (1H, dd, J 13,6; 5,2 Hz); 2,79 (1H, dd, J 13,6 ; 7,7 Hz); 1,85 (2H, s largo).
(d) Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-metil-L-tirosina
O éster de metilo N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-metil-L-tirosina foi preparado a partir do éster de metilo de o-metil-L-tirosina através de um procedimento idêntico ao usado no Exemplo 5.
Sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM): p.f. 168 - 170°C delta„ (250 MHz, CDC1J 7,75 - 7,60 (3H, m); 7,27 H 3
7,04 (7H, m); 6,70 (2H, d, J 6,8 Hz); 5,70 (1H, d largo); 5,32 (2H, s); 4,15 (1H, m); 3,71 (3H, s); 3,41 (3H, s); 2,93 (2H, dd, J 6,4; 3,5 Hz); 2,54 (3H, s).
-64Exemplo 12
Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo do éster de O-benzil-L-serina.~
Sólido cristalino branco (7 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 1 % de metanol em DCM)): p.f. 125°C
Análise calculada para C26H27N3S°4* 0,6 H^O
Necessita C 61,91 H 5,64 N 8,33
Encontrada C 61,87 H 5,52 N 8,27
i.V. (KBr) 1745, 1325, 1160 cm1 delta„ (250 MHz, CDCl.) 7,80 - 7,70 (3H, m); 7,31 n 3
7,04 (10H, m); 5,70 - 5,60 (1H, m); 5,36 (2H, s); 4,42 (2H, dd, J
-6512,1 Hz); 4,18 - 4,06 (1H, m) ; 3,76 (1H, dd, J 9,5; 3,4 Hz); 3,60 (1H, dd, J 9,5; 3,5 HZ); 3,49 (3H, s); 2,55 (3H, s).
Exemplo 13
Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina foi preparado pelo método do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de metilo de L-metionina.
Sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 144°C (dec.)
Análise calculada para C2iH25N3S2°4' 1,0 H2O
Necessita C 54,17 H 5,85 N 9,03
Encontrada C 54,16 H 5,53 N 8,86
i.v. (KBr) 1740, 1325, 1115 cm”1
-66deltau (250 MHJz, CDC1_) 7,86 - 7,71 (3H, m) ; 7,30 H 3
7,12 (5H, m); 5,57 (1H, d, J 9,1 Hz); 5,38 (2H, s); 4,07 (1H, m) ; 3,45 (3H, s) ; 2,58 (3H, s) ; 2,61 - 2,41 (2H, m) ; 2,03 (3H, s) ; 2,03 - 1,80 (2H, m).
Exemplo 14
Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foi preparado através dos procedimentos do Exemplo 11 Passo (c) e Passo (d) partindo de L-leucina e etanol.
Sólido cristalino branco (2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 205,5
207°C
-67Anãlise calculada para C__H„nN_SO.
3 2 y 3 4
Necessita C 62,28 H 6,59 N 9,47 Encontrada C 62,09 H 6,59 N 9,34 delta„ (250 MHz, CDC1.) 7,79 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,76 π 3
(1H, d, J 1,1 Hz) ; 7,20 (5H, m); 5,38 (2H, S); 5,11 (1H, d, J
10,0 Hz ); 3,89 (1H, dt, J 10, 0; 7,2 Hz); 3,75 (2H, dq, J 7,3; 3,5
Hz); 2, 58 (3H, s) ; 1,75 (1H, m) ; 1,46 (2H, t, J 7,2 Hz); 0,97
(3H, t, J 7,2 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,8
Hz) .
Exemplo 15
Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado pelo procedimento do Exemplo 11 Passo (c) e Passo (d) partindo de L-fenilalanina e de etanol.
i
-68Sólido cristalino branco (5 % de rendimento depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 219 - 220,5°C
Análise calculada para C26H27N3SO4’ 0,5 H20
Necessita C 64,18 H 5,80 N 8,64
Encontrada C 64,26 H 5,67 N 8,57
delta,, (250 MHz, CDC1J 7,75 (1H, dd, J 7,0; 1,3 Hz);
n J
7,67 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,16 (10H, m) ; 5,35 (2H, s); 5,25 (1H, d, J 9,3 Hz); 4,16 (1H, dt, J 9,2; 6,2 Hz); 3,81 (2H, dq, J 7,2; 4,3 Hz); 2,98 (2H, d, J 6,3 Hz); 2,56 (3H, s); 1,00 (3H, t, J 7,1 Hz) .
Exemplo 16
Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina
éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina foi preparado pelo método do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de etilo de L-metionina.
Sólido cristalino branco (13 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 78°C
i.v. (KBr) 1740, 1320, 1155 cm_1 deltaTT (250 MHz, CDC1J 7,80 - 7,70 (3H, m) ; 7,27 H J
7,10 (5H, m); 5,80 (1H, d, J 9,0 Hz); 5,35 (2H, s); 4,02 (1H, m); 3,93 - 3,78 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,60 - 2,42 (2H, m); 2,01 (3H, S); 2,03 - 1,78 (2H, m); 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz).
-70Exemplo 17
Éster de dietilo do ácido N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazoíil metil)fenilsulfonil-L-aspártico
^^.COgEt >
O éster do dietilo do ácido de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimida zolilmetil)fenilsulfonil-L-aspãrtico foi preparado pelo método do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de dietilo do ácido L-aspártico. '
Sólido cristalino branco (13 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio)): p.f. 140°C
Análise calculada para C_.H_nN_SO<
29 3 6
Necessita C 59,12 H 6,00 N 8,62
Encontrada C 58,94 H 5,98 N 8,50 delta„ (250 Mhz, CDC1J 7,78 - 7,69 (3H, m); 7,30 ri J
7,11 (5H, m); 5,72 (1H, d, J 9,3 Hz); 5,35 (2H, s); 4,10 (2H, q,
J 7,2 Hz); 4,00 - 3,73 (3H, m); 2,55 (3H, s); 2,48 - 2,38 (2H,
-TLm) ; 2,18 - 2,02 (1H, m) ; 1,93 - 1,78 (1H, m) ; 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz); 0,99 (3H, t, J 7,2 Hz).
Exemplo 18
Éster de isopropilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de isopropilo de N-4-(lH^-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo procedimento do Exemplo 11 Passo (c) e Passo (d) partindo de L-leucina e isopropanol.
Sólido cristalino branco (11 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 191 - 192°C
Análise calculada para C24H3iN3SO4 Necessita C 62,75 H 6,86 N 9,23 Encontrada C 62,73 H 6,81 N 9,23
-72deltaH (250 MHz, CDCl3) 7,82 - 7,70 (3H, Itl) ; 7,30 7,10 (5H, m) ; 5,37 (2H, s); 5,13 (1H, d, J 10,0 Hz); 4,62 - 4,51 (1H, m) ; 3,86 (1H, dt, J 10,0; 7,4 Hz); 2,57 (3H, s); 1,84 - 1,72 (1H, m); 1,44 (2H, t, J 7,4 Hz); 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz); 0,93 0,81 (9H, m).
Exemplo 19
Éster de n-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de n-butilo de N-4-(lH^-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 11 Passo (c) e Passo (d) partindo de L-leucina e n-butanol.
Sólido branco depois de cromatografia
113°C (43 % de rendimento para o último passo (sílica: 3 % de metanol em DCM): p.f. 111
i.v. (CHC1 ) 3020, 1735, 1345, 1185 cm
-73delta„ (250 MHZ, CDClo) 7,78 - 7,70 (3H, m) ; 7,25 n J
7,11 (5H, m) ; 5,36 (2H, s) ; 5,01 (1H, d, J 9,9 Hz); 3,88 (1H, m) ; 3,77 - 3,58 (2H, m)? 2,54 (3H, s); 1,73 (1H, m) ; 1,46 - 1,10 (6H, m); 0,88 - 0,79 (9H, m).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 172,13; 151,47; 145,39; 140,67; 139,77; 128,03; 126,77; 122,71; 122,52; 119,33; 109,02; 65,32; 54,46; 46,66; 42,36; 30,23; 24,29; 22,67; 21,40; 16,93; 13,63.
Exemplo 20
Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-alanina
O éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-alanina foi preparado pelo método do Exemplo 1 partindo de hidrocloreto do éster de terc-butilo de L-alanina.
-Ί
Sólido cristalino branco (6 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (silica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 81°C
i.V. (KBr) 1735, 1325, 1160 cm”1 deltafí (250 MHz, CDC13) 7,83 - 7,72 (3H, m); 7,33 7,11 (5H, m); 5,40 (2H, s); 5,37 (1H, d, 14,3 Hz); 3,86 (1H, dt, J 14,3; 7,2 Hz); 2,56 (3H, s); 1,34 (3H, d, J 7,2 Hz); 1,25 (s,
9H) .
delta (62,9 MHz, CDCl ) 169,73; 151,37; 141,51;
v» 2
140,50; 140,17; 134,79; 128,02; 126,77; 122,82; 119,10; 109,16;
51,99; 46,66; 27,66; 18,63; 12,24.
Exemplo 21
Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina ft
Ph
-750 éster de terc-butilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo do éster de terc-butilo de L-fenilalanina.
Sólido cristalino branco (7 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f.
165,5 - 166,5°C
Análise calculada para C„oHo1N„S0.
z o J X J 4
Necessita C 66,51 H 6, 18 N 8,31
Encontrada C 66,16 H 22 N 8,29
i.v. (cdci3 -1
) 3040, 1740 ! 1345, 1160 cm
delta„ (250 MHz, CDC1_) 7,72 (3H, m); 7,19 (10H, m); H J
5,35 (2H, s); 5,18 (1H, d, J 9,3 Hz); 4,07 (1H, dt, J 9,3; 6,2 Hz); 2,99 (2H, d, J 6,1 Hz); 2,55 (3H, s); 1,17 (9H, s).
Exemplo 22
Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina
éster de benzilo de N-4-(lH^-metilbenzimidozolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo do éster de benzilo de L-leucina.
Sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etil/hexano): p.f.
130,5 - 133°C
Análise calculada para C H„.N SO . 0,2 HO z o J _L J 4 z
Necessita C 66,04 H 6,22 N 8,25
Encontrada C 66,02 H 6,21 N 8,19 deltaR (250 MHz, CDC13) 7,75 (3H, m); 7,22 (10H, m);
5,37 (2H, s); 5,03 (1H, d, J 10,1 Hz); 4,81 (1H, d, J 12,3 Hz);
-ΊΊ4,72 (1Η, d, J 12,2 Hz); 3,98 (1H, dt, J 10,1; 7,4 Hz); 2,56 (3H, s); 1,74 (1H, m) ; 1,48 (2H, t, J 7,3 Hz); 0,87 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz).
Exemplo 23
Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-fenilalanina
O éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado pelos procedimentos do Exemplo 11 Passo (c) e Passo (d) partindo de L-fenilalanina e de álcool de benzilo.
Sólido cristalino branco (3 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 3 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f.
i J 114 °C
Análise calculada para C31H29N3SO4
Necessita C 68,29 H 5,54 N 7,96
Encontrada C 68,77 H 5,43 N 7,74
-78deltaH (250 MHz, CDC13) 7,75 (1H, dd, J 6,8; 1,4 Hz) ;
7,66 (2H, m) ; 7,21 (15H, m) ; 5,35 (2H, s); 5,13 (1H, d, J 9,27 Hz); 4,83 (2H, dd, J 12,1; 7,4 Hz); 4,24 (1H, dt, J 9,3; 6,0 Hz); 3,02 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,56 (3H, s).
Exemplo 24
Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina
O metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo de metilamida de L-isoleucina.
Óleo incolor (0,3 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 1 % de metanol em DCM)).
deltaH (250 MHZ, CDC13) 7,84 - 7,70 (3H, m); 7,38 7,12 (6H, m); 5,37 (2H, s); 5,36 - 5,24 (1H, m); 3,84 - 3,74 (1H, m) ; 3,33 (3H, s); 2,57 (3H, s); 1,84 - 1,70 (1H, m);l,46 - 1,04 (2H, m); 0,98 - 0,80 (6H, m).
Exemplo 25
Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
(a) Metilamida de N-benziloxicarbonil-L-fenilalanina
A uma solução de éster de p-nitrofenilo de N-benziloxicarbonil-L-fenilalanina (5,0 g; 11,9 mmol) em DCM aos 0°C foi lentamente adicionado uma solução de metilamina 8M (1,5 ml; 11,9 mmol) em etanol. A reacção imediatamente se tornou de cor amarelo vivo e foi agitada durante 0,5 h. A reacção foi diluída com DCM (50 ml), lavada com carbonato de sódio 10 % (1 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Filtração e evaporação originaram um resíduo branco que foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para originar metilamida de N-benziloxicarbonil-L-fenilalanina (3,0 g; 81 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 153 - 154°C
-80delta,, (250 MHz, CDCl_) 7,38 - 7,17 (10H, m) ; 5,62 (1H, n 3 s largo); 5,32 (1H, s largo); 5,09 (2H, s); 4,35 (1H, dd, J 14,4;
7,5 Hz); 3,12 - 2,99 (2H, m); 2,72 (3H, d, J 4,9 Hz).
(b) Metilamida de L-fenilalanina
O metilamida de L-fenilalanina foi preparado seguindo o método do Exemplo 11 Passo (b) partindo de metilamida de N-benziloxicarbonil-L-fenilalanina.
Sólido vermelho acastanhado (1,6 g; 97 %) .
delta-, (250 MHz, CDC1_) 7,36 - 7,21 (6H, m) ; 3,61 (1H,
H J dd, J 9,5; 4,0 Hz); 3,30 (1H, dd, J 13,7; 4,0 Hz); 2,82 (3H, d, J 5,0 Hz); 2,68 (1H, dd, J 13,7; 9,5 Hz); 1,48 (2H, s largo).
(c) Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
O metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenil sulfonil-L-fenilalanina foi preparado a partir de metilamida de L-fenilalanina através de um procedimento idêntico ao usado no Exemplo 5.
Sólido cristalino branco (3 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo/hexano): p.f. 204°C
i.v. (CHC1 ) 3450, 1760, 1345, 1165 cm1 delta,, (250 MHz, CDC1„) 7,77 (1H, d largo); 7,56 (2H, d n J largo); 7,32 - 7,06 (8H, m); 6,89 (2H, m); 6,05 (1H, d largo);
5,39 (2Η, s); 5,01 (1H, d largo); 3,78 (1H, dd, J 13,5; 6,7 Hz); 2,91 (2H, m); 2,68 (3H, d, J 4,9 Hz); 2,60 (3H, s).
Exemplo 26
2-Piridilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
O 2-piridilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado segundo o método do Exemplo 25 partindo do éster de p-nitrofenilo de N-benziloxicarbonil-L-fenilalanina e de 2-aminopiridina.
Sólido cristalino branco (7 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 205 - 207°C
i.V. (KBr) 1675, 1330, 1160 cm”1 delta„ (250 MHz, CDC1_) 8,58 (1H, s largo) 8,26 (1H, d ri J largo), 8,06 (1H, d largo); 6,92 - 7,78 (15H, m); 5,55 (1H, d
-82largo), 5,30 (2H, s); 4,04 (1H, d largo); 3,05 (2H, m) ; 2,51 (3;
s) ·
Exemplo 27
Morfolinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
(a) 'Morfolinoamida de N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalanina
O morfolinoamida de N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalanina foi preparada segundo o procedimento do Exemplo 25 Passo (a) partindo do éster de p-nitrofenilo de N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalanina e morfolino.
delta„ (250 MHz, CDC1_) 7,33 - 7,18 (5H, m); 5,48 (1H,
H 3 d, J 8,6 Hz); 4,83 - 4,74 (1H, m); 3,61 - 3,20 (6H, m); 3,05 2,80 (4H, m); 1,41 (9H, s).
i
-83(b) Morfolinoamida de L-fenilalanina
Ácido trifluoroacético (2,5 ml) foi adicionado a uma solução de éster de p-nitrofenilo de N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalania (1,0 g; 3,0 mmol) em DCM (20 ml) aos o°C. Depois de 10 min a mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente, agitada durante 2,5 h e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml) e tratado com resina AMBERLITE básica (IR-45), agitada durante 10 min, filtrada e concentrada. (A palavra AMBERLITE é uma marca comercial.) Cristalização a partir de acetato de etilo originou morfolinoamida de L-fenilalanina na forma de um sólido cristalino branco.
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,40 - 7,12 (5H, m); 4,60 (2H,
S); 4,40 - 2,87 (11H, m).
(c) Morfolinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
O morfolinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina foi preparado pelo método do Exemplo 5 partindo de morfolinoamida de L-fenilalanina.
Sólido cristalino branco (9 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 1 % de metanol em DCM)): p.f. 90 °C
i.V. (KBr) 1635, 1325, 1115 cm deltaH (250 MHZ, CDC13) 7,80 - 7,64 (3H, m); 7,30 7,03 (10H, m); 6,28 (1H, d, J 9,6 Hz); 5,34 (2H, s); 4,40 - 4,30 (1H, m); 3,40 - 2,51 (10H, m); 2,57 (3H, s).
