JPH05504146A - シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤本発明は、高血圧および心不全を含ｔ ｎ々な冠血管疾患の治療に有用な降圧剤である一連のシクロアルキル置換グルタ ルアミド誘導体に関する。

本出願人ヨーロッパ特許出願第２７４２３４号明細書によれば、亜鉛依存性中性 エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１（アトリオベブチダーゼ）の阻 害剤であり、これにより心房ナトリウム排泄増加因子の生物学的作用を強化する ことができ、特に様々な冠血管灰色の治療において価値のあるナトリウム排泄増 加剤、降圧剤および利尿剤である特定のシクロアルキル置換グルタルアミド誘導 体が記載されている。本出願人のヨーロッパ特許出願第８９３０８７４０．３号 には、酵素Ｅ、Ｃ，３，４，２４，１１の阻害剤である化合物と、さらにこれら が血圧の調節に関係する別の酵素であるアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）を 阻害することができることを記載している。したがって、この化合物は血圧調節 に関連する二つの鍵となる酵素を■害することによる二重の薬理学的作用を有し 、これにより特に様々な形の高血圧および関連する冠血管灰色たとえばうつ血性 心不全および緑内障の治療に特に任用である。

本発明によれば、次式： （式中、 Ａは飽和またはモノ不飽和の５または６員炭素環式環を完成し；Ｙは直鎖または 枝分れ鎖の炭素原子数１〜９のアルキレン基であり；Ｒ’はＨまたは（Ｃ，〜Ｃ ４〕アルキル基であり；ＲおよびＲ′は各々独立して、Ｒ２（Ｃ，〜Ｃ，）アル キル基、（Ｃ，〜Ｃ，）シクロアルキル基、ヘンシル基または他の生物学的に不 安定なエステルを形成する基であり； Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキン、ヒドロキシ（Ｃ，〜Ｃ６）ア ルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル−３（０）　、、−２（Ｃ，〜Ｃ，）アルコ キシ（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル−３（０）、−（Ｃ， 〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキン（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルオキ ソ、Ｎ３、（Ｒ５）、Ｎ、（Ｒ５ｈＮ−（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキン、（Ｒ’）！ Ｎ−（ｃｚ〜Ｃ３）アルケニルオキソ、ヘテロサイクリルー２−、ヘテロサイク リル（０１〜Ｃ４）アルキル−２−、アリール−Ｚ−またはアリール（Ｃ，〜Ｃ ，）アルキル−Ｚであり、その際Ｚは０、Ｓ（○）７またはＮＲ’であり、Ｒ６ はＲ２（Ｃ。

〜Ｃ，）アルキルまたはアリール（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基であり：またはＲ２ は式Ｒ７Ｒ”　ＣＨ−で表わされる基であり、その場合Ｙはまた直接結合を表わ してもよく、そしてＲ７は（Ｒ’ｈＮ　（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ， ｌｌアルコキシ（ＣＺ〜Ｃ４）アルキルアミノメチル、ヘテロサイクリル（Ｃ， −Ｃ，）アルキルまたはアリール基であり、そしてＲ′は（Ｃ１”Ｃｂ　）アル コキシ、（Ｃ，〜Ｃ，）アフレコキシ（ＣＺ〜Ｃ，）アルコキン、ヒドロキシ（ ＣＺ〜ｃｈ＞アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキル基であり：ま たはＲｔは弐Ｒ’　Ｃｏ−で表わされる基であり、その際Ｒｑは１−ピペリジン または１−ピペラジン基であり、このいずれも場合により０Ｈ１＝Ｏ１（ＣＩ　 −Ｃ，）アルキルまたはＮ（ＲＳ）！で１換されてもよく；またはＲ２は式ＲＩ ＯＣＯＮＲ’−で表わされる基であり、その際Ｒ６は前記定義のものであり、そ してＲ１１＋は（Ｒ’）、Ｎ、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ（Ｃｚ〜Ｃ，）アルキ ル、Ｒ”Ｒ”ＣＨ−または置換フェニル基であって置換基が（Ｒ５）２　Ｎ−（ Ｃ，〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル−８（０）ｌｌ−または（Ｃ。

〜Ｃ，）アルキル−３（０）　、、−（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基であるものであ り。

Ｒコは、次式： （式中、Ｒ１３はＨ、ハロゲン原子、４−０Ｈ１４−（Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ） 、４−（Ｃ，〜Ｃ，シクロアルコキン）、４−（Ｃｔ〜Ｃ，アルケニルオキソ） 、４−（（Ｃ，〜Ｃｈアルコキン）カルボニルオキシ〕、４−Ｃ（Ｃ３〜Ｃ７シ クロアルコキシ）カルポニルオキシ〕または３−（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）ＳＯ□ ＮＨ−であり、Ｒ１’はＨ，（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキン、（Ｃ，〜Ｃ，）アルコ キン、（Ｃ。

〜Ｃ６）アノカッイルまたはハロゲン原子を表わす）で表わされる基であり；ま たは Ｒ１は次式： で表わされる基であり、これらの基は場合により縮合ヘンゼン環において（０１ 〜Ｃ，）アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）アルコキシ、ＯＨ１ハロゲン原子またはＣＦ ３により置換されていてよく； 各Ｒ５はＨ，ＣＣ＋〜Ｃｈ）アルキル、アリール（Ｃ＋〜Ｃｈ）アルキル基であ り、または２つの４　Ｒｓはこれらが結合する窒素原子とともにピロリジニル、 ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル−ピ ペラジニル基を形成し； Ｒ１＋は（Ｃ，〜Ｃ，）アルキルーＳ　（０）、ＮＨ−または（Ｃ，〜Ｃ，）ア ルカノイルアミノ基であり、Ｒｔｚは（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル−３（０）、（Ｃ ，〜Ｃ４）アルキルまたはモルホソノメチル基であり、またはＲ１とＲＩ！は両 方ともモルホリノメチル基または（ＣＩ−Ｃ，）アルコキン（Ｃ＋〜Ｃ４）アル コキシ（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基であり； ｎは０．　１または２である。） で表わされるアトリオベプチダーゼおよびＡＣＥ阻害剤としての活性を有する別 の関連化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体であ る。

上記定義において、特記しない限り、炭素原子３個以上を有するアルキル基は直 鎖または枝分れ鎖である。ここで使用される用語「アリール基」とは、芳香族炭 化水素基たとえば場合によりたとえば１個以上のＯＨ，ＣＮ、ＣＦ、、（０１〜 Ｃ，）アルキル、（ＣＩ−０４）アルコキン、ハロゲン原子、カルバモイル、ア ミノスルホニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）アミノ、（Ｃ ＋〜Ｃ，アルカノイル）アミノ、アミノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ジ（Ｃ＋〜Ｃ ４アルキル ル−Ｓ　（０）　、、−　（ｃ，−Ｃ４　）アルキル基で置換されてもよいフェ ニルまたはナフチル基を意味する。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素または ヨウ素原子を意味する。

用語「複素環式基」とは窒素、酸素または硫黄原子含有の５または６員複素環式 基を意味し、これは特記しない限り飽和または不飽和であり、場合により環に別 の酸素原子または１〜３個の窒素原子を含んでもよ（、そして場合によりヘンヅ 縮合するか、またはたとえば１個以上のハロゲン原子、（０１〜Ｃ．）アルキル 、ヒドロキシ、カルバモイル、ベンジル、オキソ、アミノ、またはモノもしくは ジー（Ｃ．〜Ｃ４アルキル）アミノまたは（　Ｃ　＋〜Ｃ４アルカノイル）アミ ノ基で置換されていてもよい。複素環式基の特定の例は、ピリジル、ピラジニル 、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピペリジノ、イミダゾリル、ピラゾ リル、トリアシリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラ ヒドロピラニル、ジオキサニル、チェニル、オキサシリル、インキサゾリル、チ アゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾ リニルおよびヘンズイミダゾリル基であり、各々場合により前記定義したように １換されてもよい。

式（１）で表わされる化合物は幾つかの不整中心を含み、すなわちこれらはエナ ンチオマーおよびジアステレオマーとして存在しうる。本発明は分離された個々 の異性体ならびに異性体の混合物として存在しうる。

酸性中心を含む式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩は、非毒性 塩を形成する塩基とともに形成されるものである。例としては、アルカリまたは アルカリ土類金属塩たとえばナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩または ジエチルアミンのようなアミンとの塩である。塩基性中心を有する化合物はまた 薬剤上許容されうる酸との酸付加塩を形成する。例としては塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩もしくは重ｔｉ酸塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸塩、クエ ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩、トシレートおよびラウリルｇ酸塩がある。

上記定義において用語「生物学的前駆体」とは、動物またはヒトへ投与すると体 内で転化して式（ｒ）で表わされる化合物を作る式（１）で表わされる化合物の 薬剤上許容されうる生物学的に分解可能な誘導体を意味する。例としては、武＜ １）で表わされる化合物の生物学的に不安定なエステル誘導体およびアミドまた はアミノ酸誘導体である。

式（１）で表わされる化合物の好ましい群は、式中Ａが（ＣＨＩ）、であり、そ してＲ１がＨであるもの、すなわち式（ＩＩ）で表わされ、式中のＲ，Ｒ”　、 Ｒ’およびＲ４が式（１）で前記定義したものである化合物である：また式（＋ ）およびＣＨＩ）中、ＲおよびＲ′が両方ともＨである化合物（二酸）ならびに その誘導体としてＲおよびＲ４の１つまたは両方ともが生物学的に不安定なエス テル形成基である生物学的に不安定なーおよびニエステルもまた好ましい。

用語「生物学的に不安定なエステル形成基」とは、体内で直ちに分解して、式（ １）中ＲおよびＲ４が両方ともＨである相当する二酸を遊離するエステルを提供 する基を意味するものとして当業界でよち知られている。このようなエステル基 の幾つかはたとえばペニシリン領域またはＡＣＥ阻害性降圧剤の場合によく知ら れている。

式（１）および（ＩＩ）で表わされる化合物の場合、このような生物学的に不安 定な薬剤前駆体エステルは、特に経口投与に適する弐（１）で表わされる化合物 を提供する際に有利である。各エステル形成基の適合性は、通常の動物またはイ ンビトロ酵素加水分解研究により評価される。すなわち、最適効果を得るために 好ましくは、エステルは吸収後にはしめて加水分解されるべきであり、したがっ てエステルは吸収前の消化酵素による加水分解に耐性があるがしかし消化管壁、 血漿または肝臓酵素によりただちに加水分解されるべきである。このようにして 活性二酸は経口吸収に続き血流へ放出される。

低級アルキルエステル（特にエチル）およびヘンシルエステルに加えて、代わり の生物学的に不安定なエステルにはアルカノイルオキシアルキルエステル（アル キル、シクロアルキルおよびアリール置換誘導体を含む）、アロイルオキシアル キルエステル、アリールエステル、アルアルキルエステル、ハロアルキルエステ ルおよびヒドロキシアルキルエステル（ケタール誘導体を含む）であり、その際 前記アルカノイルまたはアルキル基は炭素原子１〜１８個を有し、そして直鎖ま たは枝分れ鎖でよく、前記アリール基はフェニル基、ナフチル基またはインダニ ル基であって、場合により１つ以上の（Ｃ，〜Ｃ＋、）アルキル、（Ｃ，−Ｃ， 、）アルコキンもしくは（Ｃｚ〜Ｃ１４）アルコキンカルボニル基またはハロゲ ン原子で置換されてよいものである。

