JPS63216866A - ６−アザプロスタサイクリン類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は６−アザプロスタサイクリン類似化合物に関し
、詳しくはプロスタグランジン特有の生理活性を有する
安定な６−アザプロスタサイクリン類似化合物に関する
。

［従来の技術、発明が解決しようとする問題点］近年、
平均寿命が延び人口の老令化に伴い、脳梗塞や心筋梗塞
等の成人病が増加しつつある。しかし、これらの疾患に
対する優れた治療薬は少なく、新規な医薬品の開発が望
まれている。特に、プロスタグランジン類は強力な生理
活性を有しているが、生体内で速やかに代謝されるため
、生体内で安定な化合物が強く望まれている。

しかし、これまでに報告されている化合物は、合成法が
複雑であって実用性に欠けたり、十分な薬効が認められ
ない等の問題があった。

［問題点を解決するための手段］ 本発明の目的は、このような問題点を解消した、プロス
タグランジン様の生理活性を有する新規物質を提供する
ことである。

すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる６
−アザプロスタサイクリン類似化合物に関する。

Ｘ−Ｚ−ＣＯＯＲ’ （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、アルカリ金属ま
たはポリヒドロキシアミン塩を示し、Ｒ２は低級アルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ３は水素また
は低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素または低級アルキ
ル基を示し、Ｘは基ンスーまたはシス−ビニレン基を示
し、２は炭素数１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖またはオ
ル°トー、メタ−もしくはバラー置換フェニル基を示す
、） 上記式（Ｉ）の化合物にはすべての立体異性体も包含さ
れる。また、本発明において用いる語句の定義は以下の
通りである。

「低級アルキル」、「アルキル」には直鎖および分枝鎖
基の両者が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−
ジメチルペンチル、オクチル、　２，２．４−　トリメ
チルペンチル、ノニル。

デシル、ウンデシル、ドデシルなどやこれらの各種分枝
鎖異性体等、さらにはこれらの基のハロ置換体（Ｆ、Ｃ
ｊ、Ｂｒまたはりが挙げられる。

「シクロアルキル」には炭素数３〜１２個、好ましくは
３〜８個の飽和環式炭化水素基が包含され、たとえばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロデ
シル、シクロドデシルが挙げられ、これらは１または２
個の低級アルキル基、１または２個の低級アルコキシ基
、１または２個のヒドロキシ基、１または２個のアルキ
ルアミノ基、１または２個のアルカノイルアミノ基、１
または２個のアリールカルボニルアミノ基、１または２
個のアミノ基、１または２個のハロゲンのいずれかで置
換されていてもよい。

「アリール」とは環部に６〜ｌＯ個の炭素を有するモノ
−またはジー環式芳香族基を指称し、たとえばフェニル
、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル（置換基
として１または２個の低級アルキル、低級アルコキシ基
など）が挙げられる。

「アラルキル」とは上述の低級アルキル基にベンジルな
どのアリール置換基を有するものを指称する。

「低級アルコキシ」、「アルコキシ」とは上述の低級ア
ルキル、アルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結合
したものを指称する。

前記した式（１）で表わされる本発明の６−アザプロス
タサイクリン類似化合物は、Ｎ−ベンジル−３−アザビ
シクロ−［３，３，０］　−オクタン−８−オンを出発
原料として製造することができる。この出発原料は下記
の式（１） ＣＨ２Ｐｈ ■ （式中Ｐｈはフェニル基を示す。以下同じ。）で表わさ
れ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチル
シリルメチルアミドより公知の１．３−環状付加反応に
よって得ることができる（Ｎ、Ｉｍａｉ。

Ｋ、Ａｃｈｉｗａら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　
ｌ　、　、　３３　、２７６２〜２７６Ｂ（１９８５）
参照）。

