JPH06500316A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPH06500316A JP3513676A JP51367691A JPH06500316A JP H06500316 A JPH06500316 A JP H06500316A JP 3513676 A JP3513676 A JP 3513676A JP 51367691 A JP51367691 A JP 51367691A JP H06500316 A JPH06500316 A JP H06500316A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化合物 本発明は主として血小板活性化因子の拮抗剤である新規な化合物に関する。
血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、１−０−ヘキサデシル／才クタデシル−２−ア セチルーｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして同定されている生物活 性リン脂質である。ＰＡＦは細胞膜から直接放出され、標的細胞の強力な特異的 作用範囲を仲介して低血圧症、血小板減少症、気管支狭窄、循環性ショック及び 血管透過性亢進（水腫／紅斑）を含む種々の生理的応答を生じる。これらの生理 的作用が多くの炎症及びアレルギー疾患を生じることは知られており、ＰＡＦが 喘息、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、免疫調節、 移植片拒否反応、胃潰瘍形成、乾癖、脳、心及び腎虚血のような多くの疾患に関 係していることは判明している。従って本発明の化合物は、ＰＡＦ作用を拮抗す る能力によって上記症状のいずれか及びＰＡＦが関係している他のいかなる症状 （例えば胚着床）の治療にも有効である。
開示されているＰＡＦ拮抗剤として活性を有する化合物としては、グリセロール 誘導体（欧州特許出願第０２３８２０２号）のようなＰＡＦ分子に構造上関連し た化合物及び２、５−ジアリールテトラヒド口フラン（欧州特許出願第０１４４ ８０４号）やイミダゾピリジン誘導体（欧州特許出願第０２６０６１３号及び特 許協力条約出願第８９０８６５３号）のような複素環式化合物が挙げられる。
本発明は、新規で有効な置換アミノ酸誘導体及びそれらの薬学的に許容しうる酸 付加塩及びＰＡＰ拮抗剤としてのその医薬用途を提供する。
本発明の第１態様によれば一般式Ｉ； 式中： 壓は＝Ｎ−１＝ＣＨ−又は＝ＣＲ’−であり；Ａ２は−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−〇 Ｒ’＝であり：但しＡ１及びＡ２の一方が窒素原子である場合、ＡＩ及びＡ２の もう一方は窒素原子以外であり； Ｒは水素、　ＣＩ　Ｃｓアルキル、　Ｃ２’　Ｃｍアルケニル、ノ釦ゲン又は− ０Ｃ１−Ｃｓアルキルを表し； Ｒ’及びＲ２の各々は独立して水素、−Ｃ，−Ｃ，アルキル、−Ｃ，−Ｃ，アル ケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃｏｔ　Ｈｌ−ＣＯ２ＣＩ　−Ｃｇ　アル＊ル、 −ＣＯＮＨ，、−ＣＨｏｌ−ＣＨ２０Ｈ１ＣＦｓ、　ＯＣｌ　Ｃｓアルキル、− ＳＣ。
Ｃｓアルキル、−３ＯＣＩ　Ｃｓアルキル、−３Ｏ２Ｃ，−Ｃ，アルキル、−Ｎ ｌ２　、　ＮＨＣＯＭｅ又は−Ｎｏ２を表すか又はＲ’及びＲ２はそれらが結合 している炭素原子と一緒に縮合フェニル環を形成し；Ｒ１は水素、−Ｃ，−ＣＳ アルキル、　Ｃｘ−Ｃｍアルケニル、−Ｃ，−Ｃ，アルキ＝７Ｌ＋、−０Ｃ＋　 −Ｃ４７／ｌ／キル、−３ＣＩＣｓ　７　ル＊ル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ Ｉ−Ｃｓアルキル、（ＣＩ−Ｃｓアルキル’）ＳＣ，−Ｃｓアルキル、　ＣＦｘ 　、−（Ｃ１−Ｃｍアルキル）フェニル、　Ｃｓ−Ｃｓシクロアルキル、　Ｃ１ Ｃｍシクロアルケニル、（ＣＩ　Ｃｓアルキル）ＣＴＣＩシクロアルキル、（Ｃ １Ｃｍアルキル）Ｃ，−Ｃ，シクロアルケニル又はチオフェニルを表し； Ｒ′は水素、−Ｃ，−Ｃ，アルキル、　Ｃ２Ｃｍアルケニル、　Ｃｔ　Ｃｓアル キニル、　Ｃ０２ＣＩ　Ｃａアルキル、　ＳＣＩ　Ｃｍアルキル、−（Ｃ，−Ｃ ，アルキル）ＳＣ，−Ｃ，アルキル、（Ｃ１Ｃｓアルキル）ＱＣ，−Ｃｍアルキ ル、（Ｃ１Ｃｓアルキル）フェニル又はチオフェニルを表し；Ｒ’　は水素、　 ＣＩ　Ｃｓ　フルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ｃｚ　−Ｃｇ　フルキニル 、−ＣＯＣＩ　−Ｃ６−ｒルキシ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６７／ｌ／キル、−（Ｃ０ Ｃ，−Ｃ，アルキル）フェニル、−（ＣＯ２Ｃ，−ＣＳアルキル）フェニル、− （ＣＩ　ＣＳアルキル）ＯＣｌ　Ｃａアルキル、−（Ｃ，−ＣＳアルキル）ＳＣ 。
−Ｃｓアルキル、（ｃ＋　Ｃａアルキル）ＣＯ２Ｃ１０ｓアルキル、Ｃｓ−〇８ シクロアルキル、−Ｃ，−Ｃ，シクロアルケニル又は基−Ｄ１ここでＤは基： を表し、式中ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１及びＲ′の各々は独立して水素、− Ｃ，−Ｃ，アルキル、　Ｃ２Ｃｓアルケニル、　Ｃｔ　Ｃｍアルキニル、ハロゲ ン、　ＣＮ、−ＣＯｚ　Ｈｌ　ＣＣｈ　ＣＩ　Ｃｓアルキル、　ＣＯＮＨ２、Ｃ ０ＮＨＣ，−Ｃ，アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＩ−Ｃ６アルキル）　２、−ＣＨｏ ｌ−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＦ３、−〇ＣＩ−〇、アルキル、−Ｓ　Ｃ１Ｃｓ　７　ル ＊　／Ｌ、−５ＯＣ，−Ｃ６アルキル、−３ｏｗ　ｃ、−ｃ、アルキル、−Ｎｌ ２又は−ＮＨＣＯＭｅである、を表し； Ｒ６及びＲ７の各々は独立して水素、ハロゲン、場合によっては１個以上のハロ ゲン原子で置換された一ｃ、−ｃｍアルキル、　Ｃｘ−Ｃａアルケニル、−Ｃ２ −Ｃｓアルキニル、−（Ｃ１Ｃａアルキル）ｃｏｔ　ｃニーＣ，アルキル、−（ Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＳＣ，−Ｃｌアルキル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＯＣｌ −Ｃｇアルキル、−（Ｃ，−Ｃｍアルキル）Ｎ　（Ｃ，−ｃ、アルキル）２、　 ＣＪＣｓシクロアルキル、−Ｃ，−Ｃ，シクロアルケニル、−（Ｃ，−Ｃａアル キル）ＣＳ−Ｃ，シクロアルキル、−（Ｃ１Ｃｓアルキル）Ｃ４−Ｃｍシクロア ルケニル、−（ＣニーＣ６アルキル）ＯＣｘ−Ｃｍシクロアルキル、−（Ｃ，− Ｃｓアルキル）ＱＣ，−Ｃ，シクロアルケニル、−（Ｃ，−ＣＳアルキル）ＳＣ ｓ−０８シクロアルキル、−（Ｃ，−ＣＳアルキル）ＳＣ，−Ｃ，シクロアルケ ニル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−Ｄ又は−（Ｃ，−Ｃ，アルキル） ＯＤ基、ここでＤは上で定義した通りである、を表すか：又はＲ６はＲ５とそれ らが結合している原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を形成するか； 又はＲ６及びＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒にＣｌ−０８シクロア ルキル環を形成し、 Ｂはａ）−ＺＲ”基、ここでＺは−Ｃ（＝Ｏ）−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−１−〇（＝ Ｓ）−又は−〇　（＝Ｓ）Ｏ−であり、Ｒｌｏは場合によっては１個以上の／％ ロゲン原子で置換された一Ｃ，−Ｃ，，Ｃｍシクロアルキル、、アルケニル、− Ｃ２−Ｃ，。
アルキニル、（ＣＩ　Ｃ６アルキル）ＯＣＩ−ＣＳアルキル、（Ｃ１Ｃｓアルキ ル）ＳＣ，−Ｃｓアルキル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）０　（Ｃ，−Ｃ，アルキ ル）ＱＣ，−Ｃ，アルキル、　ＣＩ−Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ，−Ｃ，シクロ アルケニル、ピリジル、上で定義した基−り又は−（ｃ、−Ｃｓアルキル）ＯＤ 基、ここでＤは上で定義した通りである、である：ｂ）−ＣＯＮＲ”Ｒ１２基、 ここでＲ”及びＲ１２の各々は独立して水素、場合によっては１個以上のハロゲ ン原子で置換された一Ｃ１−Ｃ１，アルキル、−Ｃ２−Ｃ，。
アルケニル、　Ｃｘ−Ｃ１−アルキニル、−Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、−０４ −〇、シクロアルケニル、ピリジル、上で定義した基−Ｄであるか又はＲ１１及 びＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜８．員環の窒素含有複素 環を形成する、を表す； を有する化合物又はその薬学的又は獣医学的に許容しうる酸付加塩又は水和物が 提供される。
以後本明細書において“化合物“とは、特にことわらない限り“塩“又は“水和 物”を含む。
本明細書で用いられる“ハロゲン”又はその略語“／％口”とは、フルオロ、ク ロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書で用いられる“Ｃ１Ｃｓアルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する ｌＩ！鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の具体例（ま 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルである。
本明細書で用いられる″Ｃ１−Ｃ１，アルキル”とは、１〜１８個の炭素原子を 有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の具体例は 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシ ル、ト１ノデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル 及びオクタデシルである。１〜６個の炭素原子が好ましい。
本明細書で用いられる“Ｃ２Ｃｓアルケニル“とは、２〜６個の炭素原子を有し 、更にＥ又はＺ立体化学があてはまる１個の二重結合を有する＠鎖又は分枝鎖炭 化水素基を意味する。この用語には、例えばビニル、■−プロペニル、１−及び ２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニルが含まれる。
本明細書で用いられる“Ｃｔ−ＣＩ−アルケニル”とは、２〜１８個の炭素原子 を有し、更にＥ又はＺ立体化学があてはまる１個以上の二重結合を有する！鎖又 は分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語には、例えばビニル、ｌ−プロペニル 、１−及び２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニル、ゲラニル及びファル ネシルが含まれる。２〜６個の炭素原子が好ましい。
本明細書で用いられる“Ｃ２−Ｃ，アルキニル”とは、２〜６個の炭素原子を有 し、更に１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。この用 語には、例えばエチニル、ｌ−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル −２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−へ キシニル、３−へキシニル、４−へキシニル及び５−ヘキシニルが含まれる。
本明細書で用いられる“Ｃ２Ｃ１ａアルキニル”とは、２〜１８個の炭素原子を 有し、更に１個以上の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
この用語には、例えばエチニル、ｌ−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２− メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、 ２−へキシニル、３−へキシニル、４−へキシニル、５−へキシニル、ｌＯ−ラ ンデシニル、４−エチル−１−オクチン−３−イル、７−ドデシニル、９−ドデ シニル、１０−ドデシニル、３−メチル−１−ドブシン−３−イル、２−トリデ シニル、１１−トリデシニル、３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル及び３ −オクタデシニルが含まれる。２〜６個の炭素原子が好ましい。
本明細１で用いられる“ＱＣ３−Ｃｍアルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。そのようなアルコキシ基の具体例 は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ及び ヘキソキシである。
本明細書で用いられる“ｓｃ、−ＣＳアルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。そのようなアルキルチオ基の具 体例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソブチルチオチオ、イソブ チルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペ ンチルチオ及びヘキシルチオである。
本明細書で用いられる“Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル“とは、３〜８個の炭素原子 を有する脂環式基を意味する。そのようなシクロアルキル基の具体例は、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
本明細書で用いられる″Ｃ，−Ｃ，シクロアルケニル”とは、４〜８個の炭素原 子を有し、更に１個以上の２重結合を有する脂環式基を書味する。そのようなシ クロアルケニル基の具体例は、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへ ブテニル及びシクロオクテニルである。
本明細書で用いられる“天然アミノ酸９としては、アラニン、アルギニン、アス パラギン、アスパラギン酸、システィン、シスチン、グルタミン酸、グリシノ、 ヒスチジン、５−ヒドロキソリシン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、 ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ −ｎ−酪酸、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチル セリン、オルニチン、ピペコール酸及びチロキシンが挙げられる。アミノ酸はそ れらの保護された側鎖を有してよく、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸及び α−アミノアジピン酸はエステル化されてよく（例えばＣ，−Ｃ，アルキルエス テルのように）、リジン、オルニチン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシ プロリンのアミノ基はアミド（例えばｃｏｃ、−ｃｓアルキルアミドのように） 又はカルバメート（例えばＣ（＝Ｏ）ＱＣ，−Ｃ６アルキル又はＣ（＝Ｏ）ＯＣ Ｈ。
Ｐｈカルバメートのように）に変換されてよく、５−ヒドロキシリシン、４−ヒ ドロキシプロリン、セリン、トレオニン、チロシン、３．４−ジヒドロキシフェ ニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリン及びチロキシンのヒドロキシル基 はエーテル（例えばＣ１Ｃｓアルキル又は（Ｃ，−Ｃｓアルキル）フェニルエー テル）又はエステル（例えばＣ（二〇）　Ｃｔ　Ｃａアルキルエステル）に変換 されてよく、システィンのチオール基はチオエーテル（例えばＣ，−Ｃ６アルキ ルチオエーテル）又はチオエステル（例えばＣ（＝Ｏ）Ｃ，−Ｃ６アルキルチオ エステル）に変換されてよい。
本明細書で用いられる“窒素含有複素環”とは、１個以上の窒素原子及び場合に よっては１個以上の他のへテロ原子を含む芳香族又は脂環式環を意味する。その ような環の具体例は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタ メチレンイミン、モルホリン及びピペラジンである。
本発明の化合物において、いくつかの不斉炭素原子の存在はジアステレオマーを 生じ、その各々が各不均斉中心に適切なＲ又はＳ立体化学を有する２つの鏡像異 性体からなる。本発明は、そのようなジアステレオマー、それらの光学活性鏡像 異性体及びその混合物を全て包含すると理解される。
“薬学的に又は獣医学的に許容しつる酸付加塩”とは、そのアニオンがヒト又は 動物摂取に適切であると一般に考えられる酸と式（１）の化合物を接触させるこ とによって調製された塩を意味する。
薬学的に及び／又は獣医学的に許容しつる酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸 塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及 び酒石酸塩が挙げられる。
好ましい化合物としては、式中独立しであるいは適合しうるいかなる組み合わせ においても： Ａ１が＝Ｎ−１＝ＣＨ−又は＝ＣＲ’　−を表し；Ａ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は −ＣＲ２＝を表し：Ｒがハロゲン（例えば塩素）原子又は水素原子を表し；Ｒ１ がハロゲン（例えばフッ素）原子又は水素原子を表し；Ｒ２がハロゲン（例えば フッ素）原子又は水素原子を表し：Ｒ１が水素原子又は−Ｃ１Ｃｓアルキル（例 えばメチル、エチル又は叶ペンチル）基を表し； Ｒ′が水素原子を表し； Ｒ’が水素原子、−Ｃ１Ｃｓアルキル（例えばメチル又はプロピル）基、−Ｃ２ Ｃ８アルケニル（例えばアリル）基、−ＣＯＣＩ　Ｃｓアルキル（例えばアセチ ル）基、　Ｃ０ｔＣ１Ｃｓアルキル（例えばエトキシカルボニル）基又は−（Ｃ ，−Ｃ，アルキツリｃｏ２ｃ、−ｃ、アルキル（例えばメトキシカルボニルメチ ル、エトキシアルボニルメチル又はｔ−ブトキシカルボニルメチル）基を表し： Ｒ６が水素原子、−Ｃ，−Ｃ，アルキル（例えばメチル、イソプロピル、叶ブチ ル、イソブチル又は２−メチルプロピル）基、　Ｃ２Ｃｓアルケニル（例えばア リル）基、−（Ｃ，−Ｃ６アルキル）ｃｏ、ｃ、−ｃ、アルキル（例えばエチル ３−プロピオネート）基、−（Ｃ，−Ｃ６アルキル）ＳＣＩ　Ｃｓアルキル（例 えばメチルチオエチレン）基、天然アミノ酸の側鎖、基−Ｄ又は−（Ｃ，−Ｃ， アルキル）ＯＤ基を表すか又はＲ５及びＲ６とそれらが結合している原子が５〜 ８員環の窒素含有複素環（例えばピロリジン）を形成し；Ｒ１が水素原子又は− ＣＩ　Ｃｓアルキル（例えばメチル）基を表すか又はＲ５とそれらが結合してい る炭素原子と一緒にＣＩ−Ｃ，シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）環を形 成し、 Ｒ′が天然アミノ酸の側鎖を表す場合、Ｒ６とＲ７が結合している炭素原子の好 ましい立体化学が天然アミノ酸と同じであり；ｎが０又はｌの整数を表し： Ｒ′が水素原子又は−〇Ｃｌ−０６アルキル（例えばメトキシ）基を表し：Ｒ９ が水素原子を表し： Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）４又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を表し：Ｒ１°が−Ｃ１−Ｃ１，ア ルキル（例えばメチル、エチル、叶プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はオクタデシル）基、−Ｃ，−Ｃ，。
アルケニル（例えばアリル）基、−（Ｃ，−Ｃ６アルキル’）ＱＣ，−Ｃｓアル コキシ（例えば２−エトキシエチル、■−メチルー２−メトキシエチル）基、− （ＣＩ　−Ｃｓ　フル＋ル）　Ｏ（ＣＩ　−Ｃｍ　７／Ｌ、キル）　ｏｃｌ　Ｃ ｓ　アルキ／ｌ、　（例えば２−（２−エトキシエトキシエチル）基、基−り又 は−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＯＤ（例えば２−ベンゾキシエチル）基を表し：Ｒ ”が−Ｃ，−Ｃ，ＣルーＣ。例えばメチル）基又はピリジル（例えば２−ピリジ ル）基を表すか又はＲ１２とそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環 の窒素含有複素′ｇ、（例えばピロリジン又はモルホリン）を形成し：Ｒ”が水 素原子を表す； ものを含む。
好ましい天然アミノ酸の側鎖としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイ シン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、メチオニン及びアスパラギン酸の 側鎖が挙げられる。
特に好ましい化合物としては、式中独立しであるいは適合しうるいかなる組み合 わせにおいても： ＡＩが−Ｎ＝を表し； Ａ！が＝ＣＨ−を表し； Ｒがハロゲン（例えば塩素）原子又は水素原子を表し；Ｒ’が水素原子を表し： Ｒ２が水素原子を表し： Ｒ１が−Ｃ皇　Ｃｓアルキル（例えばメチル、エチル又はローペンチル）基を表 し：Ｒ′が水素原子を表し； Ｒ’が水素原子又は−Ｃ１Ｃｓアルキル（例えばメチル又はプロピル）基、−Ｃ ２−Ｃｓアルケニル（例えばアリル）基、−Ｃｏｔ　Ｃ，−Ｃｓアルキル（例え ばエトキシカルボニル）基又は−（Ｃ３Ｃｍアルキル＞　ｃｏ２ｃ、−ｃ、アル キル（例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシアルボニルメチル又はｔ−ブ トキシカルボニルメチル）基を表し； Ｒ６が一〇１　Ｃｍアルキル（例えばメチル、イソプロピル、叶ブチル、イソブ チル又は２−メチルプロピル）基、　Ｃ２Ｃ６アルケニル（例えばアリル）基、 −（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＣＯ２Ｃ，−Ｃｍアルキル（例えばエチル３−プロピ オネート）基、−（Ｃ，−Ｃｍアルキル＞　ＳＣ，−Ｃ，アルキル（例えばメチ ルチオエチレン）基又は天然アミノ酸の側鎖を表し：Ｒ７が水素原子を表し、 Ｒ６が天然アミノ酸の側鎖を表す場合、Ｒ６とＲ７が結合している炭素原子の好 ましい立体化学が天然アミノ酸と同じであり；ｎが１の整数を表し： Ｒ”が水素原子を表し： Ｒ９が水素原子を表し； Ｂが−ＺＲ１６基を表し； Ｚが一〇　（＝Ｏ）Ｏ−基を表し： ＲＩ　Ｏが−ＣＩ−Ｃ１，Ｃルール（例えばメチル、エチル、叶プロピル、イソ プロピル、０−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はオクタデシル） 基、　Ｃｔ　Ｃ１−アルケニル（例えばアリル）基、−（Ｃ，−Ｃｓアルキル） ＱＣ，−Ｃ６アルキル（例えば２−エトキシエチル、ｌ−メチル−２−メトキシ エチル）基、−（Ｃ１−ＣＩ７／ｌ／キル）ｏ（ＣＩ−Ｃ，アルキル）　ＯＣ＋ 　Ｃｓ　７　Ｊｖキル（例工ｉｆ　２−（２−エトキシエトキシエチル）基、基 −Ｄ又は−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＯＤ（例えば２−ベンゾキシエチル）基を表 す；ものを含む。
特に好ましい天然アミノ酸の側鎖としては、インロイシン、ロイシン及びメチオ ニンの側鎖が挙げられる。
具体的な化合物としては： １、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニ ルグリジンメチルエステル、 ２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−２，２−ジメチルグリジンメチルエステル、３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチ ルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサン カルボン酸メチルエステル、４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−２−フェニルグリシンメチルエステル、５ −　Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−バリンメチルエステル、 ６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズ イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、 ８、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｄ−ロイシンメチルエステル、 ９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル、１０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベン ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス テル、１１、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｏ−メチル−し−チロシンメチルエステル、１２、Ｎ−４−（ＩＨ −２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−○−ベンジルー し一セリンメチルエステル、１３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンメチルエステル、 １４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 １５、Ｎ−４−（１）（−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、１６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエ ステル、 １７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル、１８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチ ルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンイソプロピル エステル、１９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、２０、Ｎ−４−（ＩＨ−２ −メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−アラニンｔｅｒ ｔ−ブチルエステル、２１、Ｎ−４−（ｌ）（−２−メチルベンズイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル 、２２、Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、 ２３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、２４、　Ｎ−４−（ＬＨ−２− メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンメチ ルアミド、 ２５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド、２６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル ベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン２−ピ リジルアミド、２７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミド、２８、Ｎ−４− （ＬＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ ンンビロリジノアミド、 ２９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−プロリニルメチルエステル、 ３０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−プロリニルベンジルエステル、３１、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエ ステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、３２、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５ −Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、３ ３、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ］ピリジルメチル〕フェニル スルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イ ミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラ ニンメチルエステル、３４、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピ リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−し−セリンメチルエステル 、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルス ルホニル−０−ベンジル−し−セリンメチルエステル、羽、（Ａ）Ｎ−４−（３ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４ ，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 、３６、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−４ −（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル、３７、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２− メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンアリルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンアリルエステル、３８、 （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンミープロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ −２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンミープロピルエステル、３９、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ− ブチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピ リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、４０、 （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｌ−メチルプロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−４− （ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン１−メチルプロピルエステル、４１、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンベンジルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ〔４， ５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル 、４２、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル、（Ｂ） Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル、４３、（Ａ）Ｎ−４− （３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２− メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シン２−ベンゾキシエチルエステル、４４、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１ −メチル−２−メトキシエチルエステル、（Ｅ）Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１− メチル−２−メトキシエチルエステル、４５、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン ２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステル、 （Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステル 、 ４６、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ− ４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、　Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、４７、（Ａ）Ｎ−４−（３ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−メチオニンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエス テル、４８、（Ａ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４ −（ＩＨ−２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、４９、（Ａ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチ ル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシ ンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル−６−フルオロベンズイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、５０゜ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− ２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、５１、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケ ト−３−アミノ−４−メチルペンタン、（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミ ノ−４−メチルペンタン、５２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベン ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、５ ３、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピ リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ− メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、５４、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロ イシンエチルエステル、５５、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステ ル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ〔４，５−ｃ］ピリジルメチ ル〕フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、５６、（Ａ）Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンミープロピルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ− ４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンミープロピルエステル、５７、（Ａ）　Ｎ−メチル−Ｎ− ４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ −２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンｎ−ブチルエステル、５８、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシンヘンシルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジ ルエステル、５９、（Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ コピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ） Ｎ−アリル−Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル、６０、（Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４ −（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（ＩＨ−２− メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンエチルエステル、６１、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグ リジンメチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダ ゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシ ンメチルエステル、６２、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリ シンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、　Ｌ−アリルグリシ ンエチルエステル、６３、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイジノア リルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４， ５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステ ル、６４　（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５− Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンモルホリノアミド、（ Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド、６５、Ｎ−プロ ピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、６６、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンエチルエステル、６７、　Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル、６８、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ− ４−メチルペンタン、 （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、 ６９、（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル、 （Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダ ゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル、 ７０、（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ〔４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル、 （Ｂ）Ｎ−エトキンカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル、 ７１、（Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル、 （Ｂ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル、 ７２、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４ ，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 、７３、　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−エチルイミダゾ［４，５−Ｃ］コ ピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、７４、Ｎ− メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ペンチルイミダゾ［４，５−Ｃ］コピリジル メチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、７５、　Ｎ−アセチ ル−Ｎ−４−Ｃ３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃコピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、７６、（Ａ）Ｎ−エトキシカル ボニル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチル フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボ ニルーＮ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、７７、　Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステルが挙げられる。