したがって、ＲおよびＲ４が生物学的に不安定なエステル基である場合の例は、 エチル、インダニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、Ｌ−ブチル 、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、アセトニル、グリ セリル、ピハロイルオキシメチル、５−（４−メチル−１，３−ジオキソレン− ２−オニル）メチル、シクロアキルメチル、ンクロへキンルカルポキンエチル、 ンクロへキシルアセトキシエチル、プロピオニルオキシイソブチル、ヘキサノイ ルオキシエチル、ペンタノイルオキシエチル、アセトキシエチル、アセトキシヘ ンシル、ペンタノイルオキシエチル、シクロヘキシルオキシカルポニルオキシエ チル、プチルオキシ力ルポニルオキシエチル、イソブチルオキシカルボニルエチ ルおよびエトキノカルボニルオキシエチル基である。

本発明の好ましい一見地において、基Ｒ３は４−ヒドロキシヘンシル基であり、 これが接続する炭素原子が（Ｓ）立体化学のものであり；基ＮＨＣＨ（Ｒ”）Ｃ ｏ。

Ｒ“がＬ−チロシンから誘導される。Ｒ１が４−メトキンベンジル基である化合 物も好ましい。

置換基Ｒ”Ｙは好ましくは（ＣＩ−Ｃ，）アルコキン（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル基 または（Ｃ３〜Ｃ，）アルコキン（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキン（Ｃ，〜Ｃ，）アル キル基である。すなわち特定の好ましい例としては、エトキシエチルおよび２− （メトキシエトキシ）プロピル基である。

また式中Ｒ”Ｙがアミン　（Ｃ，〜Ｃ９）アルキル基である化合物も好ましい。

このタイプの特定の好ましい例としては８−アミノオクチル基である。

好ましい化合物の別の群において、ＹはＣＨｚであり、Ｒ２は式：Ｒ”Ｃ０ＮＲ ＆　−（式中、Ｒ４はＨである）で表わされる基である。特に好ましくは、式中 Ｒ１°は置換フェニル基であって、特にその置換基がＨ，ＮＣＲ，−１（ＣＨ， ）、ＮＣＨ，−またはＣＨ，Ｓ　（０）、ＣＨ，−（ｎは０，１．または２であ る）であるものが好ましい。

すなわち本発明の特定の好ましい化合物には次のものが含まれる：Ｎ−（１−（ ２（Ｓ）−カルボキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ペンチル）−１−ンクロ ペンタン力ルボニル）−（Ｓ）−チロシン、Ｎ−（１−（２（Ｓ）−カルボキシ −４−エトキシブチル）−１−ンクロペンタン力ルポニル）−（Ｓ）−チロシン 、 Ｎ　−（ｔ　−（２（Ｒ，ｓ）−カルボキシ−１０−アミノデシル）−１−シク ロペンクンカルボニル）−（Ｓ）−チロシン、およびＮ−Ｃ１−＋２　（Ｓ）− カルボキシ−３−（４−アミノメチルベンズアミド）プロピル）−１−ンクロベ ンクンカルポニル）−（Ｓ）−チロシン。

弐（１）で表わされる化合物は幾つかの異なった方法で調製される：ａ）１つの 手法は、アミノ酸エステル誘導体と連結して所望のグルタルアミドを得るための 、部分的に保護されたシクロアルキル置換グルタル酸誘導体の合成を含む。Ｒ２ ６よびＲ３におけるいずれの反応基もカップリング工程の間に保護が必要であり 、このような保護基は工程の最終段階で除去される。

合成経路を以下の反応図で説明するが、その際Ａ、ＹおよびＲ１は既に定義じた ものであり、Ｒ２′およびＲ３′は必要ならばいずれの反応性基も保護されてい るＲ２およびＲ′について定義したものであり、Ｒ１４およびＲ１１１はＨを除 きＲおよびＲ“で定義したものであり、またはこれろは通常のカルボン酸保護基 である：（ＩＩ［） 式（１）および（ＩＶ）で表わされる化合物の反応は、通常のアミドカップリン グ技術を用いて達成される。すなわち一方法において、反応は有機溶媒たとえば ジクロロメタンに溶かした反応物を用い、ジイミド縮合剤たとえば１−エチル− ３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはＮ、　Ｎ’−ノシクロへ キシルカルボジイミドを用い、有利にはｌ−ヒドロキシヘンシトリアゾールおよ び有機塩基たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下に達成される９反応は一般に 室温にて１２〜２４時間後に完了し、次いで生成物を常法によりすなわち水洗ま たは濾過してウレア副産物を除去し、そして溶媒を芸発することにより単離する 。

生成物をさらに必要ならば結晶化またはクロマトグラフィにより精製してもよい 。

式（Ｖ）の化合物は式（１）中ＲおよびＲ′がＣ３〜Ｃ，アルキルまたはベンジ ル基である化合物を含む。

弐（Ｖ）で表わされるジエステルを次いで反応させて、式中ＲおよびＲ４の１つ または両方がＨである弐（１）で表わされるモノエステルまたは二酸を得る。

使用する条件は弐（Ｖ）で表わされる化合物に存在する基Ｒ”およびＲｌ　ｍの 正確な性質にしたがい、そして幾つかの変法が可能である。すなわち、たとえば Ｒ１７およびＲｌｆｉの両方ともがヘンシル基である場合、生成物の水素添加に よりＲおよびＲ４が両方ともＨである式（１）で表わされる二酸が得られる。こ れに代わり、Ｒ１？およびＲ１ｌ＋の一方がベンジル基であり他方がアルキル基 である場合、水素添加によりモノエステル生成物が得られる０次いで所望により これを加水分解し再び二酸生成物を得る。Ｒ１？またはＲ１１１かむ−ブチル基 である場合、式（Ｖ）で表わされる化合物をトリフルオロ酢酸または塩化水素で 処理すると相当する酸が得られる。幾つかの他のカルボン酸保護基をＲＩ７また はＲ１１について使用する場合は、その除去のために適当な条件を最終工程で使 用して式（１）で表わされるエステルまたは二酸を得る。たとえばＲ＋７または Ｒ１１がトリメチルシリルエチル基である場合、これをテトラブチルアンモニウ ムフルオリドで処理することにより除去することができる。Ｒ２′およびＲ１に 存在する保護基のいずれもまた除去されなければならず、これはＲ１７およびＲ ”に存在する保護基の除去と一緒に実施されるかまたは使用される特定の保′ａ 基に適する手法を用いて別工程で実施される。すなわち、たとえばＲ１’が置換 または保護されたアミン基（たとえばベンジルアミノ、ジヘンジルアミノ、ペン ジルオキシ力ルポニルアミノまたは１−ブチルオキシカルボニルアミノ基）を含 む場合、化合物を適宜水素添加または加水分解することにより遊離アミンへ転化 することができる。

（ｂ）変法において、式（１）中Ｒ１がＲ”Ｃ０ＮＲ’−である化合物は、次式 ：（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ６、Ｒ′′およびＲ′′は前記定義のもの である）で表わされるアミンを、次式： Ｒ”Ｃｏ□Ｈまたは　Ｒ”Ｃ０ＣＩ （式中、ＲＩａは前記定義のものであり、そしていずれの反応性基も場合により 保護されてもよい）で表わされるカルボン酸または酸塩化物と反応させ、次式＝ （式中、ＲＩ″′は場合により保護されたいずれかの反応性基を有するＲ　’ｏ について既に定義されたものである）で表わされる化合物とすることにより得ら れ：次いで存在する場合にはいかなる保護基をも除去し、そしてエステル生成物 を加水分解して式（１）中ＲおよびＲ４がＨである化合物を得る。

弐（■）で表わされるアミンと式：　Ｒ”ＣＯ，Ｈで表わされる酸との反応は、 前述した通常のアミドカップリング技術を用いて達成されうる。Ｒ１６が（ＲＳ ）２Ｎの場合、最初にアミンをホスゲンと反応させて酸塩化物を調製し；次いで 式（■）で表わされるアミンと反応させてウレア生成物を得る。ひきつづく保護 基の除去は、前述したような適当な手法を用いて達成される。

弐（Ｖｌ）で表わされるアミンは、上述の方法（ａ）で概略したのと同し手法で 、しかしながら式中Ｒ１’が保護されたアミンである式（ｉｌｌ）で表わされる 酸を用いて調製される。すなわち、この方法の１つの変法；こδいて、アミノ酸 誘導体とのカップリング反応は、式（１）中Ｒ２がジヘンジルアミノ基またはジ （α−メチルベンジル）アミノ基である化合物を用いて達成される。式（Ｖ）で 表わされる結合生成物の水素添加により式（ＶＴ）中Ｒ６がＨであるアミンが得 られる。

（ｃ）式（＋）で表わされる化合物の成るものは、前駆体段階をカップリングし て式（Ｖ）型のジエステル誘導体を得、次いでこれに化学変換反応を施こして所 望する特定のＲｚ基を得る経路により調製されるのが最も良い。

すなわちたとえばカップリング法は、式中Ｒ２′がハロゲン原子（たとえば臭素 原子）である弐（ＩＩ［）で表わされる酸を用いて実施される。次いでこれを式 （Ｒ’）、ＮＨで表わされるアミンと反応させて式中Ｒ１′が（Ｒ’）、Ｎ−で ある化合物を得るか、またはアジドと反応させて式中ＲνがＮ、である化合物を 得る。

次に、保護された生成物または脱保護化した二酸のいずれかに対して接触水素添 加によるアジド基の還元を行なうと、式中Ｒ２がＮＨ，である弐（１）で表わさ れる相当するアミンが得られる。

別の変法におい−ζ、式中Ｒ”　Ｙ−が２−プロペニル基である式（Ｉ［［）で 表わされる酸が使用される。酢酸水銀およびヨウ化カリウムの存在下に、式（Ｖ ）で表わされる結合生成物と（Ｃ□〜Ｃｈ）アルカノールまたは（Ｃ，〜Ｃ，） アルコキシ（ＣＩ　−Ｃ４）アルカノールとを反応させると、３−ヨード−２− Ｃ（Ｃ。

〜Ｃりアルコキシ基−または２−ＣＣＣ，〜Ｃ，）アルコキシ（Ｃ＋〜Ｃｍ）ア ルコキシ〕プロピル誘導体が得られ、次に還元（たとえば水素化トリブチルスズ を用いて）すると、式中Ｙがプロピル基でＲ”が２位に接続した（Ｃ，〜Ｃ，） アルコキシ基または（０１〜Ｃ，）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基であ る弐（Ｖ）で表わされる相当する化合物が得られる。この方法の別の変法におい て、ヨード中間体を複素環式化合物（たとえばイミダゾール）と反応させて、式 中Ｒ”がＲ’Ｒ”ＣＨで表わされ、Ｒ７が複素環式（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル基で ありそしてＢｓが（Ｃ＋〜Ｃ１）アルコキン基である式（Ｖ）で表わされる化合 物を得る。

式（１）中Ｚが存在しそして５（０）またはＳ　（０）、である化合物は、当然 のことながら、ＺがＳである相当するチオ誘導体の酸化により調製されうる。酸 化は保護された弐（Ｖ）のジエステルにおいてまたは脱保護化二酸生成吻のいず れかにおいて行なわれる。ｉｉ！当な試薬は当業者に良く知られているが、しか したとえばメタクロロペルオキシ安息香酸の過剰量を用いて相当するスルホン（ Ｚ＝ＳＯ□）を得るか、またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムの等モルを用いてスル ホキシド（Ｚ＝ＳＯ）を得る。

上述の転換のすべてに対する適当な試薬および条件は、標準的テキストおよび後 述の実施例を参照することにより当業者にとって良く知られている。Ｒ２１換基 の範囲の都合の良い合成に対する他の変法および可能性は当業者に対しても明ら かであり、上述の説明は可能性のある幾つかの変法の例示である。

