CN107540594A - 取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了式(I)化合物的取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺、其对映异构体及其药学上可接受的盐和酯、制备这些化合物的方法以及所述化合物作为药物尤其是作为抗癌剂的用途，其中X、Y、Z、R1、R2和R3如申请所述。
Description
背景技术
p53是一种肿瘤抑制蛋白，其在进行保护以防止癌症发展中扮演重要的角色。它通过诱导生长停滞和诱导凋亡来确保细胞的完整性以及防止细胞永久性损伤克隆体的繁殖。在分子水平，p53作为转录因子能够激活一系列与细胞周期和凋亡调节有关的基因。p53是有力的细胞周期抑制因子，并在细胞水平受MDM2密切调控。MDM2和p53形成了一个反馈性的控制环路。MDM2可结合于p53以抑制其能力，从而反式激活p53-调控基因的活性。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53可激活MDM2基因的表达，因而提高MDM2蛋白的细胞水平。这个反馈性的控制回路确保MDM2和p53在正常生长增殖的细胞内都能保持一个低的水平。MDM2也是E2F的辅助因子，其在细胞周期调控中也具有重要地位。
MDM2与p53(E2F)的比率在许多癌症中都是失调的。例如，在p16INK4/p19ARF基因座位中经常出现的分子缺陷已被证明对MDM2蛋白的降解有影响。使用野生型p53抑制肿瘤细胞中的MDM2-p53相互作用导致p53积累、细胞周期停滞和/或凋亡。因此，MDM2拮抗剂可提供一种新的癌症治疗途径，其单独使用或与种类众多的其它抗肿瘤疗法连用。通过使用抑制MDM2-p53相互作用的大分子工具(例如抗体、反义核酸、肽)证明了上述治疗策略的可行性。MDM2同样通过p53的保留区域与E2F结合，并且激活E2F依赖的细胞周期蛋白A的转录，这表明MDM2拮抗剂可能影响p53突变细胞。
发明概述
本发明涉及吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I，其用作mdm2相互作用的拮抗剂，并因此可被用作强效的、选择性的抗癌剂。本发明化合物具有以下通式：
其中X、Y、Z、R1、R2和R3如下所述，
以及其对映异构体和药学上可接受的盐和酯。
发明详述
本发明提供下式化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为：
其中
X选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基和甲氧基；
Y为一至四个独立地选自以下的基团：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、硝基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基和低级炔基；
Z为低级烷氧基；
R1选自：低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
R2选自以下取代的苯基：
W为-F、-Cl或-Br；
V为-H或-F；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至80；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
可选择地，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐或酯：
X选自-H、-F或-Cl；
Y选自-H、-F或-Cl；
R1为低级烷基或取代的低级烷基；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至60；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
可选择地，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐或酯：
X选自-H、-F或-Cl；
Y选自-H、-F或-Cl；
R1为低级烷基或取代的低级烷基；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、-(OCH2CH2)n-OCH3、(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至45；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
特别优选的化合物选自：
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸3-羟基-2-(羟基甲基)丙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-甲氧基乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-碘乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(膦羧基氧基)乙基酯,三氟乙酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-二乙基氨基-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙基酯,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-丙基酯,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-氨基-乙酰氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰氧基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-甲基氨基-乙酰氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-叔丁氧基羰基-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氧基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氧基]-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲氧基羰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸3-羧基-丙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-叔丁氧基羰基-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-羧基-乙基酯,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-肼基羰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺,
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基酯；三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸十二甘醇酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-600酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-200酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸二甲基酯,盐酸盐,
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[甲基-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-氨基甲酰基]-苯基}-酰胺,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[2-甲氧基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-350酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-550酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯,二聚物,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯PEG-400酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯mPEG-750酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸氨基甲酰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2,3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸羧基甲基酯,|-
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰基氨基]-戊二酸二苄基酯,
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰基氨基]-戊二酸,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基羰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基羰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-甲基酯,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,二聚物,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸((S)-1-烯丙基氧基羰基-5-叔丁氧基羰基氨基-戊基氨基甲酰基-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酰胺，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酯。
如说明书中所具体说明，各基团可被1-5个或，优选1-3个独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、二氧-低级-烯(形成例如，苯并二氧杂环戊二烯基团)、卤素、羟基、-CN、-CF3、-NH2、-N(H、低级烷基)、-N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、-NO2、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级-烷氧基、羟基低级烷氧基、-NH2-低级烷氧基、-N(H、低级烷基)-低级烷氧基、-N(低级烷基)2-低级烷氧基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1基、(1,1-二氧化)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳环、取代或未取代的杂芳环、三氟-低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基-磺酰基氨基羰基、低级烷基-磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨基甲酰基-苯基、苄氧基-低级烷氧基、单-或二低级烷基取代的氨基-磺酰基和低级烷基，其可任选被卤素、羟基、NH2、-N(H、低级烷基)或-N(低级烷基)2取代。针对环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环的优选取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基、羟基羰基、羧基、羧基低级烷氧基、氧代和-CN。针对取代基和烷氧基的优选取代基为-N(低级烷基)2。
术语“烷基”指具有1到约20个碳原子的直链或支链饱和的烃基基团，包括具有1至约7个碳原子的基团。在一些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”指具有1到6个碳原子的烷基基团，在一些实施例中，为1至4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
此处，环烷基指仅由碳原子构成的任意稳定的单环或多环系统，它们中的任意环为饱和的，并且术语“环烯基”特指仅由碳原子构成的任意单环或多环系统，它们中至少有一个环为部分不饱和的。