一般式Ｉの化合物は、当業界で既知のあらゆる適切な方法及び／又は下記方法に よって製造され、それ自体本発明の一部をなしている。
本発明の第２態様によれば、上で定義した一般式Ｉの化合物の製造方法が提供さ れ、その方法は、 （ａ）一般式ＩＩ 式中ＡＩ　、Ａ２　、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式■で定義した通りである、で 表されるイミダゾール誘導体を適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カ リウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は水酸化カリウム）、次 いで一般式ＩＩＩ 、式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”　及びＢｉｔ一般式Ｉ？定義した通’ ）であり、Ｌはクロ咀ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン スルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである、ををする化 合物で処理するか又は 式中Ａ’　、　Ａ２、Ｒ，Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、　Ｒ’　、Ｒ’及 びＥは一般式Ｉ７一定義した通りである、を有する置換ジアミノ化合物を一般式 ■Ｒ３Ｃ０２ＨＶ 式中Ｒ１は一般式Ｉで定義した通りである、を有するカルボン酸又はその適切な 誘導体で処理し、 （Ｃ）場合によっては工程（ａ）又は（ｂ）後、１工程又は複数の工程で、一般 式Ｉの化合物を一般式■のもう１つの化合物に変換することを含む。
工程（ａ）の反応は、一般式■の化合物を得るために非プロトノ性溶媒（例えば テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル）中で 行われることが好ましい。非対称的に置換されたイミダゾール誘導体が用いられ る場合には、反応物は異性体ｌ昆合物であり、これは一般式Ｉの化合物を得るた めにクロマトグラフィーで分離される。
工程（ｂ）において、反応に適切な基質である一般式■のカルボン酸誘導体とし ては、一般式ＶＩ Ｒ’Ｃ０２Ｘ　ｖ＋ 式中Ｒ３は一般式■で定義した通りであり、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素 である、を有する酸ハロゲン化物、一般式Ｖｌｌ（Ｒ’Ｃ０）ｔｏ　Ｖｌ＋ 式中Ｒ３は一般式■で定義した通りである、を有する酸無水物、一般式Ｖｌｌ１ 式中ＲＪは一般式Ｉで定義した通りであり、Ｒ”は−ＣＩ　Ｃｓアルキルである 、を有するトリアルキルオルトエステル又は一般式■Ｘ式中Ｒ３は一般式■で定 義した通りであり、Ｒ１３は−Ｃ１Ｃｓアルキルであり、Ｘはフッ素、塩素、臭 素又はヨウ素である、を有するイミノエーテル塩がめる。
一般式■のカルボン酸、一般式ＶＩの酸ハロゲン化物、一般式Ｖ１１の酸無水物 、一般式Ｖｌｌ＋のトリアルキルオルトエステル及び一般式■Ｘのイミノエーテ ル塩は当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の方法によって製造するこ とができる。
工程（ｃ）によって一般式■のＢが−ＣＯＮＲ”Ｒ”基、ここでＲＩ　Ｉ及びＲ １２は一般式■で定義した通りである、である化合物は、下記方法によって調製 される； ｉ）一般式ＩのＢが−Ｃｏ２Ｒ１０基、ここでＲＩＧはベンジル基である、であ る化合物を貴金属触媒（例えば１０％パラジウム／木炭）の存在下水素で処理し てカルボン酸を得、次いでこれをカップリング試薬（例えばｌ、３−ジシクロへ キシルカルボジイミド）の存在下一般式ＨＮ　Ｒｌ　ｌ　ＲＩ　２のアミンで処 理する：１ｉ）一般式■のＢが−Ｃ０２ＲＩＯ基、ここでＲＩＧは低級アルキル である、である化合物をトリメチルアルミニウムと一般式ＨＮＲ”ＲＩ２のアミ ンからその場で製造される一般式Ｘ （Ｍｅ）ｔＡＩＮＲＩＩＲ”　Ｘ 式中Ｒ”及びＲＩ２は一般式■で定義した通りである、を有するジメチルアルミ ニウムアミドで処理する。
また工程（ｃ）によって一般式ＩのＢが−ＣＯＪ”基、ここでＲＩ　Ｏは一般式 Ｉで定義した通りである、である特定の化合物は、塩基触媒加水分解して一般式 ＩのＢが一〇〇ｔ）ｌ基である化合物を得、引き続きカップリング試薬（例えば １．３−ジシクロへキシルカルボジイミド）の存在下一般式ＨＯＲ”のアルコー ルでエステル化することによって製造される。
また工程（ｃ）によって一般式ＩのＢが−ＣＯ２Ｒ”基、ここでＲ１５は一般式 ■で定義した通りである、又はＣ０ＮＲ”Ｒ”基、ここでＲ”及びＲ”は一般式 ■で定義した通りであるが水素原子ではない、である特定の化合物は、一般式■ のＲ′が水素である化合物を塩基、次いで一般式Ｘ■ＬＲ’　ＸＩ 式中Ｒ５は一般式■で定義した通りであるが水素原子、フェニル又はｆ１換フェ ニル基ではなく、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ− トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである、を 有する電子試薬で処理することによって製造される。一般式Ｖｌｌの電子試薬は 当業界で入手可能でありあるいは当業者に既知の方法によって製造することがで きる。
また工程（Ｃ）によって一般式ＩのＲ５が一般式■で定義した通りであるが水素 原子ではなく、Ｂが−ＣＯ，Ｒ”基、ここでＲ＋　６は一般式Ｉで定義した通り である、又は−ＣＯＮＲ”Ｒ′２基、ここでＲ”及びＲ′２は一般式■で定義し た通りであるが水素原子ではない、である特定の化合物は、一般式ＩのＲ″が水 素原子である化合物を非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中適切を 塩基（例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、次いで一般式ＬＲ ’、ここｒＲ’　バーＣ＋　−Ｃ６−アｔＡ４−ル、−Ｃｓ　−Ｃｓ　フルＪｙ ニル、−Ｃｓ　Ｃ６７Ａｔキニル、−ＣＯ２ＣＩ　−Ｃ６−’ｙル＊ル、（ＣＩ 　Ｃｍ−７／ｌ／キル）ＳＣＩ　−Ｃ６−アルキル、−（ＣＩ　Ｃｓ−アルキル ）ＱＣ，−Ｃｓ−アルコキン又は−（Ｃ，−Ｃ，−アルキル）フェニルであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ又はトリフルオロメタンス式中Ａ’　、Ａ”　、Ｒ’及びＲ２は一般式 Ｉの通りである、を有する１、２−二トロアミンを例えば水素及びパラジウム又 は白金のような触媒の存在下で還元することによって製造される。
一般式Ｘ１１１の１．２−ニトロアミンは当業界で入手可能でありあるいは当業 界で既知の方法によって製造することができる。
第２の方法において一般式Ｉ＋のイミダゾール誘導体は一般式ＸＩＶ式中ＡＩ　 、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式■の通りである、を有する１、２−ニトロ アミドを適切な還元剤（例えば酢酸中スズ）で処理することによって製造される 。
一般式ＸＴＶの１．２−ニトロアミドは、一般式Ｘ１ｌｌの１．２−ニトロアミ ンを非プロトン性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下 一般式Ｖｌ、式中Ｒ１は一般式Ｉで定義した通りである、の酸クロリドで処理す ることによって製造される。また、この反応は一般式Ｖｌｌ、式中Ｒ１は一般式 ■で定義した通りである、の酸無水物を用いて行われる。
一般式ＸＩＶのＩ、２−ニトロアミドのもう１つの製造方法は、一般式Ｘ１ｌｌ のｌ、２−ニトロアミンを一般式■、式中Ｒ３は一般式ｒで定義した通りである 、のカルボン酸とカップリング試Ｎ（例えばＣ３−ジシクロへキシルカルボジイ ミド）の存在下で反応させることを含む。
一般式ＩＩＩの化合物は、一般式Ｘ■ 式中Ｒ，Ｒ’、、Ｒ’ＳＲ’、Ｒ”及びＢは一般式■で定義した通りである、を 有するアミノ化合物で処理することを含む。一般式ＸＶＩＩ＋のニトロ化合物は 当業界で入手可能でありあるいは当業界で既知の方法によって製造することがで きる。
一般式ＸＩＸのアミノ化合物は、一般式ＩＩ＋の化合物をヘキサメチレンテトラ アミン、次いでエタノール性塩酸で処理するか又は一般式ＩＩＩの化合物をアン ドナトリウム、次いでトリフェニルホスフィンで順次処理するか又は適切な触媒 により水素化することによって製造することができる。
一般式ＸＶ１１の置換ｌ、２−ニトロアミンの第２の製造方法は、一般式ＸＸ式 中Ａ’　、Ａ２、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　及びＢは 一般式Ｉで定義した通りである、を有するイミノニトロ化合物を例えばナトリウ ムンアノボロヒドリドの作用によって還元することを含む。
式Ｘｘのイミノニトロ化合物は、一般式Ｘｌｌ＋の１．２−ニトロアミンを一般 式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、　Ｒ”及びＢは一般式■で定義した通りであり、Ｒ４は一 般式Ｉで定義した通りであるがＣ，−Ｃ，−アルキルチオ基ではない、を有する 置換カルボニル誘導体で処理することによって製造される。一般式ＸＸ■の置換 カルボニル誘導体は、一般式Ｉ１１の化合物を酸化剤（例えばジメチルスルホキ シド）で処理することによって製造される。
また一般式ＸＶＩＬここでＲ４は水素である、の置換ｌ、２−ニトロアミンは、 一般式ＸＸ１１ 式中Ａ’　、　Ａ’　、　Ｒ，Ｒ’　、　Ｒ”　、Ｒ″、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’ 及びＢは一般式！で定義した通りである、を有するｌ、２−ニトロアミドを例え ば水素化アルミニウムリチウムのような適切な金属水素化物還元剤で還元するこ とによって製造される。
一般式ＸＸ１１の１．２−ニトロアミンは、一般式ＸＩＩ＋の１，２−二トロア ミンを一般式ＸＸ１１＋ 式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、　Ｒ’及びＢは一般式■で定義した通りである、を有 する酸クロリドと非プロトン性＋６媒中、例えばトリエチルアミンのような適切 な塩基の存在下でカップリングすることによって製造される。また、この反応は 一般式ＸＸ１１ 式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有す る酸無水物を用いて行われる。一般式ＸＸＩＩの１，２−二トロアミドのもう１ つの製造方法は、一般式Ｘ１ｌｌの１．２−ニトロアミン←般式ＸＸ■式中Ｒ， Ｒ’　、　Ｒ’　、Ｒ’及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有するカル ボン酸とカップリング試薬（例えばｌ、３−ジシクロへキシルアルボジイミド） の存在下で反応させることを含む。一般式ＸＸＩＩ＋の酸クロリド、一般式ＸＸ Ｉ■の酸無水物及び一般式ＸＸ■のカルボン酸は、一般式ｘｘｒ、式中Ｒ４は水 素である、のカルボニル誘導体から当業者に既知の方法によって製造することが できる。
上記反応で用いられる適切な１６媒は、反応物が可溶であるが反応物と反応しな い溶媒である。好ましいｉＧ媒は、反応によって異なり、当業者によって容易に 明らかにされる。
一般式ＩＩ　、　ＩＴＩ及びＩＶ、ＸＶＩＩは本明細書で個々に又は一般的に開 示した他の新規な化合物であるように、一般式Ｉの化合物の製造において有効な 中間体である。従って本発明の第３態様によれば、一般式ＴＩの化合物が提供さ れる。
本発明の第４態様によれば、一般式Ｉ１１の化合物が提供される。本発明の第５ 態様によれば、一般式ＩＶの化合物が提供される。本発明の第６態様によれば、 一般式ＸＶＩＩの化合物が提供される。
本発明はまた、前記ＰＡＦに起因する障害又は疾患に罹っている患者（又は酪農 、食肉又は毛皮業において又はペットとして飼っている哺乳動物を含む動物）の 治療方法、更に詳細には一般式■のＰＡＦ拮抗剤を有効成分として投与すること を含む治療方法に関する。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ブ タ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療の他にヒトの治療に有効である。
本発明の第７態様によれば、特にＰＡＦが仲介した疾患の治療においてヒト又は 動物薬に使用するための一般式Ｉの化合物が提供され、一般式■の化合物は、特 に炎症及び疼痛の軽減、呼吸、心臓血管及び脈管的変調又は障害の治療及び血小 板の活性化又は凝固の調節、ショック、免疫複合体沈着の病因及び平滑筋収縮で の低血圧症の治療に使用することができる。
本発明の第８態様によれば、リウマチ様関節炎、変形性関節症及び眼炎症、心臓 血管障害、血小板減少症、喘息、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群 、糸球体腎炎、免疫調節、胃潰瘍、移植片拒否反応、乾癖、アレルギー性皮膚炎 、尋麻疹、多発性硬化症、脳、心及び腎虚血及びＰＡＦが関係している他の症状 のようなＰＡＦ仲介疾患及び／又は炎症性障害の治療用薬剤の製造における一般 式Ｉの化合物の用途が提供される。
一般式（１）の化合物は、慣用的な非毒性の薬学的に許容しうる担体、佐剤及び 賦形剤を含む投薬単位処方で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は直腸投与さ れる。本明細書で用いられる非経口としては皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨的 注射又は注入法がある。
本発明の第９５様によれば、一般式Ｉの化合物及び薬学的及び／又は獣医学的に 許容しうる担体を含む医薬又は動物用処方が提供される。一般式Ｉの１種以上の 化合物は、１種以上の非毒性の薬学的及び／又は獣医学的に許容しうる担体及び ／又は希釈剤及び／又は佐剤及び所望により他の有効成分と共に存在させること ができる。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロ ゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプ セル剤又はシロップ剤又はエリキシル剤のような経口用に適切な剤形とすること ができる。
経口用組成物は、医薬組成物の製造として当業界で既知のいかなる方法によって も調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優雅で味のよい製剤を供 給するために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選ばれた１種以 上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容し うる賦形剤と混合させた有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カ ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウ ムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒及び崩壊 剤、スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤及びステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であることができる。錠剤は 被覆されないか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたって持 続作用を与えるために既知の手法によって被覆されてもよい。例えば−ステアリ ン酸グリセリン又はニステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いるこ とができる。
経口用処方はまた、有効成分を不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウム又はカオリンと混合する硬ゼラチンカプセル又は有効成分を水又は 油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合する軟ゼラチン カプセルとして存在させることもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合させた有効物質を含 む。そのような賦形剤は沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり、分 散又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂 肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオ キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘブタデ力エチレンオキ シセタノール、又は脂肪酸とへキシトールから得た部分エステルとエチレンオキ シドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、 又は脂肪酸とへキシトール無水物から得た部分エステルとエチレンオキシドとの 縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる 。
水性！Ｐ７ｆｌ液剤はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以 上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は ヤシ油又は鉱油、例えば流動パラフィンに！！濁させることによって処方される 。
油性懸濁液剤は、濃厚化剤、例えばみつろう、固形パラフィン又はセチルアルコ ールを含んでよい。上述のような甘味剤及び香味剤は、味のよい経口製剤を供給 するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を 加えることによって保存される。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は 湿潤剤、沈澱防止剤及び１種以上の保存剤と混合させた有効成分を供給する。
適切な分散又は湿潤剤及び沈澱防止剤は、上記で例示されている。他の賦形剤、 例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させてもよい。
は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又 はこれらの混合液であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラ ビアゴム、トラガントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪 酸とへキシトール無水物から得られたエステル又は部分エステル、例えばソルビ タンモノオレエート、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、 例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤 もまた、甘味剤及び香味剤を含めることができる。
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコ ール、ソルビトール又はスクロースと処方される。そのような処方もまた、保護 剤、保存剤及び香味及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、注射用水性 又は油性無菌懸濁液とすることができる。この懸濁液は、上述した適切な分散又 は湿潤剤及び沈澱防止剤を用いて既知の手法に従って処方される。注射用無菌製 剤もまた、例えば１．３−ブタンジオールの溶液のように非毒性の非経口的に許 容しうる希釈剤又は１＠剤の注射用無菌溶液又は懸濁液であることができる。用 いられる許容しうる賦形剤及びｉＧ剤には水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等 両液がある。更にｉ！！ｉ菌不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として慣用的に用いら れる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドのようなあらゆる無刺激な不 揮発油が用いられる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用いら れる。
一般式Ｉの化合物はまた、薬剤のｌｌ！腸投与に生薬として投与される。これら の組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液体であるので直腸でｌ＠融して 薬剤を放出する適切な無刺激な賦形剤と薬剤を混合することによって調製するこ とができる。そのような物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
皮膚に局所適用する場合、一般式■の化合物はクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又 は２濁液等に調製される。薬用に用いられるクリーム又は軟膏処方は、例えば英 国薬局方のような医薬品の規格書に記載されているように当業界でよく知られた 慣用的な処方である。
眼に局所適用する場合、一般式■の化合物は適切な滅菌水性又は非水性賦形剤の 溶液又は懸濁液に調製される。添加剤、例えば緩衝剤、酢酸フェニル水銀又は硝 酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロロへキシジンのような殺菌剤及 び殺真菌剤を含む保存剤及びハイプロメロースのような濃厚化剤も含められる。
一般式Ｉの化合物は無菌媒体中で非経口的に投与される。薬剤は用いられる賦形 剤及び濃度によって賦形剤に懸濁又は溶解することができる。局所麻酔剤、保存 剤及び緩衝剤のような佐剤を賦形剤に溶解することができることは有利である。
一般式■の化合物は、例えば、薬理的に活性な成分を粉末として又は溶液又は懸 濁液の点滴剤として分散させることができるエアロゾル剤又は噴霧剤の経鼻又は バッカル投与によって気道の治療に用いられる。粉体分散特性を有する医薬組成 物は、通常有効成分の他に室温以下の沸点を有する液状噴射剤及び所望により液 状又は固形非イオン又はアニオン界面活性剤及び／又は希釈剤を含有する。
薬理的に活性な成分が溶液である医薬組成物は、これの他に適切な噴射剤、更に 必要とされる場合、他の溶剤及び／又は安定剤を含有する。噴射剤の代わりに圧 縮空気を用いることもでき、これは適切な圧縮及び膨張器具によって必要に応じ て発生させることができる。
体重１ｋｇ当たり１日約０．　１〜１４０■の投薬レベルは、上記で示した症状 の治療に有効である（患者１人当たり１日約０．　５ｍｇ〜７ｇ）。例えば炎症 は体重１ｋｇ当たり１日約０．　Ｏｌ〜５０ｍｇ　（怠者１入当たり１日約１． 　Ｏｍｇ〜３．　５ｇ）の化合物を投与することによって効果的に治療される。
局所投与用に用いられる用量は、治療される面積のサイズに左右されることは当 然である。眼の場合、各々の投与量は典型的には薬剤ｌＯ〜１００■の範囲であ る。
単−剤形を製造するために担体物質と混合される有効成分の量は、治療される宿 主及び個々の投与方法によって異なる。例えば、ヒトの経口投与用処方は、全組 成物の約５から９５％まで異なってよい適切で便利な量と配合された活性薬剤０ 、　５ｍｇ〜５ｇを含有することができる。投薬単位剤形は通常は有効成分約１ 〜５００ｍｇを含有する。
しかしながら、個々のいずれの患者に対しても個々の投与量レベルは、用いられ る個々の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、 投与経路、排出速度、薬剤併用及び治療を受ける個々の疾患の重篤度のような種 々の要因に左右されることが理解されるであろう。
一般式Ｉの化合物は、試験管内でＰＡＦに対して拮抗活性を示すことが判明した 。一般式■の化合物は、ＰＡＦがその特異的受容体部位に結合することを変える ことによって細胞及び組織レベルの両方でＰＡＦによる機能を阻害する。ＰＡＦ がヒト血小板血漿膜上の特異的受容体結合部位に結合することを阻害する一般式 ■の能力は薬理実施例１に従って測定した。ラットにおけるＰＡＦの注入による 低血圧を逆転させる一般式Ｉの化合物の能力は薬理実施例２に従って測定した。
下記実施例は本発明を具体的に説明するものであるが、いずれも範囲を限定する ものではない。
下記略語は実施例において用いられている。
ＤＣＭ−ジクロロメタン ＤＩＰＥ−ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＮＢ５−Ｎ−プロモスクシノイミド ＴＨＦ−テトラヒドロフラン 特にことわらない限り’ＨＮＭＲ及びｌｊＣＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−２５０分光計により溶媒としてＣＤＣｌ！及び内部標準を用いて各々２５ ０　ＭＨｚ及び６２．９ＭＨｚにおいて記録され、ＴＭＳからのδｐｐｍとして 報告される。
人犯例上 Ｎ４　（ＩＨ２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシ ンメチルエステル （ａ）４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド加熱還流したヘンゼン（１ ５０ｍｌ）及びＮＢＳ　（４６，７ｇ、０．２ｅ−ｖ−／ｌｚ）中ｐ−トルエン スルホニルクロリド（５０ｇ、０．２６モル）の１台液に２．２′−アゾビス（ ２−メチルプロピオニトリル）（１００■）を加えた。この混合液を１２時間加 熱還流し、室温に冷却した。生成したスクシンイミドの白色沈澱を分離し、捨て た。ろ液をＤＣＭ　（２００ｍ１）に取り、水（１００ｍｌずつ３回）、次に食 塩水（ｌ　Ｏ０ｍ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮 し、次に結晶化（ＤＩＰＥで）して２生成物４−ブロモメチルフェニルスルボニ ルクロリド（４６，３ｇ、６６％）を白色結晶性固形物として得た。
ｍ、ｐ、７５−７６℃ δｕ　８．０２（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）　、７．６４（２ＨＳｄ　 、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）　、　４．５２（２Ｈ、５）（ｂ）Ｎ−４−ブロモメチ ルフェニルスルホニル−グリジンメチルエステル乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍ１）中 トリエチルアミン（１３，３ｍｌ、０．０９６モル）のｉ６０に粉末グリジンメ チルエステルヒドロクロリド（６，０ｇ、０．０４８モル）を１度に加えた。こ の混合液を室温で０．　５時間攪拌し、粉末４−ブロモメチルフェニルスルホニ ルクロリド（１２，９ｇ、０．０４８モル）を１度に加えた。この混合液を室温 で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（ｌ　Ｏ０ｍ１）を刃口え、この混合液 を酢酸エチル（１００ｍｌずつ３回）で抽出し、有機分を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物をクロマトグラフィー処理（シリ カ：１：２ヘキサン：酢酸エチル）してＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニ ルグリノンメチルエステル（４，６ｇ、２８％）を１黄色油状物として得た。
δＮ　７．８０（２）１　、　ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、５．６６−５．６ ０（ＩＨ，ｍ）、４．４３（２）１　、　ｓ）、３．７９（QＨ１ ｄ）、３．５８（３８、５） （ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニルグリシンメチルエステル 水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２０４ｍｇ、５．１ミリモル）を乾燥 ＴＨＦ　（２５ｍ１）中２−メチルベンズイミダゾール（６３７ｍｇ、　４．　 ８ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下室温で加えた。１時間後乾燥ＴＨＦ　（８ ｍｌ）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルグリシンメチルエステル（８ ２０■、２．６ミリモル）のＴ＠液を加えた。この混合液を８時間攪拌し、飽和 塩化アンモニウム（６０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（６０ｍｌずつ３回 ）で抽出した。合わせた有機層を水洗（５０ｍｌずつ２回）し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、ろ過し、ｌ＠媒を除去した。クロマトグラフィー処理（シリカ： クロロホルム９５％メタノール）してＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダ ゾリルメチル）フェニルースルホニルグリノンメチルエステル（１９３ｍｇ、２ ０％）を白色結晶性固形物としく＋ｇＨ＋５Ｎ３ＳＯ１０，９Ｈ２０に対する分 析計算値　Ｃ５５，４９Ｎ５．３８　ＮＩｏ、７８実測値　Ｃ５５，４８Ｎ５． ０５　ＮＩｏ、７０ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７４０．１３２５．１１５０ｃｍ −’δ、＋７．８Ｓ’７．６８（３［（、ｍ）、７．３０−７．１４（５）！、 　ｍ）、５．６５−５．５０（ＩＨ，ｍ）、５．３７（２Ｈ、ｓj、 ３．７８（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　５．２　Ｈｚ）　、３．５９（３Ｈ、ｓ）、２． ５６（３ｆ（Ｓｓ）天施例又 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルボニル− ２，２−ツメチルグリシンメチルエステル（ａ）２．２−ジメチルグリジンメチ ルエステルヒドロクロリドメタノール（２００ｍ１）中２．２−ジメチルグリノ ン（１０，０ｇ、０．０９７モル）の攪拌溶液にトリメチルプリルクロリド（３ ７ｍｌ、０．２９モル）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、この混合液を蒸 発乾固して粗２．２−ジメチルグリノンメチルエステルヒドロクロリドを白色固 形物として得、これをｌ！！接次の工程で用いた。
６Ｍ　（ＣＤ３０Ｄ）　４．８０（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）　、３．８１（３Ｈ、ｓ） 、１．４９（６Ｈ、５）（ｂ）Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルベンズイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリジンメチルエステル粗２． ２〜ジメチルグリジンメチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例１の方 法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルス ルホニル−２，２−ジメチルグリシンメチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム９５％メタ ノール）後最終工程の収＄２０％）：ｍ、ｐ、２００”Ｃ（分解）Ｃ１゜Ｈ２１ ＮＩ　ＳＯｌに対する分析計算値　Ｃ５８，２６Ｎ５．９２　ＮＩｏ、１９実測 値　Ｃ５８，２１Ｎ５．７１　Ｎ９．９３ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７３５．１ ３２５．１１４５ｃｍ−’δｇ　７．８５−７．７２（３Ｈ，ｍ）、７．３１− ７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．３９（３）１　、　ｂｒ　ｓ）　、３．６４（３Ｈ Ｓｓ）A ２．５７（３）１　、　ｓ）、１．４３（６Ｈ、ｓ）人血健１ Ｎ−４（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１ −アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１−アミノンクロヘキサンカ ルボン酸から出発して実施例２の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベン ズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカルボ ン酸メチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム９５％メタ ノール）後最終工程の収率２６％）：ｍ、ｐ、２２６℃（昇華）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ ３　Ｓｏ−，０，９８２０に対する分析計算値　Ｃ６０，３５８６，３４Ｎ９． １８実測値　Ｃ６０，２９Ｎ５．９８　Ｎ９．１０ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７ ３５．１３２５．１１６０ｃｍ”δ、　７．８４−７．７３（３ｔ（、ｍ）、７ ．３２−７．１３（５Ｈ，ｍ）、５．４０（２ＨＳｓ）、４．８０（ＩＨ、ｓ） 、３４９（３Ｈ、ｓ）、　２．５７（３Ｈ、ｓ）、　１．９０−１．７８（４１ （Ｓ　ｍ）、　１．５０−１．２３（６Ｈ，ｍ）去施五土 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−２−フェニルグリシンメチルエステルＬ−２−フェニルグリシンから出発し て実施例２の方法によってＮ４（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−２−フェニルグリシンメチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム９５％メタ ノール）後最終工程の収率４２％）：ｍ、ｐ、５０℃Ｃ７□Ｈｔ３Ｎｓ　Ｓｏ− ，０，８Ｈｘ　Ｏに対する分析計算値　Ｃ６２，１３Ｎ５．３４　Ｎ９．Ｏ６実 測値　Ｃ６２，１９８５，２６Ｎ８．８１ｉ、ｒ−（ＫＢｒ）１７４０．１３２ ５．１１６０ｃｍ−’δｓ　７．７９−７．７３（１）１、ｍｌ、７．６５−７ ．５８（２）１．　ｍ）、７．３２−６．９８（ＩＯＨ、ｍ）、５．８３（ＩＨ 、пA Ｊ　７．ＯＨｚ）　、５．３２（２Ｈ、ｓ）、５．０８（ＩＨＳｄ　、　Ｊ　７ ．Ｏｆｌｚ）　、３．５５（３ＦＩ　、　ｓ）、２．５６（R ）１．ｓ） 人施例旦 Ｎ−４−（ＩＨ２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −バリンメチルエステル （ａ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル乾 燥ＴＨＦ　（７５ｍ１）中Ｌ−バリンメチルＩステ＆　（２，２ｇ　、　０．　 ０１９モル）とトリエチルアミン（３，２ｍｌ、０．　０２３モル）の攪拌溶液 に４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド（５，５ｇ、０．０２０モル） を１度に加えた。この７昆合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチル（１５０ｍ１）　ニｉａ解し、水（８０ｍｌずつ２回）及び 食塩水（８０ｍｌ）テ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ た。クロマトグラフィー処理（シリカ＝ｌ：２ヘキサン：酢酸エチル）してＮ− ４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル（４，１ｇ、 ７６％）を溝黄色油状物として得た。