式中ＲおよびＲ４の一方または両方が生物学的に不安定なエステル形成基である 弐（１）で表わされる化合物は、ＲまたはＲ４に対する適当なエステル基を用い て上述のように概略したものと同じ手法にしたがって調製される。

Ｒ”に存在する保ＩＩ基の除去と同様に、前述したように多数の化学的変換反応 が最後のモノ−エステルまたは二酸生成物において可能である。各々の場合、生 成物は遊離カルボン酸として得られるかまたは適当な塩基で中和されそして塩の 形で単離されうる。

上記工程のすべてに、対する適当な力、ブリングおよび保護方法および変法なら びに手法は適当なテキストブックおよび後述の実施例を参照することにより当業 者に良く知られている。

式（Ｉｌｉ）で表わされる出発スピロ置換グルタル酸モノエステルは、本出願人 のヨーロッパ特許出願第２７４２３４号に記載されているように調製される。式 （ＴＶ）で表わされるアミノ酸エステルは、市販されている一般に公知の化合物 であるか、または先行文献にしたがって櫟準的方法により調製されうる。

前述のように、本発明化合物は中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，２４ ，１１）の強力な阻害剤である。この酵素は多数のペプチドホルモンの破壊、特 に心房ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）の破壊に関連する。すなわち、本発明 化合物は、エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１によるＡ、ＮＦの分 解を阻止することによりその生物学的効果を強化することができ、したがって化 合物は、高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、月経前症候群、循環性１７腫、メ ニエール病、アルドステロン過剰症（原発性および二次性）および高カルシウム 尿症等のような多数の疾患において有用な利尿剤、ナトリウム排泄増加剤および 降圧剤である。さらに、ＡＮＦの効果を強化する能力のために、化合物は緑内障 の治療に有用である。中性エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１を阻 害する能力の別の結果として、本発明化合物はたとえば喘７さ１、炎症、痛み、 てんがん、情動性灰色、痴呆および老人性錯乱、肥満症、および胃腸疾患（特に 下痢および過敏性腸症候群）等の他の治療分野、胃酸分泌の調節ならびに高レン ニン血症の治療に活性を有するであろう。

中性エンドペプチダーゼＥ、　Ｃ，３，４，２４，Ｉｆに対する活性は、ジェイ 。

ティ、ガフオード（Ｊ、　Ｔ、　Ｇａｆｆｏｒｄ）、アール、ニー、スキジェル （Ｒ，＾、Ｓｋｉｄｇｅｌ）、イー、シイ、エルトス（Ｅ、Ｇ、Ｅｒｄｏｓ）お よびエル、ビイ、バージｓ　（Ｌ、Ｂ、Ｈｅｒｓｈ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ、１９Ｂ３．　３２．　３２６５　３２７１に記載されている分析に基づく手 法を用いて評価される。この方法は、ラット腎臓からの中性エンドベブチダ−（ ’Ｊ製ＴｈによりヒップリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニンカラの放 射性標識化馬尿酸の放出割合を５０％まで減少させるのに必要な化合物濃度を測 定するものである。

前述のように、本発明化合物はまたアンジオテンシン転化酵素の阻害剤でもある 。このようにしてこれらはＡＣＥ阻害剤が有効であると知られている他の様々な 症状、たとえば心筋に対する虚血性損傷の制限、濾過過剰損傷に対する腎臓の保 護、左心室兇大の予防または逆転、記憶強化、認知機能の調節、痴呆および冠状 脈管形成術または冠状動脈バイパス手術後の再閉塞予防の治療に有用である。

この酵素に対するこれらの活性はロールバッハ、エム、ニス、　（Ｒｏｈｒｂａ ｃｈ、Ｍ、Ｓ、）。

Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｔ、１９７８．　８４．　２７２に記載されている分 析に基づく変法を用いて評価される。この方法は、ラット腎臓から単離されるア ンジオテンシン転化酵素によりヒンブリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシンから の放射性標識化馬尿酸の放出程度を５０％まで減少させるのに必要な化合物濃度 を測定するものである。

阻害活性はまた、アイ、エル、ナトラフ（ｒｌ、Ｎａｔｏｒｆｌ　ら、Ｊｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　７１６ｔｈｏｄｓ、　１９ ８　］　、５．　３０５２３よびデ仁エム、グロス（Ｄ、Ｍ。

Ｇｒｏｓｓ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、１９８ １．　２１６．　５５２により記載された方法を用いて、麻酔をかけたランドへ 静脈内申注射した後でインビボにて測定される。アンジオテンンＩ　（５０ｎｇ 投与）の静脈征討により作られる血圧増加反応を５０％まで減少するのに必要な 阻害剤の投与量を測定する。

利尿剤としての化合物の活性は、食塩水負荷覚せいマウスにおいて、尿排出量お よびナトリウムイオン排泄量の増加に対する能力を測定することにより決定され る。この試験において、雄マウス（チャールス　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉ νｅｒ）　ＣＤｌ、２２−２８ｇ）を環境順化させ、メタボウル中で一晩絶食さ せる。マウスの尾部静脈へ体重の′２．５％に等しい量の食塩溶液に溶かした試 験化合物を静脈内投与する。予め秤量した試験管に２時間の間各時間毎に尿標本 を集め、電解質濃度について分析する。試験動物からの尿量およびナトリウムイ オン濃度を食塩水のみを与えた対照群と比較する。

化合物の陣圧活性は、食塩を欠乏させ、利尿剤で処理した自然発生高血圧ランド 、食塩を欠乏させた腎性高血圧犬またはＤＤＣＡ／塩高血圧ラットへ経口または 静脈内投与した後で血圧の降下を測定することにより評価される。

高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療的または予防的処置においてヒトへ 投与するために、化合物の経口投与量は一般に平均成人愚者（７０ｋｇ）に対し 、３〜１５００■／日の範囲である。すなわち代表的成人患者に対し、個々の錠 剤またはカプセル剤は１日１回または数回、単一もしくは複数の用量単位で、薬 剤上許容されうるビヒクルまたは担体中に有効成分を１〜５００■含む。静脈内 投与のための投与量は、一般に必要に応じて１回の投与につき１〜５００■の範 囲内である。実際には医師が個々の患者に最も適する実際の投与量を決定するで あろうし、これは特定患者の年齢、体重および反応にしたがって変化するであろ う。

王妃投与量は平均の場合の例示であり、もちろんこれより高いかまたは低い投与 量範囲が利点のある個々の場合があり、このようなものも本発明の範囲内である 。

ヒトへの使用に対し、式（＋）で表わされる化合物は単独で投与されうるが、し かし−船釣には意図する投与経路および標準的調剤プラクティスにしたがって選 択される薬剤担体と混合して投与されうる。たとえば、デンプンまたは乳糖のよ うな賦形剤を含む錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤 または小卵荊、または着香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤 の形で経口投与されうる。これらはたとえば静脈内、筋肉内または皮下内に腸管 外注射されうる。腸管外投与のためには、これらは滅菌水溶液の形で使用される のが最も良く、これはまた他の物質たとえば血液とこの溶液を等張にするだめの 十分な塩またはグルコースを含む。

化合物は血圧の調節または心臓疾をもしくは腎不全の治療に対し都合の良い他の 薬剤と同時投与してもよい。すなわちたとえばこれらはジギタリスもしくは池の 心臓刺激薬とともにまたはα−遮断剤、β−遮断剤、外来性ＡＮＦまたはカリウ ムチャンネルアクチベーターまたは他の利尿剤とともに同時投与され、その際の 相手薬剤は特定の患者もしくは症状に適するように医師により決定されるであろ う。

すなわち別の見地において、本発明は式（Ｉ）または（ｎ）で表わされる化合物 またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体と薬剤上許容され うる希釈剤または担体とからなる薬剤組成物を提供するものである。

本発明はまた、医薬、特にヒトにおける高血圧、うつ血性心不全または腎不全の 治療のための医薬品として使用する式（Ｉ）もしくは（Ｉｔ）で表わされる化合 物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体を含むものであ る。

本発明化合物およびその調製に使用するための中間体の調製を以下の実施例に示 す、１層クロマトグラフィは以下の溶媒系を用いてシリカプレート上で実施した ：酢酸エチル、ヘキサン、１：１　（ｓｓｌ）；酢酸エチル１ヘキサン、１：３ （ｓｓ２）；メチルイソブチルケトン、水、酢酸、２：１；１　（ｓｓ３）；ジ エチルエーテル、ヘキサン、３ニア　（ｓｓ４）；酢酸エチル（ｓｓ５）；ジエ チルエーテル（ｓｓ６）；ジクロロメタン５メタノール、酢酸、ｓｏ：２ｏ：１ 　（ｓｓｌ）；ジエチルエーテル、ヘキサン、１：１　（ｓｓ８）；ヘキサン、 酢酸エチル、４：１　（ｓｓ９）；またはｎ−ブタノール、酢酸、水、１２：３ ：５　（ｓｓｌｏ）。

実施例１ １−２−し−ブトキノカルボニル−４−エトキノブチル　シクロペン　ンカル土 ヱ旭 乾燥テトラヒドロフラン（ＬＭ）中にｔ−ブチル３−（１−カルポキンソクロペ ンチル）プロパノエート（３，０ｇ、１２．３８ミリモル）が溶解してしする液 を、窒素下にて一７０°Ｃでヘキサン（１０，４ｄ）とテトラヒドロフラン（４ ５赦）の混液にリチウムジイソプロピルアミド（２６ミリモル）が溶解してし） る撹拌液へ添加した。１時間後乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）中に、２−ヨ ード−１−エトキンエタン（４，９５ｇ、２４．８ミリモル）が溶解している液 を、−７０°ＣＢこ温度を維持しながら添加した。この温度で１時間後、溶液を 室温まで一晩温め、さらに２日間放置した。次いで２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化 し、エーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，ル、 溶媒をｆ発すると粗精製の酸が得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけた 。ヘキサン中の酢酸エチルの割合が増加する（１：４から純粋な酢酸エチルまで ）液で溶出すると油状＊　（２，５ｇ、５５％）が得られた。Ｒｆｏ、１５．ヘ キサン、酢酸エチル（４：１）。

実測値：Ｃ，６５，１０；　Ｈ，９，３６゜理論値（ＣＩ？Ｈ３゜Ｏｓ　）　： 　Ｃ，６４，９４ｉ　Ｈ，９，６２％実施例２−８ 実施例１の手法にしたがって適当な臭素またはヨウ素化合物を用（１て、１−カ ルポキシーンクロベンチルブロバン酸し一ブチルエステルをアルキルにより以下 の化合物を調製した。

ＢＯＣ−Ｌ−ブトキシカルボニル Ｒ’！　＝ジメチルーＬープチルンリル実施例９ １−２ＲＳ−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−アジドデシル　〜１−ンクユニ２ 又Ｚ左匹土ヱ醗 テ［・ラメチルグアニジニウム　アット（０，７ｇ、６ミリモル）をクロロホル ム（１０ｍ）のン容液として、クロロホルム（］、Ｏｄ）中に１．−　（２（Ｒ ５）　−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−プロモデノル〕−１−シクロペンタン カルボン酸（１，４ｇ、３ミリモル）が溶解している液へ添加した。ヨウ化カリ ウム結晶を何粒か加え、得られた混合物を２＋Ａ日間還流した０次に、冷却した 反応混合物をクロロホルム（２０ｄ）で希釈し、水（２Ｘ２０ｄ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過し１発した。残渣をシＩ７カゲル　クロマトグラフィ にかけ、酢酸エチルとヘキサンの勾配液を用いると、標題化合物が油状’＃　（ ０，６９ｇ、５４％）として得られた。実測値：　Ｃ，６３，８４；　Ｈ，９， ４］、Ｎ、　９．２２％。理論値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，）：Ｃ，６３，７７； 　Ｈ，９，４３；　Ｎ、１０．６２％。