环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、双环烷基(包括二环辛烷，例如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷、二环壬烷例如[4.3.0]二环壬烷和二环癸烷，例如[4.4.0]二环癸烷(十氢华萘)或螺化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。
本发明使用的术语“烯基”可理解为含有一个双键并具有2至6个碳原子，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂肪族烃基团。“烯基基团”的实例为乙烯基(vinyl，ethenyl)、丙烯基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
本发明使用的术语“炔基”表示含有一个叁键并具有2至6个碳原子，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂肪族烃基团。所述“炔基基团”的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
定义中使用的术语“卤素”为氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。
“芳基”是指单价、单环或双环、芳族碳环烃基团，优选6-10元芳族环系。优选的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。在所述芳基为二环的情况下，优选的芳基为1,3-二氧代-2,3-二羟基-1H-异吲哚-5-基基团。
“杂芳基”指含有至多两个环的芳族杂环系。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、取代或未取代的三唑基和取代和未取代的四唑基。
对于双环的芳基和杂芳基而言，可理解为一个环为芳基，另一个环为杂芳基并且均为取代或未取代的。
“杂环”或“杂环基”表示取代或未取代的5至8元单或双环非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子替换。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等，这些基团随后可被取代。“杂原子”是指选自N、O和S的原子。
“烷氧基的、烷氧基或低级烷氧基”指连于氧原子的上述任意低级烷基基团。常见的低级烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁氧基等。烷氧基含义内进一步包括多烷氧基侧链，例如，乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如，二甲基氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂等表示药学上可接受的并且对被给予所述具体化合物的受试者基本无毒的。
“药学上可接受的盐”表示保留本发明化合物生物效力和特征的并且是与合适的无毒有机酸或无机酸或无毒有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从以下无机酸和有机酸衍生的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸，乳酸、富马酸、三氟乙酸等等。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如，氢氧化四甲基铵)衍生的盐。将药用化合物(即药物)修饰成为盐是药物化学家公知的改善化合物物理和化学稳定性、吸湿性、流动性以及溶解性的技术。参见例如Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)atpp.196and 1456-1457。
具有至少一个对称碳原子的式(I)化合物及其盐可按外消旋混合物或不同的立体异构体形式存在。不同的异构体可通过已知的分离方法如色谱法来分离。
本发明公开的化合物以及上面式(I)所涵盖的化合物可表现出互变异构现象或结构异构现象。这表明本发明包括这些化合物的任意互变异构形式或结构异构形式，或所述形式的混合物，并且不限于以上结构式所呈现的任一种互变异构或结构异构形式。
本发明化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，具体地为肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂可具体用于治疗或控制实体瘤，例如，乳腺癌、直肠癌、肺癌和前列腺癌。所述化合物也可用于治疗某些非实体瘤，如白血病和淋巴瘤，因此，本发明的一个实施例提供式(I)化合物，其用作药物。
本发明治疗有效量的化合物是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者存活时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。
本发明化合物的治疗有效量或剂量在宽的范围内变化，并且可通过本领域已知的方法来确定。在每种具体情况下，可对所述剂量进行调整以适应个体需要，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及被治疗的患者。总之，在向约70Kg体重的成人口服或肠胃外给药的情况下，每天约10mg至约10,000mg的剂量，优选200mg至1,000mg的剂量应当是合适的，但是在有指示的情况下可以超出上限。日剂量可以按单一剂量或分份剂量给予，或肠胃外给药；其可以连续输注形式给予。
本发明的制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、直肠给药、阴道给药和/或肠胃外给药的那些制剂。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并且可以通过制药领域公知的方法来制备。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量可根据所治疗的宿主以及具体给药模式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常为式I化合物产生治疗作用的量。通常，以100％计，该量可在1％至99％活性成分的范围内变化，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合。大体上，所述制剂是通过使本发明化合物与液体载体或微细分散的固体载体或二者均匀且充分的缔合制备的，然后根据需要使产品成形。
另一个具体实例提供了含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物以及使用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。在一个实施例中，可通过以下方式配制式I化合物：在环境温度和在适宜的pH，并且在所需的纯度，将式I化合物与生理学上可接受的载体载体混合，所述生理学上可接受的载体即指在盖仑制剂中所用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体。所述制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选的是约3至约8内的任意范围。在一个实施例中，式I化合物可在醋酸缓冲液(pH为5)中配制。在另一个实施例中，式I化合物为无菌的。例如，所述化合物可按固体或无定形组合物形式、按冻干制剂或按水溶液形式贮存。
按与良好的医学实践相一致的方式对组合物进行配制、定剂量和给药。在该背景下所考察的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药方案以及药学领域人员所知的其他因素。所给药的化合物的“有效量”受所述考察因素的控制，并且是抑制MDM2与p53相互作用所需的最小量。例如，所述量可低于对正常细胞或对整个哺乳动物产生毒性的量。
本发明化合物可通过任意适宜的方式给药，包括口服给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、直肠给药、阴道给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药、皮内给药、鞘内给药、硬膜外给药和鼻内给药，以及如果希望局部治疗，则可通过病灶内给药。肠胃外灌注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。
本发明化合物可经任何方便的给药形式给药，例如，片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散体剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。所述组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、增容剂以及其它活性剂。
常见的制剂是通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合制备的。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且详细描述在例如Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；and Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。所述制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，从而能够使药物(即本发明化合物及其药物组合物)具有良好品或有助于药物产品(即药物)的加工。
有效量”指能够有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长所治疗受试者的存活时间的量。
“IC50”指抑制特定测量活性的50％所需的具体化合物的浓度。IC50可如下文所述来测量。
合成方法
方案1给出了制备式I化合物一般方法。简而言之，所述方法包括使用本领域已知的常见条件使R3-NH2或R3-OH与苯甲酸II偶联。
方案1
下面的实施例和参考文献用于帮助理解本发明。然而，本发明的实际范围描述于随附权利要求中。
实施例
实施例1
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯
M.W.660.55C33H33Cl2F2N3O5
向手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(US20100152190A1,197mg,0.320mmol)于二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中加入三乙胺(97.0mg,0.14mL,0.959mmol)，随后加入双(2-氧代-唑烷-3-基)次膦酰氯(Aldrich,114mg,0.447mmol)。将混合物于室温下搅拌10min，然后加入乙烷-1,2-二醇(Aldrich,122mg,0.11mL,1.97mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。随后用二氯甲烷稀释并用水、盐水洗涤，浓缩至干。将粗制物用快速柱层析法(使用己烷/乙酸乙酯80/20至10/90洗脱)纯化，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯，其为白色固体(112.2mg,53％收率)。MS(ES+)m/z C33H34Cl2F2N3O5[(M+H)+]的计算值:660,实测值:660。
实施例2
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙基酯
M.W.704.60C35H37Cl2F2N3O6
向手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(150mg,0.243mmol)于二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中加入三乙胺(72.0mg,0.10mL,0.717mmol)，随后加入双(2-氧代-唑烷-3-基)次膦酰氯(Aldrich,92mg,0.365mmol)。将混合物于室温下搅拌10min，然后加入2,2'-氧联二乙醇(Aldrich,154mg,0.14mL,1.45mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。随后用二氯甲烷稀释并水、盐水洗涤，浓缩至干。将粗制物用快速柱层析法(使用己烷/乙酸乙酯80/20至10/90洗脱)纯化，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙基酯，其为白色固体(40.8mg,23％收率)。MS(ES+)m/z计算C35H38Cl2F2N3O6[(M+H)+]:704，实测值:704。