δＩＩ７．８３（２）１　、　ｄ　、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、７．５２（２８ 、ｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）　、５．０５（ＩＨＳｄ　、@Ｊ ｌｏ、　ｌ　Ｈｚ）、４．６３（２８、ｓ）、３．７６（１）１　、　ｍ）、３ ．４４（３Ｈ、ｓ）、２．０６（ＩＨＳ臥０．９７（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　６．６ 　Ｈｚ）　、０．８９（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）（ｂ）Ｎ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルボニル−Ｌ−バリンメ チルエステル ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液：１５．５ｍｌ 、０．０１５モｌりを乾燥ＴＨＦ　（８０ｍ１）中２−メチルベンズイミダゾー ル（１，８６ｇ、０．０１４モル）の攪拌溶液にアルゴン下室温で加えた。１０ 分後ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルボニル−Ｌ−バ リンメチルエステルのＩＧ液を加えた。この混合液を一晩攪拌し、１６媒を減圧 下で除去した、、残留物をＤＣＭ　（２００ｍ１）と水（６０ｍｌ）に分配した 。有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフ ィー処理（シリカ＝ＤＣＭ中３％メタノール）した後、酢酸エチルで結晶化して Ｎ−４−（ＩＩ−（−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−バリンメチルエステル（０，４８ｇ、８％）を白色結晶性固形物として 得た。
ｍ、Ｐ、１８９℃ Ｃ２１Ｈ□Ｎ５ＳＯ４に対する分析 計算値　Ｃ６０，７０Ｈ６，０６ＮＩｏ、１１実測値　Ｃ６０，５０Ｈ６，１１ Ｎ９．８８δＩＩ８．２０（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、７．７２（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ 　８．４　Ｈｚ）　、７．５６（ｌＨ，ｍ）、７．３３（ＩＨ、ｍ）、７、１９ （４Ｈ、ｍ）、５．５２（２）１１ｓ）、３．５７（ＬＨ、ｄ　１Ｊ　６．４　 Ｈｚ）　、３．１６（３Ｈ、ｓ）、２．５４（３ＨＳｓ）、１．１９（ＩＨ、ｍ ）、０．８４（３Ｈ、ｄ　１Ｊ　６．７　Ｈｚ）　、０．８３（３Ｈ、ｄ　、　 Ｊ　６．８　Ｈｚ）寒施倒旦 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−イソロイシンメチルエステル Ｌ−イソロイシンから出発して実施例２の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンメチル エステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム中５％メタ ノール）後最終工程の収率２０％）：ｍ、１）、１９７℃Ｃ２２Ｈ２ＴＮＩ　Ｓ ｏｌ　に対する分析計算値　Ｃ６１，５２Ｈ６，３４Ｎ９．７８実７１１＋＋（ ａ　ｃｓ　１．’　１６　Ｈ６，３１Ｎ９．７３ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）２９６０． １７３５．１３２５．１１６５ａｎ−’δ、　７．８１−７．７２（３Ｈ，ｍ） 、７．３３−７．１０（５Ｈ，ｍ＞、５．３９（２）１　、　ｓ）、５．１４（ １）１　、　ｄ　５i １０．０Ｈ２）、３．７７（ＩＨ１ｄｄ、　Ｊ　１０．０．５．４　Ｈｚ）　、 ３．３３（３）１　、　ｓ）、２．５８（３８、ｓ）、１、８２−１．７０（ｌ ［（、ｍ）、１．２４−１．０４（２Ｈ，ｍ）、０．９５−０．８０（６Ｈ，ｍ ）ゑ施例ユ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンメチルエステル Ｌ−ロイシンメチルエステルから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン メチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率８％）：ｍ、　ｐ、２０ １．５−２０３℃ Ｃ２２Ｈ２？Ｎ３　ＳＯ４ニ対する分析計算値　Ｃ６１，５２Ｈ６，３４ＮＬ　 ７８実ｊり値　Ｃ６１，１６Ｈ６，３１Ｎ９．６４ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　３ ’３６０．１７４０．１３５０．１１６０ｃｍ−’δＨ７，８０−７，７４（３ Ｈ，ｍ）、７．３１−７．０８（５Ｈ，ＩＩ＋）、５．３９（２）１　、　Ｓ） 、５．０８（ＩＨＳｄ　、　Ｊｌｏ、０Ｈｚ）、３．９２（ＩＨ、ｄｔ、　Ｊ　 １０．０．７．３　）１ｚ）　、３．３４（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ） 、１．８２−１．６７（１）１．　ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｔ　ＳＪ　７．３　 Ｈｚ）　、０．８８（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ、ｄ 　、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）叉施例１ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ−ロイシンメチルエステルから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン メチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率６％）：ｍ、　ｐ、２０４．　５− ２０６．　５℃Ｃ２２Ｈ２ｔＮｔ　Ｓｏｔに対する分析計算値　Ｃ６１，５１） （６，３４Ｎ９．　７８実測値　Ｃ６１，５５８６，３８Ｎ９．７３δｌ！７． ８０−７．７４（３Ｈ，ｍ）、７．３１−７．０８（５Ｈ，ｍ）、５．３９（２ ８、Ｓ）、５．０８（１）１　、　ｄ　、　Ｊｌｏ、０　）１ｚ）、３．９２（ ＩＨＳｄｔ、　Ｊ　１０．０．７．３　ｔ（ｚ）　、３．３４（３）１　、　ｓ ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）A １．８２−１．６７（１８，ｍ）、１．５０（２Ｈ１ｔ　ＳＪ　７．３　Ｈｚ） 　、０．８８（３）１　、　ｄ　、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ、ｄ 　、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）叉施何旦 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フエニルスノしホニル −し一ノルロイノンから出発して実施例２の方法によってＮ　４　（ＩＨ２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ノルロイシンメチル エステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール ）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率１０％）：ｍ、ｐ、１７２℃ＣｕＨ ｚ＋Ｎ３ＳＯ４に対する分析 計算値　Ｃ６１，５２Ｈ６，３４Ｎ９．７８実測値　Ｃ６１，４９Ｈ６，２３Ｎ Ｉｏ、０１ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）１７５０．１３３０．１１６０ｃｍ”δ８７．８ ０−７．６５（３）１．　ｍ）、７．３０−７．０６（５Ｈ，ｍ）、５．７０（ ＩＨ、ｂｒ　ｄ、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、５．R４ （２Ｈ、ｓ）、３．９５−３．８０（１）１．　ｍ）、３．３７（３ｔ（Ｓｓ） 、２．５５（３Ｈ、Ｓ）、１．７５−１．５０（２Ｈ，ｍ）A １、３２−１．１６（４Ｈ，ｍ）、０．８１（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　６．８　Ｈｚ ）大施例上空 Ｎ−４−（１）（−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して実施例５の方法によってＮ− ４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− フェニルアラニンメチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（ンリカ：ＤＣＭ中２％メタノール ）後最終工程の収率２７％）：ｍ、ｐ、１２６℃ＣｚｓＨｚｓＮｓ　ＳＯｌに対 する分析計算値　Ｃ６４，７７Ｈ５，４４Ｎ９．０７実測値　Ｃ６４，６０Ｈ５ ，５１Ｎ９．０４ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７３５．１３４０．１１５０ｃｍ− ’δ、　７．８０−７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．３４−６．９９（１０１（、ｍ ）、５．３７（２）１　、　ｓ）、５．０４（１）１　、　ｄ@、　Ｊ ９．２　Ｈｚ）　、４．２４−４．１３（ＩＨ，ｍ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、 ３．０４（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ　１３．８．５．８Ｈｚ）、２．９８（１）１　、 　ｄｄ、　Ｊ　１３．８．６．３　Ｈｚ）　、２．５７（３Ｈ、ｓ）大施例上土 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −〇−メチルーＬ−チロシンＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−チロシン（３ １，５ｇ、０．１モル）を水性水酸化ナトリウム（Ｈｚｏ　１００ｍｌ中１０ｇ ）に溶解し、ジメチルスルフェート（１０，５ｍｌ、０．１１モル）をこの攪拌 溶液に滴下した。反応物を一晩攪拌し、追加のジメチルスルフェート（２ｍｌ） を１度に加え、反応物を更に４８時間攪拌した。２Ｍ塩酸を白色沈澱が生じるま で加えた。これをろ別し、酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
残留物を酢酸エチルで結晶化してＮ−ベンジルオキシカルボニル−〇−メチルー Ｌ−チロノン（５，８ｇ、１８％）を白色結晶性固形物として得た。
ｍ、ｐ、１０６−１０８℃ δ、７．２６−６．９６（７Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ、ｄ　ＳＪ　８．ＯＨｚ ）　、５．６１（ＩＨ、ｓ）、５．００（ＩＨｌｂｒ　ｄ）　、　４．７７（Ｉ Ｈ、ｂｒ　ｄ）　、　４．４０（ｉｔ（、ｂｒ　ｍ）　、　３．６３（３Ｈ、ｓ ）、　３．０９（ｌ）ｌ　、ｂ秩@ｍ）　、 ２．８４（ＩＨ、ｂｒ　ｍ） （ｂ）０−メチル−Ｌ−チロシン Ｎ−ヘンジルオキシ力ルボニルー〇−メチル−Ｌ−チロシン（５，７ｇ、１７． ３Ｅリモル）をエタノール（５０＋ｎｌ）に溶解し、この溶液をシクロヘキセン （１０ｚｌ）中１０％パラジウム／木炭（１００ｍｇ）の！ｉ！ｉ液に加えた。
次いでこの反応物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し て　。−メチル−Ｌ−チロシン（１，４ｇ、４３％）を白色固形物として得、こ れを直接法の工程で用いた。
（ｃ）Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステルメタノール（３０ｍｌ）中Ｏ− メチルーＬ−チロシン（１，４４ｇ、７．４ミリモル）の溶液を０℃で攪拌し、 塩化チオニル（１ｍｌ、１３．４ミリモル）を滴下した。室温で１５分間攪拌し た後、反応物を２時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を蒸発させて粗Ｏ−メチ ルーＬ−チロシンメチルエステルヒドロクロリド塩を黄色固形物として得た。こ れを飽和水性炭酸水素ナトリウム（８０［０１）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）に 分配し、水層を酢酸エチル（８０ｍｌずつ２回）で逆抽出した。合わせた有機分 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して０−メチル−Ｌ−チロシンメ チルエステルを黄色油状物として得た。
δｌ１７．０７（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）　、　６．８０（２）１　 、　ｄ　、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）　、３．７５（３８、ｓ）A ３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．６７（ＩＨ、ｍ）、２．９９（ＩＨ、ｄｄＳＪ　１ ３．６．５．２　）１ｚ）　、２．７９（ＩＨ、ｄｄ。
Ｊ１３．６．７．７　Ｈｚ）　、１．８５（２Ｈ、ｂｒ　５）（ｄ）Ｎ−４−（ ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルボニル−Ｏ−メチル −Ｌ−チロシンメチルエステル実施例５と同様の手順によって０−メチル−Ｌ− チロシンメチルエステルからＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメ チル）フェニルスルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステルを製造し た。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＋ＤＣＭ中３％メタノール ）後最終工程の収率４％）：ｍ、１）、１６８−１７０”Ｃ６Ｉ！７．７５−７ ．６０（３［（％ｍ）、７．２７−７．０４（７１（％ｉｔ）、６．７０（２） １　％ｄ　ＳＪ　６．８　）１ｚ）　、T．７０（Ｉ Ｈ、ｂｒ　ｄ）　、５．３２（２Ｈ、ｓ）、４．１５（ＩＨ、ｍ）、３．７１（ ３Ｈ、ｓ）、３．４１（３８Ｓｓ）、２９３（２Ｈ、ｄｄ、　Ｊ　６．４．３． ５　Ｈｚ）　、２．５４（３）１　、　ｓ）＾施刑上ス Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｏ−ベンジル−し−セリンメチルエステル０−ベンジル−し−セリンメチルエス テルから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイ ミダプリルメチル）フェニルスルボニル−０−ヘンシル−し−セリンメチルエス テルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中１％メタノール ）後最終工程の収＊７％）＋ｍ、ｐ、１２５℃Ｃｘ５Ｈ２ｔＮｙ　ＳＯ４，０， ６Ｈｚ　Ｑに対する分析計算値　Ｃ６１，９１Ｈ５，６４Ｎ８．３３実測値　Ｃ ６１，８７Ｈ５，５２Ｎ８．２７ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）１７４５．１３２５．１１ ６０ｃｍ−’δｎ　７．８０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．３１−７．０４（Ｉ ＯＨ、ｍ）、５．７０−５．６（ＩＨ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、４．４２ （２Ｈ、ｄｄ、月２．１Ｈｚ）、４．１８−４．０６（ＬＨ，１３，７６（ＩＨ 、ｄｄ、　Ｊ　９．５．３．４　Ｈｚ）、３．６０（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ　９．５ ．３．５　Ｈｚ）　、３．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３）Ｉ　Ｓｓ）叉施例 土ユ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−メチオニンメチルエステル Ｌ−メチオニンメチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例１の方法によ ってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルボニ ル−し−メチオニンメチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム中５％メタ ノール）後最終工程の収率４％）：ｍ、ｐ、１４４℃（分解）Ｃ２１ＨＨＮ！　 Ｓｔ　Ｏｔ　、１．ＯＨ２０に対する分析計算値　Ｃ５４，１７Ｈ５，８５Ｎ９ ．０３実測値　Ｃ５４，１６８５，５３Ｎ８．８６ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）１７４０ ．１３２５．１１１５ｃｍ−’δｌＩ７．８６−７、７１　（３Ｈ，ｍ）、７． ３０−７．１２（５ＨＳｍ）、５．５７（ＩＨ、ｄ　ＳＪ　９．　Ｉ　Ｈｚ）　 、５．３８（２Ｈ，ｓ）、４．０７（１）１　、　ｍ）、３．４５（３）１　、 　ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．６１−２．４１（２１（、ｍ）、２．０３ （３）１　、　ｓ）、２．０３−１．８０（２Ｈ，ｍ）大施刑上土 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｌ−ロイシンとエタノールから出発して実施例１１工程（Ｃ）及び工程（ｄ）の 手順によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（ンリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収＊２％）：ｍ、ｐ、２０５ ．５−２０７℃ Ｃ２！Ｈ２！Ｎ！　ＳＯ４に対する分析計算値　Ｃ６２，２８Ｈ６，５９Ｎ９． ４７実測値　Ｃ６２，０９Ｈ６，５９Ｎ９．３４δｌ＋　１．１３　［２：：、 ＝、Ｊ　ａ、５：：ＺＬ　７．７６　ｆｔＬ　ａ、Ｊ　二、’＝　北）、　τ　 ２０　＋３：（。
：ｉ、ｌ、ｓ　３ａ　（２ニー：、ｓｌ、５．ＬＬ　（Ｌ’：：、ｄ、Ｊ　１０ ．ＯＨｚｌ、３Ｊ９　（Ｌ五、Ｃ−、、：　二。Ｃ７７，２ｉ！ｚｌ、　３．７ ５　ｉ２Ｈ，ａｑ、　５７．３．３．５　Ｈｚｌ、　２．５８　＋３：！ｔ　ｓ Ｌ　Ｃ７５（１Ｈ，＝ＬＬ４６　（２８，＝、　Ｊ　７．２　Ｈｚｌ、　０．９ ７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７．２　）１ｚｌ、　Ｏ，８Ｂ　＋３：：、　４　＋５ ．Ｂ叉施例上旦 Ｎ−４−（，１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチノリフェニルスルホニル −し−フェニルアラニンエチルエステル Ｌ−フェニルアラニンとエタノールから出発して実施例１１工ａ（Ｃ）及び工程 （ｄ）の手順によってＮ−４−（ＬＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチノリ フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶化後の収率５％）：ｍ、ｐ、２１９−２２０ ．５℃ Ｃ２＠Ｈ２ＴＮｊ　Ｓｏ、、０．５Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ６４，１８Ｈ ５，８０Ｎ８．６４ｍ）、５．３５＜２ＨＳＳ）、５．２５（Ｉｔ（、ｄ　、　 Ｊ　９．３　）１ｚ）　、４．１５（１）１　、６ｔ、　Ｊ　９．２　、６．２ @）１ｚ）、 ３．８１（２Ｈ、ｄｑ、　Ｊ　７．２．４．３　ｆ（ｚ）　、２．９８（２Ｈ、 ｄ　、　Ｊ　６．３　）１ｚ、　２．５６（３）１　、ｓ＞A １．００（３１（Ｓｔ　、　Ｊ　７．　ｌ　Ｈｚ）Ｌ−メチオニンエチルエステ ル Ｌ−メチオニンエチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例Ｉの方法によ ってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルボニ ル−Ｌ−メチオニンエチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリヵ：りコロボルム中５％メタ ノール）後最終工程の収率１３％）　＋ｍ、　ｐ、７８℃ｉ、　ｒ、（ＫＢｒ） １７４０．１３２ＯＳ１１５５ｃｍ−’δｎ　７．８０−７．７０（３Ｂ、　ｍ ）、７．２７−７、１０（５）１．　ｍ）、５．８０（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ　９． ＯＨｚ）　、５．３T（２ Ｈ，ｓ）、４．０２（ＩＨ、ｍ）、３．９３−３．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５５ （３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２． ０３−１．７８（２Ｈ，Ｉｌ＋）、１．０２（３Ｈ、ｔ　％Ｊ　７．２　Ｈｚ） 表１Ｉユ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例１の方 法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリヵ：りコロボルム中５％メタ ノール）後の収率１３％）　：ｍ、ｐ、１４０’ＣＣ２１Ｈ２９Ｎ　３　Ｓ　Ｏ ｓに対する分析計算値　Ｃ５９，１２Ｈ６，００Ｎ８．６２実測値　Ｃ５８，９ ４Ｈ５，９８Ｎ８．５０δ、　７．７８−７．６９（３）１．　ｍ）、７．３０ −７．１１　（５Ｈ，ｍ）、５．７２（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　９．３　Ｈｚ）　、 ５．R５（２ Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ）　、４．００−３．７ ３（３Ｈ，ｍ）、２．５５（３ｔｌ　、　ｓ）、２４８−２．３８（２）１　、 　ｍ）、２．１８−２．０２（ＩＨ，ｍ）、１．９３−１．７８（１８，ｍ）、 １．２３（３ＨＳｔ　、　Ｊ　７．２@）１ｚ）、 ０．９９（３８、ｔ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ）憲施竺上主 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンイソプロピルエステル 及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率１１％）：ｍ、ｐ、１９１ −１９２℃ Ｃｒ　４Ｈ３１Ｎ　３　Ｓ　ＯＩに対する分析計算値　Ｃ６２，７５８６，８５ Ｎ９．２３０．９３−０．８１（９［（、ｍ＞ 叉施例上旦 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル Ｌ−ロイシン及びｎ−ブタノールから出発して実施例１１工程（Ｃ）及び工程（ ｄ）の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステルを製造した。
白色固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール）後最 終工程の収率４３％）：ｍ、ｐ、ｌ１ｌ−目３℃ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　３０ ２０．’　Ｉ　７３５、工３４５、Ｉ　Ｉ　８５ｃｍ−’δＩ！　７．７８−７ ．７０　＋フ三、ｍｌ、７．２５−７．１１　（５ｒ：、ｆｊ、ｌ、５．二６　 （２ｘｉｒ　５＋−Ｅ　こｌｔ二五ＨＣｇ　＊　９ｊ　ド：１．　３．８８　（ １五、　］ｌ、３．７７−３．５３　［２と、　ご１２２．５４　＋３ニーＨ， 三）７Ｌ、７３　ｔ＝町　−１，１，４６−二　ＬＯｉ６Ｈ，＊ｌ、Ｏ，８Ｂ− ０，７９＋９ド、−）れ　１７２　ニコ、二５ユ　４７．　Ｃ４５，３９，Ｃ４ ０，６７、０９，７７、二２ヨ　０３．　Ｃ２５，−，７゜二２２．７ｉ、Ｌ２ ２３２．　ユ’９．３３．　ユ０９．０２．　５５．３２．　５４．Ｃ５，，０ ，５０＋　４２．ｊｓｒ　３０　二３゜２４．２；、２２．５了、２１．；０． 　１５．９３．　Ｃ３，６３叉施例呈立 Ｎ−４−（１）（−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルＬ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステ ルヒドロクロリドから出発して実施例１の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−アラニンｔｅｒｔ− ブチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカｎＤＣＭ中５％メタノール ）後最終工程の収率６％）　：ｍ、　ｐ、８１℃ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７３ ５．１３２５．１１６０ｃｍ”６ｇ　７．８３−７．７２　（３Ｈ，−Ｉ＋、　 ７．３３−７．１１　（５Ｈ，ｍｌ、　ｓ、＝ｏ　（２＋’、、　ｓｌ、　５． ’７師Ａ、　１４．３　ｐ、出３．８６　（Ｌ：：、α−，Ｊ　１４．３．７． ２　！（：Ｉ、　２．５６　＋３：、　５１゜１３４　（３Ｈ，ｃｉ、　；　７ ．２　Ｈｚｌ　ｉ、２５　Ｉｓ、　９Ｈ１δ、　Ｌ６９．７３．　Ｌ５Ｌ３７． 　ｉ４Ｌ、５Ｌ、＝４ｏ、ｓｏ、１４０．二１ｒ　Ｌ３４．７９．　Ｌ２ヨ０２ ゜１２６．７７、　１２２．９９．　Ｌ２２．８２．　Ｌｉ２．１０．　１０９ ．１６．　５１．９９．　４６．６６、　２７．６５゜犬塵桝主上 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニノｔｅｒｔ−ブチルエステルＬ−フェニルアラニンｔｅｒｔ −ブチルエステルから出発して実施ＰＩ５の方法（こよってＮ−４−（ＩＨ−２ −メチルベンズイミダゾリルメチル）フエニノしスルホニノし−Ｌ−フェニルア ラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率７％）：ｍ、　ｐ、１６ ５．　５−１６６、　５℃ＣｚｓＨｘ□Ｎｓ　ＳＯ４に対する分析計算値　Ｃ６ ６，５Ｌ　Ｈ６，１８Ｎ８．３１実測値　Ｃ６６，１６ＨＢ、２２　Ｎ８．２９ ｉ、　ｒ−（ＣＤＣＬｓ）　３０４０．１７４０．１３４５．１１６０ｃｍ−’ δＩ１７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．１９（１０）１．　ｍ）、５．３５（２８、 ｓ）、５．１８（１）１　、　ｄ　、　Ｊ　９．３　Ｈｚ＞A ４．０７（ＩＨ５ｄｔＳＪ　９．３．６．２　Ｈｚ）　、２．９９（２Ｈ、ｄ　 、　Ｊ　６．　Ｌ　［（ｚ）　、２．５５（３１（、ｓ）、１．１７（９８、ｓ ） 叉施遡２２ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンベンジルエステル Ｌ−ロイシンベンジルエステルから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（ ｌＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ンベンジルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率４％）：ｍ、ｐ、１３０ ．５−１３３℃ ＣｚｓＨｓ＋Ｎｚ　Ｓｏｔ　、０．２Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ６６，０４ Ｈ６，２２Ｎ８．２５実−り値　Ｃ６８，０２Ｈ６，２１Ｎ８．１９δＮ７．７ ５（３Ｈ，ｍ）、７．２２（１，０１（、ｍ）、５．３７（２８，ｓ）、５．０ ３（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、１）１ｚ）、４．８１（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　１２．３　 Ｈｚ）、４．７２（１８、’　ｄ　、　Ｊ　１２．２　Ｈｚ）、３．９８（１） １　、　ｄｔ、　i　ｔｏ、　Ｌ、 ７．４　Ｈｚ）　、　２．５６（３Ｈ、ｓ＞、１．７４（１）１　、　ｍ）、１ ．４８（２ｔ（、ｔ　、　Ｊ　７．３　Ｈｚ）　、０．８７i３）１、 ｄ　、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）　、０．８４（３Ｈ、ｄ　ＳＪ　６．７１（ｚ）男 施倒１Ｉ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンヘンシルエステルＬ−フェニルアラニン及びベンジルアル コールから出発して実施例１１工程（Ｃ）及び工程（ｄ）の手順によってＮ−４ −（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フ ェニルアラニンベンジルエステルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中３％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率３％）：ｍ、ｐ、１１４ ℃Ｃｈ　ｌＨ−ｑ　Ｎ　３　Ｓ　Ｏ４に対する分析計算値　Ｃ６８，２９８５， ５４Ｎ７．９６実測値　Ｃ６８，７７８５，４３Ｎ７．７４δＭ７．７５（１） （、ｄｄ、Ｊ６．８．１．４Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ１ｒｎ）、７．２１（１５ Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ。
Ｓ）、５．１３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　９．２７　）１ｚ）、４．８３（２ＨＳｄ ｄ、　Ｊ　１２．１．７．４　Ｆｉｚ）　、４．２４（ＩＦh、 ｄｔ、　Ｊ　Ｑ、３．６．０　Ｈｚ）　、　３．０２（２）１　、　ｄ　、　Ｊ 　６．０　）１ｚ）　、２．５８（３Ｈ、ｓ）＾施皿ｌ土 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−イソロイシンメチルアミド Ｌ−イソロイシンメチルアミドから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（ ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロ イシンメチルアミドを製造した。
δｎ　７．８４−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．１２（６Ｈ，ｍ）、５ ．３７（２Ｈ、ｓ）、５．３６−５．２４（１）１、ｍ）、３、８４−３．７４ 　（皿ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、１．８４−１．７ ０（ＩＨ，ｍ）、１．４６−１．０４（２８１ｍ）、０．９８−０．８０（６Ｈ ，ｍ）叉施伝＾呈 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド （ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンメチルアミド０℃ においてＤＣＭ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニ トロフェニルエステル（５，０ｇ、１１．　９ミリモル）の攪拌溶液にエタノー ル９８Ｍメチルアミン（１，５ｍｌ、１１．９ミリモル）の溶液を加えた。反応 物は直ちに鮮黄色に変わり、０．５時間攪拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍ ｌ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム（５０ｍｌで１回）、食塩水（５０ｍｌず つ２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、蒸発させて白色 残留物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンで結晶化してＮ−ベンジルオキシカル ボニル−し−フェニルアラニンメチルアミド（３，０ｇ、８１％）を白色結晶性 固形物として得た。
ｍ、ｐ、１５３−１５４℃ δ、７．３８−７．１７（ＩＯＨ、ｍ）、５．６２（ＩＨＳｂｒ　ｓ）　、５． ３２（ＩＨ、ｂｒ　ｓ）　、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．３５（ＩＨ、ｄｄＳＪ 　１４．４．７．５　）１ｚ）　、３．１２−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．７２ （３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　４．９　Ｈ噤j （ｂ）Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドＮ−ベンジルオキシカルボニル−し− フェニルアラニンメチルアミドから出発して実施例１１工程（ｂ）の方法によっ てＬ−フェニルアラニンメチルアミドを製造した。
茶−赤色固形物（１，６ｇ、９７％） δｌ！７．３６−７．２Ｈ６）！、　ｍ）、３．６１（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ　９． ５．４．０　Ｈｚ）　、３．３０（１）１　、　ｄｄ、　Ｊ１３．７．４．０　 Ｈｚ）　、２．８２（３）１　、　ｄ　、　Ｊ　５．０　）１ｚ）　、２．６８ （ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ　１３．７．９．５gｚ）、 １．４８（２Ｈ、ｂｒ　５） （ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドＬ−フェニルアラニンメチルアミドか ら実施例５と同様の手順によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドを製造した 。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール ）及び酢酸エチル／ヘキサンで結晶生後最終工程の収率３％）：ｍ、ｐ、２０４ ℃ｉ、ｒ、（ＣＨＣＬ３）　３４５０．１７６０．１３４５．１１６５ａｏ−’ δｌＩ７．７７（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、７．５６（２）１　、　ｂｒ　ｄ）　、 ７．３２−７．０６（８）１．　ｍ）、６．８９（２［（、香j、 ６．０５（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、５．３９（２）１　、　ｓ）、５．０１（ＩＩ （、ｂｒ　ｄ）　、３．７８（１８Ｓｄｄ、　Ｊ　１３．５D ８．７　Ｈｚ）　、２．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６８（３Ｂ　、　ｄ　ＳＪ　４ ．９　）１ｚ）　、２．６０（３）１　、　ｓ）去施化呈旦 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニン２−ピリジルアミドＮ−ベンジルオキシカルボニル−し− フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル及び２−アミノピリジンから出発 して実施例２５の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン２−ピリジルアミドを製造 した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール ）後最終工程の収率７％）Ｃｍ、ｐ、２０５−２０７℃ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）１６ ７５．１３３０．１１６０ｃｍ−’δＩ１８．５８（１）！　、　ｂｒ　ｓ）　 、８．２６（１）１　、　ｂｒ　ｄ）　、８．０６（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、８． ９２−７．７８i１５）１　。
ｍ）、５．５５（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、５．３０（２Ｈ、Ｓ）、４．０４（ＩＨ 、ｂｒ　ｄ）　、３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３）１．ｓ） 叉施伍呈ｌ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミド（ａ）　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−し−フェニルアラニンモルホリノアミドＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−し−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル及びモルホリンから出発 して実施例２５工程（ａ）の手順によってＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− し−フェニルアラニンモルホリノアミドを製造した。
δ、　７．３３−７．１８（５）１．　ｍ）、５．４８（ｌ）］　、　ｄｄＪ　 ８．６　Ｈｚ）　、４．８３−４．７４（ＬＨ，ｍ）、３．U１−３．２０ （６Ｈ、ｍ）、３．０５−２．８０（４）１．　ｍ）、１．４１（９８、５）（ ｂ）Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミド０℃においてＤＣＭ　（２０ｍｌ） 中Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニ ルエステル（１，０ｇ、３．０ミリモル）の攪拌溶液にトリフルオロ酢！２（２ ，５ｍ１）を加えた。１０分後この混合液を室温まで温め、２．５時間攪拌し、 濃縮した。残留物をメタノール（ｌ　Ｏ０ｍ１）に溶解し、塩基性ＡＭＢＥＲＬ ＩＴＥ樹脂（ＩＲ−４５）で処理し、１０分間攪拌し、ろ過し、濃縮した。