上記式（１）の化合物を出発原料とする製造法の１例を
以下に示す。

、本発明の６−アザプロスタサイクリン類似化合物の具
体例を以下に示す。

Ｎ−（ｏ、ｍまたはｐ）−カルボキシベンゾイル−６−
アザ−９−メタノ−プロスタサイクリンＮ−（ｏ、ｍま
たはｐ）−カルボキシベンジル−６−アザ−９−メタノ
−プロスタサイクリンΔ１３．１４−　トランス−Ｎ−
（ｏ、ｍまたはｐ）−カルボキシベンゾイル−６−アザ
−９−メタノ−プロスタサイクリン ２−メチル−８−［Ｎ−（ｍ−カルボキシベンゾイル）
−７−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３，３，Ｏｌオ
クタン］γ−プロペノールＮ−ｍ−カルボキシベンゾイ
ル−６−アザ−９−メタノ−１６−メチル−プロスタサ
イクリンＮ−ｍ−カルボキシベンゾイル−６−アザ−９
−メタノ−ｔａ、ｔａ−エチレン−プロスタサイクリン １７−メチル−Ｎ−ｍ−カルボキシベンゾイル−６−ア
ザ−９−メタノ−プロスタサイクリンＮ−（ｏ、ｍまた
はｐ）−カルボキシベンゼンスルホニル−６−アザ−９
−メタノ−プロスタサイクリン ５．６−ジアザ−９−メタノ−プロスタサイクリン 本発明の６−アザプロスタサイクリン類似化合物はプロ
スタグランジン特有の生理活性、たとえば血圧降下作用
、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制、抗胃潰瘍作用、
子宮筋収縮を刺激する作用等を有し、高血圧の治療、末
梢循環障害の治療。

脳血栓症および心筋梗塞の治療と予防、胃潰瘍の治療、
妊娠哺乳動物の堕胎および分娩話発等に有効である。

上記のような疾病の治療や予防に用いる本発明の新規化
合物の投与量は、哺乳動物、たとえばヒト、ネコ、イヌ
などに対して約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量、特に好ましくは約
２〜２６ｍｇ／ｋｇ体重の養生量を１日当り１回または
２〜４回に分けて経口的または非経口的に与えることが
適当である。

本発明の新規化合物、６−アザプロスタサイクリン類似
化合物は単独もしくは２種以上を組合せて用いることが
でき、その剤形についても制限はなく、たとえば単位投
与剤形当り約５〜５００ｍｇ含有させた錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液のような組成物に製剤化して用い
ることができる。

なお、製剤化に際しては担体、賦形剤、結合剤。

保存剤、安定剤、香味剤等の補助的成分を適宜選択して
用いることができる。

［実施例］ 次に、本発明を実施例により詳しく説明する。

実施例１ 前記した化合物（１）　Ｓ出発原料とし、化合物ＩＱａ
または１（ｌｂを経て目的とする化合物ｌを製造する合
成ルートに基いて、各工程を詳述する。

監ｉ立旦ＬＡｌｌ 化合物（１）　（０，１２５ｇ　）のエタノール溶液（
５ｍりにｐ−トルエンスルホニルヒドラシト（ｏ、ｔａ
ａｇ）を加え、トリフルオロ酢酸を３滴滴下し、１００
〜１１０℃で２時間速流した。冷却後、溶媒をとばして
化合物（２）の粗精製物（ｏ、３８３ｇ）を得た。

監１立旦と旦１】 化合物（２）　　（５，０３７ｇ　）に１．２〜１．５
Ｎのジエチレングリコールのアルコキサイド（３０ｍＪ
）とへキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰ＾）　（２，
２ｎ＋ｊ）を加え、１００〜１１０℃で６時間速流した
。冷却後、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下で留去し、残部をアルミナカラムにかけ、ヘキサン：
酢酸エチル−４＝ｌで展開して精製し、油状の化合物（
３）　　（１，ｏａｓｇ　）を得た。

監ｉ隻２旦１１ ｐ−ホルムアルデヒド（０，２７４ｇ　）、　１．２ジ
クロロエタン（ＥＤＣ）　（８ｍｊ）　、　　酢酸（４
，０８ｍＲ）と濃硫酸（０，４５５ａｊ）の混合液を密
封系にて７０℃で２０分攪拌した。その後、常温にもど
し、化合物（３）（０，６８０ｇ）とジオキサン（１滴
）のＥＤＣ溶液（２ｍｊ）を加え、密封系にて７０℃で
４８時間反応した。その後、１０℃に冷却し、酢酸ナト
リウム水溶液（０，７０１ｇ　／　７　ｎ＋１）を加え
ＥＤＣで抽出し、１０％Ｎ　ａ　ｆｌ　ＣＯｓ溶液、水
で洗浄した後、無水硫酸マグネジ■ つで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して残部をアルミナ
カラムにかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で展開し
て精製し、白色結晶の化合物（４）（０，０６４３ｇ　
）を得た。