-84deltac (62,9 MHz, CDCl3) 168,78; 151,44; 142,17; 140,81; 140,08; 135,23; 134,79; 129,42; 128,65; 127,74; 127,37; 126,62; 122,70; 122,52; 119,25; 109,02; 53,09; 46,51; 45,57; 41,97; 40,73.
Exemplo 28 )
Pirrolidinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina >
pirrolidinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 5 Passo (a) e do Exemplo 1 Passo (c) partindo de pirrolidinoamida de L-leucina.
Sólido cristalino branco (6 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 126°C
i.v. (CDC1 ) 1635, 1340, 1160 cm
-85delta (250 MHz, CDC1J 7,80 - 7,70 (3H, m) ; 7,30 H 3
7,10 (5H, Hl); 5,56 (1H, d, J 9,9 Hz); 5,39 - 5,30 (2H, m) ; 4,00 3,83 (1H, m); 3,20 - 3,02 (3H, m) ; 2,78 - 2,60 (1H, m) ; 2,58 (3H, s); 2,00 - 1,10 (7H, m); 0,95 - 0,83 (6H, m) .
deltac (62,9 MHz, CDC13) 169,29; 151,43; 142,71; 140,86; 139,82; 135,01; 128,00; 126,55; 122,58; 122,41; 119,48; 108,88; 53,12; 46,58; 45,73; 42,03; 25,79; 24,07; 23,79; 23,28; 21,09.
Exemplo 29
Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-prolinilo
O éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-prolinilo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de metilo de L-prolinilo.
-86Óleo viçoso incolor (30 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio) ) .
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,83 - 7,70 (3H, m); 7,31 7,12 (5H, m); 5,37 (2H, s); 4,31 (1H, dd, J 7,7; 4,0 Hz); 3,65 (3H, s); 3,48 - 3,24 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,12 - 1,72 (4H, m).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 172,32; 151,56; 142,55; 140,92; 138,30; 129,40; 128,12; 126,74; 122,51; 122,29; 119,26; 109,02; 60,25; 52,27; 48,20; 46,54; 30,80; 24,56.
Exemplo 30
Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-prolinilo
O éster de benzilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidozolilmetil)fenilsulfonil-L-prolinilo foi preparado segundo o procedimeto do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do éster de benzilo de L-prolinilo.
-87Óleo viçoso incolor (13 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em clorofórmio) ) .
delta„ (250 MHZ, CDC1_) 7,82 Π J
7,08 (10H, m); 5,35 (2H, s) ; 5,10 (2H,
3,8 HZ); 3,47 - 3,26 (2H, m); 2,55 (3H,
- 7,73 (3H, m); 7,36 s); 4,40 (1H, dd, J 8,0; s) ; 2,17 - 1,76 (4H, Ht) .
deltac (62,9 MHz, CDClg) 171,67; 151,54; 142,64; 140,89; 138,41; 135,29; 135,13; 128,50; 128,31; 128,17; 128,03; 126,68; 122,49; 122,28; 119,32; 109,02; 66,98; 60,35; 48,17; 46,54; 30,83; 24,60.
Exemplo 31 (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfoníl-L-leucina
O éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c}piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina e o éster de metilo de
-88Ν-4-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foram preparados pelo método do Exemplo 7 empregando no passo final imidazo[4,5-c]piridina in lieu de 2-metilbenzimidazole e usando DMF:THF 1:1 como solvente. Cromatografia (sílica: 8 % de metanol em DCM) originou o éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero A) que foi eluído em primeiro lugar seguido pelo éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero B).
Regioisómero (A): sólido amorfo laranja (3 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia).
i.V. (CHCl ) 3020, 1740, 1420, 1190 cm1 delta„ (250 MHz, CDC1_) 8,71 (1H, s largo); 8,48 (1H, d ri J largo); 8,13 (1H, s); 7,74 - 7,82 (3H, m); 7,31 (2H, d, J 8,4
Hz); 6,00 (1H, s largo); 5,52 (2H, s); 3,93 (1H, m largo); 3,34 (3H, s); 1,74 (1H, m); 1,49 (2H, dd, J 7,3; 6,2 Hz); 0,87 (3H, d, J 6,9 Hz); 0,84 (3H, d, J 7,2 Hz).
Regioisómero (B): sólido amorfo branco (10 % de rendimento) .
i.v. (CHCl ) 3015, 1740, 1420, 1185 cm1 delta„ (250 MHz, CDCl_) 9,14 (1H, s largo); 8,40 (1H, d largo); 8,06 (1H, s); 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,25 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,17 (1H, d, J 5,5 Hz); 6,08 (1H, s largo); 5,45 (2H, s); 3,93 (1H, d largo); 3,33 (3H, s); 1,73 (1H, m); 1,48 (2H, dd, J
7,3; 7,0 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz).
-89Exemplo 32 (A) Éster de metilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) éster de metilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
éster de metilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-cjpiridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e o éster de metilo de N-4-(lH2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foram preparados pelo método do Exemplo 7 empregando no passo final 2-metilimidazo[4,5-c]piridina in lieu de 2-metilbenzimidazole e usando DMF:THF 1:1 como solvente. Cromatografia (sílica: 2 % de metanol em DCM) originou éster de metilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regiõisómero A) que foi eluído em primeiro lugar seguido pelo éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero B) que foi cristalizado a partir de clorofórmio/hexano.
Regioisómero (A): sólido cristalino branco; p.f. 198°C (dec.).
-90Análise calculada para C H gN^S Necessita C 58,58 H 6,09 N 13,02 Encontrada C 58,56 H 6,09 N 12,95
i.V. (CDC1 ) 2960, 2240, 1735, 1345, 1160 cm delta„ (250 MHz, CDC1J 8,85 (1H, s largo); 8,46 (1H, n 3 d, J 7,9 Hz); 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,76 (1H, d, J 5,6 Hz); 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,56 (2H, s); 5,31 (1H, d, J 10,1 Hz); 3,93 (1H, m); 3,42 (3H, s); 2,67 (3H, s); 1,74 (1H, m) ; 1,50 (2H, dd, J 7,3; 7,0 Hz); 0,89 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,5 HZ) .
Regioisómero (B): sólido branco cristalino (93 mg; 3 % de rendimento): p.f. 191°C (dec.).
Análise calculada para C„.H„.N.0,S. 0,75 CHC1_
212644 3
Necessita C 50,23 H 5,18 N 10,77 Encontrada C 50,38 H 5,29 N 10,61
i.V. (CDC1 ) 1725, 1375, 1160 cm_1
delta„ (250 MHZ, CDC1_) ri 3 5,6 Hz); 7,80 (2H, d, J 8,4 Hz); 7 9,06 (1H, s); ,20 - 7,10 (3H, 8,39 m) ; (1H, d, J
5,40 (2H,
s); 5,04 (1H, d, J 9,6 Hz); 4,00 - 3,90 (1H, m); 3,38 (3H, s) ;
2,61 (3H, s); 1,80 - 1,67 (1H, m) ; 1,48 (2H, t, J 7,2 HZ) ; 0,88
(3H, d, J 6,6 HZ); 0,86 (3H, d, 6,4 HZ) .
-91Exemplo 33 (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina e (B) éter de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina
A B éster de metilo N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina (A) e o éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 10. No passo final imidazo[4,5-c]piridina foi usado in lieu de 2-metilbenzimidazole.
Regioisómero (A): sólido cristalino amarelo claro (0,5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 136°C (dec.)
i.V. (CDC13) 1740, 1340, 1155 cm”1 delta„ (250 MHz, CDC1J 8,71 (1H, s); 8,47 (1H, d n J largo, J 5,6 Hz); 8,11 (1H, s); 7,76 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,75 7,64 (2H, m); 7,30 - 7,00 (7H, m); 5,82 - 5,62 (1H, m); 5,49 (2H, s); 4,24 - 4,14 (1H, m); 3,46 (3H, s); 3,13 - 2,91 (2H, m).
-92Regioisómero (B): sólido cristalino branco (0.6 % de rendimento).
delta„ (250 MHz, CDC1J 9,17 (1H, s); 8,43 (1H, d, J
Π. J
5,5 Hz); 8,05 (1H, s) ; 7,75 - 7,64 (2H, m); 7,25 - 7,00 (8H, m) ; 5,44 (2H, S); 4,26 - 4,18 (1H, m); 3,46 (3H, S); 3,12 - 2,94 (2H,
Exemplo 34 (A) Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina e (B) Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina
O Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-O-benzil-L-serina (A) e o éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 12. No passo final imidazo[4,5-c]piridina foi empregue in lieu de 2-metilbenzimidazole.
-93Regioisómero (A): sólido cristalino branco (5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 2 % de metanol em DCM)): p.f. 160°C
i.V. (CDC1 ) 1750, 1340, 1160 cm1
deltaH (250 MHZ , cdci3) 8,69 (1H, s) ; 8,48 (1H, d, J
5,6 Hz); 8 ,08 (1H, s), ; Ί, 84 - 7,75 (3H, m) ; 7,38 - -7,14 (7H, m);
6,10 (1H, s largo); 5, ,48 (2H, s); 4,46 (1H, d, J 12,0 HZ); 4,39
(1H, d, J 12,0 Hz) ; 4,2 0 - 4,10 (1H, m) ; 4,19 - 4,10 (1H, S
largo); 3, 79 (1H, dd, J 9,3; 3,4 Hz); : 3,63 (1H, dd, J 9,3; 3,5
Hz); 3,51 (3H, s).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (3 % de rendimento): p.f. I56°c
i.V. (KBr) 1740, 1335, 1160 cm1
5,6 Hz); m); 6,22 3,79 (1H, (3H, s).
9,16 (1H, s); 8,40 (1H, d, J d, J 8,4 Hz); 7,33 - 7,12 (8H,
s); 4,41 (2H, dd, J 12; 12 Hz);
(1H, dd, J 9,4; 3,5 Hz); 3,48 deltaH (250 MHz, CDC13) 8,03 (1H, s); 7,79 (2H, (1H, s largo); 5,41 (2H, dd, J 9,4; 3,4 Hz); 3,62
-94Exemplo 35 (A) Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-4(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
(a) Éster de etilo de Ν-4-bromoetilfenilsulfonil-L-leucina hidrocloreto do éster de etilo de L-leucina (1) (75,0 g; 0,403 mol) foi suspenso em THF (300 ml) aos 0°C, e trietilamina (67 ml; 0,484 mol) adicionada lentamente. Depois de agitação durante 15 mins, uma solução de cloreto de bromometilsulfonilo (108 g; 0,403 mol) em THF (100 ml) foi adicionada por via de uma cânula. A mistura reaccional foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e os orgânicos foram extractados para acetato de etilo (200 ml) e lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A porção orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi recristalizado a partir de DIPE (500 ml) para originar o éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina (134 g; 85 %) na forma de um sólido cristalino.
-95deltaH (250 Mhz, CDC13) 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,06 (1H, d, J 10,1 Hz); 4,61 (2H, s); 3,97 3,82 (3H, Itl); 1,85 - 1,79 (1H, m) ; 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz) ; 1,08 (3H, t, J 7,1 HZ); 0,92 (3H, J 6,7 Hz); 0,91 (3H, d, J 6,5 Hz).
J (b) (A) Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilinetilmetil) fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Jl
Jd >
-96Uma mistura agitada de 2-metilimidazo[4,5-c]piridina (3,52 g; 26 mmol), de hidróxido de potássio (1,48 g; 26 mmol) e de tris(2-(2-metoxietoxi)etil)amina (3 gotas) em acetonitrilo seco (200 ml) foi aquecida aos 100°C, durante 3 h, sob argon. A temperatura foi reduzida para os 40°C e uma solução do éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonilL-leucina (10,0 g; 26 mmol) em acetonitrilo seco (50 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada aos 40°C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi filtrado através de uma pequena placa de sílica (eluente: 10 % de metanol em DCM) para a remoção dos materiais de partida. Cromatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM) originou éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero A) que foi eluído em primeiro lugar seguido por éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero B).
Regioisómero (A): acetato de etilo (0,58 g; 5 sólido cristalino branco a partir de % de rendimento): p.f. 193°C (dec.)
Análise calculada Necessita C 59,44 Encontrada C 59,22 para C22H28N4°4S H 6,35 N 12,60 H 6,27 N 12,56
i.V. (CHC1 ) 3015,
1735, 1420, 1185 cm
5,6 deltaH (í Hz); 7,76 (2H, 250 MHZ, CDC1 ) 8,71 (1H, s); 8,30 (1H, Hz) ; d, J 7,30
d, J 8,4 Hz); 7,60 (1H, d, J 5,5
(2H, d, J 8,4 Hz) ; 5,66 (2H, s); 3,82 - 3,74 . (1H, m); 3,59 (2H,
q, J 7,2 Hz); 2,65 (3H, s) ; 1,90. - 1,74 (1H, m); 1,43 · - 1,31 (2H,
-97m) ; 0,88 (3H, t, J 7,0 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,7 H); 0,75 (3H, d, J
6,5 Hz).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (0,59 g; 5 % de rendimento): p.f. 173°C (dec.)
Análise calculada para C„„H„oN.0.S Zó óo 4 4
Necessita C 59,44 H 6,35 N 12,60
Encontrada C 59,41 H 6,36 N 12,57 deltaR (250 MHz, CDCl ) 8,99 (1H, s); 8,33 (1H, d, J
5,0 Hz); 7,73 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,12 - 7,07 (3H, m); 6,50 (1H, d, J 9,4 HZ); 5,35 (2H, s); 3,94 - 3,68 (3H, m); 2,56 (3H, s); 1,72 (1H, m); 1,45 (2H, dd, J 7,4; 5,7 Hz); 0,95 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz); 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz).
Exemplo 36 - 47
Os compostos dos Exemplos 36-47 foram preparados pelo método do Exemplo 1 Passo (c) partindo do éster do ácido Ν-4-bromometilfenilsulfonilamina apropriado utilizando 2-metilimidazo[4,5-c]piridina in lieu de 2-metilbenzimidazole e DMF:THF 1:3 como solvente. Os ésteres do ácido Ν-4-bromometilfenilsulfonilamina foram preparados pelo método do Exemplo 1 Passo (b) partindo do hidrocloreto ou dos sais de p-toluenosulfonato do éster do amino ácido apropriado. Se não estiverem comercialmente disponíveis, os sais do éster de anmino ácido podem ser prepardos a partir do amino ácido e do álcool apropriado de acordo com o método do Exemplo 2 Passo (a).
-9836. (A) Éster de n-propilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de n-propilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Os regioisómeros (A) e (B) foram separados por cromatograf ia (sílica: 7 % de metanol em DCM).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 159°C
Análise calculada para C23^30^4°4°
Necessita C 60,24 H 6,60 N 12,22
Encontrada C 60,09 H 6,62 N 12,17
i.V. (KBr) 1735, 1150 cm”1 delta„ (250 MHz, CDC1_) 9,04 (1H, s); 8,38 (1H, d, 5,5 Π. J
Hz); 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,13 (3H, m); 5,50 (1H, d, J 9,9 Hz); 5,38 (2H, s); 3,93 (1H, m); 3,75 - 3,61 (2H, m); 2,59 (3H, s); 1,76 (1H, m); 1,53 - 1,36 (4H, m); 0,95 - 0,73 (9H, m).
37. (A) Éster de alilo de N-4-(3H-2-m'etilimidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de alilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 8 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 173°C
Análise calculada para C~OH_ON.0.S. 0,4 H_0 Z J Z o 4 4 3
Necessita C 59,57 H 6,26 N 12.08
Encontrada C 59,87 H 6,16 N 11,95
i.v. (KBr) 1740 cm1
deltau (250 MHz H , CDC1 3^ 8,62 (1H, S) ; 8,46 (1H, d, J
5,3 Hz); 7,82 (2H, d, J 8,4 H z) ; 7,66 (1H, d, J 5,6 Hz); 7,14
(2H, d, J 8,3 Hz); 5,73 - 5,58 (1H, m) ; 5,46 (2H, s); 5,35 - 5,25
(1H, m); 5,21 - 5,08 (2H, m) ; 4,26 (2H, , t, J 6,8 HZ).; 3,96 (1H,
m) ; 2,62 (3H, S); 1,85 - 1,65 (1H, m) ; 1,50 (2H, t, J 7,2 Hz);
0,83 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz).