ＲｆＯ，９（酢酸エチル）。

実施例１０ ユニュ（２Ｒ−ｔ−ブトキンカルボニル−±ニｊンテニル　シクロペンタン力上 ±ヱ他 １−　（２（Ｒ，５）−ｔ−フ′トキンカルポニル−４−ペンテニル）シクロペ ンタンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願第０２７４２３４号、実施例４４）（２ ８，２４ｇ、０．１ミリモル）および（＋）−プソイドエフェドリンの混合物を ヘキサンから３回再結晶すると白色の結晶性固体（１８，９ｇ、４２％）が得ら れた。　ｓ、ｐ、１０６．５〜］、　（１７，５℃。

（α）：’＋２０．５°、Ｃａ）、’％＋７０．７°　（ｃ　＝１．０７．　） ９／　−ル）　。

上記塩をエーテルに熔かし、ＩＮ塩酸および飽和塩溶液で洗浄した。乾燥（Ｍｇ ＳＯ，）Ｌ蒸発すると必要なＲ−酸を油状物として得た（１１．９＆）。

Ｒｆｏ、７（酢酸エチル、ヘキサン、Ｉ：］−）。

（α）７−１１．８°、Ｃａ）ニー３６．５°　（ｃ＝１．０３．　）９）　− ル）　。

実施例１１ 上ニュλ−σシ弓二層り二１］まノ恋イレボニルー４−ペンテニル　−１−シク ロペンタンカルポン　ベンジルエステル 無水炭酸カリウム（１３，５ｇ、９８ミリモル）を、乾燥ツメチルホルムアミド （３０ｄ）中に］　−（２（Ｒ３）−ｔ−ブトキノカルボニル−４−ペンテニル 〕＝１−ソクロベンクンカルボンｆｌｉ（１０，９５ｇ、３８ミリモル）および ヘンシルプロミド（６，６ｇ、３８ミリモル）が溶解している水冷攪拌液へ一度 に添加した。

３時間後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍ）と水（１００ｍ）で希釈した。

有機層を分離し、さらに別の水（ＩＸ２０．ｄ）、１Ｍ塩酸（５Ｘ２０ｍ）、プ ライン（ＩＸｌｏｍ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シ、そして溶液 を濾過し泉発すると、標題化合物が油状物（１４，１４ｇ、９８％）として得ら れた。この油状物をさらに精製する二層なく使用した。Ｒｆｏ、８６（酢酸エチ ル、トルエン１：４）。

実施例１２ 四酸化オスミウム（５６＋＋＋ｇ、０．２ミリモル）を、２．５％ｗ／ｖｔ−ブ タノール（２，２５ｄ）ｉ液とした。室温にてアセトニトリル（６０ｍ）および 水（１０ｍ）中に１−　［２（Ｒ５）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンテニ ル〕　Ｉ−７クロペンクンカルボン酸ベンジルエステＪしく８．２５ｇ、２２ミ リモル）が）８解している攪拌液へ加えた。３０分後、暗褐色溶液をメタ過ヨウ 素酸ナトリウム（１０ｇ、４７ミリモル）を用いて一回で処理した。攪拌を１８ 時間続け、次いで懸濁した固体を濾過し、アセトニトリル少量で洗浄した。濾液 を蒸発し、暗色残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとへキサ ンの勾配液で溶出すると標題化合物が油状物（３，７７ｇ、４５％）として得ら れた。Ｒｆｏ、５８（ジエチルエーテル、ベトロール１　：　Ｉ）。

実施例１３ 水（４８ｄ）中の溶液としての過マンガン酸カリウム（７，６ｇ、４８ミリモル ）を、ｔ−ブタノール（７０〆）および１Ｍリン酸二水素ナトリウム緩衝液（２ ０ａｉ）中に１−　Ｃ２（Ｒ５）−ｔ〜ブトキンカルボニル−４−オキソブチル 〕−１−シクロペンクンカルボン酸ベンジルエステル（５１ｇ、１２ミリモル） が溶解している攪拌液へゆっくり添加した。得られた混合物を３０分間激しく攪 拌した。

過剰のオキシダントを固形メタ重硫酸ナト＋）　Ｉ）ム（８ｇ）を添加すること により破壊した。褐色懸濁液を濾過し、フィルターバンドを酢酸エチル（５Ｍ） で洗浄した。濾液を二層に分離し、水層を酢酸エチル（３０ｄ）で抽出した。集 めたを機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し蒸発すると標題化合物が油状物（ ４，５２ｇ、９６％）として得られた。Ｒｆｏ、７　（ｓｓ５）。

実施例１４ Ｎ二１土二」ｌ二層４−　ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル　ベン′ノ゛イ ルア圭ノつ−ＬＩＬｕ−ブトキンもレボニルプロピル　−に区しジ≦’１２立ル ポニル　−〇−ｔ−ブチル−Ｓ）−チロシン−Ｌ−ブチルエステル乾燥ジクロロ メタン（３０ＩＩｉ）中に４−ｔ−ブトキノ加レボニルアミノメチＪし安息香酸 （０．６　８　９　ｇ．　２．７　４ミリモル）が溶解している水冷液へ、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４０９ｇ、３．０２ミリモル）、１−エチ ル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．６８４ｇ、３．５ ７ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．３６０ｇ、３．５７ミリモル） を加え、得られた溶液を３０分間０℃にて攪拌した。Ｎ−　（１−　（３−アミ ノプロピル−２　（Ｓ）　−ｔ−ブトキシカルボニル）−１−シクロペンクンカ ルボニル）−Ｑ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン　ｔ−ブチルエステルをこの溶 液へ添加し、室温で２４時間攪拌した．溶媒を減圧下に蒸発し、得られた油状物 を酢酸エチル（８０岨に溶かし、２Ｍ塩酸（５０ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水 ｆ４！（２Ｘ５０ｄ）および飽和ブライン（５０ｄ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏａ　）　シ、溶液を濾過し蒸発すると、粗生成物が油状物として得られた 。溶出液としてジクロロメタン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマト グラフィにかけると標題化合物（１．６９５ｇ、７９％）が白色泡状体として得 られた。Ｒｆｏ．５２（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、Ｉ：１）。

実測イーｉ：Ｃ：．　６７、５２；　Ｈ．　８．４７．　Ｎ．　５．２６。

理論値（Ｃ，、Ｈ．、Ｎ！　Ｏ？　）：Ｃ，６７、７５　；　）１．８．４０　 ；　Ｎ．５．３９％。

実施例１５〜１８ 以下の化合物を、式Ｒ１’ＣＯ．Ｈで表わされる適当なカルボン酸誘導体を用し ）て実施例１４の手法により調製巳た。

実施例１９ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ ２■、３．９８ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（１０ｍ）中に実施例１からの １−（２ｔ−ブトキノカルボニル−４−エトキンブチル）フクロペンタ／カルボ ン酸（６２６［，１，９９ミリモル）、０−メチル−（Ｓ）−チロノン　Ｌ−ブ チルエステル（５００■、１．９９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアヅ ール（２６９■、１．９９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０，４４ｄ 、３゜９８ミリモル）が混合している水冷攪拌液へ添加した。１６時間室温にて 放置後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そし て減圧下に蒸発すると、油状物が得られた。ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の 混合物で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィにかけると、純粋なジエステ ル（９７５１１ｇ；８９％）が油状物として得られた。

実測値：Ｃ，６７，５４；　Ｈ，８，７４ｉ　Ｎ、　２．１３゜理論値（ｃ　ｓ 　１Ｈ４９Ｎ　Ｏ？・０．２５ＨｚＯ）；Ｃ，６７，４２；　Ｈ，９，０３；　 Ｎ、２．５３％。

実施例２０−２９ 式（ＩＶ）で表わされる適当なアミンと一緒に、カンプリング工程において実施 例１〜６および８〜１０の適当なシクロペンタンカルボン酸を用いて上述のよう に以下の化合物を調製した。

実施例２５および２６は２（Ｒ）異性体であり、実施例２８は２（Ｓ）異性体で ある。

１　１　１　１　↑： 実施例３Ｏ Ｎ−’ｌ−２３−ｔ−ブトキンカルボニル　−５−ヨード−４−２−メトキシエ トキシペンチル　−１−シクロペン　ンカルボニル）−０−ｔ−７’チル−Ｓ　 −チロノン　Ｌ〜ブチルエステル酢酸水銀（６６２１ｇ、２．０８ミリモル）を 、２−メトキノエタノール（４社）中に実施例２６からのジエステル（８９２■ 、１゜６ミリモル）が熔解している攪拌液へ加えた。室温にて２０時間後、２Ｎ 水酸化ナトリウム（３，６ｄりを加え、続いて水（３ＷＩｌ）に溶解したヨウ化 カリウム（２，９ｇ、１７６５ミリモル）を加えた。混合物を水で希釈巳、ジエ チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し原発すると油 状物が得られ、これを四塩化炭素に溶かした。ヨウ素（４０６■、１．６ミリモ ル）を加え、滓渣を６時間攪拌した。混合物を次いで濾過し、減圧下に原発し、 残渣をノリ力クロマトグラフィにかけた。ジエチルエーテルとヘキサン（４：６ ）の混合物で溶出すると、榎ｕ化合物が波状物（６２０■、５１％）として得ら れた。Ｒｆｏ、３５（ジエチルエーテル、ヘキサンｌ：１）。

実施例３１ Ｎ−１−２３−ｔ−ブトキシカルボニル　−５−ヨード−４−２−メトキシエト キシペンチル　−１−シクロペンタンカルボニル　−〇−メチルー３−チロシン 　し−ブチルエステル 上述の実施例３Ｑの手法を用いて、実施例２５から標題化合物を調製した。生成 物が油状物（５７％収″ｆ−）として得られた。ＲｆＯ，２８（ジエチルエーテ ル、ヘキサン１　：　１）、実測値：Ｃ，５５，６０；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、 １．９２゜理論イ直　（Ｃ，、Ｈ，、ＩＮＯ，）　二　Ｃ，５５，２３；　Ｈ， ７，３０；　Ｎ、１．９５　％。

実施例３２ Ｎ−１−２３−Ｌ−ブトキンカルボニル）−４−２−メトキシエトキシペンチル 　−１−シクロペンタンカルボニル　−〇−ｔ−ブチル−１チロシン　ｔ−プチ ルエスール 水素化トリブチルスズ（０，５ｍ、１．８６ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフ ラン（１０ｍ）中に実施例３０からのヨード化合物（５９０■、０．７８ミリモ ル）が溶解している液へ添加した。５５°Ｃで１６時間加熱後、溶液をジエチル エーテルで希釈し、希フッ化カリウム溶液（Ｎ４）−そして次に飽和塩溶液で洗 浄した。

乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下で蒸発すると油状物が得られ、これをシリカクロ マトグラフィにかけた。ジエチルエーテルると、生成物が油状物（４１０■、８ ３％）として得られた。Ｒｆｏ．３２（エーテル／ヘキサン、１　：　１）、実 測値：（：、６８．００；　Ｈ．９．２５；　Ｎ，２．２５、理論値（Ｃ，、Ｈ ，、ＮＯｌ　）　；ｃ，　６８．２１　；Ｈ．　９．３８　；　Ｎ，　２．２１ ％。