实施例3
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯
M.W.831.75C41H46Cl2F2N4O8
将(S)-L-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(Chem-Impex,13.6mg,0.072mmol)、HATU(Bachem,27.3mg,0.072mmol)、N,N-二异丙基乙胺(18.6mg,0.025mL,0.144mmol)和二甲基氨基吡啶(Aldrich,2.2mg,0.018mmol)于二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物搅拌10min，随后加入溶于二甲基甲酰胺(1mL)的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯(实施例1,19mg,0.028mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用乙酸乙酯稀释，接着依次使用碳酸氢钠水溶液、水(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗制物用快速柱层析法(用己烷/乙酸乙酯95/5至65/35洗脱)纯化，得到手性的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯，其为白色固体(17mg,71％收率)。MS(ES+)m/z C41H47Cl2F2N4O8[(M+H)+]的计算值:831，实测值:831。
实施例4
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙酯
M.W.731.63C36H38Cl2F2N4O6
在0℃，向手性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯(实施例3,98.2mg,0.118mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物于0℃下搅拌1h。浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，依次使用碳酸钠水溶液和水洗涤，浓缩。将所得物质用乙腈和水处理并冷冻干燥，得到手性的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙酯，其为白色固体(78mg,90％收率)。MS(ES+)m/z C36H39Cl2F2N4O6[(M+H)+]的计算值:731，实测值:731。
实施例5
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯
M.W.831.75C41H46Cl2F2N4O8
按与实施例3中所述的方法类似的方法，手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯(实施例1,105.2mg,0.159mmol)与(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(Chem-Impex,75mg,0.398mmol)、HATU(Bachem,151mg,0398mmol)、N,N-二异丙基乙胺(104mg,0.14mL,0.802mmol)和二甲基氨基吡啶(Aldrich,10.8mg,0.088mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中反应，得到手性的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯，其为白色固体(119mg,89％收率)。MS(ES+)m/zC41H47Cl2F2N4O8[(M+H)+]的计算值:831，实测值:831。
实施例6
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙酯
M.W.731.63C36H38Cl2F2N4O6
按与实施例4中所述的方法类似的方法，将于二氯甲烷(2mL)中的手性4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氧基)-乙酯(实施例5,112mg,0.135mmol)用三氟乙酸(2mL)处理，得到手性的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙酯，其为白色固体。MS(ES+)m/zC36H39Cl2F2N4O6[(M+H)+]的计算值:731，实测值:731。
实施例7
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯
M.W.687.62C35H38Cl2F2N4O4
手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.2mg,0.164mmol)和N’,N-羰基二咪唑(68.8mg,0.424mmol,Aldrich)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将N,N-二甲基乙醇胺(44.3mg,0.495mmol,Aldrich)加至氢化钠(12mg,0.475mmol)于四氢呋喃(4mL)中的悬浮液中，室温搅拌1h。随后加入以上混合物中并于室温搅拌1h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤以及使用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制物用快速柱层析法纯化，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯，其为白色固体(97.2mg,86％收率)。MS(ES+)m/z C35H39Cl2F2N4O4[(M+H)+]的计算值:687，实测值:687。
实施例8
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯
M.W:730.64C37H39Cl2F2N3O6
按与实施例7中所述的方法类似的方法，使手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.8mg,0.164mmol)与N',N-羰基二咪唑(Aldrich,67.8mg,0.406mmol)反应，然后与(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲醇(Aldrich,69.3mg,0.514nmol)和氢化钠(11.2mg,0.443mmol)于四氢呋喃中的混合物反应，得到4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯，其为白色冻干固体(104.2mg,87％收率)。MS(ES+)m/zC37H40Cl2F2N3O6[(M+H)+]的计算值:730，实测值:730。
实施例9
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸3-羟基-2-(羟甲基)丙基酯
M.W:704.6C35H37Cl2F2N3O6
按与实施例7所述的方法类似的方法，使手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.2mg,0.163mmol)与N’,N-羰基二咪唑(Aldrich,69.5mg,0.416mmol)反应，然后与2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(Aldrich,91.8mg,0.839mmol)和氢化钠(41.6mg,1.65mmol)于四氢呋喃中的混合物反应，得到手性4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸3-羟基-2-(羟甲基)丙基酯，其为白色冻干固体(57.5mg,50％收率)。MS(ES+)m/z C35H38Cl2F2N3O6:[(M+H)+]的计算值:704，实测值:704。
实施例10
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-甲氧基乙基酯
M.W.674.58C34H36Cl2F2N4O4
按与实施例7所述的方法类似的方法，使手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.4mg,0.163mmol)与N’,N-羰基二咪唑(Aldrich,69.2mg,0.414mmol)反应，然后与2-甲氧基乙醇(Sigma Aldrich,38.6mg,0.506mmol)和氢化钠(9.7mg,0.384mmol)于四氢呋喃中的混合物反应，得到手性4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-甲氧基乙基酯，其为白色固体(89mg,81％收率)。MS(ES+)m/z C34H37Cl2F2N4O4[(M+H)+]的计算值:674，实测值:674。
实施例11
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-碘乙基酯
M.W.770.45C33H32Cl2F2IN3O4
按与实施例1所述的方法类似的方法，使手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(200mg,0.324mmol)与碘乙醇(Aldrich,220mg,1.28mmol)在双(2-氧代-唑烷-3-基)次膦酰氯(Aldrich,121.6mg,0.478mmol)和三乙胺(203mg,2.00mmol)存在下反应，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-碘乙基酯，其为灰白色固体(137.4mg,55％收率)。MS(ES+)m/z C33H33Cl2F2IN3O4:[(M+H)+]的计算值:770，实测值:770。
实施例12
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二叔-丁氧基磷酰基氧基)乙基酯
M.W.852.75C41H50Cl2F2N3O8P
将手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-碘乙基酯(实施例11,20mg,0.026mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入二叔-丁基磷酸钾(Accela ChemBio,21.8mg,0.088mmol)。将反应混合物于60℃下加热6h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制物用快速柱层析法纯化，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二叔-丁氧基磷酰基氧基)乙基酯(12mg,54％收率)。MS(ES+)m/zC41H50Cl2F2N3O8PNa:[(M+Na)+]的计算值:874，实测值:874。
实施例13
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(膦羧基氧基)乙基酯，三氟乙酸盐,
M.W.854.54C33H34Cl2F2N3O8P.C2HF3O2
将手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二叔-丁氧基磷酰基氧基)乙基酯(实施例12,89.1mg,0.104mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理，于0℃搅拌45min。浓缩反应混合物并将产物冷冻干燥，得到手性的4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(膦羧基氧基)乙基酯，三氟乙酸盐，其为白色固体(80.7mg,90％收率)。MS(ES+)m/zC33H35Cl2F2N3O8P:[(M+H)+]的计算值:740，实测值:740
实施例14
外消旋-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺
M.W.673.58C34H36Cl2F2N4O4