Regioisómero (B): sólido branco cristalino branco a partir de acetato de etilo (5 % de rendimento): p.f. 158°C
Análise calculada para C23H28N4°4S* 0,2 H2O Necessita C 60,03 H 6,22 N 12,18 Encontrada C 60,04 H 6,19 N 12,08
i.v.(KBr) 1735, 1150 cm1 deltau (250 MHz, CDC1_) 9,02 (1H, s); 8,36 (1H, d, J H 3
4,8 Hz); 7,76 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,11 (3H, m); 6,21 (1H, s); 5,70 - 5,55 (1H, m); 5,37 (2H, s); 5,16 - 5,09 (2H, m); 4,23 (2H, t, J
5,6 HZ); 3,95 (1H, m); 2,58 (3H, s); 1,74 (1H, m); 1,48 (2H, t, J 7,0 Hz); 0,85 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,81 (3H, d, J 6,5 Hz).
38. (A) Éster de i-propilo N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de i-propilo N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil -L-leucina
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM)): p.f. 194 - 195°C
-101-
i.v. (CDC13) 2970 , 1730, 1340, 1165 cm 1
delta„ (250 MHz, cdci3) 8,66 (1H, s) ; 8,45 (1H, s);
7,82 (2H, d, J 8,4 Hz); 7, 67 (1H, d, J 5,6 Hz) ; 7,18 (2H, d, J
8,4 Hz); 5,46 (2H, s); 5,35 (1H, d, J 9, 9 Hz) ; 4, 63 (1H , m); 3,88
(1H, m); 2,61 ( 3H, s); l, 78 (1H, m) ; 1,45 (2H, t, J 7,1 Hz);
1,05 (3H, d, J 6,3 Hz); 0, 90 (3H, d, J 6,3 Hz) ; 0,89 (3H, d, J
6,3 Hz); 0,87 (3H, d, J 6,3 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 171,58; 154,99; 147,88;
142,37; 140,46; 139,87; 132,13; 128,16; 126,78; 114,16; 69,26;
54,51; 46,99; 42,29; 24,26; 22,69; 21,32; 13,91.
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (4 % de rendimento): p.f. 172°C
Análise calculada para C23H3oN4S04* 0,2 H20
Necessita C 59,77 H 6,63 H 12,12
Encontrada C 59,85 H 6,72 N 11,76
i.v. (CHC1 ) 3020, 1740, 1350, 1230 cm
deltaH (250 MHz, cdci3) 9,03 (1H, s); 8,38 (1H, d, J
5, 5 Hz) ; 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,15 - 7,11 (3H, m); 6,31 (1H,
d, J 6,9 Hz) ; 5,37 (2H, s); 4,59 (1H, m) ; 3,86 (1H, m) ; 2,58 (3H,
s) ; 1,77 (1H, m); 1,44 (2H, t, J 7,1 Hz) ; 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz);
o, 89 - 0, ,84 (9H, m).
-102·
39. (A) éster de n-butilo N-4-í3H“2~metilimidazoE4,5-c3 piridilmetil)fenilsulfonil~L~leucina e (B) éster de n-butilo N-4-( íΗ-2-meti 1 imidazoC 4,5-c3pirid i 1 meti 1) feni 1 sul for»i 1 -L-leucina
Regioisómero CA)s sólido cristalino branco <2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílicas 4 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo):
delta „ Í25@ MHz, CDC1_.) 8,68 C1H, s>? ri ‘ o ’ 8,43 (1H, s) 5
7,78 (2H, d, 3 8,2 Hz)5 7,65 Í1H, m); 7,15 C2H, d, 3 8,2 Hz);
5,89 Í1H, d, 3 9,3 Hz); 5,47 C2H, s); 3,95 - 3,64 Í3H, m); 2,61
(3H, \ — -/ f ϋ Λ s$ .· 1,65 C1H, m); 1,53 - 1,34 C4H, m) ? 1,28 - í ,14
<2H, m); 0,98 - 0,78 (9H, m).
Regioisómero CB)s sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (2 X de rendimento);
delta,. (250 MHz, H CBC1_> 9,05 Í1H, s); 8,39 C1H, s> 5
7,79 C2H, d, 3 8,2 Hz); 7,18 - 7,11 (3H, ml; 5,75 (1H, s); et 70 •_J «t ·~ιΟ
(2H, s); 3,91 C1H, m); 3,64 - 3,62 Í2H, m); 2,58 Í3H, s)5 í ,74
-103(1Η, m) ; 1,50 - 1,34 (4H, Hl); 1,27 - 1,14 (2H, m) ; 0,88 - 0,65 (9H, m).
40. (A) Éster de 1-metilpropilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de 1-metilpropilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (1,5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 8 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 130°C
Análise calculada para C24H32N4C>4S
Necessita C 60,99 H 6,83 N 11,86
Encontrada C 60,75 H 6,80 N 11,95
i.v. (KBr)
1735 cm delta„ (250 MHz, CDC1J 8,62 (1H, s); 8,47 (1H, d, J
H J
5,6 Hz); 7,83 (2H, d, J 7,2 Hz); 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz); 7,19 (2H, d, J 6,9 Hz); 5,45 (2H, s); 5,16 (1H, m); 4,52 (1H, m) ; 3,89 (1Η, m); 2,61 (3H, s); 1,84 - 1,63 (1H, m) ; 1,50 - 1,26 (4H, m) ;
1,04 - 0,61 (12H, m).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (1 % de rendimento): p.f. 165°C
Análise calculada para C24H32N4°4S· 0,2 H20
Necessita C 60,53 H 6,86 N 11,77
Encontrada C 60,66 H 6,78 N 11,73
i.V. (KBr) 1730, 1320, 1145 cm-1 delta„ (250 MHz, CDC1_) 9,00 (1H, s); 8,33 (1H, d, J
5,5 HZ); 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,09 (3H, m); 6,47 (1H, d, J 8,2 Hz); 5,34 (2H, s); 4,45 (1H, m); 3,85 (1H, m); 2,54 (3H, s); 1,74 (1H, m); 1,50 - 1,19 (4H, m); 0,98 - 0,57 (12H, m).
41. (A) Éster de benzilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de benzilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
A
B
-105Regioisómero (A): sólido cristalino branco (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatoagrafia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 108 - 110°C
Análise calculada para C„_HonN.SO.. 0,4 Ho0 2 / 3 U 4 4 2
Necessita C 63,11 H 6,04 N 10,90
Encontrada C 63,18 H 5,99 N 10,84
i.v. (CHC1 ) 2960, 1340, 1170 cm1 delta., (250 MHz, CDC1_) 8,61 (1H, s); 8,40 (1H, d, J
H 3
5,1 Hz); 7,74 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,61 (1H, d, J 5,4 Hz); 7, 32 -
7,20 (3H, m); 7,14 - 7,07 (4H, m); 6,31 (1H, d, J 8,4 Hz); 5,38
(2H, s); 4,83 (1H, d, J 12,4 HZ); 4,76 (1H, d, J 12,4 Hz); 4,00
(1H, m); 2,57 (3H, s) ; 1,72 (1H, m); 1,48 (2H, t, J 7,1 Hz); 0,83
(3H, d, J 6,8 HZ) ; o, 80 (3H, d, J 6,7 Hz).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (4 % de rendimento): p.f. 180 - 181°C
Analise calculada para 0,2 H2O
Necessita C 63,34 H 6, 02 N 10,94
Encontrada C 63,42 H 5, 98 N 10,95
i.v. (CHC1 ) -1
2960, 1740 1 1340, 1140 cm
del tafí (250 MHZ, CDClg) 9,03 (1H, s) ; 8,36 (1H, d, J
5,1 Hz); 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz) ; 7 ,34 - 7,26 (3H, m); 7,19 - 7,13
(3H, m); 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz) ; 5,52 (1H, d, J 9,9 Hz); 5,35
(2H, s); 4,84 (1H, d, J 12,3 HZ) ; 4,78 (1H, d, J 12,2 Hz); 4,00
(1H, dt, J 9, 8; 7,3 Hz); 2,57 (3H, s) ; ] L,74 (1H, m) ; 1,49 (2H, t,
J 7,1 Hz) ; 0, 86 (3H, d, J 6,6 Hz) ; 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz).
I
-10642. (A) Éster de 2-etoxietilo de N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de 2-etoxietilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (8 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM): p.f. 98°C
Análise calculada para C24H32N4°5S· 0,8 H2O Necessita C 57,31 H 6,73 N 11,14 Encontrada C 57,30 H 6,46 N 10,97 deltaH (250MHz, CDC13) 8,80 (1H, s); 8,60 (1H, s);
7, 78 (2H, d, J 8,3 HZ); 7,69 (1H, d, J 4,8 Hz) ; 7,18 (2H, d, J
8, 4 HZ) ; 6,12 (1H, d, J 9,7 HZ); 5,51 (2H, s); 4, 00 - 3,87 (2H,
m) 7 3,78 (1H, m) ; 3,44 - 3,30 (4H, m); 2,63 (3H, s) ; 1,77 (1H,
m) 7 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz); 1,11 (3H, t, J 7,0 Hz) 7 0, 86 (3H, d,
J 6, 6 HZ) 7 0, 82 (3H, d, J 6,5 Hz).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (8 % de rendimento): p.f. 176°C
Análise calculada para C_ .H^N-Crs. 1,0 HnO
Necessita C 56,90 H 6,76 N 11,06
Encontrada C 56,63 H 6,38 N 10,86
i.V. (CHC13) 3010, 1725, 1340, 1100 cm_1 deltau (250 MHz, CDC1_) 9,02 (1H, s); 8,37 (1H, d, J n 3
4,6 Hz); 7,77 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,17 - 7,11 (3H, m) ; 5,98 (1H, d, J 9,8 HZ); 5,38 (2H, S); 4,00 - 3,84 (2H, m) ; 3,74 (1H, m) ; 3,43 - 3,30 (4H, m); 2,58 (3H, s) ; 1,75 (1H, m) ; 1,48 (2H, t, J 7,1 HZ); 1,10 (3H, t, J 7,0 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz).
43. (A) Éster de 2-benzoxietilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de 2-benzoxietilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Os regioisómeros (A) e (B) foram separados por cromatograf ia (sílica: 5 % de metanol em DCM).
-108Regioisómero (B): óleo incolor (2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia).
i.v. (CDC13) 2960, 1735, 1340, 1155 cm’1 delta„ (250 MHz, CDCl.) 9,05 (1H, s); 8,37 (1H, d, J n J
5,5 Hz); 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,40 - 7,25 (5H, m); 7,14 - 7,04 (3H, m); 5,32 (2H, s); 5,15 (1H, d largo, J 9,7 Hz); 4,43 (2H, dd, J 13,0; 12,2 Hz); 4,04 - 3,73 (3H, m); 3,50 - 3,36 (2H, m);
2,57 (3H, S); 1,78 - 1,62 (1H, m); 1,60 - 1,42 (2H, m); 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz).
deltac (62,9 MHZ, CDC13) 172,00; 153,21; 145,52;
142,15; 140,04; 139,90; 137,60; 132,25; 128,49; 128,19; 127,92;
127,71; 126,69; 104,61; 73,11; 67,35; 64,43; 54,46; 46,84; 42,27; 24,28; 22,68; 21,34.
-10944. (A) Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Os regioisómeros (A) e (B) foram separados por cromatograf ia (sílica: 6 % de metanol em DCM).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia): p.f. 148 - 150°C
Análise calculada para C H32N4SO5
Necessita C 58,99 H 6,61 N 11,47
Encontrada C 58,95 H 6,71 N 11,06 * i.v. (CHC13) 3015, 1735, 1340, 1115 cm1 deltaTT (250 MHZ, CDC1_) 9,02 (1H, s) ; 8,37 (1H, d, J
H J
5,5 Hz); 7,80 - 7,75 (2H, m); 7,12 (3H, d largo, J 7,9 Hz); 5,83 (0,5H, d, J 9,4 Hz); 5,74 (0,5H, d, J 9,8 Hz); 5,36 (2H, s); 4,71 — 110— (0,5H, m) ; 4,59 (0,5Η, m); 3,92 (1Η, m); 3,24 (3H, s); 3,19 3,06 (2H, m) ; 2,58 (3H, s) ; 1,78 (1H, m); 1,48 (2H, t, J 7,1 Hz); 0,98 (1,5H, d, J 6,4 Hz); 0,89 - 0,84 (7,5H, m) .
45. (A) Éster de 2-(2-etoxietoxi)etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de 2-(2-etoxietoxi)etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): óleo incolor (2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM)).
i.V. (CHC13) 2080, 1735, 1340, 1160 cm”1 delta„(250 MHz, CDC1_) 8,62 (1H, S); 8,44 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,82 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,20 (2H, d, J 8,5 Hz); 5,46 (2H, s); 5,41 (1H, s largo); 3,98 - 3,75 (3H, m); 3,53 - 3,38 (8H, m); 2,62 (3H, s); 1,77 (1H, m); 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz); 1,18 (3H, t, J 7,0 Hz); 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz); 0,86 (3H, d, J 7,0 Hz).
-111deltac (62,9 MHz, CDC13) 171,96; 155,03; 147,89; 142,38; 140,28; 139,85; 132,99; 132,27; 128,17; 126,92; 114,12; 70,44; 69,64; 68,39; 66,60; 64,31, 63,60; 54,48; 42,11; 24,26; 22,65; 21,33; 15., 10; 13,94.
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (1 % de rendimento).
delta„ (250 MHz, CDC1 ) 9,05 (1H s); 8,39 (1H, d, J 5,4 ri J
Hz); 7,81 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,19 - 7,15 (3H, m,); 5,40 (2H, s); 5,34 (1H, d, J 10,0 Hz); 4,01 - 3,74 (3H, m); 3,64 - 3,44 (8H, m) ; 2,60 (3H, s); 1,77 (1H, m); 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz); 1,19 (3H, t, J 7,0 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,6 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 172,07; 153,54; 142,09; 142,02; 140,36; 140,26; 139,99; 128,15; 127,03; 104,83; 71,70; 70,62; 70,39; 69,78; 68,49; 66,74; 64,45; 54,62; 47,01; 42,29; 24,38; 22,78; 21,47; 15,24; 14,09.
46. Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina e (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina
Regioisómero (A): óleo incolor (1,5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 2 % de metanol em DCM)
delta„ H (250 MHZ, CDC13) 8,62 (1H, s) ; 8,44 (1H, d, J
5,4 Hz) ; 7,80 (2H , d, J 8,1 HZ); 7,64 (1H, ú, J 5,4 HZ); 7,17
(2H, d, J 8,1 Hz) ; 5,80 - 5,50 (2H, M); 5,45 (2H , s); 5,15 - 5,00
(2H, m) ; 4,20 - 3 ,80 (3H, m); 2,61 (3H, s) ; 2, 46 (2H, t, J 6,5
Hz); 1, 06 (3H, t, J 7,0 Hz).
Regioisómero (B): sólido cristalino branco (0,4 % de rendimento): p.f. 138°C
i.V. (CDC13) 1735, 1340, 1160 cm”1 delta^ (250 MHz, CDC1O) 9,05 (1H, s); 8,39 (1H, d, J
H 3
5,6 HZ); 7,80 (2H, d, 8,2 Hz); 7,23 - 7,04 (3H, m); 5,70 - 5,45
-113(4Η, m) ; 5,15 - 5,00 (2H, m) ; 4,10 - 3,80 (3H, m); 2,60 (3H, m);
2,47 (2H, t, J 6,3 Hz); 1,07 (3H, t, J 7,0 Hz).
47. (A) Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c] piridilmáítil) f enilsulfonil-L-metionina e (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil -L-metionina
Regioisómero (A): sólido cristalino amarelo (6 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 187 - 189°C
Análise calculada para C2iH26N4°4S2’ 1/0 H2°
Necessita C 52,48 H 5,87 N 11 , 66
Encontrada c 52,50 H 5,50 N 11 ,29
i.V. (CHC1 ) 3015, 1735, 1350, 1160 cm-1
delta., (250 MHz, CDC1_) H J 8,62 (1H, s); 8,43 (1H, d, J
7,78 (2H, d, J 8,4 hz) ; 7,63 (1H, d, J 5,3 Hz) ; 7,16
(2H, d, J 8,4 Hz); 6,27 (1H, s); 5,44 (2H, s); 4,05 (1H, s largo); 3,95 - 3,81 (2H, m); 2,60 (3H, s); 2,59 - 2,42 (2H, m);
2,01 (3H, s); 1,99 - 1,82 (2H, m); 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz).
Regioisómero (B): sólido cristalino amarelo (6 % de rendimento): p.f. 137 - 138°C
Análise calculada para C„_H„^N.O.S„
2126442
Necessita C 53,69 H 5,75 N 11,93 Encontrada C 53,70 H 5,63 N 11,79
i.v. (CHC1 ) 3020, 1730, 1330, 1180 -1 cm
delta (250 MHZ, cdci3) 9,06 (1H, s) ; 8,40 (1H, s) ;
7,83 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,19 ~ 7, 13 (3H, m) ; 5,48 (1H, d, J 9,0
HZ) ; 5,39 (2H, s); 4,06 (1H, m) ; 3,98 - 3,81 (2H, m) ; 2,60 (3H,
S); 2 ,57 - 2,43 (2H, m); 2,05 (3H, s) ; 2 , 01 - 1,77 (2H, m) ; 1,06
(3Η, t, J 7,1 Hz).
