CN102282141B - 黑皮质素受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对黑皮质素受体具有良好的激动活性的化合物、或其药学可接受的盐或异构体，以及包含它们作为活性成分的黑皮质素受体的激动组合物。

Description

黑皮质素受体激动剂
技术领域
本发明涉及对黑皮质素受体具有良好激动活性的下式1的化合物，或其药学可接受的盐或异构体：
其中R1、R2、R3、R4和R5如下面所定义。
本发明也涉及制备上述式1的化合物的方法。
本发明还涉及包含上述式1的化合物作为活性成分的用于黑皮质素受体的激动组合物，具体地，涉及用于预防和治疗肥胖症、糖尿病、炎症和勃起功能障碍的组合物。
背景技术
已经克隆和表征了黑皮质素家族中的5个受体亚型。这些G-蛋白偶联受体(GPCR)会刺激许多不同组织中的cAMP信号转导途径，介导广范围的生理功能。黑皮质素1受体(MC1R)主要在黑素细胞、单核细胞和肥大细胞中表达，以介导毛发和皮肤的色素沉着，并阻断炎症。MC2R在脂肪细胞和肾上腺细胞中表达，以介导肾上腺中的类固醇生成。MC3R存在于脑、下丘脑、心脏、肠和胎盘中，并与能量体内稳态和炎症相关。MC4R独特地在大脑中表达，并控制摄食行为、能量体内稳态和勃起功能。MC4R敲除的小鼠显示出多语症和肥胖症的表型。MC5R存在于广范围的组织中，且被认为在外分泌腺系统中起作用。
由于黑皮质素受体具有多种生理功能，在对有效的激动剂和拮抗剂的搜索中，已经设计和合成了大量化合物。早期的实例是在诸如MSH等内源激动剂的基础上已经鉴别出的合成肽和肽类似物。这些肽激动剂已经用于表征这些受体的功能。NDP-MSH是MC1R、3R、4R和5R的高度有效的和非选择性的激动剂，已被报道能够在大鼠模型中减少食物摄入和体重增加。环七肽MT-II是具有类似的非选择性特性的激动剂，且已经在临床试验中证实了它用于治疗勃起功能障碍的治疗用途。
已经报道，黑皮质素受体的小分子激动剂在治疗肥胖症、性功能障碍或炎症的药物试验中具有显著活性。例如，已经鉴别出一系列有效的和选择性的MC4R激动剂，其中之一在增加小鼠的勃起反应方面表现出显著的作用(J.Med.Chem.2002，45，4849)。还已经鉴别出许多MC4R激动剂，它们在大鼠模型中表现出降低食欲活性和抗肥胖作用(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，171，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3430，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3501)。另外，Merck & Co.Inc.已经提交了关于不同化合物作为MC4R激动剂的专利申请(WO 01/55109、WO 01/70337、WO 01/70708、WO 02/081443、WO 02/15909、WO 02/067869、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 2004/087159、WO 2004/078716、WO2004/078717、WO 2006/019787、WO 2006/020277、WO 2007/041052、WO2007/041061、WO 2007/047496)。
其它制药公司也已经提交了不同的小分子MCR激动剂的专利申请(WO02/059095、WO 02/059107、WO 02/059117、WO 02/059108、WO 02/085925、WO  03/009847、WO  03/009850、WO  02/018327、WO 2005/040109、WO2005/047251、WO 2005/077935、WO 2005/077935、WO 2006/072393、WO2007/015157、WO 2007/015162、JP 2007131570、WO 2007/096186、WO2007/096763、WO 2007/141343、WO 2008/039418、WO 2008/007930)。
还已经报道，MC1R选择性小分子激动剂在急性小鼠模型中表现出抗炎症效力(J Med Chem 2003，46，1123)。
考虑到上述讨论的不同药物化合物的未解决的缺陷，本领域持续需要具有提高的药物特性的小分子MCR激动剂和药物组合物。因此，本发明的一个目的是，提供新颖的可用于治疗肥胖症、糖尿病、勃起功能障碍和炎症的化合物。
发明内容
由于它们的分子特征，前述肽MCR激动剂作为口服药物受到严格限制。另外，迄今为止报道的大多数非肽小分子MCR激动剂在口服吸收度、血脑屏障透过率和效力方面有待提高，以便将它们用作药物。
因此，本发明的目的是，提供具有新型结构的非肽小分子MCR激动剂，其可以用于预防和治疗肥胖症、糖尿病、勃起功能障碍和炎症。
具体地，本发明的目的是，提供对MCR、尤其是选择性地对MC4R具有优良激动作用的式1的非肽化合物、或其药学可接受的盐或异构体。
本发明的另一个目的是，提供制备式1化合物的方法。
本发明的另一个目的是，提供黑皮质素受体激动组合物，其包含式1化合物或其药学可接受的盐或异构体作为活性成分，以及药学可接受的载体。
具体地，根据本发明的组合物可有效地用于预防和治疗肥胖症、糖尿病、勃起功能障碍和炎症。
具体实施方式
本发明提供了下式1的化合物、或其药学可接受的盐或异构体：
其中
R1表示氢，或表示C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基、C6-C10-芳基、杂环或杂芳基，它们各自是未取代的或被至少一个选自下述的取代基取代：卤素、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氰基和氧代；
R2表示苯基或6元杂芳基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和氨基；
R3表示氢，或表示C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、羟基和氨基；
R4表示C4-C7-环烷基或单环杂环，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基单-或多-取代：卤素、羟基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代；或表示苯基或6元杂芳基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：卤素、羟基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基；且
R5表示C1-C6-烷基、二氟甲基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中所述烷基是未取代的或被至少一个选自下述的取代基取代：氟、羟基、巯基、C1-C4烷氧基、乙酰氧基、氨基、乙酰氨基、氰基、氨甲酰基、二甲基氨甲酰基和氧代，且所述苯基或杂芳基是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：卤素、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和氨基。
在根据本发明的式(1)化合物的取代基的定义中，当单独使用时或如在“烷氧基”中组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链烃基团。术语“环烷基”表示饱和的脂族环，包括环己基。
术语“芳基”表示6-10元芳族基团，包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”表示含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族3-6元环，其可以任选地与苯并或C3-C8环烷基稠合。单环杂芳基的实例是，但不限于，噻唑、唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和与它们类似的基团。二环杂芳基的实例是，但不限于，吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶和与它们类似的基团。