監九立旦り旦１１ 化合物（４）　（０，２４０ｇ　）にエタノール溶液（
１０ｍｊ’）、　　５％Ｐｄ−Ｃ（パラジウムチｗ　’
：１−　／ｌ／　）（ｏ、ｘ２ｏｇ）を加え、５０℃、
常圧にて接触還元を１８時間行った。反応終了後、濾過
し、減圧濃縮を行い油状の化合物（５）　　（０，１６
２ｇ）を得た。

化合物（６）の製゛ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（２ｍｌ）の溶液に、
化合物（５）　　（０，９０５ｇ　）を溶かし、メタ−
メトキシカルボニルベンゾイルクロリド　（１，３４ｇ
）を塩水冷下に加え、その後、トリエチルアミン（０，
４５５ｍＡり　、　４−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）　（０，４５８ｇ　）を加えた。しば
らくそのままの状態で攪拌した後、室温にて１８時間攪
拌した。溶媒を減圧下留去し、ジクロロメタンで抽出し
て抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、不飽和食塩水
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残部をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
１：４）で精製して化合物（６）　　（ｔ、３ｔ２ｇ）
を得た。

監１敷豆り旦ｌ立 化合物（６）　　（０，１７０ｇ）に３Ｎ塩酸−メタノ
ール溶液（２０ｎ１）を加え、窒素置換下室温にて２時
間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残部をシリカゲル
クロマトグラフィー（展間溶媒：クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製し、ジアルコール体（７）　　
（０，０９９ｇ　）を得た。

化合物（８）の“ 無水ジメチルスルホキシド（０，４７ｍＲ）に化合物（
７）を溶かし、水冷下ピリジン（０，０２５ｆｆｌｉ’
）　、　　）−リフルオロ酢酸（０，０１２ｍ１りを含
むヘンイン（２ｎ＋Ｊ）を滴下した。さらに、２０分後
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＧＣ）
　　（０，１７８ｇ）を滴下し、３０分間同温度で攪拌
し、その後室温で２４時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロロメタンで抽出し、抽出液にシュウ酸（０，１１７ｇ
）を含むメタノール（０゜８ｍＢ　）を加え、ガスの発
生が止まった後、水を加えて分離した。有機層を５％炭
酸ナトリウム溶液、１％塩酸溶液および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、化合物（８）　　（０，０８７ｇ　）を得た
。

主立立］Ｌ旦１１ 水素化ナトリウム（６０％油性、　２２．５ｍｇ）をア
ルゴン置換下２回へキサンで洗浄した後、無水ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）　（２ｍＲ）　　を加え、さらにジ
メチル２−オキソヘプチルホスホネート（１２２ｍｇ）
を含む無水ジメトキシエタン（１ｍｊりを滴下し、ジメ
チル２−オキソヘプチルホスホネートのナトリウム塩を
作った。その混合液を３０分間攪拌し、無水ジメトキシ
エタン（１ｍｉ’）に溶かした化合物（８）（９ｏｍｇ
）を滴下した。室温で２時間攪拌し、混合液を冷やし、
水（２０ｍｊ））を加えジクロロメタンで抽出し、抽出
液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノールｍｌ
Ｑ：１）で精製し、化合物（９）　（５７ａｇ）を得た
。

監１嵐旦且旦ｌ】 塩化鉛（０，３１３ｇ）のジメトキシエタン（４，１ｍ
ｌり溶液に水素化はう素ナトリウム（０，２０９ｇ　）
を加え、０〜５℃で２４時間攪拌した。窒素置換下、炉
通して約０．５Ｍの水素化はう素亜鉛溶液を作った。無
水ジメトキシエタン（ＤＭＥ）　（０，１ｍＮ）に溶か
した化合物（９）　　（０，０５７ｇ）にこの水素化は
う素亜鉛溶液（０，４２ｍＪｌ）を氷冷下漬下し、その
後室温で２時間攪拌した。反応終了後、再び水冷下飽和
酒石酸水素ナトリウム溶液をガスが出なくなるまで滴下
し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、プレパラティブシリカゲルプレート（展
開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離
、精製して化合物（１０ａ）（０，０２０ｇ）および（
１０ｂ）　　（０，０１３ｇ）を得た。