（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥは商標である。）酢酸エチルで結晶化してＬ−フェニルア ラニンモルホリノアミドを白色結晶性固形物として得た。
δ、　７．４０−７．１２（５［（、ｍ）、４．６０（２Ｈ、Ｓ）、４．３０− ２．８７（ＩＩＨ、ｍ）（ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンモルホリノアミドＬ−フェ ニルアラニンモルホリノアミドから出発して実施例５の方法によってＮ−４−（ ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニ ルアラニンモルホリノアミドを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中１％メタノール ）後最終工程の収率９％）：ｍ、ｐ、９０℃ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）１６３５．１３ ２５．１１１５ｃｍ”’δ１１７．８０−７．６４　Ｄ：！、　ｍｌ、　７．３ ０−７．０３　（１０Ｍ、　ｒ＋＋ｌ、　６．２８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　９．６ 慕施倒呈旦 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチルし−ロイシンピロリジノ アミド Ｌ−ロイシンピロリジノアミドから出発して実施例５工程（ａ）及び実施例１工 程（Ｃ）の方法によってＮ−４−　（ＩＨ−２−メチルベンズイミダ！’））レ メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンピロリジノアミドを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（ンＩｊカニＤＣＭ中５％メタノー ル）後最終工程の収率６％）：ｍ．ｐ．１２６℃ｉ．ｒ．　（ＣＤＣＩｓ）１６ ３５、１３４０、１　１　６　０ｃｍ−’δ１１１．８０ー１７０　１３’Ａ． 　ｒｉｌ，　７．３０−’１．ＬＯ　＋５Ｈ，　ｉｌ，　５．５６　＜ＬＨ，　 ａ，　Ｊ　９．９Ｈｚ＋，　５．３９−５．３０　＋２Ｈ，　ｉｌ，　４．００ −３．８３　ｆＬＨ，　ｍｌ，　３．２０−３．０２　＋３：：、　ｉｌ。
２、７９−２．５０　＋１４　ｍｌ，　２．５８　（３Ｈ，　ｓＬ　２．００− １．１０　＋７Ｈ，　ｒｉｌ，　０．９５−０．８３　＋６g。
太塵例業旦 Ｎ−４−　（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾ１ノルメチルＬ−ビロリニルメチ ルエステル Ｌ−ピロリニルメチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例１の手順によ ってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ピロリニルメチルエステルを製造した。
無色の粘稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：クロロホルム９５％メタ ノール）後最終工程の収率３０％） δ　７．８コー７．７０　（：１４じＬ　７．１”−７，’−２（５Ｌ　ｎｌ、 　５．３７　（ｚｓ、ｓ）ハ　３１ｆｌＨ，ｄｄ、Ｊ　７．７．　４．０　Ｈｚ ｌ、３．６５　＋３Ｈ，Ｓｔ、３．４８−３．２４　＋２Ｈ，ｍｌ、２．５５（ ３シｓ）、　２．１２−１．７２　（４町ｍ］６、　１７２．３２．　Ｌ５Ｌ、 ５６．　１４２．５５．　ｉ４０．９２．　１３８．３０．　Ｌ２９．４０．　 １２ａ　二２゜Ｌ２６．７４．　Ｌ２２．５４．　１２２．２９．　Ｌｉ２．２ ６．　ＬＯ９，０２，６０，２５，５２，２７，４！１．２０゜４６．５４．３ ０．Ｂｏ、　２ζ５Ｓ 大施伝生立 Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ピロリニルベンジルエステル し−ピロリニルベンジルエステルヒドロクロリドから出発して実施例１の手順に よってＮ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾ１ノルメチルニル− 無色の帖稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：りロロホルム中５％メタ ノール）後最終工程の収率１３％） δ＊　７．ａ２−７．７３　４３Ｆ．、　＝ｌ，　７．３５−７．０８　［１０ Ｈ，　ｈ．ｌ，　５．３５　＋２）’．，　ｓｌ，　５４０（２Ｈ，　ｓｌ，　 ４．４０　［ＬＨ，　ｄ４　；　８．０，　３．８　Ｈｚｌ，　３．４７−３． ２６Ｔ２Ｈ，　＋ｒ．ｌ，　２．５５（３Ｍ，ｓｌ，２．１７−１．７５　（４ Ｈ，ｉ＋、＾施例主上 （Ａ）Ｎ−４−　（３Ｈ−イミダゾ［４、５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−　（ＩＩ（−イミダ ゾ［４、５−ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエ ステル２−メチルベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ［４、５−Ｃ］ピリジ ンを最終工程で用い、ｉθ媒としてｌ：ｌのＤＭＦ：ＴＨＦを用いて実施例７の 方法によってＮ−４−　（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチルフェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及びＮ−４−　（ＩＨ−イミダゾ ［４、５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−し−ロイシンメチルエス テルを製造した。クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中８％メタノール） して最初に溶離したＮ−４−　（３Ｈ−イミダゾ［４、５−Ｃ］コピリジルメチ ルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（領域異性体Ａ）、次にＮ −４−　（ＩＨ−イミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンメチルエステル（領域異性体Ｂ）を得た。
領域異性体（Ａ）：橙色の無定形固形物（クロマトグラフィー処理後最終工面の 収率３％） ｉ．　ｒ．　（ＣＨＣｌｓ）　３　０　２　０、１７４０、１４２０、１　１　 ９　０ｃｍ−’δｕ　８．７１（ｉｔ（　、　ｂｒ　ｓ）　、８．４８（１）１ 　１ｂｒ　ｄ）　、８、１３（１）Ｉ　Ｓｓ）、７．７４−７．　８２（３j１ ，　ｍ）、 ７、３１（２８　、　ｄ　、　Ｊ　８．４　）１ｚ）　、６．００（１８　、　 ｂｒ　ｓ）　、５．５２（２）１　、　ｓ）、３．９３（１j１　、　ｂｒ　ｍ ）、 ３、３４（３）１　、　ｓ）、１．７４（ＩＨ　、　ｍ）、１．４９＜２１（　 ’４　ｄｄ．　Ｊ　７．３　、６．２　）１ｚ）　、０．８V（３）１　、　ｄ 、 Ｊ　６．９　）ｔｚ）　、　Ｏ．ｆＭ（３１（　、　ｄ　、　Ｊ　Ｔ．２　Ｈｚ ）領域異性体（Ｂ）−白色の無定形固形物（収率１０％）ｉ．　ｒ．　（ＣＨＣ １！＞　３　０　１　５、１７４０、１４２０、１　１　８　５ｃｍ−’δＨ　 ９．１＜　ｉｌＦ．、　’ｚ：　ｓ）、９．４０　（Ｌｉｄ，　ｂｒ　ｄ３，　 ８．０６　４本，　ｓｌ，　７．７８　（２：：。
Ｃ，　ｕ　Ｏ−Ｍ　ｎｉｌ　ｌ　７．２Ｓ　（２ｎ，　ｄ，　ｕ　ａ．ｑ　ｉ４ ｚｌ，　７．ｉ７　（’−Ｋｇ　ｓｒ　ｗ　５．５　）４ｚj　ｇ　６．ＣＢ （：Ｈ．　ｂｒ　ｓＬ　５．４５　＋２ｉ（、ｓＬ　３．９３　（ＬＨ，　ｂｒ 　ｃａ＋，　３．３３　＋コニＬ　ｓＬ　ｉ．７３　に＝。
コＩ，　’−．４Ｂ　（２：イ，　ｄＯ，　Ｃ７．３，　７．０　とｌ，　０． ８６　（３：４，　ａ，　ｊ　６．７　：；ｚｌ，　０３２＋３：、、　ｄ，　 Ｊ　６．５　Ｈｚ＋衷施刑主呈 （Ａ）Ｎ−４−　Ｃ３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチル フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−　（ＩＨ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ −ロイ２−メチルベンズイミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾ［４、５− Ｃ］ピリジンを最終工程で用い、γＧ媒としてｌｌのＤＭＦ　：ＴＨＦを用いて 実施例７の方法によってＮ−４−　（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−Ｃ］ コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及びＮ−４ −（ＬＨ−２−メチルイミダゾ〔４、５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホ ニル−Ｌ−ロインツメチルエステルを製造した。クロマトグラフィー処理（ンリ カ：ＤＣＭ中２％メタノール）して最初に溶離したＮ−４−　（３Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン メチルエステル（領域異性体Ａ）、次にＮ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４、５−〇］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ ル（領域異性体Ｂ）を得、クロロホルム／ヘキサンで結晶化した。
領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物；ｍ．ｐ．１９８℃（分解）Ｃ□Ｈ２６Ｎ Ｌ　ＯＩ　Ｓに対する分析計算値　０５８．５８　８６．０９　Ｎ１３．０２実 測値　Ｃ５８．５６　８６．０９　Ｎ１２．９５ｉ．ｒ．（ＣＤＣＩＪ　２９６ ０、２２４０、１７３５、１３４５、１　１　６　０ｃｍ−’δＮ　８．８５　 ｆＬＨ，　ｂｒ　ｓｌ，　８．４５　＋ＬＨ，　ｄ，　Ｊ　７．９　８Ｚ＋，　 １．８３　（２Ｈ，　ｄ，　ＪＬ３領域異性体（Ｂ）：白色の結晶性固形物（９ ３■、収率３％）：ｍ．９．１９１℃（分解） Ｃ２ＩＨｚｓＮ４０−　Ｓ．０．７５ＣＭＣＩ！に対する分析計算値　Ｃ５０． ２３　Ｈ５．１８　ＮＩｏ．７７実泗値　Ｃ５０．３８　Ｈ５．２９　ＮＩｏ． ６１ｉ．ｒ．（ＣＤＣｂ）１　７２５、１３７５、１１６０ｃｍ−’δＮ９．０ ６　ｆＬＨ，　ｓｌ，　８．３９　＋ＬＨ，　ｄ，　Ｊ　５．６　Ｈｚｌ，　７ ．８０　＋２８，　ｄ，　Ｊ　８．４Ｈｚ）、１２０−７．１０　ｆ３Ｌ　ｍｌ ，　５．４０　ｆ２Ｌ　ｓｌ，　５．０４　＋ｌＨ，　ｄ，　Ｊ　９．６　Ｈｚ ｌ。
４、００−３．９０　＋１！４，　ｍｌ，　３．３８　（３Ｌ　ｓｌ，　２．６ １　＋３Ｈ，　５１，　１．８０−１．６７　（ＬＨ，　ｍ戟B １４８　（２）！，　ｔ，　；　７．２　Ｈｚｌ，　０．８８　＋３Ｈ，　ｄ， 　Ｊ　６．６　Ｈｚ）、　０．８６　＋３８，　ｄ，　６．S 五施伍１１ （Ａ）Ｎ−４−　（３Ｈ−イミダゾ［４、５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルス ルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−　（１）（ −イミダゾ（４、５−ｃｌピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニル アラニンメチルエステル Ａ　Ｂ （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ビリカレメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＬＨ−イミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ ンメチルエステルを実施例１０の方法によって製造した。最終工程で２−メチル ベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを用いた。
領域異性体（Ａ）：ｉｌ黄色の結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ ＝ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率０，５％）：ｍ、ｐ、１３６℃（ 分角￥） ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）１７４０．１３４０．１１５５ｃｍ−’δＩＩ８．７１ （１）１　、　ｓ）、８．４７（ＩＨ、ｂｒ　ｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、８ ゜１１（ＩＨ、ｓ）、７．７６（ＬＨ、ｄ　B Ｊ　５．５　Ｈｚ）　、７．７５−７．６４（２）！、　ｍ）、７．３０−７． ００（７８，ｍ）、５．８２−５．６２（１）ＩＳｍ）、５D４９（２ ＨＳｓ）、４．２４−４．１４（１）］、　ｍ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、３． １３−２．９１　（２Ｈ，ｍ）領域異性体（Ｂ）：白色の結晶性固形物（収率０ ．　６％）δｓ　９．１７（ＩＨ、ｓ）、８．４３（ＩＨＳｄ　、　Ｊ　５．５ 　）１ｚ）　、８．０５（ＩＨ、ｓ）、７．７５−７．６４　（２Ｂ１ｍ）、　 ７．２５−７．００（８Ｈ，ｍ）、　５．４４（２Ｈ、Ｓ）、　４．２６−４． １８（ＬＨ，ｍ）、　３．４６（３）１　、ｓ）、@３．１２− ２．９４（２Ｈ、ｍ） 叉施何ユλ （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ− イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル− し−セリンメチルエステル 実施例１２の方法によって（Ａ）Ｎ−４−（３）（−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ リジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及び （Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造した。最終工程で２−メチ ルベンズイミダゾールの代わりにイミダゾ〔４，５−ｃ］ピリジンを用いた。
領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：Ｄｃ Ｍ中２％メタノール）後最終工程の収率５％）　：ｍ、　ｐ、１６０”Ｃｉ、ｒ 、（ＣＤＣＩｓ）１７５０，１３４０．１１６０ｃｍ−’δｍ　８．６９　＋１ ）！、　ｓ）、８．４８　＋ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚｌ、８．０８　 （ＩＨ，ｓ）、　７．ａ４−ｄｄ、　Ｊ　９．３．　３．５　Ｈｚｌ、　３．５ １　＋３Ｈ，ｓｉ　。
領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収率３％）：ｍ、ｐ、１５６℃ｉ、ｒ、 （ＫＢｒ）１７４０，１３３５．１１６０ｃｍ”δＩ！９．１６（１）１　、　 ｓ）、８．４０（１）！　、　ｄ　、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、８．０３（１８ 、ｓ）、７．７９（２Ｈ、ｄA Ｊ　８．４　）１ｚ）　、７．３３−７．１２（８ＨＳｍ）、８．２２（ＩＨＳ ｂｒ　Ｓ）　、５．４１（２Ｈ、Ｓ）、４．４１　（２Ｈ１ｄｄ、　Ｊ　１２． １２　Ｈｚ）、３．７９（１Ｂ　、　ｄｄｌＪ　９．４．３．４　Ｈｚ）　、３ ．６２（１［（、ｄｄ、　Ｊ　９．４．３．５　Ｈｚ）　、３．４８（３Ｈ、ｓ ）慕施医主旦 （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２ −メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシンエチルエステル （ａ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド（１）（７５，０ｇ、０．４０３モ ル）を０℃でＴＨＦ　（３００ｍ１）に！ｉＷ濁させ、トリエチル７　ミン（６ ７ｍｌ、０．４８４モル）を徐々に加えた。１５分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ　 （ｌ　Ｏ０ｍ１）中４−ブロモメチルスルホニルクロリド（１０８，４ｇ、０． ４０３モル）の溶液をカニユーレによって加えた。この反応混合液を室温で一晩 攪拌した。低圧下でＩＧ媒を除去し、有機分を酢酸エチル（２００ｍ１）に抽出 し、水（ｌ　Ｏ０ｍ１）及び食塩水（Ｉ　Ｏ０ｍ１）で洗浄した。有機分を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。生成物をＤ　 ＩＰＥ　（５００ｍ１）で再結晶してＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル（１３４ｇ、８５％）を白色結晶性固形物として 得た。
［αコ　ｏ　”＋２　１．　８　（ｃ２．　２、　ＤＣＭ）ｉ、ｒ、（ＤＣＭ） ３３２５．１７３５．１３４０．１１６０ｃｍ−’δ１．１７．８４（２Ｈ、ｄ 　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）　、７．５２（２）Ｉ　Ｓｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ ）　、５．０６（ＩＨ、ｄ　、@Ｊ ｌｏ、　Ｉ　Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、３．９７−３．８２（３８，ｍ） 、１．８５−１．７９（ＩＬ　ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ　７．１１（ｚ） 　、１．０８（３）Ｉ　Ｓｔ　ＳＪ　７．１　Ｈｚ）　、０．９２（３Ｈ、ｄ　 ＳＪ　６．７　Ｈｚ）　、０．９１（３g。
ｄ％Ｊ　６．５　Ｈｚ） （ｂ）（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル 乾燥アセトニトリル（２００ｍ１）中２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン（３，５２ｇ、２６ミリモル）、水酸化カリウム（１，４８ｇ、２６ミリモル ）及びトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（３滴）の攪拌混 合液をアルゴン下１００℃で３時間加熱した。温度を４０℃に下げ、乾燥アセト ニトリル（５０＋ｎｌ）中Ｎ　−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシンエチルエステル（１０，０ｇ、２６ミリモル）の１容液を加えた。この混 合液を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカのショートパッド でろ過（ｌ容離剤二ＤＣＭ中ｌＯ％メタノール）して未反応出発物質を取り除い た。クロマトグラフィー処理（シリカ：　ＤＣＭ中６％メタノール）して最初に 溶離したＮ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル） フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル（領域異性体Ａ）、次のＮ− ４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（領域異性体Ｂ）を得た。
領域異性体（Ａ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物（０，５８ｇ、収率５％） ：□、ｐ、１９３℃（分解） ＣＩ２Ｈ２！Ｎ４０１　Ｓに対する分析計算値　Ｃ５９，４４８６，３５Ｎ１２ ．６０実測値　Ｃ５９，２２Ｈ６，２７Ｎ１２．５６１、ｒ、（ＣＨＣＩＪ　３ ０１５．１７３５．１４２０．１１８５ｃｍ−’δ、８．７１　＋ＬＭ、　！＋ 、　８．３０　（ＩＨ，ｄ、　、７５．６　Ｈｚｌ、７．７６　＋２比ｄ、　Ｊ 　８．４Ｈｚ＋、　７．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、　７．３０ 　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．４　Ｈｚｌ、　５．６６４２８．　ｓｌ。
３．１３２−３．７４　（ＩＨ，ｍｌ、　３．５９　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７．２ 　Ｈｚｌ、　２．６５　（３ジｓｌ、　１．９０−１．７４（ＬＭ、　＋ＴＩｌ 、　１．４３−１．３１　＋２８．　ｍｌ、　０．８８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７ ．ＯＨｚｌ、　０．８２　（３Ｈ，ｄ、@Ｊ ６．７　Ｈｚ）、０．７５　＋３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．５　Ｈｚ）。
領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物（０，５９ｇ、収率５％） 二ｍ、ｐ、１７３℃（分解） Ｃ２２Ｈ２−Ｎ　４０４Ｓに対する分析計算値　Ｃ５９，４４Ｈ６，３５Ｎ１２ ．６０実測値　Ｃ５９，４１Ｈ６，３６Ｎ１２．５７＋、ｒ、（ＣＨＣＩＪ　３ ００５．１７３５．１４１５．１１７０ｃｍ−’δｎ　８．９９　（ＩＨ，ｓｌ 、８．３３　４１Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．ＯＨｚｌ、７．７３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８ ．４）ｉｚｌ、　７．１２−７．０７　＋３Ｈ，ｍｌ、　６．５０　（ＬＨ，ｄ 、　Ｊ　９．４　Ｈｚｌ、　５．３５　（２Ｈ，幻。
３．９４−３．６８　＋３：Ｉ、ｍｌ、２．５６　（３Ｈ，ｓ）、１．７２　＋ ＬＨ，ｍｌ、１．４５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ大施何主旦二土ユ 適切なＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルアミノ酸エステルから出発し、 ２−メチルベンズイミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピ リジン及び溶媒としてｌ：３のＤＭＦ／ＴＨＦを用いて実施例１工程（Ｃ）の方 法によって実施例３６−４７の化合物を製造した。適切なアミノ酸エステルヒド ロクロリド又はｐ−トルエンスルホネート塩から実施例１工程（ｂ）の方法によ つてＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルアミノ酸エステルを製造した。市 販のアミノ酸エステル塩でない場合には、適切なアミノ酸とアルコールから実施 例２工程（ａ）の方法によって製造した。
３６、（Ａ）Ｎ−４−（３）（−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメ チル）フェニルスルホニル−し−ロイシンｎ−プロピルエステル及び（Ｂ）Ｎ− ４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロ マトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中７％メタノール）で分離した。
領域異性体（Ｂ）：白色結晶（クロマトグラフィー処理及び酢酸エチルで結晶生 後最終工程の収率４％）：ｍ、ｐ、１５９℃Ｃ２ｓ　ＨＪ。Ｎ、Ｏ，Ｓに対する 分析計算値　Ｃ６０，２４Ｈ６，６０Ｎ１２．２２実測値　Ｃ６０，０９Ｈ６， ６２Ｎ１２．１７ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ）１７３５．１１５０ｃｍ−’δｎ　９ ．０４（ＩＨ、ｓ）、８．３８（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　５．５　Ｈｚ）　、７．７ ９（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）、７、１３（３Ｈ、ｍ）、５．５０（Ｉ Ｈ、ｄ　、　Ｊ　９．９　Ｈｚ）　、５．３８（２Ｈ、ｓ）　、３．９３（ＬＨ 、ｍ）、３．７５−３．６１（２Ｈ、ｍ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）、１．７６（ ＩＨ、ｍ）、１．５３−１．３６（４Ｈ，ｍ）、０．９５−０．７３（９Ｈ。
ｍ） ３７、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノンアリルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイノンアリルエステル 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＝Ｄｃ Ｍ中８％メタノール）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率５％）：ｍ、ｐ 、１７３℃ Ｃ！　ｊＨｚ　ｍ　Ｎ　４０−３．０．４　Ｈｚ○に対する分析計算値　Ｃ５９ ，５７８６，２６Ｎ１２．０８実測値　Ｃ５９，８７Ｈ６，１６Ｎｉ１．９５ｉ 、ｒ、（ＫＢｒ）１７４０ａｎ−’ δｎ　８．６２　１１’Ａ、ｓｌ、８．４５　＋ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．３　Ｈｚｌ 、７．８２　（２４ｃ、：　８．４領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶 性固形物（収率５％）：ｍ、ｐ、１５８℃ ＣｚｘＨｔａＮ４０−　Ｓ、０．２Ｈｔ○に対する分析計算値　Ｃ６０，０３Ｈ ６，２２Ｎ１２．１８実測値　Ｃ６０，０４Ｈ６，１９Ｎ１２．０８ｉ、ｒ、（ ＫＢｒ）１７３５．１１５０ｃｍ−’δＨ９，０２１Ｌ島ｓ１．　８．３５　Ｑ ：：、ｄ、ｊ　４．ａ　Ｈｚｌ、７．７５　（２Ｈ，ｃｉ、Ｊ　ａｊＨｚＬ　７ −Ｌ　Ｃ３Ｈ，二ｌ、５．２！　（１ニー：、　ｓｌ、５．７０−５．５５　＋ 二Ｈ，ｒ＋１　、５．３７　（２Ｈ，ｓｌ　。
５、Ｌ５−５．０９　＋２Ｈ，ｒ、ｌ、　４．２３　＋２Ｈ，＝、　Ｊ　５．６ 　Ｆ、ｚｌ、　３．９５　ｉ本、　ｉ＋、　２．５Ｂ　（３■B ｓｌ、Ｃ７４Ｑもｉｔ、　Ｌ、４Ｂ　＋２Ｈ，亡、　、：　７．ＯＨｚｌ、　Ｏ ，Ｂ５　（３’：：、　ｄ、　５６．５　＝：ｌ＋Ｏ０巳１（３己４　Ｊε、５ 五＝Ｊ ３８、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−し−ロイシンミープロピルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４ −（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンミープロピルエステル領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物 （クロマトグラフィー処理（シリカ＝ＤＣＭ中４％メタノール）後最終工程の収 率４％）：ｍ、ｐ、１９４−１９５°Ｃｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）２９７０．１７ ３０．１３４０．１１６５ｃｍ”δ、　ａ、ｏ６　（１：！ｒ　ｓＬ　８．４５ １１ｒ：ｒ　９Ｌ　７８２　（２ｒ！−０ｒ　＊　ａ　４　Ｈ：１．　７．ＥＴ （１も　ａ、ｊ　５．５　五：Ｌ　７．Ｌ：］　ｆ２五、ａ、５８．４　ｐ二） 、　ミ、４５　（２も　Ｓｌ、５．Ｅ５　（二：ミ。
４　Ｊ　３ｊ　Ｈｚ１．　４．５３　［ＬＡ、乙１．　３．ａａ　（Ｌ）！＋　 ｍｌ、２．ｓＬ　（３Ｈｒ　５１．　１．ｉヨ　（１三。
τｌ、’＝、：、５　（２汽ヒ、　Ｊ　７．Ｌ　Ｈｚｌ、　＝０５　（３Ｍ、　 ｄ、　ｊ　５．３どｚｌ、　０．９０　（２汽　；、；５３　Ｅ二Ｌ　Ｏ，Ｂ９ 　＋３と、ｄ、Ｊ　５．３　Ｈｚｌ、０．８７　（３ジ　ａ、Ｊ　６．３　Ｈｚ ）δＣ二７二　５Ｂ　＋　Ｘ　）　４．９９　ｒ　Ｌ　Ｍ　７８８、　１４２． ３／７．　ＬＡ０．＜５．　Ｃ３９，８７，’Ｌ３２　二３゜＝２３．ｘｓ＋　 ’＝２ｓ７Ｌ　−Ｌ４．Ｌｐ＋　＊９．２５．　５４．５１．４６９９．　＜２ ．ｚ＝、２４．２＊、　２２．５子。
２二　：２．　二３９１ 領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（収率４％）ｍ、ｐ、１７２℃ＣｚｚＨ３ ａＮｔ　Ｓｏｔ　、０．２Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５９，７７８６，６３ Ｎ１２．１２実測値　Ｃ５９，８５Ｈ６，７２Ｎｉ１．７６ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩ 、）　３０２０．１７４０．１３５０．１２３０ｃｍ−’δ！！　９．０３（Ｉ Ｈ、ｓ）、８．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ５．５Ｈｚ＞　、７．７９（２Ｈ，ｄ、８ ．３Ｈｚ）、７１５−７、　ＩＨ３）１　、　ＴＯ）、６．３１（ＬＨ、ｄ　、 　Ｊ　６．９　Ｈｚ）　、５．３７（２Ｈ、ｓ）、４．５９（ＩＨ、ｍ）、３８ ６（ＩＨ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、１．７７（ＩＨ、ｍ）、１．４４（２ Ｈ、ｔ　、　Ｊ　７．　Ｉ　Ｈｚ）　、１．０３（３Ｈ１ｄ　、　ｊ６．３　Ｈ ｚ）　、０．８９−０．８４（９Ｈ，ｍ）３９、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メ チルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ンｎ−ブチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣ Ｍ中４％メタノール）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率２％）：δＮ　 ８．６８（ＬＨ、ｓ）、８．４３（ＩＨＳｓ）、７．７８（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　 ８．２　Ｈｚ）　、７．６５（ＩＨ、ｍ）、７、１５（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８． ２　Ｆｉｚ）　、５．８９（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　、　９．３　Ｈｚ）　、５．４ ７（２Ｈ、ｓ）、３．９T− ３．６４（３［（、ｍ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、１．７５−１．６５（ＩＨ， ｍ）、１．５３−１．３４（４Ｈ，ｍ）、１．２８−１．１S （２Ｈ、ｍ）、０．９８−０．７８（９ＨＳｍ）領域異性体（Ｂ）：酢酸エチル から白色結晶性固形物（収率２％）：δ！　９．０５（ＩＨ、Ｓ）、８．３９（ ＩＨ％ｓ）、７．７９（２）１　、　ｄ　、　Ｊ　８．２　Ｈｚ）　、７．１８ −７．１１（３ＨP ｍ）、５．７５（ＩＨ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、３．９１（ＩＨ、ｍ）、 ３．６４−３．６２（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ１Ｓ）、１．７４（ＩＨ、ｍ ）、１．５０−１．３４（４）１．　ｍ）、１．２７−１．１４（２Ｈ，ｍ）、 ０．８８−０．６５（９Ｈ，ｍ）４０、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｌ−メ チルプロピルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｌ−メチルプロピル エステルｑ＠異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリ カ：ＤＣＭ中８％メタノール）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率１．５ ％）二ｍ、ｐ、１３０℃ Ｃ２４Ｈｓ　２　Ｎ　、０４Ｓに対する分析計算値　Ｃ６０，９９８６，８３Ｎ １１．８６実測値　Ｃ６０，７５Ｈ６，８０Ｎｉ１．９５ｉ、　ｒ、　（ＫＢｒ ）１７３５ｃｍ−’δｍ　８．６２（１Ｂ　、　ｓ）、８．４７（ＩＨ、ｄ　、 　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、７．８３（２）１　、　ｄ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ） A ７．６６（１８、ｄ　、　Ｊ　５．７　Ｈｚ）　、７．１９（２）１　、　ｄ　 、　Ｊ　６．９　Ｈｚ）　、５．４５（２Ｈ、ｓ）、５．１U（Ｉ Ｈ、ｍ）、４．５２（ＩＨ、ｍ）、３．８９（ＩＨ、ｍ）、２．６１（３Ｈ、ｓ ）、１．８４−１．６３（ＩＬ　ｍ）、１．５０−１．２６（４８％ｍ）、１． ０４−０．６１（１２ｆｌ　、　ｍ）領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結 晶性固形物（収率１％）：ｍ、ｐ、　１６５℃ Ｃｘ１ＨｚｚＮ４０．Ｓ　、０．２Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ６０，５３Ｈ ６，８６Ｎｉ１．７７実測値　Ｃ６０，６６Ｈ６，７８Ｎｉ１．７３１、乙（Ｋ Ｂｒ）　ｌ　７３０．１３２０．１１４５印″′δｎ　９．００（ＩＨＳｓ）、 ８．３３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　５．５　）１ｚ）　、７．７３（２Ｈ、ｄ　、　 Ｊ　８．３　Ｈｚ）、７．０９（３ｔ（Ｓｍ）、６．４７（１）１　、　ｄ　、 　Ｊ　８．２　Ｈｚ）　、５．３４（２Ｂ　、　ｓ）、４．４５（ＬＨ、、ｍ） 、R８５ （ＩＨ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、１．７４（ＩＨ、ｍ）、１．５０−１． １９（４８，ｍ）、０．９８−０．５７（１２Ｈ１［０） ４１、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンヘンシルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ ＩＨ−２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル〕フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンベンジルエステル 領域異性体（Ａ）：黄色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＝Ｄｃ Ｍ中５％メタノール）後最終工程の収率４％）：ｍ、Ｉ）、１０８−１１０’ｃ ＣｚｔＨｘａｌ’Ｌ　ＳＯ４，０，４Ｈ２ｏ＋＝対する分析計算値　Ｃ６３，１ １Ｈ６，０４ＮＩｏ、９０実測値　Ｃ６３，１８Ｈ５，９９ＮＩｏ、８４！、　 ｒ、　（ＣＨＣＩｓ）　２９６０．１７４０．１３４０．１１７０ｃｍ−’δｌ Ｉａ、６Ｌ　（’＝Ｍ、ｓｌ、ａ、４０　（４Ｈ，ｄ、Ｊ　５．Ｌ　＝＋、７． ７４　＋２Ｈ，ｄ、；　Ｅ、４Ｈ二ｌ、７．５１　ｆＬも　ａ、：　５．４　Ｈ ：ｌ、７．３２−７．２０　（３Ｈｒ　ｉｌ、７４４−７．０７　＋＜三、ｒ、 ｉ。
５　北　Ｌ：：：ｒ　ＱＩ　Ｊ　ａ　４　ｉｌ＋、　５３Ｂ　＋２：：、　ｓｌ 、　４　８３　１１：：−ｄｔ　Ｊ　Ｌ２．ａ　Ｈｚしく　７６　（二Ｈｐ　Ｃ ，：　Ｌ２．４　Ｈ：１．　４．００　（庄、＝、ｌ、２．５７　＋３Ｈ＋　ｓ Ｌ　Ｌ、７２　（ＬＨ，＝）。
二、４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７．Ｌ　Ｈ：ｌ、Ｏ，＋３　（３Ｈ，ａ、Ｊ　５． ａ　Ｈｚｌ、０．８０　＋３Ｈ，Ｏ，ｊ　Ｅ　７領域異性体（Ｂ）：白色結晶性 固形物（収率４％）ｍ、ｐ、１８０−１８１℃Ｃ２ｔＨコａＮｔ　Ｓｏ＋　、０ ．２Ｈ２ｏに対する分析計算値　Ｃ６３，３４Ｈ６，０２ＮＩｏ、９４実測値　 Ｃ６３，４２Ｈ５，９８ＮＩｏ、９５ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　２９６０．１７ ４０．１３４０．１１４０ｃｍ−’δｎ９．０３（１３ミｒｓｌ、８．３５（Ｌ ＨｒｄｒＪ５．Ｌ！ミｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＋５：、：＋、１　３４− ７．２６　（：＝、ｒｔ＋、７．Ｌ９−７．１３　＋３’ｒ　ｉｌ、７．１２　 ＋２Ｈ１ｄｒ　ｗ　８．Ｍ　五：ｌ。
５５２　（−Ｈ，ｃ、Ｊ　９．９　ｉ４ｚ＋、　５．３５　＋２Ｈ，ｓｌ、　４ ．８４　＋Ｈ％、ｃ、　；　’＝２．２　Ｈｚｌ。
４２、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル及び（Ｂ） Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル領域異性体（Ａ）：黄色 結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノール）後 最終工程の収率８％）　：ｍ、　ｐ、９８℃Ｃｚ−ＨｘｚＮ４０ｓ　Ｓ　、０． 　８Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５７，３１Ｈ６，７３Ｎｉ１．１４実測値　 Ｃ５７，３０Ｈ６，４６ＮＩｏ、９７δＮ＋］Ｓｏ　ＩＬ：！、ｓｌ、３．５０ 　＋’Ｈ，Ｓｌ、７．７８　＋２Ｈ＋　Ｃｒ　Ｊ　８４　Ｈ：ｌ、７．５９（二 ：：、＝、、：　＝、ａ　三二ｌ、’　二Ｅ　＋２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．４　Ｈ：ｌ 、Ｓ、二２　（ＬＨ，ｄ、ｊ　９．７　Ｈｚｌ。
５．５４　＋２Ｈ，ｓ）、　４．００−３．９”、＋２Ｆ、、　ｗｌ、　３．７ ８１１’（、：Ｔｌｌ、　３．４４−３．３０　＋４Ｆ、、@：、ｌ。
２４３（：三、５１７−７７（１３４，ｒ、ｌ、１．４９＋２Ｈ，Ｚ、Ｊ７．Ｌ Ｈ：ｌ、Ｌ、１ｌ（３Ｈ，＝、５７．０　：：二ｌ、０．９６　＋３：、、ｔ、 Ｊ　６．６　Ｈｚｌ、０．８２　（３Ｈ，ａ、Ｊ　６．５　Ｆ、ｚｌ領域異性体 （Ｂ）：白色結晶性固形物（収率８％）　：ｍ、　ｐ、１７６℃ＣｚｒＨｓｔＮ ＊　Ｏｓ　Ｓ、１．ＯＨｚ　Ｑに対する分析計算値　Ｃ５６，９０Ｈ６，７６Ｎ ｉ１．０６実測値　Ｃ５６，６３８６，３８ＮＩｏ、８６ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ ）３０１０，１７２５．１３４０．１１００ｃｍ−’δｎ　９．０２　（本、ｓ ｌ、８．３７　ｆＬＨ，ｄ、Ｊ　４．５　Ｈ：ｌ、７．７７　４２Ｆ、、二、Ｊ ＋４：：：ｌ、７．Ｌ７−７、Ｈ（３Ｈ，：＋Ｉｌ、５．９ｆｌ　ｆＬＨ，ｃＬ 　Ｊ　９．９　Ｈｚｌ、５．３８　＋２Ｈ，Ｋｌ。
二、０ロー３．：１４　（２：′、　ｍｌ、　３．７：　Ｈ：、、　＝１．　３ ．４３−３．３０　（牝、　ｒ、ｌ、２．５８　＋３五、３j。