実施例３３ Ｎ−１　−　２　３　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル　−４　２−メトキシエ トキシ　ペンチル　−１−シクロペンクンカルポニル　−〇ーメチルー　Ｓ　− ±ユｙｙｔｅゴ」ニゴ乙目に互ん元止 トリエチルアミン（６７■、０．６６ミリモル）を含む酢酸エチル（３０ｔｉり 中に実施例３１からのヨード化合物（４３０■、０．６ミリモル）が溶解してい る液を、室温ニテ５　０　ｐ．ｓ．　ｉ．　（　３．　４　５バール）の圧力下 に１０％パラジウム担持担持炭水素添加した．混合物を濾過し、溶媒を蒸発し、 残渣をシリカクロマトグラフィにかけると、積属化合物が油状物（３００■、８ ５％）として得られた，ＲｆＯ．２（ジエチルエーテル、ヘキサン、１＋１）。

実施例３４ Ｎ−　１−２　３　−　ｔ−ブトキシカルボニル　−５−　１−イミ　゛ゾ１ル ー４ーメトキシペンチル　−１−シクロペン　ンカルボニル　−〇ーメチルーＳ 　−チロノン　ｔ−ブチルエステル ａ）　酢酸水ｍ（７９７■、２．５ミリモル）を、乾燥メタノール（５ｉ）中に 実施例２５のジエステル（１．１４ｇ、２．２１ミリモル）が溶解している液へ 添加した。室温にて１時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（５．５ａｆｆｉ）、 続いて水（２．５ｄ）に溶解したヨウ化カリウム（］、８３ｇ、１１．０５ミリ モル）を加えた。水を加え混合物をエーテルで抽出した。有機抽出液を水洗し、 乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして蒸発すると油状物が得られ、これを四塩化炭素に 溶かした。ヨウ素（５５８■、２．２ミリモル）を添加し窒素下に０℃にて１． ５時間攪拌後、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィにかけ 、ジエチルエーテルとへキサン（４：６）の？昆液で７容出すると、Ｎ−（１− ［２　（Ｓ）−　Ｄ−フ゛トキンカルボニル）−５−ヨード−４−メトキノペン チルｌ−１−シクロペンタン力ルボニル）　−　（Ｓ）−０−メチル−チロシン 　ｔ−ブチルエステルが不安定油状物（１。

２７ｇ、８５％）として得られた。ＲｆＯ．３７（ジエチルエーテル、ヘキサン ５１：１）これは次の工程で直接使用された。

ｂ）　アセトニトリル（１２ｍ）中に上記ヨウ化物（６２０■、０．９２ミリモ ル）およびイミダプール（６２７■、９．２ミリモル）が７８解している液を２ ４時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発するとガム状物が得られ、これをンリカク ロマトグラフィにかけた。エタノールと酢酸エチル（１：１９）の混液で溶出す ると、標題化合物がガム状物として得られた。Ｒｆｏ．４（エタノール、酢酸エ チル、１：９）。実測（ｆ：ｃ．　６６、０５；　Ｈ，　８．２２．　Ｎ，　６ ．８０，理論値（Ｃ３４ＨＳＩＮ．　Ｏｔ　）　：Ｃ．　６６、５３　；　Ｈ． 　８．３７　；　Ｎ，　６．８５％。

実施例３５ Ｎ−　１−　８−モルホミノ−２−　も−ブトキシカルボニル　オクチル　−１ −シクロペン　ンカルポキシ　−　Ｓ　−０−メチルチロシン　ｔ−プチルエス デ土 実施例２３からのブロモ化合物（１．２ｇ、１．８８ミリモル）およびモルホリ ン（６　５　０ｇ＋ｇ、７．５ミリモル）を、ヨウ化カリウム（１２０■）含有 ジメチルホルムアミド（１５ｍ）中で５０℃にて加熱した．２０時間後、水を加 え、混合液を酢酸エチルで抽出した。水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ．）ＬＨ発すると 油状物（Ｉ，２ｇ）が得られ、これをシリカクロマトグラフィにかけた。勾配溶 出を、ヘキサン。

酢酸エチル（７：３）で出発し、純粋酢酸エチルそして最後に酢酸エチル、エタ ノール（９５：５）で進めると、必要な化合物がガム状物（１．０ｇ）として得 られた。Ｒｆｏ．３（ヘキサン、ジエチルエーテル、１：１）、実測値：Ｃ．６ Ｂ．１０；　Ｈ，９．５０；　Ｎ．４．１４。理論値（Ｃ３ｆｆＨ−。Ｎ２０， ・０．５ＣＨ，ＣＯ□Ｃ．Ｈ５　）　：　Ｃ，　６Ｂ．０９　；　Ｈ，　９．３ ７　；　Ｎ，　４．３０％。

実施例３６ Ｎ−１−２３−ｔ−ブ　キシカルボニル−３−　ジエチルアミノカルボニルアミ ノ　プロピル−１−シクロペン　ンカルポニル　−〇ーメチルー　Ｓ　−チロシ ン　し−ブチルエステル トルエン（０．６ａｆ）中の１２．５％ｗ　／　ｖン容液としてのホスゲン（７ ２■．０．７ミリモル）を、塩化メチレン（１０ｍ）中にジエチルアミン（８５ ■．０．６５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（７３■．０．７ミリモル ）が熔解している攪拌冷却液へ一度に添加した。０°Ｃで２時間攪拌後、窒素を ｆ４ａ中に泡状に通し過剰のホスゲンを除去した。室温でこの溶液へ、さらにＮ −メチルモルホリン（７３■，０．７ミリモル）およびＮ−　［１−　（３−ア ミノプロピル−２　（Ｓ）　−ｔ−ブトキシカルボニル）−１−シクロペンクン 力ルボニル）−０−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン　ｔ−ブチルエステル（３６ ０■．０．６５ミリモル）を塩化メチレン（３ｄ）中の溶液として添加した。− 晩室温で攪拌後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（１５ｄ）に熔解した．この 溶液を水（２ｘ５ｄ）　、１Ｍ塩酸（２×５〆）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ １．Ｘ５ｄ）、ブライン（＋．ｘ５ｄ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　３　０４　） 　シ、濾過しそして蒸発した。残留油状物を塩化メチレンとアンモニア水で飽和 したメタノールの勾配液を用いてシリカゲルりロマトグラフィにかけると、標題 化合物が油状物（３３２■，８２％）として得られた，Ｒｆｏ．６７（酢酸エチ ル）。

実施例３７ Ｎ　−　１−２　ＲＳ　−ｔ−ブトキシカルボニル−３−　４−ケト−１−ピペ リジルカルボニル　プロピル　−１−シクロペンタン力ルポニル′−〇−メチル −　Ｓ　−チロシン　ｔ−ブチルエステル（ａ）　４−ピペリドンを実施例１４ の手法を用いて１−　（２　（ＲＳ）　−ｔ−ブトキンカルボニル−３−カルボ キンプロピル〕ー１ーシクロペンクンカルボン酸ヘンシルエステル（実施例１３ ）とカップリングすると、１　−　［２　（ＲＳ）　−ｔ−ブトキシカルボニル −１（４−ケト−１−ピペリジルカルボニル）プロピル〕１ーンクロペンタンカ ルボン酸ベンジルエステルが得られた。

（ｂ）　上記生成物をエタノールと水の混液（９：１）に溶かし、１０％ツマラ ジウム担持炭上で３時間、水素雰囲気（６　０ｐ．ｓ．ｉ．　４．　１バール） 下にて室温で水素添加した．反応混合物を濾過し、濾液を痕発乾固した．残渣を ジクロロメタンとともに共沸し、１−（２（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル− ３−（４−ケト−ｌ−ピペリジルカルボニル）プロピル）−１−シクロペンタン −カルボン酸を泡状物として得た。Ｒｆｏ．２１（酢酸エチル）。実測値：Ｃ， 　６２．４２；　Ｈ。

８、０２；　Ｎ，３．６７。理論値（　ｃ　ｘ　４Ｈ　Ｓ。Ｎ，Ｏ．）：（、６ ２．９７　；　Ｈ。

８、１９；　Ｎ，３．６７％。

（Ｃ）　上記酸を実施例１９の手法にしたがって、０−メチル−（Ｓ）チロシン −し−ブチルエステルとカンプリングすると、標題化合物が泡状物として得られ た。Ｒｆｏ．７１（酢酸エチル）。

実施例３８ Ｎ１２ＲＳ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−　４−ヒドロキシ−１＝ピペリジニ ルカルボニル　プロピル　−１−シクロペン　ンカルボニル　−〇ーメチルー　 Ｓ　−チロシン　も−ブチルエステル１Ｍ塩酸を、エタノール（３ｄ）と水（２ ｍ）中にＮ−　［１−　（２　（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４− ケト−１−ピペリジルカルボニル）プロピル）−１−シクロペンタン力ルポニル 〕−〇−メチル−（Ｓ）−チロシン　１　−ブチルエステル（４００■，０．６ ミリモル）が熔解している攪拌水冷液へ添加し、溶液のｐＨを４〜６の間に調整 した．エタノールを必要に応じて更に添加し、均を溶液を保持した．上記溶液へ シアノホウ水素化ナトリウム（４５■，０．７ミリモル）を一度に添加した．得 られた混液を一晩室温まで温めた．エタノールを蒸発し、水性残渣を酢酸エチル （２０ｍ）と水（２０Ｍｉ）の間に分配した。有機層を分離し、水（ＩＸｌｏｄ ）、１Ｍ塩酸（２Ｘ１０ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘｌＯｄ）、ブラ イン（ＩＸｌｏｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌ、濾過した。濾液を蒸発し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとへキサンの勾配液で 溶出すると、標題化合物がガム状物（１６０ｓｇ，３８％）として得られた，Ｒ ｆｏ．２９（酢酸エチル）。

実施例３９ Ｎ−１　−　２　ＲＳ　−ｔ−ブトキノカルボニル−３−　４−ツメチルアミノ −１−ピペリジルカルボニル　プロピル　−１−シクロペン　ン力ルポニル　ー ０−メチル−　Ｓ　−チロシン　ｔ−ブチルエスールシアノホウ水素化ナトリウ ム（６０■，０．９ミリモル）を、乾燥メタノール（１５紙）中にＮ−口１−　 （２（Ｒ３）−ｔ−フ′トキンカルボニル−３−（４−ケト−１〜ピペリジルカ ルボニル）プロピル）−１−シクロベンクンカルボニル］−〇−メチル−（Ｓ） −チロシン　ｔ−ブチルエステル（５５０■、０．９ミリモル、実施例３７から ）、無水酢酸ナトリウム（７３０ｍｇ、９ミリモル）およびジメチルアミン塩酸 塩（３６０■、４．５ミリモル）が混合している攪拌および水冷液へ一度に添加 した。混合物を室温まで温めた。２４時間後、溶媒を芸発し、残渣を酢酸エチル （５０ｍ）と水（３０ｍ）の間に分配した。有機層を分離し、水（ＩＸｌｏｍ） 、飽和重炭酸ナトリウムＲＷ　（２Ｘｌ　５ｍ）　、ブライン（ｌ×１０ｄ）で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯイ）しそして濾過した。濾液を蒸発し、粗製残留物をシ リカゲルクロマトグラフィにかけると、標記生成物がガム状物（３１３鰐、５４ ％）として得られた。ＲｆＯ，３２（ｓｓ　３）。