Exemplo 48 (A) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
A
B
(a) 2-Metil-5-fluorobenzimidazole
Hidrocloreto de acetimidato de etilo (37,1 g; 0,3 mol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-fluoro-orto-fenilenodiamina (12,6 g; 0,1 mol) em etanol aos 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo extractado em acetato de etilo (100 ml), lavado com água (3 x 100 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado. Cristalização a partir de acetato de etilo originou 2-metil-5-fluorobenzimidazole (7,7 g; 51 %) na forma de um sólido cristalino.
p.f. 177 - 178°C deltaR (250 MHZ, CDC13) 7,46 (1H, dd, J 8,8; 4,7 Hz); 7,22 (1H, dd, J 8,9; 2,4 Hz); 6,98 (1H, ddd, J 9,7; 8,9; 2,4 Hz); 2,65 (3H, S).
(b) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de metilo de N-4-(3H-2-metil-5-fluorobenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 7 empregando 2-metil-5-fluorobenzimidazole in lieu de 2-metilbenzimidazole no passo final.
Os regioisómeros (A) e (B) foram obtidos na forma de uma mistura.
-117Sólido cristalino branco (2 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 196 197°C
Análise calculada para C_^FN^O,,S 22 26 3 4
Necessita C 59,04 H 5,86 N 9,39 Encontrada C 59,19 H 5,90 N 9,39
delta (250 MHz, CD_OD) H 3 7,74 ( 2H t, dd, J 8,3; 1,6 Hz) ;
7,52 (0,6H :, dd, J 8,8; 4,7 Hz) ; ? 7,35 - 7,22 (2,8H, m) ; 7,13
(0,6H, dd, J 8,9; 2,4 Hz); 6,97 (1H, m) / 5,54 (0,8H, s) ; 5,51
(1,2H s); 3,80 (1H, m); 3,23 (1, ,8H, s) t 3,22 (1,2H, s); 2,55
(1,2H, s); 2,54 (1,8H, S); 1,60 (1H, m) • i 1,43 - 1,34 (2H, m) ;
0,82 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,74 (3H, d, J 6, 6 HZ) .
-118Exemplo 49 (A) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de etilo de N-4-(lH-2-inetil-5-fluorobenzimidazolilmetil) fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de etilo de N-4-(3H-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 48 partindo do hidrocloreto do éster de etilo de L-leucina.
•
Os regioisómeros (A) e (B) foram obtidos na forma de uma mistura 1:1.
Sólido cristalino branco (14 % de rendimento para o * último passo depois de cromatografia (sílica: 4 % de metanol em
DCM)): p.f 159 - 161°C
-119Análise calculada para Cn_HooFNo0.S. 0,2 H_O Z J 2 o J 4 Δ
Necessita C 59,39 H 6,15 N 9, 03
Encontrada C 59,36 H 6,11 N 9, 01
i.v. (CDC13) -1
2960, 1740, 1350, 1160 cm
delta,. (250 MHz, CDC1_) 7,79 (2H, dd, J 8,3; 1
Π. o
7,65 (0,5H, dd, J 8,8; 4,8 Hz); 7,41 (0,5H, dd, J 9,3; 2 7,15 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,07 - 6,91 (1,5H, m) ; 6,81 (0,5H
8,5; 2,4 Hz); 5,36 (1H, s); 5,33 (1H, s); 5,15 (1H, m) ;
3,71 (3H, m); 2,57 (1,5H, s); 2,56 (1,5H, s); 1,77 (1H, m) (2H, t, J 7,1 Hz); 1,03 - 0,97 (3H, m); 0,89 (3H, d, J 6 *0,86 (3H, d, J 6,7 Hz).
Exemplo 50
N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3 4-metilpentano
Hz); 3 Hz); dd, J
3,95 ; 1,47
Hz) ;
amino— (a) N-Acetil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano
Uma mistura de L-valina (25,0 g; 0,21 mol), anidrido
-120acético (60,5 ml; 0,64 mol), piridina (52 ml; 0,64 mol) e de 4-dimetilaminopiridina (2,0 g; 16,6 mmol) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e metanol foi adicionado com agitação rápida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para originar um óleo que foi dissolvido em éter de dietilo (250 ml), lavado com ácido clorídrico 2M (150 ml), hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado (150 ml) e salmoura (150 ml) seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado. Destilação sob pressão reduzida para originar N-acetil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano (6,3 g; 19 %) na forma de um óleo de cor de palha viscoso (76 - 78°C 1,5 mmHg).
deltaH (250 MHz, CDC13) 6,92 (1H, d largo); 4,41 (1H, dd); 2,09 (1H, m); 2,03 (3H, s); 1,84 (3H, s); 0,80 (3H, d); 0,64 (3H, d).
(b) Hidrocloreto de 2-Ceto-3-amino-4-metilpentano
Uma mistura de N-acetil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano (6,33 g; 40,3 mmol) e ácido clorídrico 6M (65 ml) foi aquecida ao refluxo, durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, etanol (100 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi triturada com éter para originar um precipitado que foi recolhido por filtração. Cristalização a partir de acetona originou hidrocloreto de 2-ceto-3-amino-4-metilpentano (2,9 g; 63 %) na forma de um sólido cristalino.
p.f. 134 - 135°C
-121deltaH (250 MHz, CDC13) 8,41 (3H, s largo); 4,01 (1H, m); 3,72 (s largo); 2,34 (1H, m); 2,24 (3H, s); 1,02 (3H, d); 0,87 (3H, S).
(c) N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano
O N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-2ceto-3-amino-4-metilpentano foi preparado pelo método do Exemplo 1 Passo (b) e Passo (c) partindo do hidrocloreto de 2-ceto-3-amino-4-metilpentano.
Sólido cristalino branco (5 % de rendimento para o último passso depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 140°C
i.V. (CDC1 ) 1720, 1345, 1160 cm”1 delta„ (250 MHz, CDCIJ 7,72 - 7,62 (3H, m); 7,30 7,00 (5H, m); 5,76 (1H, d, J 8,8 Hz); 5,30 (2H, s); 3,75 (1H, dd, J 8,8; 3,8 Hz); 2,50 (3H, s); 2,12 - 2,00 (1H, m); 1,90 (3H, s); 0,95 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,65 (3H, d, J 6,7 Hz).
deltac (62,9 MHZ, CDC13) 205,41; 151,56; 142,48; 140,89; 139,51; 134,99; 127,77; 126,74; 122,42; 122,20; 119,19; 109,00; 66,95; 46,50; 29,82; 27,29; 19,74; 16,05.
-122 —
Exemplo 51 (A) N-4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridil) fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano e (B) N-4-(ΙΗ-2-Metilimidazo[4,5-c]piridil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano
N-4-(3H-2-Metilimidazo[4,5-c]piridil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano (A) e o N-4-(ΙΗ-2-Metilimi dazo[415-c]pifidil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano (B) foram preparados pelo método do Exemplo 50 empregando 2-metil imidazo[4,5-c]piridina in lieu de 2-metilbenzimidazole no passo final e obtidos na forma de uma mistura 1:1 dos regioisómeros (A) e (B).
Óleo viscoso laranja (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)).
1 i.V. (CDC13) 1720, 1340, 1160 cm_1 deltaTI(250 MHz, CDCl_) 9,04 (0,5H, s largo); 8,58
H 3 (0,5H, s largo); 8,45 (0,5H, d largo); 8,39 (0,5H, d largo); 7,78 (2H, m); 7,20 - 7,07 (3H, m); 5,49 - 5,37 (3H, m); 3,89 - 3,77
-123(1Η, m); 2,60 (1,5H, s); 2,57 (1,5H, s); 2,20 - 2,06 (1H, m) ;
1,94 (1,5H, s); 1,92 (1,5H, s); 1,04 (3H, dd) ; 0,70 (3H, d).
Exemplo 52
Éster de metilo de N-Metil-N-4-(lH-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
J»
A uma solução agitada de éster de metilo de 4-(2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (0,94 g; 2,2 mmol) em THF seco (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo; 96 mg; 2,4 mmol) à temperatura ambiente, sob argon. Depois de 1 h, iodeto de metilo (0,41 ml; 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extractado em acetato de etilo (100 ml), lavado com água (100 ml) e salmoura (100 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado. Cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM) originou éster de metilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucína (220 mg; 23 %) na forma de um sólido cristalino.
p.f. 149°C
Análise calculada para C23H29N3°4S’ 0,2 H2O
Necessita c 61,78 H 6,63 N 9,40
Encontrada C 61,76 H 6,62 N 9,33
i.v. (CHC13) 3010, 1730, 1340, 1150 cm”1
deltaH (250 MHz, CDC13) 7,68 - 7,62 (3H, Hl) ; 7,21 7,06 (5H, m); 5,27 (2H, s); 4,57 (1H, m); 3,28 (3H, s); 2,76 (3H, s); 2,48 (3H, s); 1,55 - 1,52 (3H, m); 0,89 - 0,86 (6H, m).
Exemplo 53 (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil L-leucina
(a) Éster de etilo de N-metil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina
O éster de etilo de
Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina (2,0 g; 5,1 mmol) foi dissolvido em THF seco (30 ml) sob argon e foi arrefecido aos 0°C. Hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo: 200 mg; 5,1 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metilo (0,64 ml; 10,2 mmol) depois de um período de 5 mins. A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reaccional foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado (30 ml) e extractada com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para originar o éster de etilo de N-metil-N-4-bromometilfenilsul fonil-L-leucina na forma de um óleo laranja que foi usado directamento no passo seguinte sem outra purificação.
(b) (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
2-Metilimidazo[4,5-c]piridina (1,00 g; 7,5 mmol) foi dissolvido em DMF seco (4 ml) e a mistura diluída com THF seco (50 ml) com agitação sob argon. A solução foi arrefecida aos 0°C e hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo) (300 mg; 7,5 mmol) adicionado. Depois de 1 h uma solução de éster de etilo de N-metil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina (3,05 g; 7,5 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cloreto de amónio saturado (100 ml) foi adicionado e o produto extractado usando DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente foi removido. Cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM) originou o éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil—
-126L-leucina (regioisómero A) que- foi eluído em primeiro lugar seguido por o éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (regioisómero B).
Regioisómero (A): óleo incolor (6 % de rendimento).
i.V. (CDC13) 2210, 1725, 1330 cm
delta„ (250 MHz, CDC1J H J 8,41 (1H, s); 8,22 (1H, d, J
5,6 Hz) ; 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz) ; 7,42 (1H, d, J 6,1 Hz) ; 6,99
(2H, d, J 8,3 Hz); 5,28 (2H, s) ; 4,41 (1H, t, J 6,6 Hz) ; 3,59
(2H, q, J 7,1 Hz); 2,62 (3H, s); 2,42 (3H, s) ; 1,49 - 1,33 (3H,
m) ; 0,80 - 0,63 (9H, m).
deltac (62,9 MHz, CDCl3) 170,22; 154,70; 147,37; 141,80; 139,58; 138,64; 132,55; 131,99; 127,63; 126,33; 113,50; 60,41; 56,73; 46,57; 37,56; 29,37; 23,91; 22,56; 20,59; 13,48; 13,40.
Regioisómero (B): sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (8 % de rendimento): p.f. 105°C
Análise calculada para c23^3oN4N4S Necessita C 60,24 H 6,60 N 12,22 Encontrada C 60,21 H 6,59 N 12,08
i.v. (KBr) 2960, 1730, 1330, 1150 cm’1 [α]2θ 2° - 6,7 (C 2,0; CDC13) delta„ (250 MHz, CDC1.) 9.03 (1H, s); 8,37 (1H, d, J
H J
5,5 Hz); 7,76 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,18 - 7,11 (3H, m); 5,39 (2H,
-127s); 4,65 - 4,59 (1H, m) ; 3,82 (2H, quarteto); 2,82 (3H, s); 2,59 (3H, s); 1,69 - 1,55 (3H, m) ; 1,02 - 0,92 (9H, m) .
Uma síntese regio-selectiva alternativa origina o regioisómero (B) sozinho num rendimento geral melhorado e envolve os passos seguintes.
(c) Éster de etilo de Ν-4-Azidometilfenilsulfonil-Lleucina
Uma solução de azida de sódio (75,0 g; 1,054 mol) em água (150 ml) foi adicionado a uma solução de éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina (89,0 g; 0,221 mol) em diclorometano (150 ml). Cloreto de benziltrietilamónio (10 g; 0,044 mol) foi adicionado e a mistura reaccional heterogénea agitada vigorosamento durante 60 h. A mistura reaccional foi transferida para um funil de separação, e a porção orgânica separada, lavada totalmente com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um sólido dourado, que cristalizou por espera. O sólido resultante branco foi seco por congelação durante a noite para originar o éster de etilo de Ν-4-azidometilfenilsulfonil-L-leucina (78,2 g; 97 %).
delta,. (CDC1 ) 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,45 (2H, d, J H 3
8,6 Hz); 5,13 (1H, d, J 10,0 Hz); 4,43 (2H, s); 3,98 - 3,84 (3H, m); 1,83 - 1,75 (1H, m); 1,49 (2H, dd, J 7,7; 6,7 Hz); 1,09 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,91 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,89 (3H, d, J 6,5 Hz).
(d) Éster de etilo de N-metil-N-4-azidometilfenilsulfonil-L-leucina
Uma dispersão a 60 % de hidreto de sódio em óleo
-128mineral (9,68 g; 0,242 mol) foi adicionado em porções a uma solução de éster de etilo de Ν-4-azidometilfenilsulfonil-L-leucina (78,0 g; 0,220 mol) em THF (200 ml) aos 0°C. Depois de agitação durante 20 mins iodometano (28 ml; 0,44 mol) foi adicionado lentamente, e a reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Solução de cloreto de amónio saturada (ca. 15 ml) foi adicionada e o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi retirado em diclorometano, lavado com solução de hidrogeno-carbonato saturada depois com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para originar éster de etilo de N-metil-N-4-azidometilfenilsulfonilL-leucina na forma de um óleo laranja (76,0 g; 94 %).
delta„ (CDCl ) 7,83 (2H, dd, J 6,6; 1,6 Hz); 7,45 (2H, H J d, J 8,3 HZ); 4,71 - 4,65 (1H, m); 4,44 (2H, S); 3,96 - 3,86 (2H, m) ; 2,86 (3H, s); 1,67 - 1,58 (3H, m); 1,09 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,99 (3H, d, J 5,0 Hz); 0,97 (3H, d, J 6,1 Hz).
(e) Éster de etilo de N-metil-N-4-aminometilfenilsulfonil-L-leucina
Trifenilfosfina (101,80 g; 0,388 mol) foi adicionado a uma solução de éster de etilo de N-metil-N-4-aminometilfenilsulfonil-L-leucina (71,5 g; 0,194 mol) numa mistura de THF e água (4:1, 200 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 THF foi removido sob pressão reduzida, e o produto extractado com acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado a um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica (EtOAc hexano 1:2; EtOAc; 10 % de MeOH - EtOAc) para originar o éster de etilo de N-metil-N-4-aminometilfenilsulfonil-L-leucina (38 g; 58 %) na forma de um óleo amarelo.
-129deltaH (CDC1 ) 7,76 (2H, dd, J 6,8; 1,7 Hz); 7,45 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,71 - 4,65 (1H, m); 3,95 (2H, s); 3,95 - 3,85 (2H, m) ; 2,83 (3H, S); 1,68 - 1,57 (3H, m); 1,06 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,97 (3H, d, J 5,4 Hz); 0,95 (3H, d, J 5,9 Hz).
I . . .
(f) Ester de etilo de N-metil-N-4-(N'-3-mtropind-4il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina
-1304-Cloro-3-nitropiridina (6,0 g; 38 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de éster de etilo de N-metil-N-4-aminometilfenilsulfonil-L-leucina (13,0 g; 38 mmol) e trietilamina (5,3 ml; 38 mmol) em clorofórmio (150 ml) à temperautra ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 60 h, depois foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida para originar um óleo castanho. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica (gradiente de eluição 33 % de EtOAc - hexano a EtOAc) para originar o éster de etilo de N-metil-N-4-(Ν'-3-nitropirid-4-il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina (10,9 g; 62 %) na forma de um sólido amorfo amarelo.
deltaR (CDC1 ) 9,00 (1H, s); 8,55 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,04 (1H, d, J 6,1 Hz); 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,32 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,50 (1H, d, J 6,2 Hz); 4,57 (2H, d, J 5,9 Hz); 4,50 4,44 (1H, m); 3,75 - 3,62 (2H, m); 2,69 (3H, s); 1,45 (3H, d largo); 0,86 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,77 (6H, d, J 5,9 Hz).