二、５　（止、′ＴＩｌ、二、４ヨ　（２三ｒ　’−ｒ　ｗ　７．：　１４ｚＬ 　＋、二Ｏ（３Ｆ、、：、５７．０　託ヱｌ、Ｏ，＋５（＝＝、　ｃ＝、　Ｊ　 ６．７　、：：ｌ、　Ｏ＋２　＋３Ｈ，二、Ｓ５５五：）４３、（Ａ）Ｎ−４− （３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチルエステル及び（Ｅ）Ｎ−４−（ＩＨ−２ −メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシン２−ベンゾキシエチルエステル領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロマトグ ラフィー（シリカ＋ＤＣＭ中５％メタノール）で分離した。
領域異性体（Ｂ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理後最終工程の収率２％ ）ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｇ）２９６０．１７３５．１３４０．１１５５ＣＤ！−’ δ１１９．０５１１．：、ｓｌ、８．３７＋ＬＨ，ｄ、Ｊ５．５Ｈｚ１，７．７ ５＋２：ｉ、ｄ、：ミ３Ｈｚ＋、７．４０−７．２５　ＩＥ：、、：ｉｌ、？、 ：４−７．０４　（３Ｈ，ｉｌ、５　コ２　（２：’Ｌ　ｓＬ　５．Ｌ５　ＩＭ Ｐ。
ｂｒ　ｃｉ、　Ｊ　９．７　）ｉｚｌ、４．４３　＋２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１３．０ ．　１２．２　Ｈｚｌ、４．０４−３．７３　＋ＥＨ。
＝１．　３．５０−３．３６　（２五、ｉｌ、２．５７　＋３！’、、ｓｌ、１ ７８−Ｌ、５２　＋二Ｌ　ｍｌ、１６０−二、４２ｔ２Ｈ，ｉｌ、　Ｑ、８８　 ＋３Ｆ、、　ｄ、　Ｊ　６．７　：’、：）、　Ｏ，＋６　ＤＨ，ｑ、　ｊ　６ ．７　Ｈｚ＋δｒ　１７２．００．　１５３．２Ｌ　１４５．５２．　１４２． １５．　１４０．０４．　＋３９．９０．　１３７　ミク。
０２．２５．　＋２８．４９．　Ｌ２ａ、Ｌ９．　＋２７．９２．　１２７．７ １．　１２６．＋９．　ＬＨ４，６Ｌ、　７３．ニニ。
６７．３５．　ｆＬ４．４コ、５４．４５．　４６．３４．　４２．２７．　２ ４．２Ｂ、２２．”Ｌ　２Ｌ、３４゜４４、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチル イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｌ −メチル−２−メトキシエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１ −メチル−２−メトキシエチルエステル 領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）はクロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％ メタノール）で分離した。
領域異性体ＣＢ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理後最終工程の収 率２％）：ｍ、ｐ、１４８−１５０℃ Ｃｔ　４Ｈｓ　ｔ　Ｎ　４Ｓ’　Ｏｓに対する分析計算値　Ｃ５８，９９Ｈ６， ６１Ｎｉ１．４７実測値　Ｃ５８，９５Ｈ６，７１Ｎｉ１．０６ｉ、　ｒ、（Ｃ ＨＣＩｓ）　３０１５．１７３５．１３４０．１１１５ｃｍ−’δ［Ｉ　９．０ ２　１Ｌ：！ｒ　ｓＬ　８　３７１１Ｈｒ　Ｃ，Ｊ　５．）　ＨｚＬ　７．８０ −７．７５　（２Ｈ，＝、ｌ。
７　二２　（＝＝、コニ　ａ（Ｊ　Ｌ９　ＨｚＬ　５Ｊ３　１０　５：ｉｒ　Ｃ ｔ　Ｊ　９．４　三：ｌ、５．７４　（Ｑ　三５ｃｒ　：　＝、ａ　ＨｚＬ、） 、ｊＯ（２：、−ｓｌ、４ｊｌ　ｆｏ、５Ｈ，ｍｌ、４　５９　１０．５Ｆ、ｒ 　：ｚｌ、Ｊ、：２１：：：、ｒ、ｌ、３．２４　（３：、、ｓｌ、１１９−３ ．０６　＋２Ｈ，ｉ＋、２．５８　＋コニ’！１５１１　１．７９　（−：、。
ｉ＋、１．４３（２Ｈ，ｔｒ５７．＝：、＝１，０９８（１，５！４＋Ｃ，；６ ．４Ｈ：ｌ、Ｏ，Ｈ９−Ｇ、Ｅ４（７三ｙ、　二）。
４５、　（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エチル エステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エ チルエステル 領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中４％メタノ ール）後最終工程の収率２％） ｉ、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　２０８０．１７３５．１３４０．１１６０ｃｍ−【 δ１ＩＬ６２　１ＬＨ，１１，８，４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．５　ＨｚＬ、７ ．［］２　（２Ｆ、、　ｄ、　Ｊ　８．５Ｈ：〕、　フ、５４　（ｉ：、　碍　 Ｊ　５．５　Ｈｚ！、７，２０　４２式　ｄ、Ｊ　８．５　□ヱｌ、５．４５　 （２シ　Ｓ）。
５．４Ｌ　ＩＬｎｒ　ロ＝　ｓｌ、３．９８−３．７５　（３Ｈ，ｒｎｌ、３． ５３−３．３８　＋８Ｈ，ｍｌ、２．６２　（３Ｈ。
ｓｌ、１７７　（１４４，＝、ｌ、１．４９　＋２Ｌ　ヒ、Ｊ　’、、ｌ　Ｈｚ ｌ、ｆｉｅｆ　（３ニー：、セ、Ｊ　７．Ｏ１（ｚｌ。
＋１　１　〒　７　凸　−呻１ 凸□□□□□□工１１□□□□□□□□Ａニア＋ｕ噌１ｗ、：二−−−＾δ（Ｌ ７１．９６．　Ｌ５５．０３．　二４７．ａ９．　Ｌ４２．３８．　１４０．２ ａ、　０９．８５．　Ｌ３２．９９゜０１　２７）　Ｌ２ａ　′、７１　＝２ｏ 、９２．　Ｌ１〜．Ａ＝、７Ｕ−Ｓ４ｇ　ｏ９．ｏｑ、５Ｌ；９１　００．００ ＋　０４．Ｊ二。
６３．６０．　５４．４８．　＜２．１１．　２４．２Ｇ、２２．６５．　２１ ．３３．　１５．１０．　ユコ　９４゜領域異性体（Ｂ）：白色結晶性固形物（ 収率１％）δＩＩ９．０５　（ＬＭ、ｓＬ　８．３９　ｆＩＬ　ｄ、Ｊ　５．４ 　Ｆ、ｚｌ、７．９１　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ８．Ｌ＝Ｌ、４９　（花ｔ　；、＝　 ７．１　ＨｚＬ、　＝、二９　（３Ｈ，？、　Ｊ　７．ＯＨｚＬ、　０．８８　 ＋３Ｈ，ａ、　ｊ　６．６Ｈｚｌ、０．８６　（３Ｌ　ｃ！、Ｊ　６．６　Ｆ、 二）。
δｃ　１７２．○フｒ　Ｌ）３．５４．　七２．０９．　１４２．０２．　ｉ４ Ｑ、３５．　！４０．２６．　１３９．９９゜４６、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ −アリルグリジンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダ ゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ％Ｌ−アリルグリシ ンエチルエステル領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理（Ｄ ＣＭ中２％メタノール）後最終工程の収率１．５％） ６Ｍ　８．６２（ＩＨ、ｓ）、８．４４（１）１　、　ｄ　、　Ｊ　５．４　Ｈ ｚ）　、７．８０（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．　Ｉ　Ｈｚ）、７、６４（１）１　 、　ｄ　、　Ｊ　５．４　Ｈｚ）　、７．１７（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．　Ｉ　 Ｈｚ）　、５．８０−５．５０（２Ｈ，香j、 ５．４５（２）１　、　ｓ入５．１５−５．００（２Ｈ，ｒｎ）、４．２０−３ ．８０（３Ｈ，ｍ）、２．６Ｒ３Ｈ，ｓ）、２．４６（２ｆi。
ｔ　、　Ｊ６．５Ｈｚ）　、１．０６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７．０Ｈｚ）領域異性体 （Ｂ）：白色結晶性固形物（収率０．４％）：ｍ、ｐ、１３８℃ｉ、ｒ、（ＣＤ ＣＩり　１７３５．１３４ｏ、１１６０ｃｒｎ−’δｓ　９．０５（ＩＨ、ｓ） 、８．３９（ｌ）ｌ　、　ｄ　、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、７．８０（２Ｈ、ｄ 　、　Ｊ　８．２　Ｈｚ）、７．２３−７．０４（３Ｈ，ｍ）、５．７０−５． ４５（４Ｈ，ｍ）、５．１５−５．００（２Ｈ，ｍ）、４．１０−３．８０（３ Ｆ１ｍ）A ２．６０（３ｔ（Ｓｓ）、２．４７（２）１　、　ｔ　、　Ｊ　６．３　）！ｚ ）　、１．０７（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　７．ＯＨｚ）４７、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ −２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −メチオニンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエス テル 領域異性体（Ａ）：黄色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中５％ メタノール）後最終工程の収率６％）：ｍ、ｐ、＋８７−１８９℃Ｃ２１Ｈ２６ ＮＩ　０４　Ｈ２，１，ＯＨ２０ｆ＝対すル分析計算値　Ｃ５２，４８Ｈ５，８ ７Ｎｉ１．６６実測値　Ｃ５２，５０Ｈ５，５０Ｎｉ１．２９ｉ、　ｒ、　（Ｃ ＨＣＩｓ）　３０１５．１７３５．１３５０．１１６０Ｃｍ−’δ１１　８．６ ２　＋ＬＨ，ｓＬ　８．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、　７．７Ｅｌ 　（２Ｈ，４、，７ミ　４−　、７．１６　＋２Ｈ，α、　Ｊ　ａ、４　Ｉ！： ｌ、６．２７　（１：、、　＝１゜領域異性体（Ｂ）：黄色結晶性固形物（収＝ Ｉ！６％）：ｍ、ｐ、１３７−１３８℃Ｃｔ　＋　Ｈ２６Ｎ　ｒ　Ｏｔ　Ｓ　２ に対する分析計１４ａ　Ｃ５３，６９Ｈ５，７５Ｎ１１．９３実測値　Ｃ５３， ７０Ｈ５，６３Ｎｉ１．７９ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　３０２０．１７３０，１ ３３０，１１８０ｃｍ−’δｔ＋　９．０８（１）１　、　ｓ）　、８．４０（ ＩＨ、ｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、７．１９−７． １３（RＦ１ ｍ）、５．４８（１８、ｄ　、　Ｊ　９．０　）１ｚ）　、５．３９（２Ｈ、ｓ ）、４．０６（ＩＨ、ｍ）、３．９８−３．８１　（２１（A ｍ）、２．６０（３Ｆｌ　、　ｓ）、２．５７−２．４３（２Ｈ，［＋１）、２ ．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０ｆ−１，７７（２Ｈ，ｍ）、１D０６ （３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ） 叉施刑工１ （Ａ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダプリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ− ２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンメチルエステル （ａ）２−メチル−５−フルオロヘンズイミダゾール０℃においてエタノール（ １５０ｍｌ）中４−フル万ロー〇−フェニレンシアミン（１２，６ｇ、０．　１ モル）の攪拌Ｗ！濁液にエチルアセチミデートヒドロクロリド（３７，１ｇ、０ ．３モル）を加えた。この混合液を室温まで温め、−晩撹拌した。溶媒をｃ下で 除去し、残留物を酢酸エチル（１００＋ｎｌ）に抽出し、水洗（ｌ　ＯＯｍｌず つ３回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。酢酸エチル で結晶化して２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾール（７，７ｇ、５１％ ）を褐色結晶性固形物として得た。
ｍ、ｐ、１７７−１７８℃ δｆｉ　７．４６　（１）１．　ｄｄ　ｊ　８．８．４．７　Ｈｚ）　、７．２ ２（ＩＨＳｄｄ、　Ｊ　８．９．２．４　Ｈｚ）　、６．９W （Ｉｆ（１ｄｄｄ　、　Ｊ　９．７．８．９．２．４　Ｈｚ）　、２．６５（３ ｔ（、５）（ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンメチルエステル及びＮ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチル−６−フルγロベノズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンメチルエステル Ｉ！に終工程で２−メチルベンズイミダゾールの代わりに２−メチル−５−フル オロベンズイミダゾールを用いて実施例７の方法によってＮ−４−（ＩＨ−２− メチル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシンメチルエステル（Ａ）及びＮ−４−（ＩＨ−２−メチル−６−フルγロペ ンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンメチルエステル（ Ｂ）を製造した。
領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）を混合物として得た。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣ〜【中４％メタノー ル）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率２％）：ｍ、ｐ、１９６−１９７ ℃Ｃｘ２ＨｚｇＦＮ！ＯＩＳに対する分析計算値　Ｃ５９，０４Ｈ５，８６Ｎ９ ．３９実測値　Ｃ５９，１９Ｈ５，９０Ｎ９．３９叉施皿土旦 （Ａ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ− ２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンエチルエステル し−ロイシンエチルエステルヒドロクロリドから出発して実施例４８の方法によ ってＮ−４−（ＩＨ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｅ）Ｎ−４−（ＩＨ−２ −メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル〜Ｌ− ロイシンエチルエステルを製造した。
領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）をｌ：１の混合物として得た。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：　ＤＣＭ中４％メタノー ル）後最終工程の収率１４％）：ｍ、ｐ、１５９−１６１℃Ｃ２ｘＨ□ＦＮ３０ −　Ｓ、０．２Ｈｔ　Ｏに対する分析計算値　Ｃ５９，３９８６，１５Ｎ９．０ ３実測値　Ｃ５９，３６Ｈ６，１１Ｎ９．Ｏｆｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）　２９６ ０．１７４０．１３５０．１１６０ｃｍ−’δＩＩ７．７９　＋２ニーｉ、ｄｄ 、；　Ｂ、Ｅ、Ｌ、５　Ｈｚ＋、７．６５　ｔｏ、５Ｈ，ｄｄ、Ｊ　８．８．４ ＳＨｚｌ、　７．４１　（０，５Ｈ，ａａ、　Ｊ　９．３．２．３　Ｈ：ｌ、’ 、、１５　（２：：、　ｄ、　５８．３　Ｆ！ｚｌ、　７．０V− ６．９Ｌ　（１，５Ｈ，ｍｌ、　６．Ｅｌｌ　（０，５：Ｉ、　ｃｄ、　ｊ　８ ．５．２．４　五ＺＬ　５．３５　＋ＬＨ，Ｓｌ、　ｓ、３Q １”’ｒ　ｓＬ　５−’−５Ｉ民ｉ＋、　３．９５−３．７Ｌ　（３）！＋　＋ ｒ＋１．２．５７１Ｌ５Ｈｒ　ｓｌ、、　２．５ｓ＋１．５Ｈ，ｓｌ、　１．７ ７　Ｉ料−１Ｉｌ、　１．’、７　（糺ヒ　Ｊ　７，１五ｚｌ、　Ｌ、０３−０ ．９７　＋３三。
ｍｌ、　０．８９　（３丸ｄ、　Ｊ　５．Ｂ　：！ｚｌ、　０．９６　（３Ｈ， ｄ、　：　６．７　Ｈｚｌ創りＩユ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− ２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン（ａ）Ｎ−アセチル−２−ケト−３ −アミノ−４−メチルペンタンＬ−バリン（２５，０ｇ、０．２１モル）、酢酸 無水物（８０，５ｍｌ、０．６４モル）、ピリジン（５２ｎ＋ｌ、０．６４モル ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２，０ｇ、１６．６ミリモル）の混合液を 一晩加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、急速に撹拌しながらメタノー ルを加えた。この混合液を減圧下で濃縮して油状物を得、これをジエチルエーテ ル（２５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１５０ｍ１）　、飽和水性炭酸水素ナト リウム（１５０ｍｌ）及び食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。減圧享留してＮ−アセチル−２−ケト−３− アミノ−４−メチルペンタン（６，３ｇ、１９％）を深紅色の粘稠油状物として 得た（７６−７８℃＠１．　５ｍｍＨｇ）。
δｎ　６．９２（ＩＨ、ｂｒ　ｄ）　、４．４１（１８，ｄｄ）　、２．０９（ ＩＨ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）、０．８０（３Ｈ、 ｄ）、０．６４＜３８　、　ｄ）（ｂ）２−ケト−３−アミノ−４−メチルペン タンヒドロクロリドＮ−アセチル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン （６，３３ｇ、４０．３ミリモル）及び６Ｍ塩酸（６５ｍｌ）の混合液を一晩加 熱還流し旭反応混合液を室温まで冷却し、エタノール（１００ｍｌ）を加え、こ の混合液を減圧下でＩｌｌした。この混合液をエーテルで摩砕して沈澱を得、こ れをろ過によって集めた。アセトンで結晶化して２−ケト−３−アミノ−４−メ チルペンタンヒドロクロリド（２，９ｇ、６３％）を白色結晶性固形物として得 た。
ｍ、ｐ、１３４−１３５℃ δｌＩ８．４１（３）１　、　ｂｒ　ｓ）　、４．０１（１）１　、　ｍ）、３ ．７２（ｂｒ　ｓ）、２．３４（１）Ｉ　Ｓｍ）、２．２４i３）１　。
Ｓ）、１．０２（３１（、ｄ）、０．８７（３Ｈ、５）（ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ− ２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−ア ミノ−４−メチルペンタン２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンヒドロク ロリドから出発して実施例１工程（ｂ）及び（Ｃ）の方法によってＮ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３ −アミノ−５−メチルヘキサンを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＋ＤＣＭ中５％メタノール ）後最終工程の収率５％） ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩり１７２０．１３４５．１１６０ｃｍ−’δ、７．７２−７ ．６２　＋３Ｈ，：ＴＩｌ、７．３０−７００　＋５Ｌ　ｍｌ、５．７５　（Ｉ Ｈ，ａ、　ＳＥ、９三＝１．　５．３０　（２乙ｓｌ、３．７５　ｆｌＨ，ｄｄ 、Ｊ　８８．　３．８三ｚｌ、２．５０　ＤＨ，ｓＬ２、Ｌ２−２．００　（Ｌ ：、、ｍｌ、Ｌ、９０　＋３Ｈ，ｓｌ、０．９５　（コ己　ｄ、Ｊ　６．７　Ｈ ｚ＋、０．６５　ＤＨＩＣｌ：、、：６．７　Ｈｚ１ δ仁　２０５　れｒ　Ｌ５Ｌ、５５．　：ら２．４８．　Ｌ４０．ミ９．　１３ ９．５１．　ｉ３４．９９．　Ｌ２１ｊ７゜Ｌ２５．７４．　１２２二２．　Ｌ ２２．２０．　Ｌｉ２．１９．　ＬＯ９，００，６６，９５，４６，５０，２９ ，Ｅ２゜２７．２９，１９．７４．Ｌ６．０５゜叉施伝旦工 （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチルニル スルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン及び（Ｂ）Ｎ−４−（ ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４、５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル ５−ｃ］ピリジンを用いて実施例５０の方法によって（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケ ト−３−アミノ−４−メチルペンタン及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−ア ミノ−４−メチルペンタンを製造し、領域異性体（Ａ）及び（Ｅ）のｌ：１の混 合物として得た。
橙色粘稠油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール） 後最終工程の収率４％） ｉ、ｒ、（ＣＤＣｂ）１７２０．１３４０，１１６０ａｏ一本δｍ　９．０４　 ＋０．５Ｈ，ｂｒ：　ｓｌ、８．５８　＋０．５Ｈ，ｂｒ　ｓｌ、８．４５　ｉ ｏ、５Ｈ，’ｒ：　ｄｌ。
９．２９　（Ｑ、５Ｈ，’ｖ：　ｃＬ　７．７ａ　＋２Ｍ、　＝１．　７．２０ −７．０７　（北ｒ　ｒ、ｌ、５．４９−５．３７　じＨ２ｉｔ、　３Ｊ９−３ ．７７　＋ＬＨ，ｍｌ、　２．６０　＋１．５Ｈ，ｓＬ　２．５７　ｆｌ、５Ｈ ，ｓＬ　２．２０−２．０５（距、π、ｌ、−，９４＋ｔ、ｓ九　ｓｌ、１．９ ２　＋１．５Ｈ，ｓｌ、Ｌ、０４　（３）！、ｄｄｌ、Ｏ，τＯＩＹ：。
大施撚１λ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１）中４−（２ −メチルベンズイミダゾ１ノルメチルルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステ ル（０．９４ｇ，２．２ミ１ノモル）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０ ％分散液；９６ｍｇ，　２．　４ミＩＪモル）をアルゴン下室温で加えた。１時 間後ヨウ化メチル（０．４１ｍｌ、６．６ミ１ノモル）を加え、反応混合液を室 温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（　ｌ　Ｏ　Ｏ ｍｌ）に抽出し、水（　１　０　Ｏｍｌ）及び食塩水（ｌｏｏｍｌ）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー処理 （シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）してＮ−メチル−Ｎ−４−　（ＩＨ−２− メチルベンズイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエ ステル（２　２　０ｍｇ，　２　３％）を白色結晶性固形物として得た。
ｍ，９．１４９℃ ＣｔｘＨｔｑＮｓ　Ｏ４Ｓ．０．２Ｈ２　０に対する分析計算値　Ｃ６１．７８ 　Ｈ６．６３　Ｎ９．４０実測値　Ｃ６１．７６　Ｈ６．６２　Ｎ９．３３ｉ． 　ｒ．　（ＣＨＣｌｚ）　３　０　１　０、１７３０％　１３４０、１　１　５ 　０ａｎ−’δｙｒ　７．６８−７．６２（３Ｈ，　ｍ）、７．２１−７．０６ （５Ｈ，　ｍ）、５．２７（２Ｈ　、ｓ）、４．５７（ＩＨ　、　ｍ）、R．２ ８ （３Ｈ　、　ｓ）、２．７６（３Ｆｌ　、　Ｓ）、２．４８（３）１　、　ｓ） 、１．５５−１．５２（３Ｈ，　ｍ）、０．　８９−０．　W６（６）１，　ｍ ） 衷施伝旦主 （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−　（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ− メチル−Ｎ−４−　（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４ −ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル アルゴン下、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル（２，Ｏｇ，５．１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（３　Ｏｍｌ）に溶解し、 ０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液＝２００■、５．１ミリ モル）を加え、５分後にヨウ化メチル（０．　６４ｍｌ、１０．２ミリモル）を 加えた。反応混合液を室温まで温め、−晩攪拌した。この反応混合液を飽和水性 塩化アンモニウム（３０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍｌずつ２回）で抽 出した。合わせた有機抽出液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過し、蒸発させてＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを橙色油状物として得、これを精製せず に直接次の工程で用いた。
（ｂ）（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル２−メチルイミダゾ［４ 、５−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、７．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（４＋ｎｌ ）に１６解し、この混合液をアルゴン下で攪拌しながら乾ｉＴＨＦ　（５　Ｏｍ ｌ）で希釈した。このｌξ液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％ 分散液）（３００■、７．５ミリモル）を加えた。１時間後、乾燥ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中ＮーメチルーＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン エチルエステル（３．０５ｇ，７．５ミリモル）を加えた。この混合液を室温ま で温め、−晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（　１　０　Ｏｍｌ）を加え、生 成物をＤＣＭ　（１　００ｍｌずつ３回）を用いて抽出した。合わせた有機層を 水洗（５０ｍｌずつ２回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除 去した。
クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）して最初に溶離し たＮ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメ チル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル（領域異性体Ａ）、次 のＮ−メチル−Ｎ−４（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル（領域異性体Ｂ）を得た 。
領域異性体（Ａ）：無色油状物（収率６％）ｉ．　ｒ．　（ＣＤＣＩＪ　２２　 １　０、１７２５、１　３　３　０ｃｍ−’δＨ　８．４１　（１．：、　５１ ，　８．２２　（ｉｌ４，　ｄ，　ｊ　５．６五：ｌ，　７．５２　ｉ２Ｈ，　 Ｃ，　５Ｂ・４Ｈｚｌ　＋　７．４２　（’−Ｈ，　：ｒ　Ｊ　６　１　Ｈｚｌ 　＋　６．９９　ｔ：！Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３　ｉ−＋．ｚｌ，　ｓ．２■@ （２：′：，　ｓＬ ４、Ｇ＋−４＝，Ｊ５．Ｏ．：＝ｌ＋３５９＋２’Ａｒｑ＋ＪＴ．ＬＨｚｌ，２ ．５２＋３Ｈ，ｓＬ２．４２（：〆．　５）、　ＬＬ；−１　、　Ｅｊ　ｌ　Ｊ Ｈ＋　ｍｌ　ｒ　Ｃ　、　Ｓｕ−’つ６３ｔ９：：、　ｍｌδｃ　ニア０．２２ ，　Ｃ５４．７０，　！４７．２７，　１４１．１３０，　Ｃ３９．５Ｂ，　１ ３Ｂ．６４，　＋３２．５三。
Ｌ３Ｌ，９９，　Ｃ２７．６Ｅ，　１２６．３３，　ｉｌ３．５０，　６０．４ １＋　５６．７＋，　４６．５７，　３７．５５，　２９．R− ２３、９１，２２．５６，２０．５９，Ｌ３．４８，Ｌ３．４０。
領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物（収率８％）二ｍ．ｐ．１ ０５℃ Ｃ２！Ｈ！。Ｎ．Ｏ．Ｓに対する分析 計算値　Ｃ６０．２４　８６．６０　Ｎ１２．２２実測値　ＣＢｏ．２１　８６ ．５９　Ｎ１２．０８ｉ．ｒ．　（ＫＢｒ）２９６０、１７３０、１３３０、１ 　１　５　０ｃｍ−’［ａ］　ｏ　”　６．７　（ｃ２，Ｏ、ＣＤＣＩ，）δ， ９．０３ｉ距ｒ　ｓＬ　Ｃ３７　（ｉｉ’ｉ＋　４　Ｊ　ｉ）　：！ｚｌ，　７ ．７０　Ｌ２Ｌ　Ｃｒ　Ｊミ４Ｈｙ：＋，　７．１８−７．ＬＬ　（３Ｈｒ　ｉ ｌ．　５．３９　（２Ｈｒ　ｓＬ　４．６５−４．５９　１’Ｈｒ　ｍｌ＋　３ ．８３　［Q．ミ。
ｑ，；７二五ｚｌ，２．Ｈ２，（３五ｒｓＬ２．５９（３ｉ４＋ｓＬＬ．５９− １．５５＋３心−１。
Ｌ．０２．ｉ３Ｈ，　ｅ，　Ｊ　７．Ｌ　Ｈｚｌ，　０．９７　（３Ｆ．、　ｄ ，　Ｊ　６．ｉ　Ｈｚｌ，　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ@６．２ 別の領域選択的合成は、全収率が改良された領域異性体（Ｅ）を単独で生じ、下 記工程を含む。
（ｃ）Ｎ−４−アジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 水（　１　５　Ｏｍｌ）中アジドナトリウム（７５．０ｇ、１．０５４モル）の 溶液をジクロロメタン（　１　５　Ｏｍｌ）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニルス ルホニル−Ｌーロイシンエチルエステル（８９．０ｇ，０．２２１モル）の溶液 に加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０ｇ、０．０４４モル ）を加え、不均一反応混合液を６０時間激しく攪拌した。有機分を分離し、十分 水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して金色の油状物を得、 これは放置時に結晶化した。得られた白色固形物を一晩凍結乾燥してＮ−４−ア ジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（７８．２ｇ、９ ７％）を得た。
ｍ．Ｐ．７５−７７℃ Ｃ　ｌｓ　Ｈ　２　２　Ｎ　４　０　ｔ　Ｓに対する分析計算値　Ｃ５０．８３ 　８６．２６　Ｎ１５．８１実測値　Ｃ５０．８０　Ｈ６．２８　Ｎ１５．８２ ｉ、ｒ、　（ＤＣＭ）　２９３０　、２　ｌ　００、１７３０、１３３５、１１ ５０ｃｍ−蔦［ａｌ　ｏ　”−１６，４（ｃ２．　ＯｌＤＣＭ）δｎ　（ＣＤＣ ｂ）　７．８６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．４Ｈｚ）　、７．４５（２１（、ｄ、　 Ｊ　８．６）１ｚ）　、５．１３（ｌｋｌ　、　ｄ　、　Ｊ　１０．ＯＨｚ）、 ４．４３（２１（、ｓ）、３．９８−３．８４（３）１．　ｍ）、１．８３−１ ．７５（ＩＨCｍ）、 １．４９（２）Ｉ　５ｄｄＳＪ　７．７．６．７　Ｈｚ）　、１．０９（３Ｈ、 ｔ　、　Ｊ　７．　ｌ　［（ｚ）　、　０．９１（３Ｈ％ｄA Ｊ　６．７　Ｈｚ）　、０．８９（３１（、ｄ　、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）（ｄ） Ｎ−メチル−Ｎ−４−アジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル 鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（９，６８ｇ、０．２４２モル）を０℃ においてＴＨＦ　（２００ｍ１）中Ｎ−，４−アジドメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル（７８，０ｇ、０．２２０モル）の溶液に少しず つ加えた。２０分間攪拌した後、ヨードメタン（２８ｍｌ、０．４４モル）を徐 々に加え、反応物を室温まで一晩温めた。塩化アンモニウム飽和ｌθ液（約１５ ｍ１）を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタンに 取り、炭酸水素飽和γθ液、次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、濃縮してＮ−メチル−Ｎ−４−アジドメチルフェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンエチルエステルを橙色油状物（７６，０ｇ、９４％）として得た。
Ｃ，１）（！、Ｎ、Ｏ，Ｓに対する分析計算値　Ｃ５２，１６）（６，５７Ｎ１ ５．２１実測値　Ｃ５２，２０Ｈ６，５４Ｎ１５．１２ｉ、ｒ、（ＤＣＭ）２１ ００．１７３５．１３４０．１１６０ｃｍ−’［ａｌｏ”　１５．３　（ｃ２． ２、ＤＣＭ）δ、Ｉ（ＣＤＣ１３）　７．８３（２）１　、　ｄｄ、　Ｊ　８． ２．１．６Ｈｚ）　、７．４５（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．３Ｈｚ）、４、７１− ４．６５（ＩＨＳｍ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ ）、２．８６（３ＨＳｓ）、１．６７−１．５８（３Ｈ、ｍ）、１．０９（３ｔ （、ｔ　、　Ｊ　７．　ｌ　Ｈｚ）　、０．９９（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　５．ＯＨ ｚ）　、０．９７（R Ｈ１ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ） （ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−アミノメチルフェニルスルホニル−し−ロイシンエ チルエステル ＴＨＦと水（４：１．２００＋ｎｌ）の混合液中Ｎ−メチル−Ｎ−４−アジドメ チルフェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル（７１，５ｇ、０．１９ ４モル）の溶液にトリフェニルホスフィン（１０１，８０ｇ、０．３８８モル） を加え、この反応混合液を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、生成 物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙 色の油状物を得た。これをシリカによるクロマトグラフィー（１：　２Ｅｔ　Ｏ Ａｃ　−ヘキサン；ＥｔＯＡｃ；１０％Ｍｅ　ＯＨ−’Ｅｔ　０Ａｃ）で精製し てＮ−メチル−Ｎ−４−アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル（３８ｇ、５８％）を黄色油状物として得た。
δＨ（ＣＤＣ１＊）　７．７６（２Ｈ−ｄｄ、　Ｊ８．５．１．７　Ｈｚ）　、 ７．４５（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．３Ｈｚ）、４、７１−４．６５（ＩＨ，ｍ） 、３．９５（２Ｈ、Ｓ）、３．９５−３．８５（２Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ、 ｓ）、１．９５（２Ｈ１ｂｒ　ｓ）　、１．６８−１．５７（３Ｈ，ｍ）、１． ０６（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．４Ｈｚ ）　、０．９５（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　５．９Ｈｚ）（ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−４− （Ｎ’−３−二トロピリド−４−イル）アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンエチルエステル室温においてクロロホルム（１５０ｍｌ）中Ｎ−メチル ーＮ−４−アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１ ３，０ｇ、３８ミリモル）とトリエチルアミン（５，３ｍｌ、３８ミリモル）の 攪拌溶液に４−クロロ−３−二トロピリジン（６，０ｇ、３８ミリモル）を加え た。この反応混合液を６０時間攪拌し、次に水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると褐色油状物が残った。これをシリカに よるクロマトグラフィー（勾配溶離３３％Ｅｔ　０Ａｃ−ヘキサン、Ｅｔ　ＯＡ ｃ　）で精製してＮ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ’−３−ニトロピリド−４−イル） アミノメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１０，９ｇ、 ６２％）を黄色の無定形固形物として得た。
ｍ、ｐ、７１−７５℃ ｉ、ｒ、（ＤＣＭ）３３９０．１７３０．１５１０．１３３０ｃｍ−’［１：ｒ ］　ｏ　′ｓ１３．　８　（Ｃ２，Ｏ，ＤＣＭ）６Ｍ（Ｃ：：Ｌ３１９．００　 （五ｓｌ　８．５５　＋Ｉ己ｔ、　：　５．９　Ｈｚｌ、　８．０４　ｆＬＨ， ａ、　ｊｏ、１７　＋６４．、　ｄ、　：　５．９　Ｈｚｌ。
（ｇ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−アミノピリド−４−イル）アミノメチ ルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルエタノール（４０ｍｌ）中 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ′−３−ニトロピリド−４−イル）アミノメチルフェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１０，９ｇ、０．０２３モル） の１６液を１０％パラジウム／木炭（１，０ｇ）の存在下１００ｐ、ｓ、ｉ、で −晩水素化した。触媒をＧＦ／Ｆろ紙でろ過して除去し、ろ液を減圧下で尊兄さ せてＮ−メチル−Ｎ−４−（Ｎ’　−３−アミノビ１ノド−４−イル）アミノメ チルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（８，９０ｇ、８７％） を褐色の泡状物として得た。
Ｃｔ　ｕ　６．０　’：：二ｌ＋　０ｊ５　（３ｒ、ｒ　Ｑｒ　５６−１　ｒ！ ：ｌ　。