将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中所述来制备,119.9mg,194μmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，然后加入N’,N-二异丙基乙胺(156mg,210μL,1.21mmol)，接着加入(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐)(HATU,120mg,316μmol)。在室温在氮气环境下搅拌几分钟后，加入DL-氨基丙醇(24.1mg,25μL,321μmol)。通过LC-MS监测反应进程。反应结束后(～2h)，将反应混合物吸收至乙酸乙酯(75mL)和水(15mL)中。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥。过滤出固体，粗制物用快速层析法(8g硅胶，用0.5-5.0％乙醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到外消旋-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-N-(4-(1-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺(118.9mg,177μmol,90.8％收率)，其为白色固体。MS(ES+)m/zC34H37Cl2F2N4O4:[(M+H)+]的计算值:673，实测值:673。
实施例16
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-二乙基氨基-乙酯
M.W.715.66C37H42Cl2F2N4O4
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-(二乙基氨基)乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-二乙基氨基-乙酯MS(ES+)m/z C37H43Cl2F2N4O4:[(M+H)+]的计算值:715，实测值:715。
实施例17
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯
M.W.713.64C37H40Cl2F2N4O4
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与1-甲基哌啶-4-醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯。MS(ES+)m/z C37H41Cl2F2N4O4的计算值:[(M+H)+]:713，实测值:713。
实施例18
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基甲酯
M.W.727.67C38H42Cl2F2N4O4
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(1-甲基哌啶-4-基)甲醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基甲酯。MS(ES+)m/z C38H43Cl2F2N4O4的计算值:[(M+H)+]:727，实测值:727。
实施例19
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯
M.W.742.68C38H43Cl2F2N5O4
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯。MS(ES+)m/z C38H44Cl2F2N5O4的计算值:[(M+H)+]:742，实测值:742。
实施例20
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯
M.W.734.58C36H31Cl2F2N7O4
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与HATU反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯。MS(ES+)m/z C36H32Cl2F2N7O4的计算值:[(M+H)+]:734，实测值:734
实施例21
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙酯
M.W.743.675C38H42Cl2F2N4O5
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与1-吗啉代丙-2-醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙酯。MS(ES+)m/z C38H43Cl2F2N4O5的计算值:[(M+H)+]:743，实测值:743。
实施例22
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙酯
M.W.729.64C37H40Cl2F2N4O5
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-吗啉代乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙酯。MS(ES+)m/z C37H41Cl2F2N4O5的计算值:[(M+H)+]:729，实测值:729。
实施例23
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，盐酸盐
M.W.787.59C37H43Cl2F2N5O3.2HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，盐酸盐。MS(ES+)m/zC37H44Cl2F2N5O3的计算值:[(M+H)+]:714，实测值:714.
实施例24
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸二甲基氨甲酰基甲基酯，盐酸盐
M.W.774.51C35H36Cl2F2N4O5.2HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸二甲基氨甲酰基甲基酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C35H37Cl2F2N4O5的计算值:[(M+H)+]:703，实测值:703.
实施例25
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-丙酯，盐酸盐
M.W.816.597C38H42Cl2F2N4O5.2HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-吗啉代丙-1-醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-丙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C38H43Cl2F2N4O5计算值:[(M+H)+]:744，实测值:744。
实施例26
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基氨甲酰基]-苯基}-酰胺，盐酸盐
M.W.851.08C38H44Cl2F2N6O3.3HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨甲酰基]-苯基}-酰胺，盐酸盐。MS(ES+)m/zC38H45Cl2F2N6O3的计算值:[(M+H)+]:741，实测值:741。
实施例27
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺
M.W.643.55C33H34Cl2F2N4O3
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与二甲胺反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-甲基氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺。MS(ES+)m/z C33H35Cl2F2N4O3的计算值:[(M+H)+]:643，实测值:643.
实施例28
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己酯
M.W.780.64C37H41Cl2F2N3O9
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(2R,3R,4R,5S)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己酯。MS(ES+)m/z C37H42Cl2F2N3O9的计算值:[(M+H)+]:780，实测值:780。
实施例29
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)-乙酯
M.W.817.7C40H44Cl2F2N4O8
按与实施例3所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯与2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)-乙酯。MS(ES+)m/z C40H45Cl2F2N4O8的计算值:[(M+H)+]:817，实测值:817。
实施例30
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-氨基-乙酰氧基)-乙酯
M.W.717.593C35H36Cl2F2N4O6
将4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)-乙酯(实施例29)用三氟乙酸处理，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-氨基-乙酰氧基)-乙酯。MS(ES+)m/z C35H37Cl2F2N4O6的计算值:[(M+H)+]:717，实测值:717。
实施例31
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(叔-丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰氧基]-乙酯
M.W.831.73C41H46Cl2F2N4O8
按与实施例3所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯与2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰氧基]-乙酯。MS(ES+)m/z C41H47Cl2F2N4O8的计算值:[(M+H)+]:831，实测值:831.
实施例32
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-甲基氨基-乙酰氧基)-乙酯，盐酸盐
M.W.804.53C36H38Cl2F2N4O6.2HCl
将4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(叔-丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰氧基]-乙酯(实施例31)用三氟乙酸处理，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-甲基氨基-乙酰氧基)-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z计算C36H39Cl2F2N4O6:[(M+H)+]:731，实测值:731.
实施例33
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-叔-丁氧羰基-甲基氨基-丙酰氨基)-丁酰氧基]-乙酯
M.W.944.89C47H57Cl2F2N5O9
按与实施例3所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯(实施例1)与(S)-2-((S)-2-(叔-丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰氨基)-3-甲基丁酸反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-叔-丁氧羰基-甲基氨基-丙酰氨基)-丁酰氧基]-乙酯。MS(ES+)m/z C47H58Cl2F2N5O9的计算值:[(M+H)+]:944，实测值:944.
实施例34
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰氨基)-丁酰氧基]-乙酯，盐酸盐
M.W.917.69C42H49Cl2F2N5O7.2HCl
使4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-叔-丁氧羰基-甲基氨基-丙酰氨基)-丁酰氧基]-乙酯(实施例33)与三氟乙酸反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰氨基)-丁酰氧基]-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C42H50Cl2F2N5O7的计算值:[(M+H)+]:844，实测值:844.