(g) Éster de etilo de N-metil-N-4-(Ν'-3-aminopirid-4-il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina
Uma solução de éster de etilo N-metil-N-4-(N'-3-nitropirid-4-il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina (10,9 g; 0,023 mol) em etanol (40 ml) foi hidrogenada aos 100 p.s.i. durante a noite, na presença de 10 % de paládio em carvão mineral (1,0 g). 0 catalizador foi removido por filtração através de papel de filtro GF/F, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para originar o éster de etilo de
-131N-metil-N-4-(Ν'-3-aminopirid-4-il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina (8,9 g; 87 %) na forma de uma espuma castanha.
deltaH (CDC1 ) 7,86 (1H, s); 7,83 (1H, s, J 5,5 Hz);
7,73 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,29 (1H, d, J
5,4 Hz); 5,04 (1H, m); 4,67 - 4,61 (1H, m); 4,44 (2H, d, J 5,6
Hz); 3,90 - 3,81 (2H, m); 2,84 (3H, s); 1,62 - 1,57 (3H, m); 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,96 (3H, d, J 6,0 Hz); 0,95 (3H, d, J 6,1
HZ) .
(h) Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Éster de etilo de N-metil-N-4-(N'-3-aminopirid-4-il)aminometilfenilsulfonil-L-leucina (8,9 g; 20,5 mmol) foi refluxado durante a noite em anidrido acético (90 ml). A mistura reaccional foi deixada arrefecer, depois metanol foi adicionado cuidadosamente até a efervescência acabar. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de hidrogeno-carbonato de sódio saturado e acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada com hidrogeno-carbonato de sódio saturado (x3) , e água, seca (NaSC>4) e concentrada a um óleo amarelo. Isto foi passado através de uma placa de sílica (3 % de metanol em DCM) para a remoção de material de baselina, e o produto foi ainda purificado por cromatografia líquida de alto rendimento (sílica gel: 3 % de metanol em DCM mais vestígios de trietilamina) para originar um óleo amarelo claro (5,12 g; 55 %), que solidificou lentamente por espera. Recristalização a partir de acetato de etilo/DIPE originou o éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina na forma de um sólido branco idêntico ao obtido no Passo (b) anterior.
Exemplo 54
Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolil metil)fenilsulfonil-L-leucina
éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina foi preparado pelo método do Exemplo 53 Passos (a) e (b) empregando 2-metilbenzimidazole in lieu de 2-metilimidazo[4,5-c]piridina no Passo (b).
Sólido cristalino branco (22 % de rendimento para o último passo depois de cromoatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM)): p.f. 104°C
Análise calculada para c24H3iN3°4S
Necessita C 63,00 H 6,83 N 9,18 S 7,01
Encontrada C 62,87 H 6,81 N 9,04 S 7,13
i.V. (CHC1 ) 1760, 1340, 1145 cm1 delta^ (250 MHz, CDC1.) 7,73 (3h, m); 7,31 - 7,14 (5H,
H J
m); 5,39 (2H, s); 4,66 - 4,60 (1H, m); 3,80 (2H, q, J 7,1 Hz);
-1332,83 (3Η, s); 2,58 (3H, s); 1,70 - 1,54 (3H, m) ; 1,01 - 0,93 (9H, m) .
Exemplo 55 (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 53 Passos (a) e (b) empregando imidazo[4,5-c]piridina in lieu de 2-metilimidazo[4,5-c]piridina no Passo (b).
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (7 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 94°V
-134Análise calculada para C„_H„oN.0.S. 0,9 H_O Z Λ 2, o 4 4 c»
Necessita C 57,35 H 6,52 N 12,16 S 6,96
Encontrada C 57,42 H 6,16 N 11,83 S 7,04
i.v. (chci3) 1730, 1335, 1150 cm-1
delta„ (250 MHz, CDC1O) H J 8,58 (1H, s); 8,34 (1H, d, J
5,6 Hz); 8,06 (1H, s); 7,66 - 7,58 (3H, m); 7,19 (2H, d, J 8,4
Hz) ; 5,44 (2H, s); 4,55 - 4, 46 (1H , m); 3,66 (2H, q, J 7,2 Hz) ;
2,71 (3H, s); 1,56 - 1, 43 (3H, m); 0,90 - 0,76 (9H, m).
Regioisómero (B) : sólido branco cristalino (9 % de
rendimento): p.f. 133 °C
Análise calculada Para C22H28N4°4S· 0,2 H20
Necessita C 58,96 H 6,39 N 12,50 S 7,07
Encontrada C 59,00 H 6,31 N 12,47 S 7,07
i.v. (CDC1 ) 1730, 1335, 1150 cm”1
deltau (250 MHz, CDC1_) 8,99 (1H, s) ; 8,24 (1H, d, J H J
5,7 Hz); 7,98 (1H, s); 7,59 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,18 - 7,05 (3H, m); 5,36 (2H, s); 4,52 - 4,43 (1H, m); 3,65 (2H, q, 7,1 Hz); 2,70 (3H, S); 1,58 - 1,39 (3H, m); 0,88 - 076 (9H, m).
Exemplos 56 - 62
Os compostos dos Exemplos 56 - 62 foram preparados pelo método do Exemplo 53 Passos (a) e (b) partindo do derivado do ácido 4-bromometilfenilsulfonilamino apropriado.
56. (A) Éster de i-propilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5,-c]piridilmetil)fenilsulfonilL-leucina e (B) Éster de i-propilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5,-c]piridilmetil)fenilsulfonilL-leucina
Regioisómero (A) : sólido cristalino branco (7 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM)): p.f. 133 - 135°C
Análise calculada para C24H32°4S* 0.5 I^O
Necessita C 59,85 H 6,91 N 11,63
Encontrada C 59,96 H 6,77 N 11,42
i.V. (CHC1 ) 3020, 1740, 1340, 1190 cm 1 deltaH (250 MHz, CDC13) 8,65 (1H, s); 8,41 (1H, s);
7,75 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,64 (1H, d, J 5,0 Hz); 7,16 (2H, d, J 1 8,3 Hz); 5,46 (2H, s); 4,72 - 4,54 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,59 (3H, s); 1,63 - 1,52 (3H, m); 0,99 - 0,91 (12H, m).
Regioisómero (B): óleo amarelo (7 % de rendimento).
-136Anãlise calculada para C Η N O S. 0.2 H„O d 4 J 4 4 Δ
Necessita C 59,85 H 6,91 N 11,63
Encontrada C 59,81 H 6,81 N 11,42
i.v. (CDC13) 3010, 1760, 1170 cm1 k
deltaR (250 MHz, CDC13) 9,01 (1H, s); 8,35 (1H, d, J
5,3 Hz); 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,11 (3H, d largo, J 7,8 Hz); 5,36 (2H, s); 4,69 - 4,53 (2H, m) ; 2,81 (3H, s); 2,57 (3H, s); 1,63 - 1,52 (3H, m) ; 1,00 - 0,91 (12H, Hl).
57. (A) Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimi dazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): óleo incolor (6 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM) :
-137-
Análise calculada para c2gH34N4O4's. 0,3 H;2O Necessita C 61,03 H 7,09 N 11,39 Encontrada C 60,94 H 7,01 N 11,10
i.V. (CHC3) 1730, 1340, 1145 cm1
deltaR (250 MHz, CDCip 8,56 (1H, s); 8,38 (1H, d, J
5,5 Hz); 7,68 (2H, d, J 8,3 Hz) ; 7,57 (1H, d , J 5,4 HZ) ; 7,11
(2H, d, J 8,3 Hz); 5,40 (2H, s); 4,57 (1H, t, J 7,1 Hz); 3, 68 -
3,78 (2H, Kl) ; 2,76 (3H, s); 2,54 (3H, Ξ); 1,55 (3H, m); 1,35 (2H,
m) ; 1,17 (2H, m); 0,88 (3H, d, J 6,1 HZ); 0,87 (3H, d, J 5,9 Hz) ;
0,78 (3H, t, J 7,2 Hz).
Regioisómero (B): óleo incolor (9 % de rendimento)
Análise calculada para C25H34N4°4S· 0,3 H2O
Necessita C 61,03 H 7, 09 N 11,39 S 6,52
Encontrada C 61,05 H 7, 03 N 11,33 S 6,80
i.v. (CHC1 ) 1730, 1335 , 1145 cm1
5,6 Hz); delta„ (250 MHz, CDC1_) 8,94 (1H, s); ri 3 8,28 m) ; (1H, d, .
7,64 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,09 - 7,04 (3H, 5,32 (2H
S); 4,55 (1H, m) ; 3,76 - 3 ,65 (2H, m); 2,75 (3H, s) ; 2,50 (3H
S) ; 1,53 (3H, m); 1,33 (2H, m); 1,15 (2H, m); 0,87 (6H, d largo
J 4 ,6 Hz) ; o, 76 (3H, t, J 7 ,2 Hz).
-13858. (A) Éster de benzilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de benzilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): óleo incolor (5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM) :
i.s. (CDC1 ) 1735, 1340, 1150 cm1 deltaH (250 MHz, CDCl3) 8,99 (1H, s largo); 8,40 (1H,
d, J 5,4 HZ); 7,76 - 7,65 (3H, m); 7,30 - 7,21 (3H, m) ; 7,20 -
7,12 (2H, m); 7,07 (2H, d largo, J 8,3 Hz); 5, 57 (2H, s) ; 4,89
(2H, S); 4,78 4, 70 (1H, m); 2,78 (3H, S); 2,62 (3H, s); 1,68 -
1,57 (3H, m); 0,98 - 0,89 (6H, m).
Regioisómero (B): óleo amarelo claro (2 % de rendimen—139 —
Anãlise calculada para C H„nN.O.S, £ o *5 2, 4 4
Necessita C 61,21 H 6,46 N 10,20 Encontrada C 61,10 H 6,06 N 10,15
1,6 H20
i.v. (CDC13) 1735, 1340, 1160 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 9,06 (1H, s largo); 8,38 d, J 5,0 Hz); 7,72 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,33 - 7,25 (3H, m) ; 7 7,10 (3H, m); 7,04 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,36 (2H, s); 4,88 (1H J 12,5 HZ); 4,85 (1H, d, J 12,8 Hz); 4,80 - 4,70 (1H, m); (3H, s); 2,58 (3H, s); 1,70 - 1,58 (3H, m); 1,00 - 0,90 (6H, (1H, 20 d,
2,81 m) .
59. (A) Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de
N-alil-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Regioisómero (A): sólido cristalino branco (9 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 - 7 % de metanol em DCM) e cristalização a partir de acetato de etilo): p.f. 83 - 84°C
Análise calculdada para C„.HnrtN.O.S 24 30 4 4
Necessita C 61,26 H 6,43 N 11,91
Encontrada C 60,92 H 6,45 N 11,76
i.V. (CHC1 ) 2960, 1730, 1340, 1150 cm_1 deltaH (250 MHZ, CDC13) 8,52 (1H, s); 8,29 (1H, d, J
5,5 Hz); 8,04 (1H, s); 7,59 - 7,54 (3H, m); 7,14 (2H, d, J 8,3 1 Hz); 5,76 - 5,60 (1H, m); 5,40 (2H, s); 5,03 - 4,90 (2H, m); 4,37 (1H, dd, J 9,3; 5,4 Hz); 3,71 (1H, dd, J 16,7; 5,4 Hz); 3,57 3,46 (3H, m); 1,54 - 1,41 (3H, m); 0,77 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,75 (3H, d, J 7,1 Hz); 0,70 (3H, d, J 6,1 Hz).
Regioisómero (B): óleo amarelo (15 % de rendimento)
i.V. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1150 cm
delta„ (250 MHz, CDC1J 8,85 (1H, s); 8 ,09 (1H, d, J
5,6 Hz) ; 7,92 (1H, s); 7,43 (2H, d, J 8 ,3 Hz); 7,02 (2H , d, J 8,3
Hz) ; 6, 98 (1H, d, J 5,5 Hz); 5,67 - 5, 51 (1H, m); 5,26 (2H, S);
4,95 - 4,81 (2H, m); 4,37 (1H, dd, J 9, 3; 5,4 Hz); 3,79 (1H, dd,
J 16 ,7; 5,4 Hz); 3,65 - 3,55 (3H, m); 1,44 - 1,32 (3H, m) ; 0 i,66
(3H, t, J 7,0 Hz); 0,65 (3H, d, J 6,9 Hz); 0,60 (3H, d, J 6,0
Hz) .
deltac (62,9 MHZ, CDC13) 170,30; 144,18; 142,47; 141,63; 140,38; 139,38; 139,38; 139,20; 137,83; 134,75; 127,44; 126,89; 116,79; 104,95; 60,34; 57,53; 47,52; 38,21; 23,46; 21,93; 20,47; 13,17.
60. (A) Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-alil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
-142Regioisómero (A): óleo amarelo (8 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM))
i.V. (CHC13) 2960, 1730, 1340, 1160 cm deltaH (250 Hz, CDC13) 8,48 (1H, s); 8,30 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,50 (1H, d, J 5,4 Hz); 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz); 5,79 - 5,63 (1H, m); 5,34 (2H, s); 5,06 - 4,93 (2H, m); 4,41 (1H, dd, J 9,3; 5,3 Hz); 3,82 (1H, dd, J 16,7; 5,4 Hz); 3,73 - 3,59 (3H, m); 2,48 (3H, s); 1,57 - 1,42 (3H, m); 0,85 (3H, t, J 7,0 HZ); 0,79 (3H, d, J 6,1 Hz); 0,75 (3H, d, J 6,2 Hz).
delta (62,9 \x>
CDC13) 170,56; 154,79;
MHz,
141,78; 139,64; 139,47; 132,59; 131,97; 127,83; 126,36;
113,57; 60,57; 57,72; 47,76; 46,63; 38,47; 23,69; 22,16;
13,55.
147,43;
116,99;
20,71;
Regioisómero (B) : sólido cristalino branco a partir de acetato de etilo (12 % de rendimento): p.f. 132 - 133°C
i.V. (CHC1 ) 2960, 1730, 1340, 1150 cm‘ deltaH (250 Mhz, CDC13) 8,97 (1H, S); 8,30 (1H, d, J
5,5 Hz); 7,69 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,11 - 7,06 (3H, m); 5,87 - 5,71 (1H, m); 5,34 (2H, s); 5,14 - 5,01 (2H, m); 4,48 (1H, dd, J 9,4;
5,3 HZ); 3,89 (1H, dd, J 16,7; 5,4 Hz); 3,81 - 3,67 (3H, m); 2,53 (3H, S); 1,65 - 1,51 (3H, m); 0,95 (3H, t, J 7,2 Hz); 0,87 (3H, d, J 6,1 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,3 Hz).
-143-
deltac (62,9 MHz, CDC13) 169,35; 151,96; 140,29;
140,03; 138,56; 138,24; 138,12; 133,82; 126,53; 125,22; 115,76;
103,36; 59,35; 56,53; 46,57; 45,20; 37,28; 22,51; 20,97; 19,51;
12,33.
* 61. (A) Éster de metilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimida zo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina e (B) Éster de metilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina
-144Regioisómero (A): sólido cristalino esbranquiçado (5 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)): p.f. 142°C
i.V. (CDC1 ) 1740, 1340, 1155 cm1 deltaH (250 MHz, CDC13) 8,61 (1H, s); 8,43 (1H, d, J
5,5 Hz); 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,63 (1H, d, J 5,4 Hz); 7,17 (2H, d, J 8,4 HZ); 5,76 - 5,58 (1H, m); 5,46 (2H, S); 5,18 - 5,03 (2H, m); 4,66 (1H, dd, J 9,9; 5,9 Hz); 3,45 (3H, s); 2,80 (3H, s); 2,72 - 2,56 (1H, m); 2,61 (3H, s); 2,45 - 2,29 (1H, m).
Regioisómero (B): sólido cristalino esbranquiçado (5 % de rendimento): p.f. 138°C
Análise calculada para C2iH24N4°4S
Necessita C 58,86 H 5,65 N 13,07
Encontrada C 58,70 H 5,69 N 12,98
i.v. (CDC1 ) 1740, 1340, 1170 cm
deltaH (250 MHz , CDC13) 9,03 (1H, S) ; 8,37 (1H, d, J
5,6 Hz); 7,76 (2H , d, J 8 ,4 Hz); 7,18 - 7,12 (3H, m); 5,76 - 5,58
(1H, m); 5,39 (2H , s) ; 5, 18 - 5,04 (2H, m); 4,67 (1H, dd, J 9,8;
5,9 Hz); 3,46 (3H , s) ; 2 ,81 (3H, s); 2, ,72 - 2,54 (1H, m); 2,59
(3H, s); 2,46 - 2 ,30 (1H, m) .