（ｈ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］ビ１ノ ジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステルＮ−メチル−Ｎ −４−（Ｎ′−３−アミノピリド−４−イル）アミノメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル（８，９０ｇ、２０．５ミｌＪモル）を酢酸無水 物（９０ｍｌ）中で一晩還流した。反応混合液を冷却し、次０でメタノールを泡 立ちが止むまで注意して加えた。揮発分を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナ トリウム飽和１Ｇ液と酢酸エチルに分配した。有機分を飽和炭酸水素ナトリウム （３回）及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色 油状物を得た。これをシリカノ（ラド（ＤＣＭ中３％メタノール）（二通過させ てベースライン物質を除去し、生成物を更に中圧液体クロマトグラフィー（シリ カ：ＤＣＭ中３％メタノールと微量のトリエチルアミン）で精製して薄黄色の油 状物（５，１２ｇ、５５％）を得、これは放置時（こ徐々（こ固イヒした。酢酸 エチル／ＤＩＰＥで再結晶して上記工程（ｂ）で得たものと同一のＮ−メチル− Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ビ１ノジルメチル）フェ ニルスルホニル− 大施例１工 Ｎ−メチル−Ｎ−４−　（ＩＨ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル工程（ｂ）の２−メチルイミダゾ［ ４、５−ｃ］ピリジンの代わりに２−メチルベンズイミダゾールを用いて実施例 ５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法によってＮ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス テルを製造した。
白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノール ）後最終工程の収率２２％）：ｍ．ｐ．１０４℃Ｃｚ．Ｈ１．Ｎ３０−　Ｓに対 する分析計算値　Ｃ６３．００　Ｈ６．８３　Ｎ９．１８　３７．０１実測値　 Ｃ６２．８７　８６．８１　Ｎ９．０４　３７．１３ｉ．　ｒ．　（ＣＨＣＩｓ ）　１　７　６　０、１３４０、１　１　４　５ｃｍ−’δｌＩ７．７３（３Ｆ ｌ　、　ｍ）、７．　３１−７．　１４（５Ｈ．　ｍ）、５．３９（２Ｈ　、　 ｓ）、４．６６−４．６０（ＩＨＳｍj、３．８０ （２）１　、　Ｑ　、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）　、２．８３（３Ｂ　、　ｓ）、２ ．　５８（３Ｈ　、　Ｓ）、１．７０−１．５４（３１（％香j、１．　ＯＬ− ０、９３（９Ｈ　、　ｍ） 叉施云５５ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−　（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ −４−（ＩＨ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル 工程（ｂ）の２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピジンの代わりにイミダゾ［ ４，５−ｃ］コピジンを用いて実施例５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法によって （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル） フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ− ４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンエチルエステルを製造した。
領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣ Ｍ０Ｈｚメタノール）後最終工程の収率７％）：ｍ、ｐ、９４℃ＣｚｚＨｚｓＮ 、０４Ｓ、０．９Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５７，３５Ｈ６，５２Ｎ１２． １６ｓ６．９６実測値　Ｃ５７，４２８６，１６Ｎｉ１．８３　Ｓ７．０４ｉ、 ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　ｌ　７３０．１３３５．１１５０ｃｍ−’δ、８．５８（ ｉｔ（Ｓｓ）、８．３４（１１（、ｄ　、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、８．０６（ Ｉｔ（、ｓ）、７．６６−７、５８（３Ｈ１ｍ）、７．１９（２）１　、　ｄ　 、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、５．４４（２１（、ｓ）、４．５５−４．４６（Ｌ Ｈ，ｍ）、３．６６（２g。
ｑ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ）　、２．７１（３）１　、　ｓ）、１．５６−１． ４３（３）ＩＳｍ）、０．９０−０．７６（９Ｈ，ｍ）領域異性体（Ｂ）：白色 結晶性固形物（収：＄９％）：ｍ、ｐ、１３３℃ＣｚｚＨ２ｓＮ、０４Ｓ、０． ２Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５８，９６Ｈ６，３９Ｎ１２．５ＯＳ７．０７ 実測値　Ｃ５９，００Ｈ６，３１Ｎ１２．４７　３７．０７ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩ ｓ）　１７３０．１３３５．１１５０ｃｍ−’δＮ　８．９９（１）１　、　ｓ ）、８．２４（ＩＨ、ｄ　ＳＪ　５．７　Ｈｚ）　、７．９８（ＩＨ、ｓ）、７ ．５９（２８、ｄ、Ｊ　８．３　Ｈｚ）　、７．１８−７．０５（３）１．　ｍ ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、４．５２−４．４３（ＩＨ，ｍ）、３．６５（２Ｈ B ｑ　、　７．１　Ｈｚ）　、　２．７０（３ｔ（１ｓ）、１．５８−１．３９（ ３ＨＳｍ）、０．８８−０．７６（９Ｈ，ｍ）寒施伍５６二旦主 適切な４−ブロモメチルスルホニルアミノ酸誘導体から出発して実施例５３工程 （ａ）及び（ｂ）の方法によって実施例５６−６３の化合物を製造した。
５６、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３）Ｉ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ コピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンミープロピルエステル及 び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンミープロピルエステル領域異性 体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＝ＤＣＭ中６％ メタノール）後最終工程の収率７％）：ｍ、ｐ、１３３−１３５℃Ｃ２４Ｈｘｘ Ｎ４０４Ｓ、０．５Ｈｚ　Ｏに対する分析計算値　Ｃ５９，８５８６，９１Ｎｉ １．６３実測値　Ｃ５９，９６８６，７７Ｎｉ１．４２ｉ、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ ）　３０２０．１７４０．１３４０．１１９０ｃｍ−’δｎ　８．Ｂ５（１１（ Ｓｓ）、８．４１（ＬＨ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ　％Ｊ　８．３　Ｈｚ）　 、７．６４（ＩＨ、ｄ　。
Ｊ　５．ＯＨｚ）　、７．１６（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）　、５．４ ６（２）１　、　ｓ）、４．７２−４．５４（２Ｈ１ｍ）、２．８０（３）Ｉ　 Ｓｓ）、２．５９（３）１　、　ｓ）、１．６３−１．５２（３Ｈ，ｍ）、０． ９９−０．９１（１２Ｈ、ｍ）領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率７％）Ｃｔ ｌＨ３２Ｎ１０ｔ　ｓ、ｏ、２Ｈ２０ｉ：対する分析計算値　Ｃ５９，８５Ｈ６ ，９１Ｎｉｌ、６３実測値　Ｃ５９，８１８６，８１Ｎｉ１．４２ｉ、　ｒ、　 （ＣＤＣＩｓ）　３０１０．１７６０．１１７０ｃｍ−’δ、１９．０１（ＩＨ 、Ｓ）、８．３５（Ｉｔ（Ｓｄ　、　Ｊ　５．３　Ｈｚ）　、７．７３（２Ｈ、 ｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）、７．１１（３１（、ｂｒｄ　、　Ｊ７．８Ｈｚ） 　、５．３６（２Ｈ，ｓ）、４．６９−４．５３（２Ｈ，ｍ＞、２．８１　（３ １（、Ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、１．６３−１．５２（３）１．　ｍ）、１ ．００−０．９１（１２Ｈ、ｍ）５７、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ　４　（３Ｈ２− メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンｎ−ブチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ− ブチルエステル領域異性体（Ａ）：１色油状物（クロマトグラフィー処理（シリ カ：ＤＣＭ中４％メタノール）後最終工程の収率６％）：Ｃ２，Ｈ３，Ｎ、Ｏ， Ｓ、０．３Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ６１，０３Ｈ７，０９Ｎｉ１．３９実 測値　Ｃ６０，９４Ｈ７，Ｏｆ　Ｎｉ１．１０■、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　１７ ３０．１３４０．１１４５ｃｍ−’δＨＣ５６ＱＨ，ｓ山Ｂ３Ｂ　（Ｌ：、、　 ｄ、　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、　７．５．ｌ］　（２五、　ｄ、ＪＲ，３１：：ｌ 、７．）７　（ｐ：ｌ、　ａ、　ｖ　：　二　ミニ１．　７．ＬＬ　＋２４（、 ｄ、、；　８．３　ｉ：ｚｌ、５．４０　＋２ｉ：Aｓｌ。
にｚＬ　Ｏ，Ｂ７　ｔｘ二、Ｃ，Ｓ　ｗ、９　ＨｚＬ　Ｏ，７日　＋３）ｉ、ｅ 、；　７．２　三ｚｌ領域異性体（Ｂ）二無色油状物（収率９％）Ｃ２ＳＨＪＩ Ｎ４０４Ｓ、０．３Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ６１，０３Ｈ７，０９Ｎｉ１ ．３９　Ｃ６，５２実測値　Ｃ６１，０５Ｈ７，０３ＮＩＬ、３３　Ｃ６，８０ ｉ、　ｒ、　（ＣＨＣ１＋）　ｌ　７３０．１３３５．１１４５ｃｍ−’δ、　 ８．９４（ＩＨ、Ｓ）、８．２８（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）　、７． ６４（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）、７、０９−７．０４（３Ｈ，ｍ）、 ５．３２（２Ｈ、ｓ）、４．５５（ＩＨ、ｍ＞、３．７６−３．６５（２Ｈ，ｍ ＞、２．７５（３Ｈ。
Ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３）１　、　ｍ）、１．３３（２Ｈ、 ｍ）、１．１５（２Ｈ、ｍ）、０．８７（６）１　、　ｂｒｄ　、　Ｊ　４．６ 　Ｈｚ）　、０．７６（３ｔ（、ｔ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ）５８、（Ａ）Ｎ− メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ −４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロ マトグラフィー処理（シリカ＋ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程の収率５％ ）：ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）１７３５、工３４０．１１５０ｃｍ−’δｎ　８． ９９（ＩＨ、ｂｒ　ｓ）　、８゜４０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　５．４　Ｈｚ）　、 ７．７６−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２０ −７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｂｒ　ｄｌＪ　８．３　Ｆｉｚ）　 、５．５７（２Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、４．７８−４．７０（ＩＨ， ｍ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６８−１．５７（３ Ｈ１ｍ）、０．９８−０．８９（６Ｈ，ｍ）領域異性体（Ｂ）：薄黄色油状物（ 収率２％）ＣｘａＨｘｔＮ４０４Ｓ、１．６Ｈｚ　Ｏに対する分析計算値　Ｃ６ １，２１８６，４６ＮＩｏ、２０実測値　Ｃ６１，１０Ｈ６，０６ＮＩｏ、１５ ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）１７３５．１３４０．１１６０ｃｍ−’δｎ　９．０６ 　ＬＬＨＩ　ｂ：　ｓｌ　、８．３８　ＩＬＨｒ　ａ−５５，ＯＨｚｌ　ｒ　７ ．７２　（２’：ｒ　Ｃ−Ｊ　Ｅ、５、ＩＪ、ｚＬ　７，３３−７．２５　（３ も　二ｌ、７．２０−７．１０　４３式　コ）、　７．０４　（２シ　ｄ、Ｊ　 Ｅ、３　ミニ］。
）、Ｊ５　（２Ｆ、＋　５１　、４５ｇ　！Ｌ’：、ｄ、Ｊ　Ｌ２．５　ｉ’ｆ ｚＬ　４．Ｂ５　＋ニジ　ａｔ　Ｊ　ｈ２．Ｂ　ＨｚＬ４．３０−４．？Ｏ（Ｌ シニ＋、　２．ａＬ　（３式　！１．２．５８　（３Ｈ，５１，Ｌ、７０−４． ５Ｂ　（３シニ）。
Ｌ、Ｃ０−０，９０ｉ５’：：ｒ＝１ ５９、（Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−アリル ーＮ−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−し−ロイシンエチルエステル 領域異性体（Ａ）：白色結晶性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣ Ｍ中５−７％メタノール）及び酢酸エチルで結晶生後最終工程の収率９％）＝ｍ 、ｐ、８３−８４℃ Ｃ２，Ｈ３゜Ｎａ　Ｏｔ　Ｓに対する分析計算値　Ｃ６１，２６８６，４３Ｎｉ １．９１実測値　Ｃ６０：　９２　Ｈ６，４５Ｎｌｌ、７６ｉ、　ｒ、（ＣＨＣ Ｉｓ）　２９６０．１７３０．１３４０．１１５０ｃｍ−’＝、　Ｊ　７．Ｉ　 Ｈｚｌ、　０．７５　（３Ｍ、　ｄ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚｌ、　０．７０　（３ ：ｉ、　ｄ、　、：　６．ＩＨｚｌ領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率１５％ ）ｉ、　ｒ、　（ＣＨＣＩＪ　２９６０．１７３０．１３４０．１１５０ｃｍ− ’δＩ１．１．：１５１　Ｚ　Ｈ、Ｓ　ｌ　ｒ　８Ｃ’ｙ　Ｉ　Ｌ　Ｈｒ　Ｑ　 ｒ　ｗ　５６計ｒ　７９２　（Ｉ　Ｆ、ｒ　５１　ｒ　７４３（２Ｈ，ｃｉ、　 Ｊ　Ｃ３！４＝＋、　７．０２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚｌ、　６．９ ８　＋ＬＭ、　４　ｊ　５．５　五：１゜５．５７−５．５Ｌ　［Ｌ４’Ｌ　＝ 、ｌ、　５．２５　＋２Ｍ、＝１．４．９５−４．９Ｌ　ｆ２シ＝、＋、　４ｊ ７　Ｉ：、　Ｃ５、：Ｉｚ＋、０．５０　ＤＨ，、ｌ：、；　６．０　：＝１δ Ｃ１７０，３０，Ｈ４４，ＬＬ　Ｌｌ；２．Ｒ，Ｈ４１，６３，！４０．３８． 　１３９．３ａ、１＝９．＝：。
−３７８３ｒ　Ｌ　３　Ｍ　７５　ｒ　Ｌ　２７　４４　ｒ　Ｚ　２　ｓ　、ｏ 　９　ｒ　１１　ｏ　、７９　ｒ　ｉ　Ｏ４９５ｔ　６０．R４　ｒ　５７．５ 二。
４７．５２．３Ｌ２１．２３．４６．２Ｌ９３．２０４７．１３．１７６０、（ Ａ）Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジル メチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−アリ ル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル領域異性体（Ａ）：黄色油状物（ クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中６％メタノール）後最終工程の収率 ８％）ｉ、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　２９６０．１７３０．１３４０．１１６０ｃ ｍ−’δＩＩ８．４８（’、Ｈ，ｓｌ、８．３０ｆＩＨ，ｄ、Ｊ５．５Ｈｚ＋、 ７．６２（２Ｈ，０，Ｊミ４Ｈｚｌ、７．５０　＋ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．４　Ｈｚ ｌ、７．０４　Ｈ２８，ｄ、Ｊ　８．４　Ｈｚｌ、５．７９−５．５３（ＬＭ、 　ｍｌ、　５．３４　＋２Ｈ，ｓｌ、　５．０６−４．９３　＋２Ｈ，ｍｌ、　 ４．４１１１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ　９．３．５．３：ｆｌ、３ｊ２　ｆＬＨ，ｄｄ 、　Ｊ　１６．７．　５．４　Ｈｚｌ、３．７３−３．５９　＋３Ｈ，ｍｌ、　 ２．４８　（３Ｈ。
ｓｌ、　１．５７−１．４２　＋３Ｈ，＋Ｔｌｌ、　０．１３５　［３）！、　 ｔ、　Ｊ　７．ＯＨｚｌ、　０．７９　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊ　U．Ｌ ！４ｚｌ、　０．７５　＋３Ｈ＋　Ｃ，Ｊ　６．２　：：ｚｌ。
δｃ　Ｈ７０，５５，１５４，７９，Ｈ４７，４３，１４１，７８，１３９，６ ４，Ｃ３９，４７，０２，５９゜１３１．９７．　１２７．８３．　１２６．３ ６．　１１６．９９．　１１３．５７．　６０．５７．　５７．７２．　４７． ７６゜４６．６３．３８．４７．２３．６９．２２．Ｃ５，２０，７１，１３， ５５゜領域異性体（Ｂ）：酢酸エチルから白色結晶性固形物（収率１２％）：ｍ 、ｐ、１３２−１３３℃ ｉ、　ｒ、　（ＣＨＣＩｓ）　２９６０、エフ３０．１３４０．１１５０ｃｔｏ −’δｔ＋　８−９７　（ｌｉ：、　ｓｌ、ｓ、３ｏ　（ＬＨｒ　ｄＪ　Ｊ　５ ．５　Ｈｚｌ、７．ｓ；　（２三ｒ　Ｃ２ｕ　ヨ、二Ｈｚ＋、　７．１１−７． ０６’　（３Ｆ、、　ｍｌ、　５．８７−５．７１　ＴＬＨ，ｍｌ、　５．３４ 　（２Ｈ，ｓｌ、　５．Ｈ４−５CＯＬ ＋２もｉｌ、４．４８　１１：：ｒ　ｄｄ、　Ｊ９．４．　５．３　Ｈｚｌ、　 ３．８９　ＱＨ，ｔａ、　Ｊ　Ｃ５，７，５，４ｒ、Ｚ）ｒ　；、８１−３．５ ７　（３ｉｅ　ｉｌ、ｔ、５３　（３ｓ、ｓｌ、１．６５−二、５１　（３：： 、ｉｌ　、０．３５　＋３ＨB ヒ、　ｊ　７．２　Ｈｚｌ、　０．８７　（３Ｈ，ｄ、　ｊ　６．１　Ｈｚｌ、 　０．８２　（３４ｄ、　ｊ　６．３　Ｈｚｌ。
δｅＬ６９．３５．　Ｌ５１９６．　１４０．２９．　１４０．０３．　１３８ ．５６．　Ｃ３Ｂ、２４．　Ｄａ二二。
本３．３２．　１２６．５３．　Ｈ２５，２２，１１５，７６、ＬＯ３，３６， ５９，３５，５６，５３，４６，５７゜６１、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ −２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ ＳＬ−アリルグリシンメチルエステル領域異性体（Ａ）：オフホワイト結晶性固 形物（クロマトグラフィー処理（シリカ＋ＤＣＭ中５％メタノール）後最終工程 の収率５％）ｉ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ）　ｌ　７４０．１３４０．１１５５ｃ ｍ−’２．４５−２．２９　＋ＩＨ，ｍｌ。
領域異性体（Ｂ）二オフホワイト結晶性固形物（収：ｆ−５％）：ｍ、ｐ、１３ ８℃Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０．に対する分析 計算値　Ｃ５８，８６Ｈ５，６５Ｎ１３．０７実測値　Ｃ５８，７０８５，６９ Ｎ１２．９８ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）１７４０．１３４０．１１７０ｃｍ−’δ ｎ　９．０３（１）Ｉ　Ｓｓ）、８．３７（１）１　、　ｄ　、　Ｊ　５．６　 Ｈｚ）　、７．７６（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）A ７、１８−７．１２（３）１．　ｍ）、５．７６−５．５８（ＩＨ，ｍ）、５． ３９（２Ｈ、ｓ）、５．１８−５．０４（２Ｈ，ｍ）、４６V （ＬＨ、ａｄ、　Ｊ　９．８．５．９　Ｈｚ）　、３．４６（３１（、ｓ）、２ ．８１（３）１　、　ｓ）、２．７２−２．５４（ＩＨ，ｍj、 ２．５９（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．３０（１１４％ｍ）６２、（Ａ）　Ｎ− メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンメチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メ チル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル領域異性体（Ａ）： 薄黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）後 最終工程の収率１％）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ１０−　Ｓ、１．３Ｈ２０に対する分析計 算値　Ｃ５６，７１Ｈ６，１９Ｎ１２．０２実測値　Ｃ５６，８０８５，８７Ｎ ｉ１．６６ｉ、ｒ、（ＣＤＣＩり１７３５ｃｍ−’δ、Ｉ　８．７６　（ＬＨｒ 　’ｖ＝　ｓ）ｒ　８．４５　ｆＬＨ，ａｔ、　Ｊ　５．３　Ｃ４：Ｌ　７．８ ０　（２Ｈｒ　ｃｉｔ　；　ａA４ ｉ、：ｌ、１７１　（１：：、ｄ、Ｊ５．５１４ｚｌ、７．１９　＋２Ｈ，ｄ、 Ｊ　８３Ｈｚｌ、５．８０−５．６０＋］五、ｉｌ、５．５２　＋２Ｈ，ｓｌ、 ５．２０−５．０５　＋２Ｈ，＊ｌ、４．６６　（ＬＭ、ｃｏｄ、Ｊ　９．８． 　５．ヨＨｚＬ　３．９３　、＋２Ｈ，ｃ、　Ｊ７．Ｉ　Ｈｚｌ、　２．８２　 （３Ｈ，ｓ）、　２．７４−２．５０　＋ＬＭ、　＋ｒ＋１．２．５R （３＝、　ｓ）、　２．５ｏ−２，３２（＝本ｎｏ、１．ｏｓ　（３ｕｔ　ｔ、 　Ｊ　６．９　Ｈ２Ｉ領域異性体（Ｂ）：薄黄色油状物（収率１％）：Ｃ，□Ｈ ２８Ｎ１０ｔ　Ｓ、０．４Ｈ２０に対する分析計算値　０５８．７５　Ｈ６，０ １Ｎ１２．４６実測値　Ｃ５８，６８Ｈ５，９９Ｎ１２．１４ｉ、　ｒ、　（Ｃ ＤＣｂ）　１７３０ｃｍ−’δＩ＋９．０４　１’＝Ｈ，ｓｌ、ａ、３５　（Ｌ Ｈ，Ｃ，ｊ　５．６１４ｚｌ、７．７８　＋２Ｈ，Ｃ，：　ａ、５五ｚｌ、７． ２０−７．二２　（３Ｈ，ｉＬ　５．ＥＩＯ−５，６０（ＩＨ，ｉｔ、５．１ｄ 　（２Ｆ、、ｓｌ、５．２０−５．０４（２：Ｉ、＝ｌ、４．５７　＋距、　こ ｄ、　Ｊ　二０．０．　５．８　Ｈｚｌ、３．９０　（２五、ｑ、ｊ　７４　三 二）。
２、ヨ２　（２町　５１．　２ｊ６−２．６０　（１島　ｉｌ、２．６１　（３ 町　５）、２．４７−２．３０　（１五、　−４）。
’、、０４　（３島　７．Ｊ　７．３　ｒ４１６３、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ −２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −イソロイシンアリルエステル領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマトグラフ ィー処理（シリカ＋ＤＣＭ中５−７％メタノール）後最終工程の収率３％）ｉ、 乙（ＣＤＣＩり　２９５０．２２２０．１７３５．１６１０．１４００．１３４ ０．１１５０ｃｍ” δ１．＋　８５３　（紺、ｓｌ、Ｌ３Ｇ　ＬＩＨ，ｄｔ　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、 ７．δ６　Ｌ２ジｄｒ　Ｊ　７．９：：ｚｌ、７．５６　（＝＝、Ｃ，Ｊ　５． ５　Ｈ２＋、７．０８　＋２Ｆ、、ｃ、Ｊａ１！Ｊ、ｚＬ　５．５Ｌ−５，４５ １１己：ｈ、）、　５．３９　（２Ｆ、、　ｓｌ、　５．０７−４．９８　＋２ Ｆ、　ｒａｌ、４．２４−３．９１　＋３Ｈ，ｍｌ、　２．VＢ ＋３：：、ｓｌ、２．５４　＋３五、ｓｌ、ｉ、９２−Ｌ７２　（ＩＨ，ｍｌ、 ｌＬ、５Ｂ−Ｌ４９　（ＩＦ！、ｍｌ、：、−５−〇、９５　（ＬＨ，ｍｌ、０ ８９−０．７２　（６Ｈ，ｍｌ。
δｃ　１５９．４４．　＋５４．３ａ、二４７．６８．　ｉＱ、２４．　１３９ ．７］、Ｌ３Ｂ、８３．　Ｌ３２．Ｅ２゜Ｌ３２．ＬＯ，＋３０．９３．　Ｌ２ Ｅ１．０３．　１２５．５２．　１１８．６３．　１！、９４．　６４．９ｉ、 　６３　二３゜４６、δ５．３３．５０．２９．９Ｌ　２４．７５．１５．０Ｂ 、　Ｌ３．８０．　ＬＯ，１７領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率３％）：ｉ 、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）　２９５０．２２２０．１７３５．１６１Ｏ１１３４０， １１５０ｃｍ−’ ６□　９Ｂ３（本、　ｓｌ、　８．１７　（］ｊ４．αｒ　Ｊ　５．ＯＨｚｌ、 　７．ｓＩ＋２ジｄ、　；　ｉｉ、３：、＝ｌ、　７．００−６．９３　（３Ｈ ，＋ｌ、　５．５０−５．）Ｌ　１１’ｒ：、　ｒ、ｌ、　５．２４　（２Ｈ， ｓＬ　４．９７−A；北 ＋２Ｈ，ｒ、ｌ、４．Ｌ２−４．０２　（２Ｈ，ｉＬ、　３．９６−３．８６　 ＋１丸ｍｌ、　２．６８　＋３九ｓｌ、　２．４ＬＬＪニー：ｒ　ｓｌ、Ｌ、？ ＋２−二　５２　ｆＬＨ，旬、Ｌ、４８−Ｌ、３０　（Ｌ）ｉ、ｉｌ、Ｌ、０５ −０．３５　（二＝、＝、＋。
０．１５−０．５９　＋５：、、　ｍ１４６　二５．　３３．２’、、２９．７ ５．　２二　Ｅ’＝、１４．８２．　ｌコ　５２．　９．８８慕施斑且土 （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド及び（Ｂ）Ｎ− メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミドＮ−ベンジルオキシカルボ ニル−Ｌ−ロイシンｐ−ニトロフェニルエステル及びモルホ１ルから出発して実 施例２５工程（ａ）、実施例１１工程（ｂ）、実施例５工程（ａ）及び実施例３ ５工程（ｂ）の方法によって（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンモル ホリノアミド及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４ ，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミ ドを製造した。
領域異性体（Ａ）：ｆｌ黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シリカｎＤＣＭ 中５％メタノール）後最終工程の収率３％）ｉ、　ｒ、（ＣＤＣＩｓ）　ｌ　６ ３５．１３４０．１１５０ｃｍ−’δＮ　ａ、ｏａ　（ｚＦ、＋　ｂｒ　ｓＬ　 ａ、Ｊ　ＩＺｎ＋　ｂｒ　ｓＬ、７．７：］　（２’ニー　４　＝　８．３　Ｓ ：ｌ。
７Ｊ５　を二ｉ：、ＣＩ　５．）、２　Ｈｚｌ、７．１９　＋２：（＋　ａｔ　 Ｓ　Ｌ４　ＨｘＬ、５．４９　（２Ｈ，ｓＬ　シ　３５（ＬＨ，：、Ｊ　７．４ 　Ｈｚｌ、３．８０−３．３４　（８４４，ｍｌ、２．８５　（３：、、ｓｌ、 ２．６１　ＤＨ，ｓｌ。
二　７０−二　５７　（ＬＨ，＝ｌ、Ｌ、５０−Ｌ、３３　Ｈ：！、ｉｌ、Ｌ４ ５−０．９９　（ＬＨ，：ｉＬ　Ｏ，８４（：Ｈ。
Ｃ：、：　５．３　ＨｘＬ　Ｏ，８３（コＨ，ａ、Ｊ　６．５　Ｈｚｌ　。
領域異性体（Ｂ）　二薄黄色油状物（収率３％）：ｉ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｔ） 　１６４０．１３４０．１１５５ｃｍ−’δＭフ０２ｔ１３ミｒｓｌ、Ｌ３５（ １：、、ｄ、Ｊ：１．）三ｚｌ、７．５；（２五、こ、５ミ３五ｚｌ、　７　二 ５−７．０３　（３，：、＝１．　５．３９　（２Ｈ＋　ｓｌ、　４．８３　＋ １五、　：、ｊ　？、３　Ｆ２ｌ。
３　ｓ○−３３ｉ　＋＝九　コｌ、２．Ｂ：ｌ　（３Ｈ＋　ｓｌ、２ｊ１　（３ Ｈｒ　５１．　二、ｗＢ−Ｘ６ｓｓ　ｒ二Ｆ、ｒ　、−、、k Ｌ、４Ｂ−Ｌ、３４　１Ｅ、ｉＬ　ｉ、１ｏ−０，９２１’Ｆｒ　ｉｌ、Ｏ，δ ３　ＤＨ，Ｃ：、５６．６　五：Ｌ　Ｏ，Ｅ２（３五、二、Ｓ　６：：＝＋ 加１を玉 Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルＮ−アリル−Ｎ−４（３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチル エステル（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し 、アルゴン下酢酸エチル（１０ｍｌ）中１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ） の懸濁液に加えた。フラスコを真空にし、水素バルンを取り付けた。この混合液 を室温で３時間攪拌し、触媒をろ別し、溶液を城圧下で濃縮して黄色油状物を得 た。クロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中４％メタノール）で精製してＮ−プ ロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃコピリジルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（７ｍｇ、７％）を＠色油状物として得 た。
ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩり　２９６０．１７３０．１３４０．１１４５ｃｍ−’δ１ Ｉ８７１（１，：、ｓ）１日４９（’＝ン、ｄ、５５．３Ｈ：ｌ、８．０９（１ も＝１，７．６４＋２：：、こ、　：　ａ、３　、：二１．　７．−．５　（′ 、三、４　：　５．７　Ｈｚｌ、７．３１　（２Ｈ，ｄ、；　Ｅ、３　五＝ｉB ５．５２　ｆ２汽５１．　４．５２　ｆ本、ｃｃｉ、ｊ　９．４．　５．２　＊ ＝１．　３．３Ｌ　（２五、　ｑｒ　；　７．ＬＨｚｌ、３．２４−２．３５　 （２九　−１）、二、５２−１４５　（ε己　コ１１　０．９７　＋３三、　鵠 　５７３　Ｆ２）。
０．９３＋Ｙ：、ｃ、：５．７．：：ｌ、り９３（：五ｒａ、Ｊ６．３Ｈ：１． ０．３４（３三、＝、ニー、、３２２．７５．　２ニ　ニ２．−３３５．　五１ ．３Ｂ＾血匠ｕ」Ｊ玉ユ 実施例６０の領域異性体（Ａ）及び（Ｅ）から出発して実施例６５の方法によっ て各々実施例６６及び６７の化合物を製造した。
６６、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステルオフホワイト結 晶性固形物（収率８０％）　：ｍ、Ｐ、９０−９１’Ｃｉ、ｒ、（ＣＨＣｌｚ） 　２９６０．１７３０．１３４０，１１４５ｃｍ−’δイ　８．５７　（ＩＦ、 、ｓｌ、８．３９　＋ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．４　Ｈｚ）、７．７３　＋２：：、　 ｄ、　Ｊ　Ｂ−３Ｈｚｌ、７．５９　１１Ｈ，ｄ、Ｊ　４．４　ＨｘＬ、７．Ｌ ２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．３　三ｚｌ、５．４１　＋２Ｆ、Ｓｌ。
４．４８−４．４２　＋Ｅ＋　ｒ、ｌ、　３．１６　（２Ｆ、ｒ　ｑｒ　；　７ ．ＩＨｚ＋、　３．Ｌａ−２，９Ｌ　（２Ｈｔ　ｒ、＋、　Q．３７ （３：：ｒ　ｓｌ、’−ｊｓ−二、４１　（５Ｈ，ｉｌ、０．９３　４３）！、 ｔ、Ｊ　７．１　五ｚｌ、Ｏ，［１７（６五、　コごａ、ｊ　４．９　判ｚ１， ０．７９　＋３Ｈ，ｅ　Ｊ　７．４　Ｈｚ）６ｉ（Ｌ７０．９６．　Ｌ５５．０ ０．　１４７．８ｉ、　Ｌ４２．２５．　１４０．ｉｏ、　１３９．５４．　＋ ３２．ｓＬ。
６７、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃコピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルオフホワイト結 晶性固形物（収率７５％）：ｍ、ｐ、１０７−１０８℃ｉ、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ ）　２９６０．１７３ｏ、１３４ｏ、１１４０ｃｍ−’五”Ｌ　Ｏ，７９（３Ｈ ，こ、Ｊ　７．４　Ｈ二）δ（Ｌ７０．８８．　１５コ　２７．　１４ＬＥ１３ ．　＋４Ｌ、７１．　１４０．０２．　０９．８５．　二３９　三−１！２９． ０９．　１２６．４４．　１０４．６０．　６０．７５．　５Ｂ、０４．　４７ ．６１．　４６．５９．　３９．２２．　２４．２d。
２２．５０，２１．２５．Ｌ３．７６、Ｄｊｌ、１４．２０＾施廻旦１ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ〕コピリ ジルメチルフェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン及 び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピ リジルメチルフェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン ２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンヒドロクロリドから出発して実施例 １工程（ｂ）、次いで実施例５３工程（ａ）及び（ｂ）の方法によって（Ａ）Ｎ −メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチ ルフェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン及び（Ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメ チルフェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタンを製造し た。
領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中５ ％メタノール）で分離した。
領域異性体（Ｂ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理後最終工程の収率４％ ）ｉ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ）　１７１５．１３４０．１１６０ｃｍ−’δ、！ １．９４　（Ｌ：：、ｓｌ、８．２５　（ＩＨ，ｄ、５５．５　Ｈｚｌ、７．５ ５　＋２町ｉｒ　；ミ３Ｈ＝Ｉ、７．Ｌ３−７．００　（３，：、二ｌ、５．３ ３　＋２Ｈ，ｓｌ、４．０４　（１三、ｃ、Ｊ　：Ｏｓ４　三二）。
２．６５　＋３Ｈ，ｓｌ、２．４９　＋３Ｌ　ｓｌ、２．０７　＋３Ｈ，ｓＬ　 ２．ＬＯ−４，９２１’−Ｈ，：ａ＋、Ｏτ６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６　、：２ １．　０．５３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．８　）＋ｚｌδＣ２０５，０６，Ｌ５３ ．２０．　＋４Ｌ、８７．１４１．７０．１３９．９８．　Ｌ３９．！ｉｓ、　 Ｌ３９．５９゜Ｌ２７．Ｇ、−２６，７０，ＬＯ４，５４，６ａｊ０．　４６． ６０．　２９．８９．　２９．４ｊ　２５．乙　１９．２：。
寒施刑旦且 （Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メ チルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ンエチルエステル （ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１， ０ｇ、２．６ミリモル）をＴＨＦ　（５０ｍ１）に溶解し、得られた攪拌溶液を ０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中０．　５Ｍ 、５ｍ１）で処理した。反応混合液を１５分間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテ ート（０，７５ｍ１．０．５１ミリモル）で処理し、−晩室温まで温めた。次い で反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ シリカ：ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル（０，８ｇ、５４％）を無色油状物として得た。
δｌｌ　７　日９　（２：、、ｄ、Ｊ　ａ、２　Ｈｚｌ、７．５０　（２Ｈ，Ｃ ：、Ｊ　８．３　Ｈｚｌ、４．６０　（２Ｈ。
ｓｌ、４．３９−４．３０　＋ＬＨ，ｍｌ、４．１１　ｆｌＬ　ｄ、Ｊ　１［１ ，５Ｈｚｌ、３．９６　ｆｌＬ　ａ、Ｊ１８．５　Ｈｚｌ、３．９０　＋２８． 　ｑ、Ｊ　７．１　！（ｚｚ、１．９０−Ｌ、７３　（ＬＨ，ｉ＋、１．６０− ４．３９＋２：Ｉ、爪１．　１．４７　＋９Ｈ，ｓｌ　ｔ、ｏｓ　＋３Ｈ，セ、 ；　７．０　：：：ｌ、０．８ａ　（３Ｆ、、　ｄ、　Ｊ　６．７””ｌ　ｒ　 ＯＪ３　（３：ｉ、ｄｔ　Ｊ　ｏ５ｈｚｌ（ｂ）（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメ チルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブト キシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ］コ ピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わ りにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて実施例３５工程（ｂ）で記載した手 順によって（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メ チルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−し−ロイシ ンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４＝（Ｉ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステルを製造した。
領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中７ ％メタノール）後の収率６％） Ｃ□ＨｓｓＮｈ　Ｏｓ　Ｓ、０．８Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５８，６８Ｈ ６，９６Ｎ９．７８実測値　Ｃ５８，７６Ｈ６，７２Ｎ９．７３ｉ、　ｒ、　（ ＣＨＣＩｓ）　２２１５．１７４０ｃｍ−’δａ　８．５１　ｆＩＨ，ｓｌ　８ ．３３　ｔｌ町　ｄ、Ｊ　５．５　）！ｚｌ、７．７８　＋２Ｌ　ｄ、５８．３ Ｈｚ＋、７．５３　ｔｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚｌ、７．０９　＋２Ｈ ，ｄ、　Ｊ　８．２　Ｈｚｌ、５．３８　＋２Ｌ　ｓｌ。