实施例35
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸-甲氧基羰基甲酯
M.W.688.55C34H33Cl2F2N3O6
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-羟基乙酸甲酯反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸-甲氧基羰基甲酯。MS(ES+)m/z C34H34Cl2F2N3O6的计算值:[(M+H)+]:688，实测值:688.
实施例36
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸3-羧基-丙酯
M.W.702.57C35H35Cl2F2N3O6
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与4-羟基丁酸叔丁酯反应，在用三氟乙酸除去Boc保护基团后，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸3-羧基-丙酯。MS(ES+)m/zC35H36Cl2F2N3O6的计算值:[(M+H)+]:702，实测值:702
实施例37
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-叔-丁氧羰基-乙酯
M.W.744.65C38H41Cl2F2N3O6
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与3-羟基丙酸叔丁酯反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-叔丁氧羰基-乙酯。MS(ES+)m/z C38H42Cl2F2N3O6的计算值:[(M+H)+]:744，实测值:744.
实施例38
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-羧基-乙酯
M.W.688.55C34H33Cl2F2N3O6
将4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-叔-丁氧羰基-乙酯用三氟乙酸处理，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-羧基-乙酯。MS(ES+)m/z C34H34Cl2F2N3O6的计算值:[(M+H)+]:688，实测值:688.
实施例39
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-肼基羰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺
M.W.630.52C31H31Cl2F2N5O3
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与肼反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-肼基羰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺。MS(ES+)m/z C31H32Cl2F2N5O3的计算值:[(M+H)+]:630，实测值:630.
实施例40
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；与三氟乙酸复合
M.W.906.634C37H37Cl2F2N3O10.C2HF3O2
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸苄酯(按照Bowkett et al.Tetrahedron 2007,63,7596-7605所公开的方法制备)反应，得到(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸苄基酯。
将(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸苄基酯(40mg,43.3μmol)溶于异丙醇(超声帮助溶解,10mL)中，随后加入10％钯/炭(20mg)。将烧瓶排空，然后用氢气(2x,使用气囊)再填满。将反应混合物在氢气中搅拌2h。过滤反应混合物，用甲醇洗涤固体。浓缩滤液，并使用高效液相色谱法(C18,用50-95％乙腈-水洗脱)纯化粗产物。得到(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸，三氟乙酸盐，其为白色固体(32mg,77％).MS(ES+)m/z C37H38Cl2F2N3O10的计算值:[(M+H)+]:792，实测值:792
实施例41
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯；与三氟乙酸复合
M.W.892.651C37H39Cl2F2N3O9.C2HF3O2
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯；与三氟乙酸复合。MS(ES+)m/z C37H38Cl2F2N3O9的计算值:[(M+H)+]:780，实测值:780。
实施例42
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，三氟乙酸盐
M.W.1082.93C47H61Cl2F2N3O12.C2HF3O2
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1,23-二醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸,2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，三氟乙酸盐。MS(ES+)m/z计算C47H62Cl2F2N3O12:[(M+H)+]970，实测值:970。
实施例43
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸十二甘醇酯
M.W.1523.46C67H101Cl2F2N3O22.C2HF3O2
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与十二甘醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸十二甘醇酯。
实施例44
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-600酯，三氟乙酸盐
M.W.～1198
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-600反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-600酯，三氟乙酸盐。
实施例45
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-200酯，三氟乙酸盐
M.W.～798
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-200反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-200酯，三氟乙酸盐。
实施例46
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯，盐酸盐
M.W.768.125C37H42Cl2F2N4O5.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/zC37H42Cl2F2N4O5的计算值:(M+):731，实测值:731.
实施例47
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐
M.W.785.108C37H41Cl2F2N3O7.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C37H41Cl2F2N3O7的计算值:[(M)+]748，实测值:748.
实施例48
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐
M.W.799.135C38H43Cl2F2N3O7.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐。
MS(ES+)m/z C38H43Cl2F2N3O7的计算值:[(M)+]762，实测值:762.
实施例49
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯，盐酸盐
M.W.843.187C40H47Cl2F2N3O8.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C40H47Cl2F2N3O8的计算值:[(M)+]806，实测值:806.
实施例50
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，盐酸盐
M.W.873.213C41H49Cl2F2N3O9.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C41H50Cl2F2N3O9的计算值:[(M+H)+]836，实测值:836。
实施例51
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，盐酸盐
M.W.887.24C42H51Cl2F2N3O9.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C42H52Cl2F2N3O9的计算值:[(M+H)+]851，实测值:851.
实施例52
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐
M.W.917.266C43H53Cl2F2N3O10.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1,17-二醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酯，盐酸盐。MS(ES+)m/z C43H54Cl2F2N3O10的计算值:[(M+H)+]880，实测值:880.
实施例53
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸二甲酯,盐酸盐
M.W.810.118C38H40Cl2F2N4O7.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(R)-2-氨基戊二酸二甲酯反应，得到(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸二甲酯,盐酸盐。MS(ES+)m/zC38H41Cl2F2N4O7的计算值:[(M+H)+]773，实测值:773.
实施例54
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸,盐酸盐
M.W.782.064C36H36Cl2F2N4O7.HCl
将(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸二甲酯盐酸盐(200mg,259μmol)悬浮于5mL四氢呋喃/水(4/1比例)中，然后加入氢氧化锂(100mg)。室温搅拌4h后，过滤反应混合物,并将粗制残余物用高效液相色谱法(C18,用40-95％乙腈-水洗脱)纯化，与乙腈和1N盐酸溶液冻干后，得到(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸,盐酸盐。MS(ES+)m/z C36H37Cl2F2N4O7的计算值:[(M+H)+]745，实测值:745.
实施例55
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[甲基-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-氨基甲酰基]-苯基}-酰胺，盐酸盐
M.W.830.148C38H44Cl2F2N4O8.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)-己烷-1,2,3,4,5-五醇反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[甲基-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-氨基甲酰基]-苯基}-酰胺，盐酸盐。MS(ES+)m/z C38H45Cl2F2N4O8的计算值:[(M+H)+]793，实测值:793.
实施例56
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[2-甲氧基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-3-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺,盐酸盐
M.W.814.106C37H40Cl2F2N4O8.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与(2S,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三醇盐酸盐反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[2-甲氧基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-3-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺,盐酸盐。MS(ES+)m/zC37H41Cl2F2N4O8的计算值:[(M+H)+]777，实测值:777.
实施例57
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯，盐酸盐
M.W.829.16C39H45Cl2F2N3O8.HCl
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,2'-(2,2'-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))二乙醇反应，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[2-甲氧基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-3-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，盐酸盐。MS(ES+)m/z计算C39H46Cl2F2N3O8的计算值:[(M+H)+]792，实测值:792.