62. (A) Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-cjpiridilmetil)fenilsulfonil-D , L-alilglicina
Regioisómero (A): óleo amarelo claro (1 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM):
-146-
Análise alculada para C22H26N4°4S’ 1/3 H2° Necessita C 56,71 H 6,19 N 12,02 Encontrada C 56,80 H 5,87 N 11,66
i.v. (CDC13) 1735 cm
deltaH (2 50 MHz, CDC1 3> 8 ,76 (1H, s largo); 8,45 (1H,
d, J 5,3 Hz); 7,80 i (2H, d, J 8,4 Hz) ; 7,71 (1H, d, J 5,6 Hz);
7,19 (2H, d, J 8,3 HZ); 5,80 - 5,60 (1H, - m) ; 5,52 (2H, S); 5,20 -
5,05 (2H, m); 4,66 (1H, dd, J 9,8; 5,8 Hz) ; 3,93 (2H, q, J 7,1
HZ) ; 2,82 (3H, s); 2,74 - 2,60 (1H, m) ; 2,65 (3H, s); 2,50 - 2,32
(1H, m,) 1,05 (3H, t, J 6,9 HZ) •
Regioisómero (B) óleo amarelo claro (1 % de rendimen
Análise calculada para C„„Hn/.N .0 .S . 0,4 H.O z Z z b 4 4 z
Necessita C 58,75 H 6,01 N 12,46
Encontrada C 58,68 H 5,99 N 12,14
i.v. (CDC1 ) 1730 cm
delta„ (250 ri MHZ, CDC13) 9,04 (1H, s); 8,38 (1H, d, J
5,6 Hz) ; 7,78 (2H, d, J 8,5 HZ); 7,20 - 7,12 (3H, m); 5,80 - 5,60
(1H, - m) ; 5,41 (2H, s); 5,20 - 5,04 (2H, m); 4,67 (1H, dd, J 10,0;
5,8 Hz); 3,90 (2H, q, J 7,1 Hz); 2,82 (3H, s); 2,76 - 2,60 (1H,
m) ; 2,61 (3H, s) ; 2,47 - 2,30 (1H, m); 1,04 (3H, t, J 7,3 Hz).
-147-
Exemplo 63 (A) Morfolinoamida de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Morfolinoamida de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
morfolinoamida de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (A) w o morfolinoamida de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 25 Passo (a), Exemplo 11 Passo (b), Exemplo 5 Passo (a) e Exemplo 35 Passo (b) partindo de éster de p-nitrofenilo de N-benziloxicarbonil-L-leucina e morfolina.
Regioisómero (A): óleo amarelo cristalino (3 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)).
i.V. (CDC1 ) 1635, 1340, 1150 cm1 deltaR (250 MHz, CDC13) 8,68 (1H, s largo); 8,43 (1H, S largo); 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,66 (1H, d, J 5,2 Hz); 7,19 (2H, —148 —
d, J 8,4 Hz); 5,49 (2H, s); 4,85 (1H, t, J 7,4 Hz); 3,80 - 3,34
(8H, m) ; 2,85 (3H, s); 2,61 (3H, S); 1,70 - 1,57 (1H, m); 1,50 -
1,33 (1H, m); 1,15 - 0,99 (1H, m); 0,84 (3H, d, J 6,3 Hz) ; 0,83
(3H, d, J 6,5 Hz) .
Regioisómero (B): óleo amarelo claro (3 % de rendimento) .
i.v. (CDClg) 1640, 1340, 1155 cm1 deltaH (250 MHZ, CDClg) 9,02 (1H, s); 8,35 (1H, d, J
5,5 Hz); 7,69 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,16 - 7,08 (3H, m); 5,39 (2H,
S); 4,83 (1H, t, J 7,3 Hz); 3,80 - 3,34 (8H, m); 2,85 (3H, s) ;
2,57 (3H, s); 1,68 - 1,56 (1H, m); 1,48 - 1,34 (1H, m); 1,10 0,92 (1H, m); 0,83 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz).
Exemplo 64
Éster de etilo de N-propilo-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
I
Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina (100 mg; 0,21 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml) e adicionado a uma suspensão de 10 % de paládio em carvão (100 mg) em acetato de etilo (10 ml) sob argon. 0 frasco foi despejado e um balão de hidrogénio foi ligado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, o catalizador filtrado e a solução concentrada sob pressão reduzida para originbar um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia (sílica: 4 % de metanol em DCM) originou o éster de etilo de N-propil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (7 mg; 7 %) na forma de um óleo incolor.
i.V. (CHC1 ) 2960, 1730, 1340, 1145 cm deltaR (250 MHz, CDC13) 8,71 (1H, s); 8,49 (1H, d, J
5,3 Hz) ; 8 ,09 (1H, s) ; 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,76 (1H, d, J 5,7
Hz); 7, 31 (2H, d, J 8,3 Hz); 5,52 (2H, s); 4,52 (1H, dd, J 9,4;
5,2 Hz) ; 3 ,81 (2H, q, J 7,1 Hz); 3, 24 - 2,96 (2H, m); 1,82 - 1,46
(5H, m) ; o ,97 (3H, t, J 7,3 Hz); 0,95 (3H, d, J 5,7 Hz); 0,93
(3H, d, j 6,3 Hz) ; 0,84 (3H, t, J 7 ,3 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 171,07; 149,06; 145,68; 142,40; 140,48; 139,10; 133,42; 128,43; 122,33; 115,29; 60,99; 58,29; 48,77; 47,83; 39,40; 24,40; 22,78; 21,42; 13,85; 11,38.
Exemplos 65 e 66
Os compostos dos Exemplos 65 e 66 foram preparados pelo método do Exemplo 64 partindo dos regioisómeros (A) e (B) do
Exemplo 60 respectivamente.
-15065. Ester de etilo de N-propil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Sólido cristalino esbranquiçado (80 % de rendimento): p.f. 90 - 9l°c
i.v . (CHC1 ) 2960, 1730, 1340, 1145 cm
delta„ (250 MHz, CDClo) Jtl J 8,57 (1H, s); 8 ;,39 (1H, d, J
5,4 Hz); 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,59 (1H, d, J 4,4 Hz) ; 7,12
(2H, d, J 8,3 Hz); 5,41 (2H, s); 4,48 - 4,42 (1H, m) ; 3,76 (2H,
q, J 7,1 Hz); 3,18 - 2,91 (2H, m); 2,57 (3H, s); 1, 76 - 1,41 (5H,
m); 0,9ã (3H, t, J 7,1 Hz); 0,87 (6H, d largo, J 4,9 Hz) ; 0,79
(3H, t, J 7,4 Hz) .
deltac (62,9 MHz, CDC13) 170,96; 155,00; 147,81; 142,26; 140,10; 139,54; 132,91; 132,16; 128,26; 114,02; 60,87; 58,15; 47,69; 47,00; 39,30; 24,30; 22,68; 21,33; 13,88; 13,76; 11,28.
-151-
66. Éster de etilo de N-propil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
Sólido cristalino esbranquiçado (75 % de rendimento): p.f. 107 - 108°C
i.V. (CHClg) 2960, 1730, 1340, 1140 cm
J· delta„ (250 MHz, CDCIJ 8,96 (1H, s); 8,30 (1H, d, J
5,6 Hz); 7,69'(2H, d, J 8,4 Hz); 7,10 - 7,06 (3H, m); 5,34 (2H,
s); 4,46 - 4,40 (1H, m); 3,74 (2H, q, J 7,0 Hz); 3,15 - 2,91 (2H, (3H, s); 1,73 - 1,40 (5H, m); 0,93 (3H, t, J 7,2 Hz);
d, J 6,0 Hz); 0,86 (3H, d, J 6,1 Hz); 0,78 (3H, t, J
m); 2,53 0,88 (3H, 7,4 hz);
deltac (62,9 MHz, CDC13) 170,88; 153,27; 141,83; 141,71; 140,02; 139,88; 139,54; 128,09; 126,44; 104,60; 60,75; 58,04; 47,61; 46,69; 39,22; 24,23; 22,60; 21,25; 13,76; 13,71; 11,20.
-152Exemplo 67 (A) N-metil-N-4- (3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano e (B) N-metil-N-4(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano
N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano (A) e o
N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil— 2-ceto-3-amino-4-metilpentano (B) foram preparados pelo método do Exemplo 1 Passo (B) seguido pelo Exemplo 53 Passos (a) e (b) partindo de hidrocloreto de ceto-3-amino-4-metilpentano.
Regioisómero (A) : óleo incolor (4 % de rendimento para o último passo depois de cromatografia):
i.v. (CDCl ) 1715, 1340, 1160 cm1 I delta„ (250 MHz, CDCl.) 8,94 (1H, s); 8,26 (1H, d, J n 3
5,5 Hz); 7,66 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,13 - 7,00 (3H, m); 5,33 (2H, s); 4,04 (1H, d, J 10,4 Hz); 2,65 (3H, s); 2,49 (3H, s); 2,07 (3Η, s); 2,10 - 1,92 (1H, m) ; 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,53 (3H d, J 6,8 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 205,06; 153,20; 141,70
139,98; 139,86; 139,59; 127,74; 126,70; 104,54; 68,30; 46,60
29,89; 29,48; 25,97; 19,20; 19,08.
I
Exemplo 68 (A) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4 a (3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metil imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
-154-
(a) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-bromometilsulfonil-L-leucina
Éster de etilo de Ν-4-bromometilsulfonil-L-leucina (1,0 g; 2,6 mmol) foi dissolvido em THF (50 ml) e a solução resultante agitada foi arrefecida aos 0°C e tratada com bis(trimetilsilil)ami da de potássio (0,5 M em THF; 5 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 15 min, tratada com bromoacetato de t-butilo (0,75 ml; 0,51 mmol) e deixada aquecer à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reaccional foi depois diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia (sílica: 15 % de acetato de etilo em hexano) originou éster de etilo N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina (0,8 g; 54 %) na forma de um óleo incolor.
delta„ (250 MHz, CDC1J 7,89 (2H, d, J 8, 2 Hz) ; 7,50
(2H, d, J 8,3 Hz); 4,60 (2H, s); 4,39 - 4,30 (1H, m) ; 4,11 (1H,
d, J 18 ,5 Hz); 3,96 (1H, d, J 18,5 Hz); 3,90 (2H, q, J 7,1 Hz);
1,90 - 1,73 (1H, m); 1,60 - 139 (2H, m); 1,47 (9H, S) ; 1,08 (3H,
t, J 7, 0 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz); 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz) •
-155(b) (A) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo procedimento do Exemplo 35 Passo (b) utilizando o éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina in lieu de éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina.
Regioisómero (A): óleo amarelo (6 depois de cromatografia (sílica: 7 % de metanol % de rendimento em DCM)):
Análise calculada para C_OH__N.O^S. 0,8 H_0 2 o J o 4 b 2
Necessita C 58,68 H 6,96 N 9,78
Encontrada C 58,76 H 6,72 N 9,73
i.V. (CHC1 ) 2215, 1740 cm'
5,5 Hz); 7 ,78 (2H, d, J 8,3 Hz) ;
(2H, d, J 8,2 HZ); 5,38 (2H, s) ;
(1H, d, J 22,0 Hz) ; 3,85 (1H, d, J
2,52 (3H, s); 1,72 - 1,61 (1H, m) ;
s) ; 0,92 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,74 ( deltaH (250 MHz, CDC13)
s, 51 (1H, s) ; s ,33 (1H, d, J
7, 53 (1H, d, j 5,6 Hz); 7,09
4, 18 (1H, t, j 8,0 Hz); 4,01
22 ,0 Hz) ; 3, 82 - 3, 68 (2H, m);
1, 45 - 1, 28 (2H, m) ; 1,35 (9H,
H, d, J 6 , 6 Hz) ; 0, 68 (3H, d,
J 6,5 Hz).
Regioisómero (B): óleo amarelo (5 % de rendimento)
Análise calculada para C„OH„_N.0.S. 0,9 H„0 Z o J o 4 4 Z
Necessita C 58,50 H 6,98 N 9,75
Encontrada C 58,45 H 6,68 N 9,74
i.v. (CHC1 ) 2210, 1735 cra_1 deltaH (250 MHz, CDC13) 8,95 (1H, s); 8,28 (1H, d, J
5,6 Hz); 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,08 (3H d, J 7,9 Hz); 5,33 (2H, s); 4,20 (1H, t, 8,2 Hz); 4,03 (1H, d, J 22,0 Hz); 3,87 (1H, d, 22,0 Hz); 3,83 - 3,71 (2H, m) ; 2,51 (3H, s); 1,73 - 1,62 (1H, m); 1,51 - 1,32 (2H, m) ; 1,37 (9H, s); 0,95 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,70 (3H, d, J 6,5 Hz).
Exemplo 69 (A) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
A
B
-157(a) Éster de etilo de N-etoxicarbonilmetil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leuci na (2,0 g; 5,1 mmol) foi dissolvido em THF (50 ml) e a solução agitada foi tratada com hidreto de potássio (35 % de dispersão em óleo; 0,583 g). Depois de 20 mins, bromoacetato de etilo (1,70 g; 10,2 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada agitar durante a noite. Acetato de etilo e salmoura foram adicionados, a camada orgânica foi separada seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia (sílica: acetato de etilo/hexano 1:3) originou o éster de etilo de N-etoxicarbonilmetil-N-4-bromometilsulfonil-L-leucina (1,89 g; 77%) na forma de um óleo incolor.
delta.. (250 MHZ, CDC1J 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,61; 4,49 (2H, 2s); 4,38 (1H, t largo, J 7,2 Hz); 4,28 - 4,03 (4H, m); 3,92 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,90 - 1,70 (1H, m); 1,60 - 1,48 (2H, m); 1,40 - 1,22 (3H, m); 1,10 (3H, t, J 7,0 Hz); 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,84 (3H, d, J 6,6 Hz).
(b) (A) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(lH-2-metilimida zo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-me tilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 35 Passo (b) utilizando éster de etilo de
-158N-etoxicarbonilmetil-N-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina in lieu de éster de etilo de Ν-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina.
Regioisómero (A): óleo amarelo ( 4 % de rendimento depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM)):
1 Análise calculada para C„,.HO .N,O^S. 0,4 H„O 26 34 4 6 2 Necessita C 58,85 H 6,46 N 10,56 Encontrada C 58,01 H 6,38 N 10,19
• i.V. (CHC1 ) 3690, 2960, 1735, 1600, 1390, 11550 cm”1
deltaH (250 MHz, CDC13) 8,58 (1H, s); 8,41 (1H, d, J 5,5 HZ); 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,61 (1H, d, J 5,3 Hz); 7,16
(2H, d, J 8,3 Hz); 5,44 (2H, s); 4,30 - 3,78 (7H, m); 2,58 (3H, s); 1,73 - 1,65 (1H, m); 1,54 - 1,44 (2H, m); 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz); 1,01 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,80 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,74 (3H, d, 6,5 HZ).
Regioisómero (B): óleo amarelo (4 % de rendimento):
Analise calculada para C„^H_ .N.O^-S.
34 4 6
Necessita C 58,85 H 6,46 N 10,56 Encontrada C 58,05 H 6,39 N 10,35
0.4 H2O
1155 cm
i.V. (CHC1 ) 3680, 2960, 1735, 1610, 1585, 1340, 1280, delta„ (250 MHz, CDC1J 8,98 (1H, s); 8,31 (1H, d, J ri 3
5,4 Hz); 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,13 - 7,09 (3H, m); 5,36 (2H,
s); 4,27 - 3,78 (7H, m); 2,55 (3H, s); 1,71 - 1,66 (1H, m); 1,50
- 1,43 (2H, m); 1,21 (3H, dt, J 7,0; 1,5 Hz); 0,99 (3H, J 7,1;
1,8 Hz); 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz); 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).
Exemplo 70 (A) Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
O éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 69 partindo de bromoacetato de metilo.
Regioisómero (A): óleo incolor (3 % de rendimento depois de cromatografia (sílica: 5 % de metanol em DCM):
i.v. (CHC1 ) 2960, 2220, 1735, 1610, 1345, 1155 cm1 I deltaH (250 MHz, CDC13) 8,56 (1H, s); 8,39 (1H, d, J
5,7 Hz); 7,84 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,59 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,15 (2H, d, J 8,2 Hz); 5,43 (2H, s); 4,28 - 4,22 (1H, m); 4,10 (2H, d, J 19,1 Hz); 3,89 - 3,78 (2H, m); 3,66 (3H, s); 2,57 (3H, s);
-1601,70 - 1,65 (1Η, m); 1,49 - 1,42 (2H, m) ; 0,98 (3H, t, J 7,2 Hz); 0,79 (3H, d, J 6,6 HZ); 0,72 (3H, d, 6,4 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 169,52; 168,52; 153,80; 146,40; 141,03; 138,89; 138,00; 131,61; 130,85; 127,46; 125,46; 125,26; 112,69; 59,79; 56,06; 50,84; 45,64; 44,80; 43,93; 37,95; 22,70; 21,08; 20,04; 12,52; 12,43.