実施例４Ｏ Ｎ−１−２３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−４−メタンスルホニルメチルベン ゾイルアミノ　プロピル　−１−シクロペン　ンカルポニル　−０−ｔ−ブチル −Ｓ　−チロシン　ｔ−ブチルエステル９０冗メタクロロペルオキシ安息香酸（ ０，２９ｇ、１．５ミリモル）を、塩化メチレン（１０ｄ）中にＮ−（１−２（ Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−メチルチオメチＪレベンソ゛イルア ミノ）プロピル−１−シクロペンタンカルポニル〕−０−ｔ−ブチル−（Ｓ）− チロシン　ｔ−ブチルエステル（実ｍ１ｘｓ、０．３８ｇ、０．５ミリモル）が 溶解した攪拌および水冷液へ一度に添加した。溶液を一晩室温まで温めた。溶媒 を蒸発し、残渣を酢酸エチル（２０ｔｅ）中に溶かした。このｔ＠’ａを飽和重 炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ１０ｄ）、１０％炭酸ナトリウム水７ｆｔ！（ＩＸｌ ｏｍり、ブライン（ＩＸＩＭ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過しそして 芸発すると標題化合物が白色泡状Ｔｈ（０，３９ｇ、１００％）として得られた 。実測値：Ｃ，６３，２１；　Ｈ，７，４６ｉ　Ｎ、　３．５Ｂ。理論値（Ｃ， 、Ｈ５ｆｉＮ、　Ｏ，５−ＨｚＯ）　；Ｃ，６３，１３；　Ｈ，７，９４；　Ｎ 、　３．６８％、Ｒｆｏ、６６（酢酸エチル）。

実施例４１ Ｎ−１−２５−ｔ−ブトキシ表土土日ルー３−２５−メニ乙乙火ホンアミ七４− メ　ンスルホモ止憑１−ミノ）プロヒルト二」−二ンｊ−ユ企□ 標題化合物を、メタクロロペルオキシ安、き、香酸を用いて酸化し、続いて実施 例４０の手法により実施例１７から調製し、泡状物として得た。Ｒｆｏ、６３（ 酢酸エチル）、実測値：Ｃ，５６，０９；　Ｈ，７，４７；　Ｎ、　５．５８゜ 理論値（ＣＨＮ　Ｓ）　：Ｃ，５６，３９；　Ｈ，７，８０；　Ｎ、５．３３％ 。

実施例４２ Ｎ二」コニ、ＬＬ、（ｔ−ブトキシカｌヒ乱ミ乞り二土二１↓：キ上Ｐ土之ステ 匹２エノキノ）ブチル　−１−シフロゴ２等？　Ｋ友火夾ニル゛−〇−メチルニ ー立ジＬ二チロシン　ｔ−ブチルエステル １Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２，１６ｄ）を、テトラヒドロフラ ン（１０ｄ）中に実施例２９の生成物（８００■、１．０８ミリモル）が溶解し た攪拌液へ、窒素下で１０°Ｃにて添加した。室温で２ｚ日間放置後、混合物を 酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸続いて水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、 溶媒を減圧下に著発した。残渣をシリカクロマトグラフィにかけ、ヘキサン中酢 酸エチルの割合が増加する液（３ニア〜１：ｌ）で溶出すると、透明な油状物（ ６１０■、９０％）が得られた。ＲｆＯ，４（ヘキサン、酢酸エチル、１　：　 １）、　実Ｎ値：Ｃ，６９，４７；　Ｈ，８，０１；　Ｎ、　′２．３１．理論 値（ＣｉａＨｓ＋ＮＯｔ　）；Ｃ，６９，０９；　Ｈ，８，２１；　Ｎ、　２． ２４％。

実施例４３ Ｎ−１−２−ｔ−ブトキシカルボニル　−４−４−ビスーｔ−ブトキシカルボニ ルアミノメチルＬニヱ五ｌ夫’ｙＬ１±四ＬニュＪシクロペンタン左四ボニル゛ １−〇−メチルー　Ｓ　−チロシン　ｔ−ブチルエステルジ〜ｔ−フ゛チルイミ ノジカルボキンレート（３３３■、１．５３ミリモｌし）およびトリフェニルホ スフィン（４０２■、１．５３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（６ｉ）中に 実施例４２の生成物（６４０■、１．０２３ミリモル）が溶解しているａ性液へ 、窒素下に】０°Ｃにて添加した。テトラヒドロフラン（２ｄ）中のジエチルジ アゾジカルボキシレート（０，２４ｄ、１．５３ミリモル）をゆっくり滴加し、 混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで混合物を痕発乾固し、残渣をシリカ上 に予備吸着さセクロマトグラフィにかけた。ヘキサン中酢酸エチルの割合が増加 する液（５：９５〜１：４）で溶出すると、必要な生成物が透明ガム状物（１６ ６■、２０％）として得られた。ＲｆＯ，５５゜（ヘキサン、酢酸エチル。

Ｎ−’ｌ＝　２　３　−カルボキシ−４−２−メトキシエトキシ　ペンチル−（ Ｓ）−ｔ〜ブトキンカルボニル）−４−（２−メトキシエトキノ）ペンチル）− シクロペンタンカルボニル〕−０−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエ ステル（実施例３２から、３９０■、０．６２ミリモル）およびアニソール（９ ９８℃１ｇ、９．２ミリモル）がｆ４解している水冷溶液へ添加した。０℃で一 晩放置後、溶液を減圧下に蒸発乾固し、トルエンとともに共沸乾燥した。残留ガ ム状物をエーテルに溶かし１．生成物をＩＮ水酸化ナトリウム（１０ｄ）で抽出 した。

次いで塩基性抽出物を濃塩酸で酸性化し、塩で飽和し、酢酸エチルで抽出した。

ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発するとガラス状物が得られ、こ れを粉砕して白色粉末（２７５＊）とした。ＲｆＯ，５２（ｓｓ７）。実測値： Ｃ，６１，２２；　Ｈ，７，５２；　Ｎ、２．９９゜理論値（Ｃｚ４ＨｓｓＮＯ ｓ　、０−ＩＣＨ，Ｃｏ□Ｃ１Ｈ２，０，２５Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６１，２０；　Ｈ ，７，６４；　Ｎ。

相当する０−メチルまたは０−１−ブチル　チロシン　ｔ−ブチルエステル誘導 体から以下の化合物を調製した。実施例４９．５０．５２および５３は、ダウエ ックス（Ｄｏｗｅｘ）　Ａ、　Ｇ　５０　Ｗ　−Ｘ　８樹脂を用いてイオン変換 クロマトグラフィにかけ、５％ピリジン水溶液で溶出することにより精製した。

実施例５１および５２は２Ｓ異性体である。

実施例５４ Ｎ−１−２（Ｓ　−カルボキシ−３−２（ｊ去二ｌｌｙム火一本Ｚヱ且−じ一＝ −４−メ　ンスルホニループチリルアミノ　プロピル　−１−シクロペン　ン力 火ポ三グ乙−ニニいり二＝乱ｌンＺ 乾燥ジクロロメタン（５〆）中にＮ　（１−（２（Ｓ）　−ｔ−ブトキシカルボ ニル−３−（２（Ｓ）−メタンスルホンアミド−４−メタンスルホニルブチリル アミノ）プロピル）−］−ンシクペンタンーカルボニル）−０−１−ブチル−（ Ｓ）チロノン　し−ブチルエステル（２２７■、０．２９ミリモル）オよびアニ ソール（４７Ｏｆｆｉｇ、４．３ミリモル）を溶解した攪拌および水冷液へ、塩 化水素ガスを飽和が達成するまで穏やかに通気した。得られた溶液を０°Ｃにて 一晩放置した　ｒｇ媒と過剰塩化水素を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ １９ｄ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｄ）の間に分配した。有機層を分離し 、さらに飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５ｍ）で抽出した。集めた水性抽出液 をエーテル（２ｘ５ａｉりで洗浄し、酢酸エチル（１５ｊｆ）の存在下に濃塩酸 でｐＨ３まで酸性化した。酸性層を分離し、酢酸エチル（５ｍ）で抽出した。集 めたｆ機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過しそして蒸発すると、標題化合物が 白色固体（１４０■、７８％）として得られた。実測値：Ｃ，４７，３２ｉ　Ｈ ，５，８６，Ｎ、　６゜３９、理論（１１！　（ＣｚｓＨｘｔｌ’ＬＯ＋＋Ｓｚ 　・０．７５　ＨｚＯ）　：　Ｃ，４７，７１ｉ　Ｈ。

６．１７；　Ｎ、６．６８％。

実施例５５−６３ 実施例５４の方法にしたがって塩化水素で処理することにより、相当する１　− ブチル保護化合物から以下の実施例が調製された。

実施例５５−５８および６２は２Ｓ異性体である。

・　：：：；： 実施例６４ Ｎニュ土二ｌｌ−ΣＬ二ｊワ駐焦先ｌ二３−メトキンエトキ４Ａ三ギＡσ二二Ｌ ニンクロベン　ン力ルボニル　−Ｏ−メチル−Ｓ　−チロシン乾燥塩化メチレン （２０ａｉり中に実施例２日からのジエステル（１，４ｇ）およびアニソール（ ３，Ｏｇ）が溶解している水冷液を、塩化水素ガスで飽和させた。

３０分後、混合物を室温にし、さらに３０分後溶媒を蒸発した。ジクロロメタン 、メタノール、酢酸（９５：５：０．５）で溶出しながら残虐をンリカゲルクロ マトグラフィにかけると、エチルエステルが油状物として得られた。この生成物 をエタノール（２−）とジオキサン（２−）に７容かし、ＩＮ水酸化ナトリウム （６−）で加水分解した。室温で２時間放置後、はとんどの溶媒を減圧下に蒸発 し、水を加え、混合物を１塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水洗し、乾 燥（ＭｇＳＯ，）Ｉ、そして１発すると、標題生成物が油状物として得られた。

Ｒｆ　０．１８（ｓｓ７）、実測値：Ｃ，６０，４５；　Ｈ，７，４３；　Ｎ、 ３．３６゜理論値ＣＣ０ＨｚｓＮＯ，・０．２５）（，０）　：Ｃ，６０，５８ ；　Ｉ（、７，４０，Ｎ、３．０７％。

実施例６５ Ｎ−１２ＲＳ　−カルボキシル−１０−アジド−゛シル　−１−シクロベン　ン カルポニル　ニ１±三乞Ｚ 前記実施例６４の手法にしたがって、塩化水素処理とこれに続くアルカリ性加水 分解により実施例２７から標題化合物を調製した；生成物はガム状物として得ら れた。Ｒｆｏ、７９．　（ｓｓ３）。

実施例６６ Ｎニエ上二ｆｆｕヱエ】エニＪルボキソー１０−アユ２デヱ四五二土二２２三二 Ｚタンカルボニル　−　Ｓ　−チロと 実施例３７　（ｂ）で与えられた手法にしたがって水素添加することにより、前 記実施例６５のアンド誘導体から標題化合物が調製された。生成物は泡状物とし 。

て得られた。Ｒｆｏ、５９　（ｓｓ３）、実測値；Ｃ，６４，１０；　Ｈ，８， ４９；Ｎ。

４．７３．理論値（Ｃ，、Ｈ，。Ｎ２０．・０．５ＨｚＯ）：Ｃ，６４，３０； 　Ｈ，８，５１；Ｎ、５．７６％。

実施例６７ Ｎ二厘」−コ（−多エニカルボキノ：三４二人しンスルフに三す、リ−±）枚２ 〈シイルアミノ　−プロピル　１−シクロベン９ｙｈ丑ｆ虱雷ｏ’ｙｙ水（２ｍ ）中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３９，５■、０．１８ミリモル）が溶解して いる冷却液へ、メタノール（９−）の溶液としての実施例５６がらのＮ−（１− ＋２　（Ｓ）−カルボキン−３−（４−メチルチオメチルベンゾイルアミノ）プ ロピル）−１−シクロペンタンカルポキン］−（Ｓ）チロシン（８７■、ｏ、１ ６ミリモル）を添加した。メタノールを必要に応して加えて均質溶液を達成した 。