实施例58
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，mPEG-350酯,三氟乙酸盐
M.W.～948
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-350单甲基醚(mPEG-350)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-350酯,盐酸盐。
实施例59
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-550酯,盐酸盐。
M.W.～1148
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-550单甲基醚(mPEG-550)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-550酯,盐酸盐。
实施例60
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯，二聚物
M.W.1371.19C70H72Cl4F4N8O8
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯，二聚物。MS(ES+)m/zC70H73Cl4F4N8O8的计算值:[(M+H)+]1369，实测值:1369.
实施例61
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯
M.W.772.716C39H45Cl2F2N5O5
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与2,2'-(哌嗪-1,4-二基)二乙醇反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯。MS(ES+)m/zC39H46Cl2F2N5O5的计算值:[(M+H)+]772，实测值:772.
实施例62
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯PEG-400酯,盐酸盐
M.W.～998
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-400(PEG-400)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸PEG-400酯,盐酸盐。
实施例63
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酯，mPEG-750酯，盐酸盐
M.W.～1348
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与聚乙二醇-750单甲基醚(PEG-750)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-750酯，盐酸盐。
实施例64
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯,盐酸盐
M.W.793.135C38H41Cl2F2N5O5.HCl
在15mL压力管中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备，100mg,162μmol)、2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(34.6mg,162μmol)和碳酸铯(111mg,341μmol)与二甲基甲酰胺(2mL)混合，得到白色悬浮液。将所述管用帽盖住并在搅拌下在50℃加热。1.5h后,将反应混合物冷却降至室温。将其倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x)。合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析法(24g预充填硅胶柱,用甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯盐酸盐，其为灰白色固体(99mg,81％收率)。将产物与乙腈(2mL)混合，形成混悬浮液。向混合物中加入几滴1N盐酸水溶液。悬浮液变为澄清溶液。将其冷冻并冻干后得到灰白色固体，其为盐酸盐。LCMS(ES+)m/zC38H42Cl2F2N5O5[(M+H)+]的计算值:756，实测值:756.
实施例65
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸氨基甲酰基甲酯
M.W.673.53C33H32Cl2F2N4O5
在15mL压力管中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备，100mg,162μmol)、碳酸铯(63.4mg,195μmol)与二甲基甲酰胺(2mL)混合，将2-氯乙酰胺(15.2mg,162μmol)在搅拌下加入到混合物中，得到白色悬浮液。将所述管用帽盖住并于50℃加热过夜。冷却反应混合物至室温。将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速柱层析法(24g预填充硅胶柱,用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸氨基甲酰基甲酯，其为灰白色固体(62mg,58％收率)。LCMS(ES+)m/z C33H33Cl2F2N4O5[(M+H)+]的计算值:673，实测值:673。
实施例66
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙酯
M.W.743.62C37H38Cl2F2N4O6
在15mL压力管中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备，100mg,162μmol)、碳酸铯(63.4mg,195μmol)与干燥的二甲基甲酰胺(5mL)混合。在搅拌下将2-氯-1-吗啉代乙酮(26.5mg,21.1μL,162μmol)加入混合物中。将所述管用帽盖住并于50℃加热。1.5h后，冷却反应混合物至室温。将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速柱层析法(24g预填充硅胶柱,用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙酯，其为灰白色固体产物(104mg,86％收率)。LCMS(ES+)m/zC37H39Cl2F2N4O6[(M+H)+]的计算值:743，实测值:743.
实施例67
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲酯
M.W.787.68C39H43Cl2F2N4O7
在15mL压力管中,将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备，300mg,487μmol)、2-氯-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)乙酰胺(101mg,487μmol)与干燥的二甲基甲酰胺(5mL)混合得到白色悬浮液。将所述管用帽盖住并于50℃加热过夜。冷却反应混合物至室温。将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。残余物用快速柱层析法(24g预填充硅胶柱,用甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲酯，其为灰白色固体(92mg,24％收率)。LCMS(ES+)m/z C39H42Cl2F2N4O7[(M+H)+]的计算值:787，实测值:787。
实施例68
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2,3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-甲酯
M.W.747.61C36H38Cl2F2N4O7
在4打兰微量瓶中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-氨基甲酰基)-3-甲氧基-苯甲酸2-((2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)甲基氨基)-2-氧代乙基酯(实施例67，67mg,85.1μmol)与甲醇(1mL)、二氯甲烷(0.5mL)和水(2滴)混合，得到无色溶液。加入三氟乙酸(19.4mg,13.1μL,170μmol)。将反应混合物于室温搅拌5h，然后浓缩。将残余物用二氯甲烷(100mL)复溶。先后用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物用快速柱层析法(23g SUPELCO球形硅胶柱,使用甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2,3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-甲酯(23mg,36％收率)。LCMS(ES+)m/z C36H39Cl2F2N4O7[(M+H)+]的计算值:747，实测值:747。
实施例69
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸羧基甲酯
M.W.674.53C33H31Cl2F2N3O6
在50mL压力管中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备，1g,1.62mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(316mg,240μL,1.62mmol)和碳酸铯(634mg,1.95mmol)与干燥的二甲基甲酰胺(10mL)混合得到白色悬浮液。将所述管用帽盖住并于50℃加热，10min后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸2-叔丁氧基-2-氧代乙基酯，其为浅黄色固体(1280mg),将其不经进一步纯化即使用。
在25mL圆底烧瓶中，加入45％溴化氢的乙酸溶液(10mL,794μmol)。将其冷却至零度，然后加入4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-叔丁氧基-2-氧代乙基酯固体(580mg,794μmol)。30min后，浓缩反应混合物，向残余物中加入水(50mL)。使用二氯甲烷(2x 300mL)萃取。合并二氯甲烷层，使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过用短的硅胶塞过滤来纯化，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸羧甲基酯，其为灰白色固体(530mg,99％收率)。LCMS(ES+)m/z C33H32Cl2F2N3O6[(M+H)+]的计算值:674，实测值:674.