Regioisómero (B): óleo amarelo (2 % de rendimento):
£ i.V. (CHC13) 2960, 2220, 1735, 1610, 1340, 1155 cm deltaH (250 MHz, CDC13) 9,03 (1H, s); 8,36 (1H, d, J
5,5 HZ); 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,17 - 7,11 (3H, m); 5,39 (2H,
s); 4,31 - 4,25 (1H, m); 4,18 (2H, q, J 18,7 Hz); 3,93 - 3,77 (2H, m); 3,70 (3H, s); 2,58 (3H, s); 1,76 - 1,64 (1H, m); 1,53 1,45 (2H, m); 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz); 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz); 0,76 (3H, d, J 6,5 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 169,60; 168,61; 151,82;
140,74; 140,69; 138,80; 138,03; 127,50; 126,80; 125,22; 103,25;
59,79; 56,07; 50,85; 45,46; 43,92; 37,99; 22,73; 21,10; 20,09;
12,49.
-161Exemplo 71 (A) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina
(a) Cloreto de 3-cloro-4-bromometilfenilsulfonilo
N-btomosuccimida (13,76 g; 76 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de 3-cloro-4-toluenosulfonilo (12 g; 76 mmol) em CCl^ (120 ml) sob argon. Depois de uma hora, peróxido de benzoilo (0,92 g; 3,8 mmol) e a mistura reaccional foram refluxados durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer, o precipitado branco resultante foi filtrafo e o filtrado foi evaporado a um óleo amarelo. Purificação do resíduo por cromatografia sobre sílica gel (3 % de acetato de etilo em hexano) originou cloreto de 3-cloro-4-bromometilfenilsulfonilo (3,3 g; 14 %) na forma de um óleo incolor.
delta^ (250 MHz, CDC1.) 8,27 (1H, d, 9,4 Hz); 8,06 H 3
7,98 (3H, m); 7,96 - 7,90 (1H, m); 7,72 (1H, d, J 9,4 Hz); 7,06 (1H, s); 4,46 (2H, s).
-162(b) Éster de etilo de N-3~cloro-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina éster de etilo de N-3-cloro-4-bromometilfenilsulfonil -L-leucina foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 35 Passo (a) utilizando cloreto de 3-cloro-4-bromometilfenilsulfonilo in lieu de cloreto de 4-bromometilfenilsulfonilo.
Óleo incolor (20 % de rendimento depois de purificação por cromatografia sobre silica gel (eluente acetato de etilo/hexano 1:6):
delta„ (250 Mhz, CDC1J 7,88 (1H, d, J 3,0 Hz); 7,77 H J
7,72 (1H, m) ; 7,62 (1H, d, J 8,2 Hz) ; 5,40 (1H, d, J 9,4 Hz) ; 4,71 (2H, s); 4,04 - 3,84 (3H, m); 1,90 - 1,71 (1H, m); 1,60 1,46 (2H, m); 1,17 - 1,09 (3H, m); 0,93 (6H, m).
(c) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina
O éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-bromometilfenil sulfonil-L-leucina foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 53 Passo (a), utilizando o éster de etilo de N-3-cloro-4-bromometilfenulsulfonil-L-leucina in lieu de éster de etilo de Ν-4-bromometilfenil-L-leucina, na forma de um óleo que foi usado directamente no passo seguinte.
(d) (A) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina e (B) Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina éster de etilo de
-163N-metil-N-3-cloro-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (A) e o éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina (B) foram preparados pelo método do Exemplo 53 Passo (b) utilizando éster de etilo de N-metil-3-cloro-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina in lieu de éster de etilo de N-metil-4-bromometilfenilsulfonil-L-leucina e THF/DMF 3:1 como solvente.
Os regioisómeros (A) e (B) foram separados por cromatografia (sílica: 6 % de metanol em DCM).
Regioisómero (B): óleo incolor (5 % de rendimento):
i.v. (CHC13) 2940, 1730, 1610, 1350 cm
del ta (250 MHz, CDC13) 8,97 (1H, s) ; 8,28 (1H, d, J
5, 6 Hz); 7,81 (1H, d, J 1,8 Hz); 7,46 ( 1H, dd , J 8,2; 1,8 Hz) ;
7, 04 (1H, dd, J 5,4; 0,8 Hz); 6, 50 (1H, d, J 8 ,2 Hz); 5,39 (2H,
S) ; 4,56 (1H, m); 3,82 (2H, q, J 7,1 Hz) ; 2,75 (3H, S); 2,51 (3H,
s) ; 1,55 (3H, m); 1,00 (3H, t, J 7,2 Hz) ; 0,90 (3H, d, J 6,1 Hz);
o, 89 (3H, d, J 6,1 Hz).
deltac (62,9 MHz, CDC13) 170,50; 153,28; 142,08; 141,90; 140,36; 139,67; 139,59; 136,95; 132,84; 128,52; 127,02; 126,11; 104,50; 60,67; 57,18; 44,75; 37,84; 29,70; 24,22; 22,87; 20,81; 13,78; 13,63.
Exemplos Comparativos
N-Ciclo-hexil-N-metil-4-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida
Este composto não está no âmbito do invento. Foi aqui incluído como um exemplo comparativo. Este composto foi descrito em EP-A-0260613.
Exemplo Comparativo (a) N-Ciclo-hexil-N-metil-4-metilbenzamida
A uma solução agitada fria de N-metilciclo-hexilamina (20 ml; 0,15 mol) e de trietilamina (22 ml) em THF seco (100 ml) sob argon, foi lentamente adicionado a cloreto de p-toluoilo (20 ml; 0,15 mol). Um precipitado branco foi formado. 0 banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Ácido clorídrico 2M gelado (100 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 100 ml); secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para originar uma amida em bruto, que foi cristalizada a partir de hexano para originar uma N-ciclo-hexil-N-metil-4-metilbenzamida (30,9 g; 87 %) na forma de um sólido cristalino branco.
p.f. 70 - 71°C
i.v. (nujol) 2920, 1640 cm deltaR (250 MHz, CDCl3) 7,26 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,18 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,50; 3,50 (1H, 2m largos); 3,08 - 2,68 (3H, m largo); 2,37 (3H, s); 1,93 - 0,93 (10H, m largo).
(b) N-Ciclo-hexil-N-metil-4-bromometilbenzamida
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo l(a) empregando N-ciclo-hexil-N-metil-4-metilbenzamida in lieu de cloreto de p-tolueno-sulfonilo e de tetraclorometano como solvente originou N-ciclo-hexil-N-metil-4-bromometilbenzamida em bruto (67 %) na forma de um sólido ceroso laranja.
i.v. (CH2C12) 2935, 1720 cm”1 delta,. (250 MHz, CDC1_) 7,46 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,34 H J (2H, d, J 8,1 Hz); 4,51 (2H, s); 3,78; 3,50 (1H, 2m largos); 2,97 (3H, s largo); 1,89 - 0,98 (10H, m largo).
(c) N-Ciclo-hexil-N-metil-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida
Bis(trimetilsilil)amida de sódio (22 ml de solução 1M em THF) foi adicionado a uma solução agitada de imidazo[4,5-c]piridina (2,60 g; 0,02 mol) em THF seco (200 ml) sob argon. Um precipitado branco fino foi formado. Depois de 90 m a mistura foi tratada com N-ciclo-hexil-N-metil-4-bromometilbenzamida (6,20 g; 0,02 mol) dissolvido em THF seco (50 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Metanol (1 ml) foi adicionado, seguido por água e o produto foi extractado usando acetato de etilo (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secas sobre K2CO3 e o solvente foi removido para originar o produto em bruto. Cromatografia flash (sílica flash: 10 % de metanol em acetato de etilo) seguido por cristalização fraccionada (6 vezes a partir de acetato de etilo/DIPE) originou o regioisómero desejado N-ciclo-hexil-N-metil-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benz (0,39 g; 5 %) na forma de um sólido cristalino esbranquiçado.
p.f. 121 - 123°C
Análise calculada para C2iH24N4°' 0,6 H2O Necessita C 70,21 H 7,07 N 15,60 Encontrada C 70,08 H 6,91 N 15,37
i.V. (KBr) 3080, 2930, 1615 cm”1
s) ; 8,42 (1H, d, J ) ; 7,27 - 7,19 (3H,
2,96; 2,76 (3H, 2s
5,6 Hz); m); 5,42 largos);
delta„ (250 MHZ, CDCl-) 9,17 (1H, rl 3
8,03 (1H, S); 7,37 (2H, d, J 7,8 Hz (2H, s); 4,50; 3,37 (1H, 2m largos); 2,05 - 1,02 (10H, m largo).
Nota sobre a Nomenclatura da Reqioquímica
De um número de reacções usadas para a preparação de compostos de exemplo, que possuem a porção de imidazo[4,5-c]piridina e 2-metilimidazo[4,5-c]piridina, dois regioisómeros são isolados; estes regioisómeros foram normalmente separados por cromatografia (sílica gel: 1 -10 % de metanol em DCM). 0 primeiro regioisómero a sofrer eluição é o derivado 3H-imidazo[4,5-c]piridilo ou 3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilo e foi nomeado como regioisómero (A) e o segundo a sofrer eluição é o derivado lH-imidazo[4,5-c]piridilo ou o ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilo e
-167foi nomeado como regioisómero (B). O nomenclatura de regioquímica é baseada numa experiência de RMN n.O.e. diferencial conduzida a 500 MHz no Exemplo 35 regioisómero (B). A irradiação de protões benzílicos (delta 5,39 ppm) mostrou aumentos para o sinal de doubleto H-7 de 2-metilimidazopiridina (9 %) e nos protões de metilo (2 %) e nos protões meta do fenilo (8 %) . Os regioisómeros dos outros exemplos foram nomeados por comparação deste espectro . .
de RMN H do Exemplo 35 regioisomeros (A) e (B).
Exemplo 1 Farmacológico de sangue 2500 ml.)
A inibição da ligação H-FAP em membranas de plasma de plaquêtas humanas pelos compostos de fórmula geral (I) foi determinada por técnicas de fitração e de marcação isotópica. Concentrados de plaquêtas foram obtidos num banco hospitalar. Estes concentrados de plaquêtas (500 foram centrifugadas a 800 rpm durante 10 minutos num centrifugador SORVALL RC3B para a remoção de células de sangue vermelhas presentes, (a palavra SORVALL é uma marca comercial.) O sobrenadante foi subsequentemente centrifugado a 3.000 rpm num centrifugador SORVALL RC3B para a formação de um pelete com as plaquêtas presentes. Os péletes ricos em plaquêtas foram re-suspensas num volume mínimo de tampão (NaCl 150 mM; Tris 10 mM; EDTA 2 mM, pH 7,5) e encarnadas em gradientes Ficoll-Paque, 9 ml de concentrado de plaquêtas em 2 ml de Ficoll, e centrifugadas a 1.900 rpm durante 15 minutos num centrifugador SORVALL RT6000. Este passo remove as células de sangue vermelhas residuais e outros materiais não específicos como linfóticos da preparação. As plaquêtas que formam um banda entre o plasma e o Ficoll foram removidas, re-suspensas no tampão anterior e centrifugado a 3.000 rpm durante 10 minutos num centrifigador SORVALL RT6000. As plaquêtas em pélete foram re-suspensas em tampão (Tris 10 mM; MgCl2 5 mM; EDTA 2 mM, pH 7,0), foram congeladas em N2 líquido e deixadas aquecer lentamente à temperatura ambiente de modo a dissolver os tecidos das plaquêtas. O último passo foi repetido pelo menos 3 vezes para assegurar a dissolução dos tecidos apropriados. As plaquêtas com os tecidos dissolvidos foram centrifigadas a 3.000 rpm durante 10 minutos num centrifugador SORVALL RT6000 e re-suspensas em tampão. 0 último passo foi repetido duas vezes de modo a remover qualquer protéina citoplásmica que podem hidrolisar o receptor do factor de activação de plaquêtas (FAP). As membranas de plaquêtas preparadas podem ser armazenadas a -70°C. Depois de aquecimanto as membranas preparadas foram centrifugadas num centrifigador SORVALL RT6000 a 3.000 rpm durante 10 minutos e re-suspensas no ensaio tampão.
O ensaio foi conduzido por preparação de uma série de soluções Tris tamponizadas do antagonista seleccionado de concentrações pré-determinadas. Cada uma destas soluções continha . 3 H-FAP (0,5 nM; colina de 1-0-[ H]octadecil-2-acetil-sn-glicero-3-fosforilo com uma actividade específia de 132 Ci/mmol), FAP não marcado (1000 nM), uma quantidade conhecida do antagonista teste, e uma quantidade suficiente de solução Tris-tampão (Tris 10 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,0; 0,25 % de BSA) para a formação de um volume final de 1 ml. A incubação foi iniciada por adição de 100 jug da fracção de membrana isolada a cada uma das soluções anteriores aos 0°C. Duas amostras de controle, uma (Cl) que continha todos ingredientes descritos acima à excepção do antagonista e o outra (C2) continha mais um excesso de 1000 vezes de FAP não marcado, foram também preparadas e incubadas simultaneamente com as amostras teste. Depois de 1 hora de incubação, cada solução foi filtrada rapidamente sob vacuo através de um filtro de fibra de vidro WHATMAN GF/C de modo a separar FAP não ligado do FAP ligado. (A palavra WHATMAN é uma marca comercial.) 0 resíduo em cada caso foi rapidamente lavado 4 vezes com 5 ml de solução Tris-tampão fria (4°C). Cada resíduo lavado foi seco sob vacuo e
-169amostrado muitas vezes e colocado em frascos que continham 20 ml de fluido cintilizador OPTIPHASE MP e a radiactividade foi registada num contador de cintilazação líquido. (A palavra OPTIPHASE é uma marca comercial.) Definiu-se a contagem para uma ligação total com o antagonista de uma amostra teste como TBA; a contagem para ligação total da amostra controle Cl como TB; e a contagem para ligação não específica da amostra de controle C2 como NSB, a percentagem de inibição para cada antagonista pode ser determinada pela equação seguinte:
de inibição = [(TB - TBA)/SB] x 100 em que a ligaçao específica SB = TB - NSB quadro 1 lista os resultados deste ensaio para a . . . . 3 inibição da ligação do receptor H-FAP para ilustração dos exemplos dos compostos deste invento. Também presente no Quadro 1 está o resultado para o exemplo comparativo (N-ciclo-hexil-N-metil-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida. Este composto (um antagonista de FAP descrito em EP-A-0260613) não esta no âmbito do invento.
I
Quadro 1: Resultados para a inibição da ligação do receptor de H-FAP
Exemplo
Inibição de ligaçao H-FAP CI50 nM
32B
42A
53B
Exemplo Comparativo
0,15
10.000
Exemplo 2 Farmacologia
A actividade dos compostos de fórmula geral (I) é também demonstrada in vivo através da sua capacidade para inverter a hipotensão causada por uma infusão de FAP em ratos. Ratos Sprague-Dawley machos (300 - 350 g) foram anesteziados com uma mistura de pentobarbitona de sódio, 22,5 mg/kg e tiopental 62,5 mg/kg. Através de uma incisão na linha média do pescoço, a traqueia foi canulada e os animais respiraram espontaneamente. A artéria carótida foi canulada para a medição da pressão arterial e este sinal foi usado para disparar um medidor de batimento para a medição do batimento do coração. Ambas veias juculares foram canuladas: uma para a infusão de FAP e a outra para administração da pírula grande do composto teste.
FAP, 100 ng/kg/min foi infundido i.v. até que uma queda mantida a meio da pressão arterial de 50 mmHg foi atingida. Os compostos teste foram administrados i.v. como uma pírula grande e resultaram numa dose invertida dependente da hipotensão induzida
I
171pelo FAP. O pico desta inversão foi medida e a dose causou uma inversão de 50 % da resposta de FAP hipotensora (Εϋ^θ) calculada pela linha recta de interpolação e os resultados estão apresentados no Quadro 2. Também apresentado no Quadro 2 está o resultado para o exemplo comparativo (N-ciclo-hexil-N-metil-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)benzamida). Este composto (um antagonista de FAP descrito em EP-A-0260613) não está no âmbito do invento.
Quadro 2: Resultados para a inibição de hipotensão induzida por FAP em ratos
Exemplos ed50 (Mg/kg i.v.)