化合物　（！ａ）の製′ 化合物１０ａ　（０，０２０ｇ　）を１０％水酸化ナト
リウム溶液（ｏ　、　８ｍ１））とメタノール（１ｍｔ
））溶液に溶かし、２時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロロメタンで抽出し、抽出液を１０％塩酸溶液酸性下で
洗浄し、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してプレパラティブシ
リカゲルプレート（展開溶媒：クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で分離、精製して６−アザプロスタサイ
クリンである化合物１ａ（ｏ、ｏｏｙｇ）を得た。

実施例２ 実施例１で得られた化合物１０ｂを化合物１０ａと同様
に処理して化合物１　ｂ　（０，００７ｇ　）を得た。

実施例３ テトラヒドロフラン（２ｍｊ）溶液に前記の化合物（５
）　（０，９ｇ　）を溶かし、メタ−メトキシカルボニ
ルベンゼンスルホニルクロリド（１，８ｇ）を塩水槽下
に加え、以下実施例１の化合物（６）　、　（７）　、
　（８）　。

（９）および（ｌＯ）の製造に準じて処理してＮ−ｍ−
カルボキシベンゼンスルホニル−６−アザ−９−メタノ
−プロスタサイクリンＩ　Ｃ（０，００２ｇ　）を得た
。

Ｈ （Ｉｃ） 実施例４ テトラヒドロフラン（２＋ａＪ）溶液に前記の化合物（
５）（０，９ｇ）を溶かし、メタ−メトキシカルボニル
ベンジルクロリド（１，８ｇ）を塩水槽下に加え、以下
実施例１の化合物（６）　、　（７）　、　（８）　、
　（９）および（ｌＯ）の製造に準じて処理してＮ−ｍ
−カルボキシベンジル−６−アザ−９−メタノ−プロス
タサイクリンＩ　ｄ　（０，００４ｇ）を得た。

Ｈ （Ｉｄ） 実施例５ 実施例１で得た６−アザプロスタサイクリンの薬理活性
についての測定結果を示す。

ＡＤＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９．
３Ｃａｌ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０．２ＰＡＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７．０＾ＤＰ：アデノシンニリン酸 Ｃｏｊ　：コラーゲン ＰＡＦ　：血小板活性化因子 腎動脈　　　　　３．２Ｘ　１０−’Ｍ大腿動脈　　　
　　　　４．ＯＸ　１０−’Ｍ［発明の効果］ 本発明の６−アザプロスタサイクリン類似化合物は血小
板凝集抑制作用および血管弛緩作用を有しており、した
がって狭心症、心筋梗塞、血栓症、動脈硬化症等の血小
板凝集に起因する疾患の治療および予防に有用であり、
また末梢循環障害や高血圧の治療および予防にも有用で
ある。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（ I ）で表わされる６−アザプロ
   スタサイクリン類似化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、低級アルキル基、アルカリ金属
   またはポリヒドロキシアミン塩を示し、Ｒ＾２は低級ア
   ルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル
   基またはシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基を示し、Ｒ＾４は水素または低
   級アルキル基を示し、Ｘは基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ
   −または−ＣＨ＿２−を示し、Ｙはトランス−またはシ
   ス−ビニレン基を示し、Ｚは炭素数１〜４個の直鎖もし
   くは分枝鎖またはオルト−、メタ−もしくはパラ−置換
   フェニル基を示す。）
2. （２）Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２がペンチル基、Ｒ＾３が水
   素、Ｒ＾４が水素、Ｘが基−Ｃ＝Ｏ、Ｙがトランス−ま
   たはシス−ビニレン基、Ｚがメタ−置換フェニル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の６−アザプロスタサイク
   リン類似化合物。
3. （３）Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２がペンチル基、Ｒ＾３が水
   素、Ｒ＾４が水素、Ｘが基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、Ｙがトランス−またはシス−ビニレン基、Ｚが
   メタ−置換フェニル基である特許請求の範囲第１項記載
   の６−アザプロスタサイクリン類似化合物。
4. （４）Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２がペンチル基、Ｒ＾３が水
   素、Ｒ＾４が水素、Ｘが基−ＣＨ＿２−、Ｙがトランス
   −またはシス−ビニレン基、Ｚがメタ置換フェニル基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の６−アザプロスタサイ
   クリン類似化合物。