反応混合物を一晩０′Ｃにて攪拌した。メタノールを著発し、水性残渣を固体塩 化ナトＩＪウムで飽和した水（５−）で希釈し、酢酸エチル（６ｘ５ｍ）で抽出 した。

集めた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯａ　）Ｌ、濾過しそして蒸発すると、表記化 合物が白色固体（７１１１ｇ、８０％）として得られた。実測値：Ｃ，５７，０ ７；　Ｈ。

６．２６；　Ｎ、４．５４゜理論値（Ｃ，、Ｈ！、Ｎｆｆ１Ｏ，Ｓ、　０．２５ 　ＣＨ，ＣＬ　、Ｈ２Ｏ）：Ｃ，５６，７５；　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　４．６ ９％。Ｒｆｏ、４８　（ｓｓ３）。

実施例６８ Ｎ−１〜　２３−カルボキシ−５−１−４−メチルビベージニル−し−４−メト キシペン乞とと二重−Ｑ　ｌ　ｏ　ｇンタンヵルポニル　−〇−メチルーーーＣ ロニＬミンＺ ａ）　Ｘ施例３４の手法にしたがうが、しかし工程（ｂ）でＮ−メチルピペラジ ンを使用すると、Ｎ　−（１−（２（Ｓ）　−（ｔ−ブトキンカルボニル）−５ −ｆｌ−（４−メチルピペラジニル））−４−メトキンペンチル）−１−シクロ ペンタンカルボニル〕−〇−メチル＝（Ｓ）−チロシン　も−ブチルエステルが ガム状物として得られた。Ｒｆｏ、１９（メタノール、ジクロロメタン、酢酸、 １０：９０：１）、実測値：Ｃ，６７，０１；　Ｈ，９，１２；　Ｎ、　６．４ ２゜理論値（Ｃ，、Ｈ５，Ｎ３０．）：Ｃ，６６，９５；　Ｈ，９，２１；　Ｎ 、６．５１％。

ｂ）　実施例４４の手法にしたがって、上記ジエステルをトリフルオロ酢酸で脱 保護化し、続いてイオン変換クロマトグラフィにかけると、標題の二酸が白色粉 末として得られた。ＲｒＯ，１５（ｓｓ−３）、実測値：Ｃ，６２，６８；　Ｈ ２Ｓ。

３７；　Ｎ、７．７６、理論値（Ｃｚ＊Ｈ−ｓＮｘｏｑ）　：Ｃ，６３，０２； 　Ｈ，８，１２：Ｎ、７．８７％。

７ＣＨ２ＣＨ！　）：　Ｃ１４９，９３門　Ｈ，８，３Ｆ３％。

調製例２ ミリモル）を加え、続いて冷却しながちｌ玉意深＜　ｆＡ硫酸を添加した。最後 に１時チルと飽和塩溶液の間に分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳｏ、）Ｌ葵発すると、２−（４−メトキシブトキシ）エタノール（４， ５４ｇ、８８％）が得られた。Ｒｆｏ、２５（ヘキサ乙酢酸エチル、ｌ・］）。

実測値：Ｃ，５４，９８；　Ｈ，１０，５５゜理論値ＣＣ，Ｈ，Ｉｌ○、・０． ２５Ｈ，○）二Ｃ２が増加する液で溶出すると、４−メチルベンゼンスルホネー トが油状物（６，５８ｇ、７１％）として得られた。

チル、１１）、実測値：（，３２，２３；　Ｈ，５，５１゜理論値（Ｃ７Ｈ＋ｓ ｌＯ□）：Ｃ，３２，５６；　Ｈ２Ｓ、８６％。

調製例３ ブチルエステルからＮ理化合物を調製し、透明波状物として得た。Ｒｆｏ、４Ｃ ヘキサン、酢酸エチル、４：１）。実測（１：Ｃ，４０，９４；　Ｈ，６，２０ ；　Ｎ。

３．９３．理論［（Ｃ，２Ｈ２ｆｆｌＮＯ！　）　：（、４０，５８；　Ｈ，６ ，２４；　Ｎ、　３゜９４％。

調製例４ １−２−ヨードエトキシ　−４−メトキンーブトニじし二ｘ’ｙａ）　テトラヒ ドロフラン（２０＋ｄ）中のジメチル−し−ブチルシリルオキシエタノール（５ ，２９ｇ、３０ミリモル）を、１０〜１５°Ｃにて窒素下に、テトラヒドロフラ ン（８０ｍ）中に水素化ナトリウム（９００■、３０ミリモル、８０％油中分散 液）が懸濁している攪拌液へ満願した。室温にて１時間攪拌してから、テトラヒ ドロフラン（２０ｍ）中の１−ブロモ−４−メトキン−２−ブテン（５，０ｇ、 ３０ミリモル）を水冷しながら満願した。次いで混合物を室温にて一晩攪拌し、 氷冷しそしてエーテル（１００ｍ）を加え続いて水（１００ｍ）を注意深く加え た。有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌそして蒸発すると粗生成物が得られ 、これをシリカクロマトグラフィにかけた。ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の 混液で溶出すると、淡黄色の揮発性油状物（４，６ｇ、５９％）が得られた。

テトラヒドロフラン（３３，７ミリモル）中のＩＭテトラブチルアンモニウムフ ルオリドを、テトラヒドロフラン（２５〆）中に上記生成物（４，３８ｇ、１６ ．８３ミリモル）が溶解している攪拌水冷液へ添加した。室温で一晩攪拌後、エ ーテルを添加し、混合物を０．５Ｎ塩酸および水で洗浄した。水性洗浄液を塩で 飽和し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。集めた有機抽出液を飽和塩溶 液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、蒸発すると黄色油状物（１０，８ｇ）が 得られた。シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよび酢酸エチル（１ ：　１）の混液で溶出すると、２−（４−メトキン−２−ブテノキシ）エタノー ルが油状物（１，５９ｇ、６５％）として得られた。Ｒｆｏ、１４（ヘキサン、 酢酸エチル１：１）。

ｂ）　調製例１（ｂ）の手法にしたがって、前記生成物を４−メチルベンゼンス ルホニルクロリド続いてヨウ化ナトリウムと反応させると、標題化合物が淡黄色 油状物として得られた。Ｒｆｏ、３４（ヘキサン、酢酸エチル、１：１）。実測 値：Ｃ，３２，４７；　Ｈ，５，０４゜理論値（Ｃ，Ｈ，３０２１）：　Ｃ，３ ２，８３；Ｈ，５，１２％。

調製例５ 土二ヱコ三、＜２≦ラ一ヒ！文Ｚ ４−ヒドロキソテトラヒドロピラン（８，０ｇ、７０．３３ミリモル）を０°Ｃ にて塩化水素ガスで飽和し、Ｓ−）リオキサン（３，２４ｇ、３５．９３ミリモ ル）を撹拌しながら添加し、塩化水素をさらに４時間導入した。次いで得られた 溶液をエーテルとへキサンの１＝ｌ混液（１５０ｍ）で希釈し、ＭｇＳＯ，上で 乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発した。藤留すると透明油状物、　ｂ、ｐ、　１００ 〜１１０°ｃ／１０トール（１３，３ｐａ）が得られ、これは直接使用された。

調製例６ １−２−ヨードエトキノ　−４−ジメチル−ｔ−ブチルシ！ルオキシメチルイミ ダゾール（４９，３４ｇ、　０．７２４ミリモル）およびジメチル−も−ブチル シリルクロリド（５４，６２ｇ、０．３６２ミリモル）を、乾燥ジメチルホルム アミド（５５ｐ／）中に４−ヒドロキシメチルフェノール（１５ｇ、０．１２１ ミリモル）が熔解している攪拌液へ、１５°Ｃにて窒素下に連続的に添加した。

室温で２４時間撹拌してから水を添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。

抽出液を水洗し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　シ、蒸発すると油状物が得られ 、これをシリカゲルクロマトグラフィにかけた。ヘキサン、次いでエーテル−ヘ キサンの混液（５：９５）で溶出すると、透明な油状物（３６，３５ｇ、８５％ ）が得られた。

ｂ）　４−　ジメチル−ｔ−プチルンリルオキシメチル　フェノールテトラヒド ロフラン（７６，８５ｍ）中のＩＭテトラブチルアンモニウムフルオリドを、乾 燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）中に（ａ）からの生成物（２７，１ｇ、７６ ．８ミリモル）が溶解している攪拌液へ０°Ｃにて満願した。さらに３０分後、 塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。抽出液を水洗し 、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に蒸発した。ヘキサン中の酢酸エチルの割合が 増加する液で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィにかけると、必要な生成 物が透明油状Ｔｈ（４，１５ｇ、２３％）として得られた。ＲｆＯ，４（ヘキサ ン５酢酸エチル、１１）。実測値：Ｃ，６４，２６；　Ｈ，９，５７゜理論値（ Ｃ１３Ｈ２□Ｏｒ　Ｓ　ｉ　、０．２５　Ｈ２Ｃ）　：Ｃ，６４，２８；　Ｈ， ９，３４％。

ｃ）　１−２−クロロエトキン　−４−ジメチル−ｔ−プチルソリルオキイニＬ ±ヱバニヱ亙ヱ 水素化ナトリウム（５１５■、１７．６ミリモル、８０％油中分散液）を、乾燥 ジメチルホルムアミド（３０ｍ）中に（ｂ）からのフェノール（４，０９ｇ、１ ７゜１６ミリモル）が溶解している攪拌液へ室温にて窒素下に添加した９混合物 を３０分間６０°Ｃにて加熱し、冷却しそして２−（４−メチルーヘンゼンスル ホニルオキソ）−１−クロロエタン（３，Ｉｌｄ、１７．１６ミリモル）を一度 に添加じた。

次いで混合物を６０°Ｃにて３時間再加熱し、冷却し、水で希釈し、エーテルで 抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発し た。

シリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサン（１：９）の混液で 溶出すると、必要な化合物がワックス状固体（２，４８ｇ、４７％）として得ら れた。実測値：Ｃ，５９，６４；　Ｈ，８，１９゜理論値（ＣＩＳＨ２５ＣＩＯ ｘ　Ｓ）：Ｃ，５９，８７，Ｈ，８，３７％。

ｄ）　ｐ−ヨードエ　キン　−４−　ジメチル−も−ブチルシリルオキシ蓋上上 り王ヱ（２ ヨウ化ナトリウム（２，４４ｇ、１６．２８ミリモル）および（Ｃ）からのクロ ロ化合物（２，４５ｇ、８．１４ミリモル）の混合物を３．５日間アセトン中で 還流した。

溶媒を蒸発して除き、残渣をエーテルと水の間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ 、減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、エーテルとヘ キサン（１：４）の混液で溶出すると透明油状物（２，７１ｇ、８５％）が得ら れた。