４−１Ｂ　ＩＩＨｒ　Ｊ　Ｊ　８．０　Ｈｚｌ、４．０１　（ＩＪＩＩ、　ｄ、 　Ｊ　２２．０　Ｈｚｌ、３−８５　＋ＩＪｉ、　Ｃ，Ｊ２２、ＯＨｚｌ、３． ８２−３．６８　（２Ｈ，ｍｌ、２．５２　（３Ｈ，ｓｌ、１．７２−１．６１ 　＋ＩＨ，ｉ＋。
１４５−１．２８　（２Ｈ，ｍｌ、　１．３５　（９Ｈ，ｓｌ、　０．９２　＋ ３Ｌ　ｔ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚｌ、　０．７４　（３Ｈ。
ｄ、　Ｊ　６．６　Ｈｚｌ、　０．６８　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．５　Ｈｚｌ。
領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率５％）二ＣｚａＨｓｍＮ４０ｇ　Ｓ、０． ９Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５８，５０Ｈ６，９８Ｎ９．７５実測値　Ｃ５ ８，４５８６，６８Ｎ９．７４ｉ、ｒ、（ＣＨＣＩｓ）２２１０１１７３５ａｎ −’慕施遡ユ立 （Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−ｃｌピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ（ ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルボニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２， ０ｇ、５．１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１）　ニＨＩ解し、コノ攪拌溶 液を水素化カリウム（油中３５％分散液、０．５８３ｇ）で処理した。２０分後 、エチルブロモアセテート（１，７０ｇ、１０．２ミリモル）を加え、得られた 混合液を一晩攪拌した。酢酸エチル及び食塩水を加え、有機層を分離し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ ィー（シリカ＝１＝３の酢酸エチル／ヘキサン）で精製してＮ−エトキシカルボ ニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル（１，８９ｇ、７７％）を無色油状物として得た。
δｌＩ７．９１　＋２：！、　ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚｌ、　７．５２　＋２Ｈ ，ｄ、　Ｊ　８．２　Ｈｚｌ、４．６１．４．４９（２Ｈ，２ｓｌ、　４．３８ ．Ｌｌｉ（、ｏｒ　ｔｒ　Ｊ　７．２　）ｉｚｌ、　４．２８−４．０３　Ｌ４ Ｈ１ｍｌ、３．’３２　（２ｒA。
ａ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚｌ、　Ｌ、９０（，７０＋１８．　ｍｌ、１．６０−１ ．４８　＋２町：ｉｌ、１．４０−Ｌ、２２　（３Ｈ。
ｉｌ、１．１０　＋３Ｈ，＝、Ｊ　７．ＯＨｚ）、ｏ、ｓｓ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　 ６．５　三ｚｌ、０．８４　＋３：：、＝、５６．６　Ｈｚｌ （ｂ）（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチ ルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシン エチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わ りにＮ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて実施例３５工程（ｂ）で記載した手順に よって（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチル エステル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチ ルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン エチルエステルを製造した。
領域異性体（Ａ）：黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：Ｉ）Ｃ１ｖ （中５％メタノール）後の収率４％） Ｃ２ｓＨｘ、Ｎ４０ｓ　Ｓ、０．５Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５７，８６Ｈ ６−３５ＮＩｏ、３９実測値　Ｃ５８，０１Ｈ６，３８ＮＩｏ、１９ｉ、ｒ、（ ＣＨＣｂ）　３６９０．２９６０．１７３５．１６００．１３９０．１１５５ｃ ｍ−’ δ、８．５Ｂ　（ＬＨ，ｓｌ、Ｃ４１（１′、：、　ｄ、Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、 ７．９８　［２Ｈ，ｄ、５３．３Ｈｚ＋、　７．６１　＋ＩＬ　ｄ、　Ｊ　５． ３　Ｈｚｌ、　７．１６　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ　８．３　Ｈｚｌ、　５．４４　＋ ２ニー４．　唐戟B ４．３０−３．７８　（７Ｈ，ｍｌ、　２．５８　（３Ｈ，ｓｌ、　１．７３− １．６５　＋１：、、　：？ｌｌ、１．５４−Ｃ４４（２三B ｍｌ、　１２３　（３Ｈ，ｔ、　Ｃ７，Ｌ　Ｈｚ）、　ｉ、ｏｌ　（３Ｈ，ｔ、 　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚｌ、　０．８０　（３Ｈ，ａ、　Ｃ６，６Ｈｚｌ、０．７４ 　（コＨ，ｃ、６．５　）Ｈｚｌ　。
領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率４％）：ＣｚａＨｘ＊Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ、０ ．５Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ５７，８６８６，３５ＮＩｏ、３９実測値　 Ｃ５８，０５Ｈ６，３９ＮＩｏ、３５ｉ、　ｒ、（ＣＨＣＩｓ）　３６８０．２ ９６０，１７３５．１６１０，１５８５．１３４０．１２８０，１１５５ｃｍ− ’δ１１８．９８　ｆＬＨ，ｓｌ、８．３１　ｆＬＨ，ｄ、Ｊ　５．４　Ｈｚｌ 、７．８３　＋２Ｈ，ｄ、Ｊ　３．４Ｈｚｌ、７．１３−７．０９　（３Ｆ、、 ｌＴｌ１，５．３６　（２Ｈ，ｓｌ、４．２７−３．７８　（７Ｈ，ｍｌ、２． ５５　＋３Ｈ。
ｓｌ、１．７ｌ−Ｃ６６（ＬＨ，ｉｌ、１．５０−４．４３　（２Ｈ，ｍｌ、　 １．２Ｌ　（３Ｈ，ｄｔ、　Ｊ　７．０．　Ｌ、５Ｈｚ＋、０．９９　＋３８． 　ｄｔ、Ｊ　７．Ｌ　ＬＪ　Ｈｚｌ、０．７９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．５　三ｚ ｌ、０．７２（３シ　ｄ、Ｊ　’ｉ、５　！４＝１ 案施影ユ土 ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエス テル及び（Ｂ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチ メチルブロモアセテートから出発して実施例７０で記載した手順によって（Ａ） Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５ −Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び （Ｂ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ルを製造した。
領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中５％メタノ ール）後の収率３％） ｉ、ｒ、（ＣＨＣＬ３）　２９６０．２２２０．１７３５．１６１０．１３４５ 、（３本ａ、　Ｊ　６．６　Ｈｚｌ、　０．７２　（３Ｈ，ｄ、６．４　Ｈｚｌ 。
δＣＣ６９，４５，１５８，５２，１５３，８０，１４６，４０，１４１，０３ ，Ｃ３８，８９，１３Ｂ、ＯＯ。
領域異性体（Ｂ）：黄色油状物（収率２％）ｉ、ｒ、（ＣＨＣＬ３）　２９６０ ．２２２０．１７３５．１６１０．１３４０．１１５５ｃｍ−’ ｓｓ　９．０３　ｆ！Ｈ，Ｓ）、８．３６ｆＬＨ，ｄ、Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、７ ．８８　＋２！：、ｃ、　、：　８．５ｉ：ｚｌ、　７．１７−７、Ｈ（３’Ａ 、　ｍ）、　５．３９　＋２Ｈ，ｓｌ、　４．２Ｂ　Ｌユニーｉ、　ｄｄ、　Ｊ 　８．２．　６．５、：ｚｌ、４．２２　（！五、ｄ、Ｊ　１８．３　Ｈｚｌ、 ４．０６　＋ＬＨ，二　３１ヨ　５　Ｆ！ｚｌ、３．９３−３．７７（２Ｈ，ｒ ｌｌ、３．７０　＋３！（、ｓｌ、２．５８　（３Ｈ，ｓＬ　１．７６−Ｌ、５ ４　（Ｌ三ｒ　ｍＬ　Ｌ：＋３−１．４５（２ニー：、　ｉｌ、Ｌ○３　＋３Ｈ ，？、　Ｊ　１．Ｉ　Ｈｚｌ、　０．８２　＋３Ｈ，ｄ、　５５．５　Ｈｚｉ、 　０．７５　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ　６．５　Ｉ：ｚｌ δＣ＋６９．６０．　Ｃ６８，５１，１５Ｌ’８２．１４０．７４．　ＬＪ０． ５９．　Ｌ３Ｂ、Ｂｏ、　１３８．０３゜’−２７５０ｒ　１２６　ＢＯｒ　’ −２５２２ｒ　１０３．２　）　ｒ　５９．７９　ｔ　５５０７１　）Ｏ８５ｒ 　４５４０＋　’、３■B ３７　ヨ９，２２．７３．２：、’＝０．２０．０９．　”ｈ２．４９゜人血伍 １１ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ〔４，５ −Ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及び （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４ ，５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル （ａ）３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリドアルゴン下Ｃ ＣＩ　、　（１２０［０１）中３−クロロー４−トルエンスルホニルクロリド（ １２ｇ、フロミリモル）の攪拌溶液にＮ−プロモスクノンイミド（１３，７６ｇ 、フロミリモル）を加えた。１時間後、ベンゾイルパーオキシド（０，９２ｇ、 ３．８ミリモル）を加え、この反応混合液を一晩還流した。この混合液を冷却し 、得られた白色沈澱をろ別し、ろ液を蒸発させて黄色油状物を得た。残留物をシ リカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中３％酢酸エチル）で精製して３ −クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリド（３，３ｇ、１４％） を無色の油状物として得た。
δ、　８．３０−７．０５（３Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ、５）（ｂ）Ｎ−３− クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ４−ブロモメチルフェニルスルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−４−ブロ モメチルフェニルスルホニルクロリドを用いて実施例３５工程（ａ）の手順によ ってＮ−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ ルエステルを製造した。
無色油状物（シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤ｌ：６酢酸エチル／ ヘキサン）で精製接収＄２０％）： ６ｍ　７．８８（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ　３．ＯＨｚ）　、７．７７−７．７２（Ｉ Ｈ，ｍ）、７．６２（ＩＨ、ｄ　ＳＪ　８．２１（ｚ）、５．４０（ＩＨＳｄ　 、　Ｊ　９．４１（ｚ）　、４．７１（２Ｈ、ｓ）、４．０４−３．８４（３Ｈ ，ｍ）、１．９０−１．７１（ＬＨｌｍ）、１．６０−１．４６（２）１．　ｍ ＞、１．１７−１．０９（３８，ｍ）、０．９３（６８、ｍ）（ｃ）Ｎ−メチル −Ｎ−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わ りにＮ−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチ ルエステルを用いて実施例５３工程（ａ）の手順によってＮ−メチル−Ｎ−３− クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを 油状物として製造し、これを直接法の工程で用いた。
（ｄ）（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−ｃｌピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［ ４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル Ｎ−メチル−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ルの代わりにＮ−メチル−３−クロロ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル及び溶媒として３：ＩのＴＨＦ／ＤＭＦを用いて実 施例５３工程（ｂ）の方法によって（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（ ３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−３−クロロ−４−（ ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル −Ｌ−ロイジノエチルエステルを製造した。
領域異性体（Ａ）：無色油状物（クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中６％メタノ ール）後の収ｒ４２％）： ｉ、ｒ、（ＣＨＣｌｘ）　２９６０．１７３０．１６１０．１３３５ｃｍ−’６ １Ｉ８．５４　ｆｌＬ　ｓｌ、　８．４３　ｆＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ 、　７．［］８　ｆｌ）！、　ａ、　３１．５Ｈｚ）、　７．６３　ｆｌＨ，ｄ 、　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ、　７．５２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１３．２．１．４ 　Ｈｚｌ、　６．５８＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．２　Ｈｚｌ、　５．４９　＋２Ｈ ，ｓ）、　４．６１　（ＩＨ，ｉ＋’、　３．８７　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７．１ ａｚｌ、　２．７９　（３Ｈ，ｓｌ、　２．５７　（３Ｈ，ｓ）、１．６１−１ ．５９　＋３Ｈ，ｍｌ、　１０３　（３Ｈ，ｔ、　ｊδＣ１７０，６３，１５５ ，１７，１４７，１３７，１４２，５１，１４０，６２，１３７，０１，１３２ ，９４゜１３２．１２．１２８．７４．１２７．１１．１２６．３２．１１４． １７．　６１．０３．５７．３１．４５．１０゜３７．９３．２９．Ｅｌｌ、　 ２４．３１．２２．９７．２０．９３．１３．８６．．１３．’７４゜領域異性 体（Ｂ）：無色油状物（収率５％）ｉ、　ｒ、　（ＣＨＣＩｓ）　２９４０．１ ７３０．１６１０．１３５０ｃｍ−’δＩＩ８．９７　（ＬＨ，Ｓｌ、　８．２ ８　ｆＬＨ，ｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚｌ、　７．Ｅｌｌ　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１ ．８Ｈｚ＋、　７．４６１ＬＨ，ｄＯ，Ｊ　８．２．１．８　Ｈｚｌ、　７．０ ４　ｆｌ）ｌ、　ｄｄ、　Ｊ　５．４．０．８　Ｈｚｌ。
６．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．２　Ｈｚｌ、　５．３９　（２Ｈ，ｓｌ、　 ４．５６　＋ＩＨ，ｍｌ、　３．８２　（２Ｈ，ａ、σ７、Ｌ　Ｈｚｌ、　２． ７５　＋３Ｌ　ｓｌ、　２．５１　＋３Ｈ，ｓｌ、　１．５５　（３Ｈ，ｍ）、 　１．００　＋３Ｈ，し、　Ｊ７．２　Ｈｚｌ、　０．９０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ 　６．Ｉ　Ｈｚｌ、　０．８９　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．Ｉ　Ｈｚｌ　。
δＣ１７０，５０，１５３，２８，１４２，０８，１４１，９０，１４０，３６ ，１３９，６７、＋３９．５９゜１３６．９５．１３２．Ｅ１４．　Ｌ２１］、 ５２．１２７．０２．１２６．１１．１０４．５０．６０．６７、５７．１Ｂ。
４４．７５．３７．［１４，２９，７０，２４，２２，２２，８７，２０，８１ ，１３，７Ｂ、　＋３．６３゜大施例ユに１土 最終工程で酢酸無水物の代わりに適切なカルボン酸無水物を用いて実施例５３工 程（ｃ）−（ｈ）の方法によって実施例７３−７４を製造した。
７３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ］ピリジ ルメチル〕フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルオフホワイト結晶 性固形物（クロマトグラフィー処理（シリカｎ　ＤＣＭ中４％メタノール）後最 終工程の収率４５％）：ｍ、ｐ、１０７−１０８℃ｉ、ｒ、（ＣＤＣ１ｚ）　２ ９６０．１７３０．１３４０．１１５０ｃｍ−’［ａｌｏ２ｓ−１４，２（ｃｌ 、５、Ｅｔ　ＯＨ）δ’　９ｃ９１庄ｒ　ｓｌ、ａ、：ａ　（本−４Ｊ　５５Ｈ ｚｌ、１ｊ７（２’：：ｒ　ａ、：　ａ５五ｚｌ、７．＋４　（３Ｈ，ｍｌ、５ ．４１　（２Ｈ，！＋、４．６４　（Ｌ：：、ｍｌｌ　３Ｊ４　（２Ｈ，Ｃ，ｊ 　７，２Ｈ：ｌ、　２４５　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７．４　Ｈ：）、　２ミ３　（ ３Ｈ＋　ｓｌ、ｘ、ｓｌ（北、　ｉｌ、Ｌ、４５　（３Ｈ＋亡、ｊ　７．４　： ：ｚｌ、Ｌ、０２　（３Ｌ　：、　Ｊ　７．２　Ｈｚｌ、０．９６　＋１．　Ｏ ，：　６．ＯＨｚｌ、０ｊＥ（３も　ａ、；　６．２　、：ｚｌ δＣ１７０，７０，＋５７．６７、　１４Ｌ９８．　＋４０．ｘｉ、　＋３９． ７６、＋３９．１４．　１２１．０６゜１２６．４３．　ユ０４．６ｉ、６０． ７３．　５７．０６．　４６．４１．　３７．９６．　２９．７０．　２４．２ ８．　２２ｊｌ。
２０．９４．　２０．７Ｅｌ、ＬＬ１２７４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２ −ｎ−ペンチルイミダ／［４，５−ｃコピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル黄色油状物（クロマトグラフィー処理（シリカ：Ｄ ＣＭ中１２％メタノール）後最終工程の収率１２％）。
ｉ．　ｒ．　（ＣＤＣＩｓ）　２　９　６　０、１７３０、１３４０、１　１　 ４　５ｏｎ−’δＭ９．０７Ｌ１：ｉ，Ｓ）１８３９　Ｌｌ己　ｄ，　ｊ　５． ｉ　Ｈｚ）、７ｊｉ５　（２シ　Ｃ，　ｊ　ａ．７ｈ二ｌ，　７．ＬＬ　（３Ｈ ．　＝．ｌ，　５．４１　＋２：：、ｓｌ，　４．５３　ｆｌＨ，　コｌ，　３ ．８４　＋２も　’ニア　５７CＬ ｌ（二１．２　ヨ３　（ｉＨ，　？．　Ｊ　７．７　＋４ｚ１．　２．８２　（ ３Ｆ．、ｓｌ，　２．３５　（ＬＨ，　＝，　Ｊ　７．５　gｚｌ。
二ａｓ　＋１：：＋　ｉＬ　−５’．　（２：、、　ｉＬ　Ｌｊ３　１ｓＦ．ｒ 　ｍｌｌ　Ｌ．０２　（３Ｆ．、３，　Ｊ７，２　ＨｚＬＯ．９５　＋９九　コ ）。
２３、０２．２２．９Ｌ　２２．３Ｌ　２２．２５．２ＬＣ３，　０４４チル） フェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステルアルゴン下、乾燥ＴＨＦ　（ ６　０ｍｌ）中Ｎ−４−　（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［、４、５−ｃ］コピリ ジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．７０ｇ，１ ．６ミリモル）の攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１． ６ｍｌ、１．６ミリモル）のＩＭ　ＴＨＦＭＩ液を加えた。このｉａ液を０℃に 冷却し、塩化アセチル（０．　１　１ｍｌ）を加えた。この混合液を室温まで温 め、−晩攪拌した。ｌθ媒を減圧．下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（ シリカ：ＤＣＭ０Ｈｚｌタノール）で積装してＮ−アセチル−Ｎ−４−（３Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルボニル−Ｌ− ロイシンエチルエステル（０．３６ｇ、４８％）を無色の油状物として得た。
ｉ．　ｒ．　（ＣＤＣｌ２）　２２１０，　１７３５、１７１０，　１３５０， 　１１６５ｃｍ−’δ１１８．５７　（脈．　ｓｌ，　Ｅｔ．４１　ＩＩＨ，　 ｄ，　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ，　８．０３　＋２Ｈ，　ｄ，　；　８．５Ｆ．ｚｌ ，　７．６１　＋ＬＨ，　ａ，　Ｊ　５．４　Ｆｉｚ＋，　７．２１　（２１４ ，　ｄ，　Ｊ　８．３　ｆｉｚｌ，　５．４７　＋QＨ，　ｓｌ。
４、９５−４．９０　ＬＬＨ，　叫．４．０７　＋２１（、ｑ，　Ｊ　７．Ｉ　 Ｈｚｌ，　２．５８　＋３Ｈ，　ｓｌ，　２．＋７　（３栴ｓ＋，　２．１８− ２．０４　［Ｌ！’．、＋＋Ｉｌ，　ＬＥ１２−１．６３　＋２Ｈ，　ｍｌ，　 １．１１　＋３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．２@：：：）。
０、９６　（３志　ｄ，　Ｊ　５．５　Ｈｚｌ，　０．９２　＋３Ｈ，　ｄ，　 Ｊ　６．５　Ｈｚｌ。
δＣ　＋６９．５７，　１６９．＋６，　＋５４．８５，　＋４７．６３，　＋ ４２．＋８，　＋４Ｌ２８，　１３９．３Ｌ。
１３２、５８，　＋３１．９７，　１２８．９３，　１２６．６ａ，　１１３． ９１，　６１．３９，　５８．６７、＜６．７０。
３９、２２，２５．０４，２４．７９．２２．６６、２Ｌａ２，１３．６９。
叉施遡工旦 （Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−　（３Ｈ−２−メチルイミダゾ〔４、 ５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル及 び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−　（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４ 、５−Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル （ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンエチルエステル アルゴン下室温で乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍ１）中Ｎ−４−ブロモメチルフェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１５，０ｇ、３８．２ミリモル）の 攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中ＩＭ、３９ｍ １．３９ミリモル）の溶液を加えた。この反応混合液を０℃に冷却し、エチルク ロロホーメート（３，７０！１．３８．３ミリモル）を加えた。この混合液を室 温まで温め、−晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５ ０ｍｌ）に取り、水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離 し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減 圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ：ヘキサン中１５％酢酸 エチル）で精製してＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（６，１ｇ、３４％）を無色の油状物と して得た。
δｎ　８．０６（２Ｂ　、ｄ　、Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、７．５５（２Ｈ、ｄ　 、Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、５．１４（１日　、ｄｄｌ　Ｊ８．６．５．６　Ｈｚ ）　、４．６３（３）１　、　ｓ）、４．２２−４．０３（４ＨＳｍ）、２．０ ７−１．９７（２ＨＳｍ）、１，７８（ＩＩ（、ｍ）、１．２０（３ｔ（、ｔ　 １Ｊ　７．　Ｉ　Ｈｚ）　、１．１０（３）１　、　ｔ　、　Ｊ　７．２　Ｈｚ ）　、１．０５（R１（。
ｄ　、　Ｊ　６．４　ｔ（ｚ）　、１．００（３８、ｄ　、　Ｊ　６．４　Ｈｚ ）（ｂ）（Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス テル及び（Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス テル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わ りにＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンエチルエステルを用いて実施例３５工８（ｂ）で記載した手順によって （Ａ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５ −Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル及び （Ｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５ −Ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを製 造した。
領域異性体（Ａ）：白色泡状物（クロマトグラフィー処理（ＤＣＭ中５％メタノ ール）後最終工程の収率２％） ｉ、ｒ、（ＣＤＣ１ｊ）２２２０．１７３０．１６００，１２３５．１１５５ａ ｎ−’６ｓ　８．５５　１１Ｈ１ｓｌ、　８．３５＋ＩＨ１ｄ、Ｊ　５．６　Ｈ ｚｌ、７．９４　（２Ｍ、４　Ｊ　８．）Ｈｚｌ、　７．５？　（１ｊＬ　と、 、：　６．２　Ｈｚｌ、　７．Ｏ＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．４３．ｚｌ、　５．４ ２　（：己ｓｌ。
５．０３　ｆｌＦ、、ｄｄ、、７　Ｂ、６．　５．７　Ｈｚ）、４．１１−３． ９１　（４Ｈ，ｒｎｌ、２．５４　＋３Ｈ，ｓｌ。
１−９Ｌ　（２日１ｍｌ＋　１．０７１’ｌＦ、−ｎｌ、１．０５　（３Ｈ１ｔ 、Ｊ　７．１　ｄｚｌ　ｒ　０．９９　（３ｈ、Ｅ、　Ｊ７、Ｌ　Ｈｚｌ、０． ９４　（３Ｈ，ｃｉ、Ｊ　６．４　Ｈｚｌ、０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６ 　Ｈｚｌ　。
領域異性体（Ｂ）：白色泡状物（収率２％）：ｉ、ｒ、（ＣＤＣ１３）２２２０ ．１７３０．１２４５．１１７０ａｎ−’Ｈｚｌ、　０．８７　＋３Ｈ＋ｄ、　 ；　６．５　Ｈｚｌ　。
δＣＣ６９，７２，Ｃ５３，２５，Ｃ５１，００，１４１，６５，１４１，４８ ，１４０，７７、１３９゜９８゜１３８．９２．１２９．６９．１２８．９６． １２５．９６．１０４．５５．６３．３２．６１４７．５８．０２゜４Ｇ、５５ ．３９．０４．２４．６ｇ、　２２．９７．２１．３４．１３．７３．１３．６ Ｊ　１３．５７゜叉施例１ヱ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ］コピリジルメ チルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル（ａ）Ｎ−メチル −Ｎ−４−（ＬＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃコピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−ロイシンエタノール（２ｍｌ）中Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｉ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピリジルメチルフェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル（５００ｍｇ、１．１ミリモル）の攪拌溶液に２Ｍ 水酸化カリウム水１θ液（２，５ｍｌ、５ミリモル）を加えた。この反応混合液 を室温で一晩攪拌した。この混合液をＤＣＭで洗浄し、ｐＨ５，２まで酸性にし 、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を蒸発させて無色の油状物を得た。メタノール で結晶化してＮ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ〕 コピリジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン（１９１ｍｇ、４０％）を 白色結晶性固形物として得た。
ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）３６６０−３１５０．１７２０−１６９５．１６１０．１３ ２５．１１４５印−１ δＨ（ＣＤ３０Ｄ）　８．３６（ＬＨ、Ｓ）、８．２９（ＩＨＳｄ　、　Ｊ　５ ．７　Ｈｚ）　、７．７７（２Ｈ、ｄ　。
Ｊ　８．４　Ｈｚ）　、７．５６（１８、ｄ　、　Ｊ　５．７　Ｈｚ）　、７． ２７（２ＨＳｄ　１Ｊ　８．３　Ｈｚ）　、５．６１（２ＨP Ｓ）、４．５５−４．４９（ＩＨ，ｍ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．５９（３ Ｈ、ｓ）、１．６４−１．４６（３Ｈ，ｍ）、０．８９（３ＨＳｄ　、　Ｊ　６ ．ＯＨｚ）　、０．８８（３Ｈ、ｄ　ＳＪ　５．８　Ｈｚ）（ｂ）Ｎ−メチル− Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃコピリジルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル０℃において乾燥ＤＭＦ　（５ ｍｌ）中Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］コピ リジルメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン（２４０ｍｇ、０．６ミリモル ）の攪拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ドヒドロクロリド（１３９■、０．７ミリモル）、ペンタフルオロフェノール（ ２０５ｍｇ、１．１ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（８０Ｌｔｌ、０．７ ミリモル）を加えた。この混合液を０℃で１．５時間攪拌した。オクタデカノー ル（３００ｍｇ、１．　１ミリモル）を加え、この混合液を室温まで温め、６０ 時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、生じた混合液を水洗（２回）し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して褐色の固形物を得た 。クロマトグラフィー処理（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール）してＮ−メチル −Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾ［４，５−Ｃ〕コピリジルメチルフェニ ルスルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル（１２５■、３３％）を褐色 の油状物として得た。
ｉ、ｒ、（ＣＤＣ１ｘ）２９３０．１７３５．１３４０．１１５０ｃｍ−’δｎ 　９．００　＋ＩＬ　ｂｒ　ｓｌ、８．３３　＋１）！、ｂｒ　ｓｌ、７．７０ 　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　Ｓ、３　Ｈ：ｌ。
７．１０　＋３Ｐ！、　ｍｌ、５．３５　＋２：：、　ｓｌ、４．６３−４．５ ７　（ＩＨ，ｚｌ、　３．８３−３．６６　（２九ｒ＝ｌ。
２．７９　（３Ｈ，ｓ）、２．５５　＋３Ｈ，ｓＬ　Ｃ５８−１，５５＋３）！ 、　ｉｌ、１４１−１．３１　＋２志：Ｔ１１゜１．３０−１．２２　（３０Ｈ ，ｍｌ、　０．９２−０．８２　＋９Ｈ，ｍｌδｃ　１７０８９．１５３　、Ｊ 　Ｏ、ｉ　４１９６．１４１．８６　、Ｉ−４０−１４，１３９−６１，Ｌ　３ ９　、ｔ　４　。
１２８．１２．　１２６．５５．　１０４．６２．　６５．０２．　５７．１２ ．４６．７９．　３Ｌ１１．　３１．８０．２９．７３゜２９．５７．　２９． ４５．　２９．３６．　２９．２３．　２９．０４．　２！！、２３．　２５． ７０．　２４．３５．　２２．ヲ２゜２２．５６，２１．００，１３．９９ 比較例 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃコピリジ ルメチル）ベンズアミド この化合物は本発明の範囲内ではなく、比較例としてここに含められている。
この化合物は欧州特許出願第０２６０６１３号に記載されている。
比較例 （ａ）Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−メチルベンズアミドアルゴン下乾 燥ＴＨＦ　（ｌ　Ｏ０ｍ１）中Ｎ−メチルシクロベキンルアミン（２０ｍｌ、０ ．１５モル）とトリエチルアミン（２２ｍｌ）の水冷攪拌ｒ６暇に塩化ｐ−＋− ルイル（２０ｍｌ、０．１５モル）を徐々に加えた。白色沈澱が生じた。水浴を 取り除き、混合液を室温で２４時間攪拌した。水冷２Ｍ塩酸（１００ｍ１）を加 え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌずつ３回）抽出した。合 わせた有機分を食塩水（１００ｍｌずつ３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗アミドを得、これをヘキサンで結晶化してＮ−シ クロへキシル−Ｎ−メチル−４−メチルベンズアミド（３０，９ｇ、８７％）を 白色結晶性固形物として得た。
ｍ、ｐ、７０−７１℃ ｉ、ｒ、（ヌンヨール）２９２０．１６４０ｃｍ−’δ１１７．２６（２Ｈ，ｄ 　、　Ｊ　８．Ｏｔ（ｚ）　、７．１８（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）　 、４．５０．３．５０（ＩＩ（，２ｂｒ　ｍ）、３．０８−２．６８（３１（Ｓ ｂｒ　ｍ）　、２．３７（３Ｈ、ｓ）、１．９３−０．９３（１０８、ｂｒ　ｍ ）（ｂ）Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−ブロモメチルベンズアミドｐ− トルエンスルホニルクロリドの代わりにＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４− メチルベンズアミド及び溶媒としてテトラクロロメタンを用いて実施例１（ａ） で記載した手順によって粗Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−ブロモメチル ベンズアミド（６７％）を橙色ろう状固形物として得た。
ｉ、ｒ　、（ＣＨ２Ｃｌ）　２９３５．１７２０ｃｍ−’δ１．＋７．４６（２ Ｈ、ｄ　、　Ｊ　８．　Ｉ　Ｈｚ）　、７．３４（２ＨＳｄ　ＳＪ　８．１　） １ｚ）　、４．５１（２８、ｓ）、３７８．３．５０（ＩＨ、２ｂｒ　ｍ）、２ ．９７（３）Ｉ　Ｓｂｒ　ｓ）　、１．８９−０．９８（１０）１　、　ｂｒ　 ｍ）（ｃ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（ＩＨ−イミダゾ［４，５− Ｃ］ピリジルメチル）ベンズアミド アルゴン下乾燥ＴＨＦ　（２００ｍ１）中イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（２ ，６０ｇ、０．０２モル）の攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２２ｍ１）を加えた。微細な白色沈澱が生じた。９０分 後、この混合液を乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１）に１６解したＮ−シクロヘキシル− Ｎ−メチル−４−ブロモメチルベンズアミド（６，２０ｇ、０．０２モル）で処 理した。
この混合液を室温まで温め、−晩攪拌した。メタノール（１ｍｌＬ次に水を加え 、酢酸エチル（１５０ｍｌずつ３回）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機 層を水洗（１００ｍｌずつ２回）し、無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を除去し て粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー処理（フラッシュシリカ：酢 酸エチル９１０％メタノール）し、次いで分別結晶（酢酸エチル／ＤＩＰＥで６ 回）を繰り返して所望の領域異性体Ｎ−シクロへキシル−Ｎ〜メチル−４−（Ｉ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）ベンズアミド（０，３９ｇ、５％ ）をオフホワイト結晶性固形物として得た。