实施例70
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰氨基]-戊二酸二苄基酯
M.W.983.88C52H50Cl2F2N4O9
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)-乙酸(实施例69,133mg,197μmol)、HATU(75.0mg,197μmol)和Hunig's碱(51.0mg,68.9μL,394μmol)与干燥的四氢呋喃(1mL)混合，得到灰白色悬浮液。将混合物搅拌30min，加入(S)-2-氨基戊二酸二苄酯盐酸盐(108mg,296μmol)和Hunig's碱(2eq.)于干燥的四氢呋喃(1mL)中的溶液。1h后，将反应混合物用反相高效液相色谱直接纯化，分离出所需级分，将所述级分用饱和碳酸钠水溶液中和，使用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰氨基]-戊二酸二苄基酯(63mg,33％收率).LCMS(ES+)m/z C52H51Cl2F2N4O9[(M+H)+]的计算值:983，实测值:983。
实施例71
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰氨基]-戊二酸
M.W.803.63C38H38Cl2F2N4O9
在25mL三颈烧瓶中，将(S)-2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)乙酰氨基]-戊二酸二苄基酯(实施例70,61mg,62.0μmol)与异丙醇(5mL)在室温下混合。加入钯/炭(33.0mg,31.0μmol)。将所述烧瓶用氮气吹洗，而后替换为氢气。将其在氢气囊条件下于室温搅动。30min后，将反应混合物用硅藻土饼过滤以除去催化剂。将所述硅藻土饼用异丙醇充分洗涤。合并滤液和洗液，浓缩得到粗产物，使用反相高效液相色谱纯化。浓缩醇级分，冷冻干燥得到(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰氨基]-戊二酸，其为白色产物(20mg,33％收率).LCMS(ES+)m/z C38H39Cl2F2N4O9[(M+H)+]的计算值:803，实测值:803.
实施例72
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧羰基甲酯
M.W.820.7C40H45Cl2F2N3O9
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)乙酸(实施例69,150mg,222μmol)、HATU(84.6mg,222μmol)和Hunig's碱(86.2mg,117μL,667μmol)与干燥的四氢呋喃(1mL)混合，得到浅棕色悬浮液。将其搅拌30min后并且溶液变得澄清。向混合物中滴加三甘醇单甲醚(76.9mg,73.4μL,445μmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物用乙酸乙酯复溶。将其用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到小量硅胶上并负载到24g预填装硅胶柱上。使用乙酸乙酯洗脱所述柱，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧羰基-甲酯，其为灰白色固体(65mg,35％收率).LCMS(ES+)m/z C40H46Cl2F2N3O9[(M+H)+]的计算值:820，实测值:820。
实施例73
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基羰基-甲酯
M.W.864.76C42H49Cl2F2N3O10
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)-乙酸(实施例69,150mg,222μmol)、HATU(84.6mg,222μmol)和Hunig's碱(86.2mg,117μL,667μmol)与干燥的四氢呋喃(1mL)混合，得到灰白色悬浮液。将其在室温搅拌30min，并且所述溶液变得澄清。加入2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇(94.5mg,90.4μL,445μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物使用乙酸乙酯复溶。将其用水和盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到小量硅胶上，并负载到24g预填充硅胶柱上。使用乙酸乙酯洗脱所述柱，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧羰基-甲酯，其为灰白色固体(19mg,10％收率).LCMS(ES+)m/z C42H50Cl2F2N3O10[(M+H)+]的计算值:864，实测值:864。
实施例74
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-甲酯
M.W.761.64C37H40Cl2F2N4O7
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)乙酸(实施例69,150mg,152μL,222μmol)、HATU(84.6mg,222μmol)和Hunig's碱(86.2mg,117μL,667μmol)与干燥的四氢呋喃(2mL)混合，得到灰白色悬浮液。混合物搅拌30min后溶液澄清，加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇(23.4mg,16.0μL,222μmol)。将其搅拌在室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物。残余物使用乙酸乙酯复溶。将其用水和盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到小量硅胶上，并负载到24g预填充硅胶柱上。使用乙酸乙酯洗脱所述柱，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-甲酯，其为灰白色固体(24mg,15％收率)。LCMS(ES+)m/z C37H41Cl2F2N4O7[(M+H)+]的计算值:761，实测值:761.
实施例75
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-甲酯
M.W.849.74C41H48Cl2F2N4O9
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)乙酸(实施例69,150mg,152μL,222μmol)、HATU(84.6mg,222μmol)和Hunig's碱(86.2mg,117μL,667μmol)与干燥的四氢呋喃(2mL)混合，得到灰白色悬浮液。将其搅拌30min并且溶液变得澄清，加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(43.0mg,222μmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。残余物使用乙酸乙酯复溶。将其用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到小量硅胶上，并负载到24g预填充硅胶柱上。使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱所述柱，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-甲酯，其为灰白色固体(20mg,10％收率)。LCMS(ES+)m/z C41H48Cl2F2N4O9[(M+H)+]的计算值:849，实测值:849。
实施例76
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,二聚物
M.W.1389.21C70H74Cl4F4N8O9
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1制备,100mg,162μmol)、HBTU(61.5mg,162μmol)和Hunig's碱(105mg,142μL,811μmol)与干燥的四氢呋喃(2mL)混合，得到灰白色悬浮液。将其在室温搅拌30min。加入1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷(15.6mg,15.2μL，81.1μmol)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物吸附到小量硅胶上，并负载到24g预填充硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,二聚物，其为白色固体(148mg,66％收率)。LCMS(ES+)m/z C70H74Cl4F4N8O9[(M+H)+]的计算值:1387，实测值:1387.