Ｒｆｏ、８（酢酸エチル、ヘキサン１：４）。

調製例７ Ｎ−「ｌ−３−アミノプロピル−２３−も−ブトキンカルボニル　−１−シクロ ベンクンカルボニル　−〇−ｔ−ブチル−Ｓ　−チロシン−ｔ−ブチルエステル ａ）　乾燥ジクロロメタン（１００ｍ）中に１−（２−Ｌ−プチルオキシカルボ ニルー３−ジベンジルアミノプロビル）−１−シクロペンタンカルボン酸（１２ ゜７ｇ、２７ミリモル）が溶解している水冷液へ、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（４，２ｇ、３１ミリモル）および、１−エチル−３−（ジメチルアミノ プロピル）−カルポジイミＦ’（７ｇ、３６ミリモル）を加え、得られた溶液を ０゛Ｃにて３０分間攪拌した。この溶液へｏ−ｔ−プチルチロシン　ｔ−ブチル エステル（８，４ｇ、２８．６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（５，２ ５ｇ、５２ミリモル）を加え、そして溶液を室温で一晩放置した。溶媒を減圧下 に蒸発し、得られた流動性油状物を塩化メチレンに溶かし、水（２ＸＬ２Ｍ塩酸 および飽和重炭酸ナトリウム水／８液（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ 、そして溶液を、ｉ通し蒸発すると、粗生成物がガム状物として得られた。ｎ− へキサンから再度結晶化するとＮ−（１−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル− ３−ジメチルアミノプロピル）−１−シクロペンタンカルボニル〕−〇−ｔ−フ チルー（Ｓ）−チロシン　ｔ−ブチルエステルが固体（１３ｇ、６９％）として 得られた。　＋ｓ、ｐ。

８２−８７°Ｃ，上澄液を蒸発しさらに再結晶することにより別のバッチも得ら れた。実測値：Ｃ，７４，１２；　Ｈ，８゜６９；　Ｎ、３．８７゜理論値（Ｃ ，５ＨｉｚＮｚＯ６）　：　Ｃ，７４，３４；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、３．８５ ％。

ｂ）　Ｎ−（１−（２−ｔ−プチルオキシ力ルボニルー３−ジベンジルアミノブ ロビル）−１−シクロベンクンカルボニル）−０−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ ン　ｔ−ブチルエステル（ａ）からの生成物、１９ｇ）をエタノール：水混液（ ８：　１，３００ｍ）に溶かし、水素雰囲気（６０ρ、ｓ、　ｉ。　４．１バー ル）下、室温にて、２０％水酸化パラジウム担持炭（２ｇ）上で水素添加した。

２４時間後、溶液をツルカフロックパッド上で濾過し、濾液を蒸発すると油状物 が得られ、これはやがて結晶化した。これをヘキサン中で磨砕し、急冷しそして 濾過すると、純粋なエナンチオマーの標題化合物が固体（６ｇ、４２％）として 得られた。

ｗ、ｐ、　１２２−１２７’Ｃ０実測値＋Ｃ，６７，９０ｉ　Ｈ，９，３３；　 ’Ｎ、　５．０Ｂ。

理論値（Ｃｉ＋Ｈｓ。Ｎ、Ｏ，）：Ｃ，６８，０９；　Ｈ，９，２２；　Ｎ、５ ．１２％。

要　約　書 （式中、Ａは飽和またｉよモノ不飽和の５または６質炭素環式環を完成し；Ｙは 炭素原子数１〜９のアルキレン基であり；ＲＩはＨまたは（ｃ＋　−ｃｍ　）ア ルキル基であり；ＲおよびＲ４はＨｌ（Ｃ＋　−Ｃｂ　）アルキル、（ｃｉ〜Ｃ ｔ）シクロアルキル、ベンジル基または代わりの生物学的に不安定なエステル形 成基であり；Ｒ１は（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ基、（Ｃ＋〜Ｃ，）アルコキン− （Ｃ，〜Ｃ６）アルコキシ基および欅々に置換されたアルキル基、アミノ基、置 換アミノ基、アリール基およびヘテロサイクリル基が直接または０．Ｓ　（０） 、、ＮＲｈ、Ｃ０またはＣ０ＮＲ”により結合される一連の置換基を含むものと して定義され、その際Ｒ６はＨ，（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基またはアリール（Ｃ ＋〜Ｃ，）アルキル基であり、ｎは０．１または２であり；Ｒｓは次式■：で表 わされる基であり、その際Ｒ１３はＨ、ハロゲン原子、４−０Ｈ１４−（０１〜 Ｃ，アルコキシ）、４　（Ｃ：ｌ〜Ｃ，シクロアルコキン）、４−（Ｃ２〜Ｃ。

アルケニルオキシ）、４−Ｃ（Ｃ，〜Ｃ，アルコキシ）カルボニルオキシ〕、４ −〔（Ｃユ〜Ｃ，シクロアルキルオキシ）カルボニルオキシ〕または３−　（Ｃ １〜Ｃ４アルキル）ＳｏアＮＨ−であり；ＲＩ′はＨ，（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル 、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキン、（ＣＺ〜Ｃ１）アルカノイルまたはハロゲン原子 であり；またはＲ３は次式（ＩＩ）または（■）。

で表わされる基であり、その際前記基は場合により縮合ヘンゼン環において（Ｃ ，〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ＋〜ｃ、）アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＣ Ｆ３により置換されてもよい、）で表わされる化合物はアトリオペブチダーセゞ 阻害剤でありまたは高血圧および心不全の治療に有用である。

国際調査報告 一−ｕＩＩＩＩＩＮｌＮｌ＋ａ＋ｅｈｃ−＋＝−＋＋ｏＰＣＴ／ＥＰ９１１００ ２９６国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ａは飽和またはモノ不飽和の５または６員炭素環式環を完成し；Ｙは直鎖または 枝分れ鎖の炭素原子数１〜９のアルキレン基であり；Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキル基であり；ＲおよびＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、ベンジル基または他の生物学的に不 安定なエステルを形成する基であり； Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）ア ルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、 Ｎ３、（Ｒ５）２Ｎ、（Ｒ５）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｒ５）２Ｎ −（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、ヘテロサイクリル−Ｚ−、ヘテロサイクリ ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−またはアリール（Ｃ１〜Ｃ４ ）アルキル−Ｚてあり、その際ＺはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ６であり、Ｒ６は Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり； またはＲ２は：式Ｒ７Ｒ８ＣＨ−で表わされる基であり、その場合Ｙはまた直接 結合を表わしてもよく、そしてＲ７は（Ｒ５）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルアミノメチル、ヘテロサイクリ ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリール基であり、そしてＲ６は（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキ シ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり ；またはＲ２は：式Ｒ９ＣＯ−で表わされる基であり、その際Ｒ９は１−ピペリ ジンまたは１−ピペラジン基であり、これらのいずれも場合によりＯＨ、＝Ｏ、 （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＮ（Ｒ５）２で置換されてもよく；またはＲ２は ：式Ｒ１０ＣＯＮＲ６−で表わされる基であり、その際Ｒ６は前記定義のもので あり、そしてＲ１０は（Ｒ６）２Ｎ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ４） アルキル、Ｒ１１Ｒ１２ＣＨ−または置換フェニル基であって置換基が（Ｒ５） ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−または （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であるもので あり；Ｒ３は、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１３はＨ、ハロゲン原子、４−ＯＨ、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ） 、４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ）、４−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ） 、４−〔（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ〕、４−〔（Ｃ３〜Ｃ７シ クロアルコキシ）カルボニルオキシ〕または３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ ＮＨ−であり、Ｒ１４はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ シ、（Ｃ２〜Ｃ６）アノカノイルまたはハロゲン原子を表わす）で表わされる基 であり；または Ｒ３は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で 表わされる基であり、これらの基は場合により縮合ベンゼン環において（Ｃ１〜 Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＣＦ３ により置換されていてよく； 各Ｒ５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であ り、または２つの基Ｒ５はこれらが結合する窒素原子とともにピロリジニル、ピ ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペ ラジニル基を形成し； Ｒ１１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−または（Ｃ１〜Ｃ４）アル カノイルアミノ基であり、Ｒ１２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルキルまたはモルホリノメチル基であり、またはＲ１１とＲ１２は両 方ともモルホリノメチル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アル コキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり； ｎは０，１または２である。） で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆 体。
2. ２．Ａは（ＣＨ２）４であり、Ｒ１はＨであり、したがって次式：▲数式、化学 式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記式（Ｉ ）で定義されたものである）を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．ＲおよびＲ４か両方ともＨである請求の範囲第１項または第２項に記載の化 合物。
4. ４．ＲおよびＲ４の１つまたは両方が生物学的に不安定なエステルを形成する基 であり、該基がエチル、インダニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ ル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ア セトニル、グリセリル、ビバロイルオキシメチル、５−（４−メチル−１，３− ジオキソレン−２−オニル）メチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルカ ルボキシエチル、シクロヘキシルアセトキシエチル、プロピオニルオキシイソブ チル、ヘキサノイルオキシエチル、ベンタノイルオキシエチル、アセトキシエチ ル、アセトキシベンジル、ベンタノイルオキシベンジル、シクロヘキシルオキシ カルボニルオキシエチル、ブチルオキシカルボニルオキシエチル、イソブチルオ キシカルボニルエチルまたはエトキシカルボニルオキシエチル基である請求の範 囲第１項または第２項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ３は４−ヒドロキシベンジル基であり、これが接続する炭素原子は（Ｓ） 立体化学のものであり、またはＲ３は４−メトキシベンジル基である請求の範囲 第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．置換基Ｒ２Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ （Ｃ４〜Ｃ９）アルキル、またはＲ１０ＣＯＮＨＣＨ２−であり、その際Ｒ１０ は置換されたフェニル基であり、該置換基は請求の範囲第１項で定義したもので ある請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．前記化合物が： Ｎ−〔１−｛２（Ｓ）−カルボキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ペンチル｝ −１−シクロベンタンカルボニル〕−（Ｓ）−チロシン、Ｎ−〔１−（２（Ｓ） −カルボキシ−４−エトキシ−ブチル）−１−シクロベンタンカルボニル〕−（ Ｓ）−チロシン、Ｎ−〔１−（２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−１０−アミノデシル ）−１−シクロベンタンカルボニル〕−（Ｓ）−チロシン、およびＮ−〔１−１ ２（Ｓ）−カルボキシ−３−（４−アミノメチルベンズアミド）プロピル）−１ −シクロベンタンカルボニル〕−（Ｓ）−チロシンである請求の範囲第１項に記 載の化合物。
8. ８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａ，ＹおよびＲ１は前記で定 義したものであり、Ｒ２′およびＲ３′は必要ならば保護された反応性基を有し てもよいＲ２およびＲ３で定義したものであり、Ｒ１７およびＲ１６はＨを除い てＲおよびＲ４で定義したものであるか又はこれらは通常のカルボン酸保護基で ある〕で表わされる化合物を、加水分解および／または水素添加および／または 他の脱保護反応を実施してＲ２′またはＲ３′に存在するいずれの保護基も除き 、そしてＲ１７およびＲ１８の両方を除いてＲおよびＲ４が両方ともＨである相 当するジカルボン酸を得るか、またはＲ１７およびＲ１８の一方を除いて式中Ｒ およびＲ４の一方がＨであり他方が生物学的に不安定なエステル形成基である相 当するモノ−エステル生成物を得；そして場合により該生成物の薬剤上許容され うる塩を形成することからなる、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされ る化合物の製造方法。
9. ９．請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載された式（Ｉ）もしくは（ ＩＩ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩もしくはその生物学的 前駆体と薬剤上許容される希釈剤または担体とからなる薬剤組成物。
10. １０．医薬品、特に高血圧、心不全、腎不全、アンギナ、月経前症候群、周期性 浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症（原発性および二次性）、高カルシ ウム尿症、緑内障、喘息、炎症、痛み、てんかん、情動性疾患、痴呆および老人 性錯乱、肥満症および胃腸疾患（特に下痢および過敏性腸症候群）の治療、胃酸 分泌の調節または高レンニン血症の治療のための医薬品に使用するための請求の 範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の式（Ｉまたは（ＩＩ）で表わされる 化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその生物学的前駆体。