ｍ、ｐ、１２１−１２３℃ Ｃ２□Ｈｚ４Ｎ４０．０．６Ｈ２０に対する分析計算値　Ｃ７０，２１Ｈ７，０ ７Ｎ１５．６０実測値　Ｃ７０，０８Ｈ６，９１Ｎ１５．３７ｉ、ｒ、　（ＫＢ ｒ）３０８０　、２９３ｏ、　１６１５ｃｍ−宜δＮ９．１７（１）１　、　ｓ ）、８．４２（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　５．８　Ｈｚ）　、８．０３（ＩＨ、ｓ）、 ７．３７（２）１　、　ｄ、Ｊ　７．８　Ｈｚ）　、７．２７−７．１９（３Ｈ ，ｍ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、４．５０．３．３７（ＩＨ，２ｂｒ　ｍ）、２ ．９６．２．７６（３Ｈ、２ｂｒ　ｓ）、２．０５−１．０２（ＩＯＨ、ｂｒ　 ｍ）イ　の帰　に　る解 イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン部分を有する典型的な化合物を製造するために用いられる多くの反応から、２ つの領域異性体が単離され、これらの領域異性体は通常、クロマトグラフィー（ シリカゲル：ＤＣＭ中１−１．０％メタノール）で分離した。１Ｇ離する第１の 領域異性体は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル又は３Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル誘導体であり、領域異性体（Ａ）と表されており 、１６離する第２の領域異性体はＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル又はＩ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル誘導体であり、領域異性体（Ｅ ）と表されている。領域化学の帰属は、実施例３５領域異性体（Ｂ）の５００　 ＭＨｚで行ワれた示差ｎ、　Ｏ，ｅ、　ＮＭＲ実験によるものである。ベンジル プロトン（６５、３９ｐｐｍ）の照射は、２−メチルイミダゾピリジンＨ−７二 重線シグナル（９％）とメチルプロトン（２％）及びフェニルメタプロトン（８ ％）に増大した。他の実施例の領域異性体は、　’ＨＮＭＲスペクトルを実施例 ３５領域異性体（Ａ）及び（Ｂ）と比較して帰属させた。
薬里叉施刑土 ヒト血小板血漿膜に対する’Ｈ−ＰＡＦ結合の一般式Ｉの化合物による阻害は、 同位元素標識及びろ過手法によってめた。血小板濃縮物を病院の血液銀行から入 手シタ。これラノ血小板濃縮物（５００−２５００ｍｌ）を５ＯＲＶＡＬＬ　Ｒ Ｃ３Ｂ　遠心機で８０Ｏｒｐｍにおいて１０分間遠心して存在する赤血球細胞を 除去した。
（ＳＯＲＶＡＬＬ　＋：Ｅ商標である。）引き続き上清を５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＣ ３Ｂ　遠心機テ３．　００Ｏｒｐｍにおいて遠心して存在する血小板を沈降させ た。血小板を多く含んだ沈降物を最少量のバッフ７　（１５０ｍＭ　ＮａＣ１， １０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、２ｍＭ　ＥＤＴＡ、ｐＨ７，５）に懸濁させ、Ｆｉｃｏｌ ｌ−Ｐａｑｕｅ勾配、Ｆｉｃｏｌｌ　２ｍｌに対して血小板濃縮物９ｍｌに加層 し、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６０００遠心機で１．９０Ｏｒｐｍにおいて１５分間 遠心した。この工程は残留赤血球細胞及び標品からリンパ球のような他の非特異 的物質を除去する。血漿とＦｉｃｏｌｌの間にバンドを生じる血小板を取り出し 、上記バッファに懸濁させ、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６０００ｉ！心機で３　＋　 ００　Ｏｒｐｍにおいて１０分間遠心した。沈降した血小板をバッフｙ　（１０ ｍＭ　Ｔｒｉｓ　、５ｍＭ　ＭｇＣ１２，２ｍＭＥＤＴＡＳ　Ｉ）Ｈ７，０）に Ｗ！濁させ、液体Ｎ２で瞬間凍結し、血小板を１６解させるために室温で徐々に 解凍した。後者の工程を少なくとも３回繰り返して適切な溶解物とした。溶解し た血小板を５ＯＲＶ＾ＬＬ　ＲＴ６００咋心機で３．００Ｏｒｐｍにおいて１０ 分間遠心し、バッフ７に懸濁させた。血小板活性化因子（ＰＡＦ）レセプターを 加水分解することができるあらゆる細胞質タンパク質を除去するために後者の工 程を繰り返した。調製した血小板膜を一７０℃で貯蔵してもよい。
解凍後、調製膜を５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６００（）ｉ１！心機で３．ＯＯＯｒｐ ｍにおいて１０分間遠心し、アソセイバフフ７に懸濁させた。
アッセイは、所定濃度の選択拮抗剤の一連のＴｒｉｓ緩衝化溶液を調製すること によって行った。これらの１θ液の各々は、’Ｈ−ＰＡＦ　（０，５ｎＭ；比活 性１３２Ｃｉ／ミリモル）を有する１−０−［’Ｈ］オクタデシルー２−アセチ ル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン）、非標識ＰＡＦ　（１０００ｎＭ ）、既知量の試験拮抗剤及び十分量のＴｒｉｓバッファ溶液（１０ｍＭ　Ｔｒｉ ｓ、５ｍＭＭｇＣ１２、ｐＨ７，０，０，２５％ＢＳＡ）を含めて最終容量１ｍ ｌにした。０℃において上記溶液の各々に単離膜画分１００μｇを加えてインキ ュベーションを開始した。１つ（ＣＩ）は拮抗剤を除いて上記成分の全てを含み 、もう１つ（Ｃ２）はＣＩと１０００倍過剰量の非標１１ＰＡＦを含む２つの対 照試料も調製し、試験試料と同時にインキュベートした。１時間インキュベーシ ョンの後、結合ＰＡＦから非結合ＰＡＦを分離するために減圧ＴＷ）ＩＡＴＭＡ Ｎ　ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで急速にろ過した。（ＷＨ＾ＴＭＡＮは商標 である。）各場合の残留物を冷却（４°Ｃ）ＴｒｉｓバッファｌＧ液５ｍｌで４ 回急速に洗浄した。各洗浄残留物をサンプリングマニホルドで真空乾燥し、０Ｐ ＴＩＰ）ＩＡＳＥ　ＭＰシンチレーション液２０ｍ１を含むバイアルに入れ、液 体シンチレーションカウンターで放射能を計数した。（ＯＰＴＩＰＩ（ＡＳＥは 商標である。）試験試料の拮抗剤との全結合のカウントを”ＴＥＡ’　：対照試 料ＣＩの全結合のカウントを“ＴＢ”及び対照試料Ｃ２の非特異的結合のカウン トを“ＮＳＢ”と定義して、各試験拮抗剤の阻害％を次の等式によってめること ができる： 阻害％＝　［（ＴＢ−ＴＢＡ）／ＳＢ］　ｘ１００式中特異的結合５Ｂ＝ＴＢ− ＮＳＢ 表１は、本発明の化合物の具体例に対する’Ｈ−ＰＡＦレセプター結合の本アッ セイからの阻害結果を示す。比較例（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（ ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジルメチル）ベンズアミド）の結果も表１ に示される。この化合物（欧州特許出願第０２６０６１３号に記載されているＰ ＡＦ拮抗剤）は、本発明の範囲内ではない。
！！１　：　’Ｈ−ＰＡＦレセプター結合の阻害結果果里慕施伍又 一般式■の化合物の活性はまた、ラットにおけるＰＡＦの注入に起因する低血圧 を逆転させる能力によって試験管内において示される。雄のＳｐｒλｇｕｅ−Ｄ ａｗｌｅｙラット（３００−３５０ｇ）をナトリウムベンドパルビトン２２．５ ［／ｋｇ及びチオベンタール６２．５ｍｇ／ｋｇの混合液で麻酔した。頚の中央 を切開することにより気管にカニユーレを挿入し、動物に自発的に呼吸させた。
血圧を測定するために頚動脈にカニユーレを挿入し、このシグナルを用いて心搏 数を測定する速度計とした。両頭静脈にカニユーレを挿入し、一方にＰＡＦを注 入し、もう一方に試験化合物をポラス投与した。
ＰＡＦ、１００ｎｇ／ｋｇ／分を平均血圧５０ｏ＋Ｈｇの持続した降下が得られ るまで静脈内に注入した。試験化合物をポラスとして静脈内投与し、ＰＡＦによ る低血圧の投与量依存逆転を生じた。この逆転のピークを測定し、血圧降下ＰＡ Ｆ応答を５０％逆転させる投与量（Ｅ　Ｄ、。）を直線にあてはめて計算し、結 果を表２に示す。比較例（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（ＩＨ−イミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジルメチル）ベンズアミド）の結果も！１１に示される 。この化合物（欧州特許出願第０２６０６１３号に記載されているＰＡＦ拮抗剤 ）は、本発明の範囲内ではない。
薬瑠叉施伝主 ラットをナトリウムベンドパルビトン２２．５■／ｋｇ及びチオベンタール６２ ．５■／ｋｇの混合液で麻酔した。動物を自発的に呼吸させ、空気に酸素を多く 含ませ、血圧及び心搏数の測定のために頚動脈にカニユーレを挿入した。Ｅ。
Ｃｏ１１アセトン末血清型Ｎｏ、　０１１１　：Ｂ４（ｘンドトキシン）　１０ ０ｍｇ／ｋｇを頚静脈により投与し、これが約５０ａｎＨＨの低血圧を生じ、２ 時間まで維持した。試験化合物をもう１つの頚静脈によりポラスとして静脈内投 与した。
エンドトキシンによる低血圧の５０％逆転を生じる投与量（ＥＤ、、）を１動物 につきｌ化合物当たりｌ投与量を与える範囲投与量から計算した平均応答のｖ１ 線にあてはめて計算した。結果を表３に示す。
還里叉施伍土 ＰＡＦによる気管支狭窄の阻害をＫｏｏｚｅｔｔ−ＲＯｓｓｌｅｒ手法（Ｋｏｎ ｚｅｔｔ　ｋＤｈびＲ（ｌｓｓｌｅｒＲＳＮａｕｎｙｍ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ、 ＾ｒｃｈ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏ１．Ｐｈａｒｍａｋｏ１．．１９４０．１９７． ７１）の変法を用いて麻酔した人工呼吸モルモット（４５０−５００ｇ）におい て測定した。
雄のＤｕｎｋｉｏ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットをウレタン１．　６ｇ／ｋｇで麻 酔した。頚の中央を切開することにより気管にカニユーレを挿入し、動物に一定 の呼吸量５〜１５ｍ１を通気して１分光たり４０の数の気管膨張圧１５ｎｎＨｇ を得た。血圧及び心搏数の測定のために頚動脈にカニユーレを挿入し、両頭静脈 にカニユーレを挿入し、一方はＰＡＦを注入し、もう一方は試験化合物を投与し た。０．２５％ウシ血清アルブミンを含む食塩水中Ｐ　Ａ　Ｆ　４０　ｎｇ／ｋ ｇ／分を注入すると気管膨張圧が１００％上昇され、気管支収縮作用をめた。試 験化合物を経口投与（１０［Ｏｇ／ｋｇ）　して１時間後、動物の意識がある間 にＰＡＦの注入を開始した。ＰＡＦによる気管支狭窄の阻害％（ＥＤｓ。）をめ 、結果を表４に示す。
ｉ！４：モルモットにおけるＰＡＦによる気管支狭窄の阻害結果

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中： Ａ１は＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は＝ＣＲ１−であり；Ａ２は−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は− ＣＲ２＝であり；但しＡ１及びＡ２の一方が窒素原子である場合、Ａ１及びＡ２ のもう一方は窒素原子以外であり； Ｒは水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン又は−Ｏ Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し； Ｒ１及びＲ２の各々は独立して水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アル ケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ−、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル 、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＭｅ又は−ＮＯ２を表すか又はＲ１及びＲ２はそれらが 結合している炭素原子と−緒に縮合フェニル環を形成し；Ｒ３は水素、−Ｃ１− Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−ＯＣ１− Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ１−Ｃ ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＦ３、−（ Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４−Ｃ８シ クロアルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃａシクロアルキル、−（Ｃ １−Ｃ６アルキル）Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル又はチオフェニルを表し； Ｒ４は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６ア ルキニル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１− Ｃ６アルキル）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ１−Ｃ６ アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル又はチオフェニルを表し；Ｒ５は 水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニ ル、−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＯＣ１− Ｃ６アルキル）フェニル、−（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ１ −Ｃ６アルキル）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＣ１−Ｃ ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル又は基−Ｄ、ここでＤは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、式中ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８及びＲ９の各々は独立して水素、− Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ ゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ ＯＮＨＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨＯ、 −ＣＨ１０Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、 −ＳＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又は−ＮＨ ＣＯＭｅである、を表し； Ｒ６及びＲ７の各々は独立して水素、ハロゲン、場合によっては１個以上のハロ ゲン原子で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２ −Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＣ１−Ｃ５アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ１ −Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ １−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−（Ｃ１−Ｃ５アル キル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ４−Ｃ８シクロ アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ１ −Ｃ６アルキル）ＯＣ４−Ｃ８シクロアルケニル、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）Ｓ Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＣ４−Ｃ８シクロアル ケニル、天然アミノ酸の側鎖、上で定義した基−Ｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル ）ＯＤ基、ここでＤは上で定義した通りである、を表すか；又はＲ６はＲ５とそ れらが結合している原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を形成するか； 又はＲ６及びＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−Ｃ８シクロア ルキル環を形成し、 Ｂはａ）−ＺＲ１０基、ここでＺは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ ＝Ｓ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−であり、Ｒ１０は場合によっては１個以上のハロ ゲン原子で置換された−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、− Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、− （Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、− Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、ピリジル、上で定義した基−Ｄ又は−（Ｃ１−Ｃ ６アルキル）ＯＤ基、ここでＤは上で定義した通りである、である；ｂ）−ＣＯ ＮＲ１１Ｒ１２基、ここでＲ１１及びＲ１２の各々は独立して水素、場合によっ ては１個以上のハロゲン原子で置換された−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−Ｃ２−Ｃ １５アルケニル、−Ｃ２−１５アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８ロアルキル、−Ｃ４− Ｃ８シクロアルケニル、ピリジル、上で定表した基−Ｄであるか又はＲ１１及び Ｒ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を 形成する、を表す； を有する化合物又はその薬学的又は獣医学的に許容しうる酸付加塩又は水和物。 ２．Ｒがハロゲン原子又は水素原子を表す請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１がハロゲン原子又は水素原子を表す請求項１又は請求項２記載の化合物 。 ４．Ｒ２がハロゲン原子又は水素原子を表す請求項１〜３記載のいずれかの化合 物。 ５．Ｒ３が水素原子又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜４記載のいず れかの化合物。 ６．Ｒ４が水素原子を表す請求項１〜５記載のいずれかの化合物。 ７．Ｒ５が水素原子、−Ｃ１−Ｃ６ルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｃ ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−（Ｃ１−Ｃ６ア ルキル）ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜６記載のいずれかの化合 物。 ８．Ｒ６が水素原子、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、− （Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル基、天然アミノ酸の側鎖、基−Ｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６ア ルキル）ＯＤ基を表すか又はＲ５及びＲ６とそれらが結合している原子が５〜８ 員環の窒素含有複素環を形成する請求項１〜７記載のいずれかの化合物。 ９．Ｒ７が水素原子、−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか又はＲ６とそれらが結合 している炭素原子と一緒にＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する請求項１〜８ 記載のいずれかの化合物。 １０．Ｒ６が天然アミノ酸の側鎖を表す場合、Ｒ６とＲ７が結合している炭素原 子の立体化学が天然アミノ酸と同じである請求項１〜９記載のいずれかの化合物 。 １１．ｎがｏ又は１の整数を表す請求項１〜１０記載のいずれかの化合物。 １２．Ｒ８が水素原子又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項１〜１１記載の いずれかの化合物。 １３．Ｒ９が水素原子を表す請求項１〜１２記載のいずれかの化合物。 １４．Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を表す請求項１〜１３記載 のいずれかの化合物。 １５．Ｒ１０が−Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、−Ｃ２−Ｃ１５アルケニル基、−（ Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ１−Ｃ５アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、基Ｄ又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキ ル）ＯＤ基を表す請求項１〜１４記載のいずれかの化合物。 １６．Ｒ１１が−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はピリジル基を表す請求項１〜工５記 載のいずれかの化合物。 １７．Ｒ１２が水素原子を表すか又はＲ１１とそれらが結合している窒素原子と 一緒に５〜８員環の窒素含有複素環を形成する請求項１〜１６記載のいずれかの 化合物。 １８．Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニルグリシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− ２、２−ジメチルグリシンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカルボン 酸メチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−２−フェニルグリシンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ −２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチ ルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−イソロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホエル− Ｄ−ロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ノルロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステ ル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベ ンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンメチルエステル 、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンイソプロピルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチ ルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンメチルアミド、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−フェニルアラニン２−ピリジルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズ イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンモルホリノア ミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシンピロリジノアミド、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−プロリニルメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−プロリニルベンジルエステル、 Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンメチルエステル、 Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエ ステル、Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ［ ４、５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ ルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−イ ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ −セリンメチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４・ 、−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエス テル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ エニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２− メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンフリルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンアリルエステル、Ｎ−４−（３ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ 、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエ ステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２− メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンｎ−ブチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１−メチルプロピルエステ ル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシン１−メチルプロピルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシンベンジルエステル、Ｎ−４−（１Ｂ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、Ｎ− ４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシン２−エトキシエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン ２−エトキシエチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチル エステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチルエステル、Ｎ−４− （３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン１−メチル−２−メトキシエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシン１−メチル−２−メトキシエチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン ２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン２− （２−エトキシエトキシ）エチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシ ンエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、Ｎ− ４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエ ステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダゾリルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ チル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチル−５−フルオロベンズイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（ １Ｈ−２−メチル−６−フルオロベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルベンズイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルベンタン 、Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルベンタン、Ｎ−４−（１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−２− ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエス テル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ −４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メ チルベンズイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス テル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１ Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステ ル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、Ｎ−メチル −Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ −２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −ロイシンｎ−ブチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジ ルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、Ｎ−ア リル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−アリル−Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾ ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエス テル、Ｎ−アリル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−アリル−Ｎ −４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メ チルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ア リルグリシンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシ ンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ〔４、５ −ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、Ｎ −メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メ チルイミダゾ〔４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ンモルホリノアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、 ５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンモルホリノアミド 、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（３ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチル エステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピ リジルメチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−７ミノ−４−メチルベンタ ン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル メチル）フェニルスルホニル−２−ケト−３−アミノ−４−メチルペンタン、Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、 ５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−ｔ−プトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ 、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル 、 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５ −ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ −エトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ− メトキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メ トキシカルボニルメチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチ ル−Ｎ−３−クロロ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ− ３−クロロ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１ Ｈ−２−エチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ペンチル イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル、Ｎ−アセチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５− ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ− エトキシカルボニル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリ ジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−エトキシ カルボニル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ〔４、５−ｃ］ピリジルメチ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル又はそのような化合物の塩。 １９．特に血小板活性化因子によって仲介された疾患又は症状の治療においてヒ ト又は動物薬としての用途のための請求項１〜１８記載のいずれかの化合物。 ２０．血小板活性化因子によって仲介された疾患又は症状の治療又は予防用薬剤 の製造における請求項１〜１８記載のいずれかの化合物の用途。 ２１．請求項１〜１８記載のいずれかの化合物及び薬学的及び／又は獣医学的に 許容しうる担体を含む医薬又は動物用組成物。 ２２．（ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は 一般式Ｉで定義した通りである、で表されるイミダゾール誘導体を適切な塩基（ 例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル ）アミド又は水酸化カリウム）、次いで一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び Ｂは一般式Ｉで定義した通りであり、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスル ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフル木口メタンスルホニ ルオキシである、を有する化合物で処理するか又は ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ 、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有する置換ジア ミノ化合物を一般式ＶＲ３ＣＯ２ＨＶ 式中Ｒ３は一般式Ｉで定義した通りである、を有するカルボン酸又はその適切な 誘導体で処理し、 （ｃ）場合によっては工程（ａ）又は（ｂ）後、１工程又は複数の工程で、一般 式Ｉの化合物を一般式Ｉのもう１つの化合物に変換することを含む請求項１記載 の一般式Ｉの化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ式中Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び Ｂは一般式Ｉで定義した通りであり、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスル ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニ ルオキシである、を有する化合物。 ２４．一般式１Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ 、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有する置換ジア ミノ化合物。 ２５．一般式ＸＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ式中Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有する置換 １、２−ニトロアミンを例えば水素及びパラジウム又は白金のような触媒の存在 下で還元することを含む請求項２７記載の一般式１Ｖの化合物の製造方法。 ２６．一般式ＸＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ式中Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＢは一般式Ｉで定義した通りである、を有する置 換１，２−ニトロアミン。
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