实施例77
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺
M.W.790.731C39H47Cl2F2N5O6
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1制备,200mg,324μmol)和HATU(136mg,357μmol)与干燥的四氢呋喃(2mL)混合，得到灰白色悬浮液。将其在室温搅拌30min。在0℃，将反应混合物缓慢逐滴加入1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷(312mg,304μL,1.62mmol)于干燥四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌20min后反应完成。将其过滤并注射到Gilson反相高效液相色谱中进行纯化。将所期望的级分转化为游离碱，冷冻干燥得到(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为白色固体(169mg,66％收率).LCMS(ES+)m/z C39H47Cl2F2N5O6[(M+H)+]的计算值:790，实测值:790。
实施例78
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸((S)-1-烯丙氧基羰基-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊基氨基甲酰基)-甲酯
M.W.942.88C47H55Cl2F2N5O9
在室温，在20mL圆底烧瓶中，将2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基氧基)乙酸(实施例69,144mg,213μmol)、HATU(106mg,278μmol)和Hunig's碱(69.0mg,93.2μL,534μmol)与干燥的四氢呋喃(2mL)混合，得到灰白色悬浮液。将其在室温搅拌2h。然后加入(S)-2-氨基-6-(叔-丁氧基羰基氨基)己酸烯丙基酯盐酸盐(103mg,320μmol)和Hunig's碱(55.2mg,74.6μL,427μmol)于干燥四氢呋喃(2mL)中的混合物。20min后，将反应混合物使用高效液相色谱法(C18,使用60-80％乙腈于水中的梯度洗脱，历时10min)纯化，分离得到需要的级分，将所述级分用饱和碳酸钠水溶液中和，使用二氯己烷萃取。二氯甲烷层用水、盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸((S)-1-烯丙氧基羰基-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊基氨基甲酰基)-甲酯(16mg,8％收率)。LCMS(ES+)m/z C47H56Cl2F2N5O9[(M+H)+]的计算值:942，实测值:942。
实施例79
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酰胺
平均M.W.～1598
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与单甲氧基聚乙二醇-胺1000(mPEG-胺1000)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，mPEG-酰胺1000。
实施例80
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酯
平均M.W.～1598
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与单甲氧基聚乙二醇1000(mPEG-1000)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，mPEG-1000酯。
实施例81
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，mPEG-2000酰胺
平均M.W.～2598
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与单甲氧基聚乙二醇-胺2000(mPEG-胺2000)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，mPEG-酰胺2000。
实施例82
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酯
平均M.W.～2598
按与实施例14所述的方法类似的方法，使4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(按照US20100152190A1中制备)与单甲氧基聚乙二醇2000(mPEG-2000)反应，得到4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酯。
实施例83
体外活性试验
通过HTRF(均相时间分辨荧光)测定来测量化合物对p53和MDM2之间相互作用的抑制能力，在所述HTRF测定中，重组GST-标记的MDM2与类似于p53的MDM2作用区的肽结合(Lane et al.)。GST-MDM2蛋白与p53-肽(N-末端被生物素化)的结合是通过铕(Eu)标记的抗-GST抗体和链霉素-结合的别藻蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)指示的。
测试在384-孔黑色平底板(Costar)中在总体积40uL中进行，所述总体积含有：90nM生物素肽，160ng/ml GST-MDM2，20nM链霉素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.02％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐水(TBS)缓冲液，所述测定如下所述进行：向每孔中加10uL GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)于反应缓冲液中。向每孔中加入10uL经稀释的化合物(1:5稀释于反应缓冲液中)，振摇混合。向每孔中加入20uL生物素化的p53肽(180nM工作溶液)于反应缓冲液中，振摇混合。在37℃孵育1h。加入20uL含有0.02％BSA的于TBS缓冲液中的链霉素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉素-APC工作液)，室温下振摇30min，使用TRF-读板器在665和615nm(Victor 5,Perkin ElmerWallac)下读数。若不特殊说明，试剂均购买于Sigma Chemical Co。
某些实施例混合物的活性数据以IC50表示：bsa:0.02％如下所示：
Claims (16)
1.下式化合物、或其药学上可接受的盐或酯：
其中
X选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基和甲氧基；
Y为一至四个独立选自以下的基团：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、硝基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基和低级炔基；
Z为低级烷氧基；
R1选自：低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
R2为取代的苯基，其选自：
W为-F、-Cl或-Br；
V为-H或-F；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至80；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
2.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中
X选自-H、-F或-Cl；
Y选自-H、-F或-Cl；
R1为低级烷基或取代的低级烷基；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至60；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
3.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中
X选自-H、-F或-Cl；
Y选自-H、-F或-Cl；
R1为低级烷基或取代的低级烷基；
R3选自：低级烷氧基、取代的低级烷氧基、氨基烷基、二烷基氨基、葡萄糖醛酸、己糖、氨基己糖、吡喃糖、氨基糖苷、天然和非天然的氨基酸、-OCH2C(O)N(CH3)2、-(OCH2CH2)n-OH、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH、-OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3、-NH(CH2CH2O)n-CH3、-NH(CH2CH2O)n-H、-OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3、-O-R5、-OCH2-R5、OCH2CH2-R5、-OCH2C(O)-R5、-NH(OCH2CH2)n-NH2和-OCH2CH2-氨基酸，其中n为3至45；
R4为氢或苄基；
R5选自：杂环、取代的杂环、二烷基氨基、烷基氨基和氨基烷基醇。
4.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-羟基乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((S)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-((R)-2-氨基-丙酰基氧基)-乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯,4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸3-羟基-2-(羟基甲基)丙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-甲氧基乙基酯,
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-碘乙基酯，和
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(二-叔丁氧基磷酰基氧基)乙基酯。
5.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-(膦羧基氧基)乙基酯,三氟乙酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-二乙基氨基-乙基酯,4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙基酯,(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,盐酸盐，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸二甲基氨基甲酰基甲基酯,盐酸盐。
6.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-丙基酯,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸
(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-氨基-乙酰氧基)-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰氧基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-甲基氨基-乙酰氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-叔丁氧基羰基-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氧基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氧基]-乙基酯,盐酸盐，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲氧基羰基甲基酯。
7.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸3-羧基-丙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-叔丁氧基羰基-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-羧基-乙基酯,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(4-肼基羰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺,
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-3,4,5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；与三氟乙酸复合,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基酯；与三氟乙酸复合,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸十二甘醇酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-600酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸聚乙二醇-200酯,三氟乙酸盐，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐。
8.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯,盐酸盐,
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸二甲基酯,盐酸盐,
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-戊二酸,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸{2-甲氧基-4-[甲基-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-己基)-氨基甲酰基]-苯基}-酰胺,盐酸盐,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[2-甲氧基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺,盐酸盐，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基酯,盐酸盐。
9.权利要求1所述的化合物，其选自：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-350酯,三氟乙酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-550酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯,二聚物,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯PEG-400酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基酯mPEG-750酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基酯,盐酸盐,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸氨基甲酰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基酯，和
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2,3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-甲基酯。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸羧基甲基酯,
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰基氨基]-戊二酸二苄基酯,
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酰基氧基)-乙酰基氨基]-戊二酸,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基羰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基羰基甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-甲基酯,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,二聚物,
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸((S)-1-烯丙基氧基羰基-5-叔丁氧基羰基氨基-戊基氨基甲酰基)-甲基酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酰胺,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-1000酯,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酰胺，和4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸mPEG-2000酯。
11.权利要求1至10任一项所述的化合物，其用作药品。
12.药物组合物，其包含权利要求1至10任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1至10任一项所述的化合物治疗癌症的用途，所述癌症具体为实体瘤，更具体地为乳房肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和前列腺肿瘤。
14.权利要求1至10任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症具体为实体瘤，更具体地为乳房肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和前列腺肿瘤。
15.权利要求1至10任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症，所述癌症具体为实体瘤，更具体地为乳房肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和前列腺肿瘤。
16.基本如本申请所述的新化合物、方法、组合物和用途。
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