11,6 12 21,0 32B 2,1 53B 0,5
Exemplo Comparativo 150
Exemplo 3 Farmacológico
Ratos foram administrados com uma mistura de pentabarbitona de sódio, 22,5 mg/kg, e triopental, 62,5 mg/kg. Os animais respiravam espontaneamente, ar rico em oxigénio, e a artéria carótida foi canulada para a medição da pressão arterial e do batimento do coração. Pó de E. coli acetona do serotipo No. 0111:B4 (endotoxina) 100 mg/kg, foi administrado por via uma veia jucular; isto resultou numa hipotensão de aproximadamente 50 mmHg que foi mantida durante 2 horas. Compostos teste foram administrados i.v. por via da outra veia jucular como uma pírula grande.
que
A dose que resultou em induziu hipotensão (Εϋ^θ) % de inversão de entotoxina foi calculada através de
-172— interpolação de uma linha recta entre as respostas principais, calculada a partir de doses suporte, originando uma dose por composto por animal. Os resultados estão apresentados no Quadro
3.
Quadro 3: Resultados para a inibição da hipotensão induzida por endotoxina em ratos
Exemplo ED50 (W/kg ί·ν·)
15,5 2,9
32B
35B
Exemplo 4 Farmacologia
A inibição de bronquoconstrição induzida por FAP foi medida em porquinhos de índia artificialmente ventilados, anesteziados (450 - 500 g) usando uma versão modificada da técnica de Konzett - Rossler (Konzett M e Rossler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, 71). Porquinhos da índia
Dunkin-Hartley machos foram anesteziados com uretano, 1,6 g/kg. Através de uma incisão na linha média do pescoço, a traqueia foi canulada e o animal foi ventilado com um volume de alternado constante mantido entre 5 e 15 ml, para originar uma pressão de inflação traqueal de 15 mmHg a uma velocidade de 40 por minuto. A artéria carótida foi canulada para a medição da pressão sanguínea e do batimento do coração e ambas veias juculares foram canuladas, uma para a infusão de FAP e a outra para a administração dos compostos teste. FAP, 40 ng/kg/min em solução salina com 025 % de albumina de soro de bovino, foi infundida i.v. para a produção de um aumento de 100 % na pressão de inflação traqueal, e os efeitos bronquoconstrictores foram determinados. Compostos teste foram administrados p.o. (10 mg/kg) 1 hora antes de infusão de FAP ter
-173sido iniciada, enquanto os animais estavam conscientes. A percentagem de inibição e os resultados estão apresentados no Quadro 4.
Quadro 4: Resultados para a inibição de Bronquoconstrição induzida pelo FAP em porquinhos da índia * Exemplo % de inibição (10 mg/kg p.o.)
53B 91
56B 72
-174-

Claims (5)

  1. lâ. - Processo para fórmula geral (I):
    a preparação de compostos de
    em que: A1 é =N-, =CH- ou =CR1-; A2 é -N=, —CH= ou -CR2=;
    com a condição de que, quando um de Ax e Az for um átomo de 1 2 azoto, o outro de A e A é outro do que um atomo de azoto;
    R representa hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo c2-cg» halogéneo ou alcoxi C-C,_;
    1 6
    12. · . cada um de R e R mdependentemente representa hidrogénio, alquilo C^C , alcenilo halogéneo, CN, CO2H, C02-alquilo
    C-C^, CONH_, CHO, CH OH, CFO, alcoxi C -Cr, alquiltio C-C_, 1 6 2 2 3 1 6 11 6
    SO-alquilo C^Cg, S02~alquilo C -Cg, NH2, NHCOMe ou N02 ou R1 e
    -1752
    R em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel fenilo condensado;
    R representa hidrogénio, alquilo C^^-Cg alcenilo C2~Cg, alcinilo C2-Cg, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg, alcoxi C^-Cg(alquilo C1-Cg), alquiltio C^-Cg(alquilo C^-Cg), CF3, fenil(alquilo C-^-Cg) , cicloalquilo C3-Cg ou tiofenilo;
    R4 representa hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, alcinilo
    C-C-, CO -alquilo C-C-, alquiltio C -Cr, alquiltio C--C,_ (alquizbz x b 1 b x b lo C^-Cg), alcoxi C -Cg (alquilo C1~Cg) , fenil (alquilo c-j_-cg) ou tiofenilo;
    R representa hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Çg, -CO-alquilo C^Cg, alcoxi C^Cg (alquilo C^Cg) , CO2-alquil C^-Cg(alquilo C^Cg), cicloalquilo C3-Cg, cicloalcenilo C4-Cg ou um grupo D em que D representa um grupo:
    ... 8 9 em que n e um inteiro desde 0 a 3, e cada um de R e R é índependentemente hidrogénio, alquilo c1~c6z alcenilo C2~Cg, alcinilo
    C-Cc, halogéneo, CN, CO_H, CO„-alquilo C-C-, CONH_, CHO, CH-OH, z b z z Xbz z
    CF-, alcoxi C-C,., alquiltio C-Cr, SO -alquilo C -C<z NH„ ou J X b Xbz Xbz
    NHCOMe;
    6 7 cada um de R e R independentemente representa hidrogénio, alquilo C-Cc, alcenilo C-Cr, alcinilo C-C,., CO -alquil C-Cr1 b z b zbz X b (alquilo C^Cg) , alquiltio C^Cg (alquilo C^-Cg) , alcoxi C^-Cg (alquilo C^-Cg), benziloxi(alquilo C1~Cg), uma cadeia lateral de um aminoácido que ocorre naturalmente ou um grupo D como definido anteriormente;
    6 5 ou R em conjunto com R e com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico, que contém azoto, de 5 a 8 membros;
    6 7 ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquilo C3-Cg;
    B representa
    a) um grupo ZR em que Z e -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)- ou -C(=S)O
    10 , . e R é alquilo c1-c18, alcenilo c2“c18z alcimlo C2~Cg, alcoxi Ci“Cg(alquil C^-Cg), alquiltio C^-Cg(alquilo C^-C^), alcoxi C^-Cg(alcoxi C^-Cg alquilo C^-Cg) , cicloalquilo C3-Cg, cicloalcenilo C4-Cg, piridilo, um grupo D como definido anteriormente ou um grupo DO (alquilo ci”c6) em <3ue D ® como definido anteriormente;
    11 12 11 12
    b) um grupo CONR R em que cada um de R e R e independentemente hidrogénio, alquilo ci-ci8' alcenilo C2-Ci8' alcinilo
    C -C , cicloalquilo C -Co, um grupo D como definido anteriormente 11 12 . 1 ° ou R e R em conjunto com o atomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico, que contem azoto, de 5 a 8 membros;
    e de seus sais de adição de ácidos ou hidratos farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis;
    caracterizado por compreender:
    (a) o tratamento de um derivado de imidazole representado pela fórmula geral (II)
    12 12 3 .
    em que A , A , R , R e R são como definidos para a fórmula (I) , com uma base adequada (por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de potássio ou bis(trimetilsilil)ameto de sódio), seguido por um composto de fórmula geral (III) em queR, r\ r5, r6, r7, e B são como definidos para a fórmula geral (I) , e L é cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou trif luorometano-sulfoniloxi; ou (b) o tratamento de um composto de diamino substituído de fórmula geral (IV) t
    X 2 *ί 5 6 7 em que Ax, A , R, Rx, R , R\ R , R , Rz, e B são como definidos na fórmula geral (I), com um ácido carboxílico de fórmula geral (V) r3co2h V em que R é como definido para a fórmula geral (I), ou um seu derivado adequado; e (c)' opcionalmente, depois do passo (a) ou do passo (b), a conversão, em um ou numa série de passos, de um composto de fórmula geral (I) num outro composto de fórmula geral (I).
  2. 2â. — Processo de acordo com a reivindicação 1, carac, 1 tenzado por se preparar um composto em que A representa =N-, =CH- ou ^cr1-.
  3. 3a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi. 2 cações 1 a 2, caractenzado por se preparar um composto em que A representa -N=, -CH= ou -CR =.
    -179Jt
    J
    43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogénio.
    53. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi1 caçoes 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogénio.
    63. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi2 cações 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto em que R representa átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogénio.
    73. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi. 3 cações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg.
    83. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi4 cações 1 a 7, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio.
    93. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi. 5 cações 1 a 8, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg, um grupo alcenilo C2“C6 ou um 9ruP° c°2“alquil C^-Cg(alquilo C^-Cg).
    103. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg, um grupo alcenilo C2~Cg, um grupo CO2-alquil C^-Cg(alquilo C^-Cg), grupo alquiltio C^-Cg(alquilo C^-Cg), uma cadeia lateral de umamino ácido que ocorre naturalmente ou um grupo D, ou R5 e R6 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico, que contém azoto, de 5 a 8 membros.
    lia. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se preparar um composto em que
    7 .
    R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo C.-C,. ou
    6 lo em conjunto com R e com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados forma um anel cicloalquilo C -Co.
    3 o
    12s. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar um composto em que g
    R representa a cadeia lateral de um aminoácido que ocorre 6 7 naturalmente, sendo a estereoquimica do carbono ao qual R e Rz estão ligados a mesma do que a do aminoácido que ocorre naturalmente .
    13s. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se preparar um composto em que n representa um inteiro de 0 ou 1.
    14a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por se preparar um composto em que θ
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^-Cg.
    15 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por se preparar um composto em que
    R representa um atomo de hidrogénio.
    16^. - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por se preparar um composto em que Z representa um grupo -C(=0)- ou um grupo -C(=0)0-.
    17ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por se preparar um composto em que rIO representa um grupo alquilo C -C um grupo alcenilo C -C.o,
    1 lo 2 lo um grupo alcoxi C^-C^-alquilo C -C^), um grupo alcoxi
    -181C^-Cg(alcoxi c1“cg alquilo c1”c6)z um grupo D ou um grupo DO(alquilo C1-Cg).
    18ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por se preparar um composto em que
    R representa um grupo alquilo C -C ou grupo piridilo.
    19â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um átomo de hidrogénio ou em conjunto com R e com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados forma um anel heterocíclico, que contém azoto, de 5 a 8 membros.
    20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre;
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonilglicina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenziraidazolilmetil)fenilsulfonil-2,2-dimetilglicina,
    Éster de metilo do ácido N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-l-aminociclo-hexanocarboxílico,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-2-fenilglicina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-valina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-isoleucina,
    -182Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina ,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-D-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-norleucina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-metil-L-tirosina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-O-benzil-L-serina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina ,
    Éster de etilo N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-fenilalanina,
    Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-metionina ,
    Éster de dietilo do ácido N-4-(lH-metilbenzimidazolilmetil)fenil sulfonil-L-aspártico,
    Éster de isopropilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazololmetil)fenil sulfonil-L-leucina,
    Éster de n-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsul fonil-L-leucina,
    Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenil sulfonil-L-alanina,
    Éster de terc-butilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenil sulfonil-L-fenilalanina,
    Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsul fonil-L-leucina,
    Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsul fonil-L-fenilalanina,
    Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L -isoleucina,
    Metilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilabenzimidazolilmetil)fenilsulfonil -L-fenilalanina,
    2-Piridilamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfo nil-L-fenilalanina,
    Morfolinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfo nil-L-fenilalanina,
    Pirrolidinoamida de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsul fonil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsulfo nil-L-prolinilo,
    Éster de benzilo de N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fenilsul fonil-L-prolinilo, * Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo nil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo φ nil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo nil-L-fenilalanina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo nil-L-fenilalanina,
    Éster de metilo de N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo nil-O-benzil-L-serina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfo * nil-O-benzil-L-serina,
    Éstes de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-cÍpiridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-propilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-propilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de alilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de alilo de N-4-(lH-2-metilimiazo[4,5-c]piridilmetil)fenil sulfonil-L-leucina,
    Éstes de i-propilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de i-propilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-butilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-butilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 1-metilpropilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 1-metilpropilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    186Éster de benzilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina ,
    Éster de benzilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina ,
    Éster de 2-etoxietilo de N-4-(3H-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 2-etoxietilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 2-benzoetilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 2-benzoetilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil) fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de l-metil-2-metoxietilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 2-(2-etoxietoxi)etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de 2-(2-metiletoxi(etilo de N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-4-(3H-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    187-
    Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    Éster de etilo de N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulf onil-L-metionina,
    Éster de etilo de N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulf onil-L-metionina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de metilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-5-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-4-(lH-2-metil-6-fluorobenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    N-4-(ΙΗ-2-metilbenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino4-metilpentano,
    N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-met ilpentano,
    N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
    Éster de metilo de N-metilo-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzoimidazolilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilbenzimidazolilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo N-metil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenil sulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo N-metil-N-4-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fenil sulfonil-L-leucina,
    Éster de i-propilo N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de i-propilo de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piri dilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piri dilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de n-butilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piri dilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de benzilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de benzilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-alil-N-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-alil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-alil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-Lleucina,
    Éster de metilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    Éster de metilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    Éster de etilo de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    Éster de etilo de N-metil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-D,L-alilglicina,
    Morfolinoamida de N-metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
    Morfolinoamida de N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilme til)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-propil-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridilmetil)fe nilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-propil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-propil-N-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridil metil)fenilsulfonil-L-leucina,
    N-Metil-N-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c)piridilmetil)fenilsulfonil2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
    N-metil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil2-ceto-3-amino-4-metilpentano,
    Éster de etilo de N-t-butiloximetil-N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-t-butiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimida zo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-etiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(3H-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metiloxicarbonilmetil-N-4-(ΙΗ-2-metilimidazo [4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(3H-2-metilimidazo[4,5-c] piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina,
    Éster de etilo de N-metil-N-3-cloro-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil-L-leucina, ou um sal destes compostos.
    2ia. - Método para a utilização de um composto de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 20, em medicina humana ou veterinária, caracterizado por o referido composto ser aplicado no tratamento de lesões ou de doenças induzidas pelo factor de activação de plaquetas.
    22a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e um suporte farmaceuticamente e/ou veterinariamente aceitável.
    23â. - Processo para a preparação de um derivado de imidazole de fórmula geral (II) ,1 ,2 ^1 ^2 ^,3 em que A , A , R , R e R geral (I), caracterizado por são como definidos compreender:
    para a fórmula
    a) o tratamento de uma
    1,2-diamina de fórmula geral (XII)
    XII em que A1, A2, R1 (I), com um ácido
    2 . .
    e R são como definidos para a fórmula carboxílico de fórmula geral (V) geral r3co2h ou com um haleto de ácido de fórmula geral (VI)
    RJCO X
    VI ou com um anidrido de ácido de fórmula geral (VII) (R C0)20
    VII ou com um ortõéster de trialquilo de fórmula (VIII)
    OR13 r3__|_OR13
    OR13
    VIII ou com um sal de iminoéter de fórmula geral (IX)
    HX
    IX ou
    b) o tratamento de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XIV)
    XIV
    12 12 3 em que A , A , R , R e R são como definidos geral (I) , com um agente de redução adequado.
    para a fórmula
    24â. - Processo para a fórmula geral (III) preparação de um composto de
    III
  4. 4 5 6 7 . .
    em que R, R , R , R , R , e B são como definidos para a fórmula geral (I), e L é cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi;
    caracterizado por compreender o tratamento de uma amina de fórmula geral (XV)
  5. 5 6 7 em que R , R , R , (I) , com um haleto
    XV e B são como definidos para a fórmula de sulfonilo de fórmula geral (XVI) geral
    XVI em que R e R são como definidos para a fórmula geral (I), e L é cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi e Hal é um haleto, na presença de uma base adequada'.
    25ã. - Processo para a preparação de um composto diamino substituído de fórmula geral (IV) *1Ο *1 Ο 71 *7 em que α\ Αζ, R, R-1, R , R\ R°, R°, Rz, e B são como definidos para fórmula geral (I), caracterizado por a redução de uma 1,2-nitroamina substituída de fórmula geral (XVII)
    XVII
    R, R
    R4,
    R~
    R e B são como definidos para a fórmula geral (I), por exemplo na presença de hidrogénio e de um catalisador como paládio ou platina.
    263. - processo para a preparaçao de uma 1,2-nitroamina substituída de fórmula geral (XVII)
    XVII
    1Ο *1 ο /1 R ζτ Η em que A , k, R, Rx, R , R\ R , R°, Rz, e B são como definidos para a fórmula geral (I);
    caracterizado por compreender:
    a) o tratamento de um composto nitro de fórmula geral (XVIII)
    XVIII
    12 12 . .
    em que A , A , R e R são como definidos para a fórmula geral (I) e G é halo ou alcoxi C-Cr, com um composto amino de fórmula 1 o geral (XIX)
    XIX
    4 5 6 7 em que R, R , R , R , R , geral (I); ou e B são como definidos para a fórmula
    b) geral (XX) a redução de um composto imino-nitro de fórmula
    12 12 em que A , A , R, R , R , para a fórmula geral (I), de um catalisador; ou
    R' por exemplo
    7 . .
    R , e B sao como definidos na presença de hidrogénio e
    c) a redução de uma 1,2-nitroamida de fórmula geral (XXII)
    -198- ί Π *} Λ c α *~3 em que Αχ, Α , R, Rx, R , R\ R°, R°, R , e B são como definidos para a fórmula geral (I), com um agente de redução hidreto de metal adequado.
    Lisboa, 14 de Agosto de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ
    Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3«
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