术语“杂环”表示含有1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-8元环，其可以任选地与苯并-或C3-C8-环烷基稠合，且是饱和的，或含有1或2个双键而是不饱和的。其实例是，但不限于，哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪和与它们类似的基团。
在根据本发明的式1化合物中，优选的化合物是这样的，其中
i)R1表示氢、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或表示苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：卤素、甲基、氰基、氧代和羟基，更优选地，R1表示异丙基、叔丁基或环丙基；或表示苯基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：卤素、甲基、氰基和羟基，
ii)R2表示苯基，它是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：氟、氯、溴、甲氧基和甲基，更优选地，R2表示4-氯苯基或2，4-二氟苯基，
iii)R3表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基，更优选地，R3表示氢、甲基、乙基或异丙基，
iv)R4表示环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、4，4-二甲基环己基、4-氟环己基、4，4-二氟环己基或4-三氟甲基环己基；或表示苯基，它是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：氟、氯、甲基和甲氧基，更优选地，R4表示环己基、4-甲基环己基、4，4-二甲基环己基、4，4-二氟环己基或2，4-二氟苯基，
v)R5表示甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)(CH2OH)2、-C(CH3)2CH2OMe、-C(CH3)2CH2OEt、苯基、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氢吡喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基或哌啶基，更优选地，R5表示异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、呋喃基或四氢呋喃基。
在根据本发明的式1化合物中，最优选的化合物是这样的，其中
R1表示异丙基、叔丁基或环丙基；或表示苯基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：卤素、甲基、氰基和羟基，
R2表示4-氯苯基或2，4-二氟苯基，
R3表示氢、甲基、乙基或异丙基，
R4表示环己基、4-甲基环己基、4，4-二甲基环己基、4，4-二氟环己基或2，4-二氟苯基，且
R5表示异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、呋喃基或四氢呋喃基。
根据本发明的式1的代表性化合物包括下面列出的化合物：
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-糠酰胺；
(2R)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
(2R)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4-甲基环己基)乙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-环丙基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)-2-糠酰胺；和
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)-2-糠酰胺。
根据本发明的化合物也可以形成药学可接受的盐。这样的药学可接受的盐包括酸加成盐，其由具有用于形成无毒酸加成盐的药学可接受的阴离子的酸形成，所述酸包括，例如，无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机羧酸，诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；磺酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸等；更优选由硫酸、甲磺酸或氢卤酸等形成的酸加成盐。通过常规方法，可以将根据本发明的式1化合物转化成它的盐。
根据本发明的化合物可以具有不对称的碳中心，所以可以以R或S异构形式、外消旋物、非对映体混合物和单个非对映异构体的形式存在。本发明包括所有这些异构形式和混合物。
在另一个方面，本发明提供了制备式1化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使式2的化合物与式3的化合物发生酰胺-偶联：
其中R1、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同。
另外，本发明提供了制备式1化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使式2′的化合物与式3的化合物发生酰胺-偶联，以形成式1′的化合物；并对式1′的化合物进行脱保护：
其中
R1表示氢，
R2、R3、R4和R5与上述定义的相同，且
P表示氨基-保护基，优选叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
另外，本发明提供了制备式1化合物的方法，所述方法包括下述步骤：在上述方法中对式1′的或2′的化合物进行脱保护，随后，i)用C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基或包含氧代-取代基的杂环进行还原胺化，或ii)用芳基卤或杂芳基卤偶联：
其中
R1表示C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基、C6-C10-芳基、杂环或杂芳基，它是未取代的或被至少一个选自下述的取代基取代：卤素、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、氰基和氧代，且
R2、R3、R4、R5和P与上述定义的相同。
优选在对反应没有不良影响的常规溶剂中实施根据本发明的上述方法，特别优选使用一种或多种选自、但不限于下述的溶剂：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿。
在诸如盐酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)等强酸的存在下，在诸如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)等胺碱的存在下，或通过氢化，可以进行氨基的脱保护反应。具体的反应条件描述在T.W.Green & G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第7章，第309-405页。
另外，已知的可用于偶联反应的偶联剂是，但不限于，碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1，1′-二羰基二咪唑(CDI)等与1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的组合；或双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、N-[二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基methanaminum(HATU)等。
通过常规方法，可以将本发明方法制备的式1化合物转化成其盐。
在根据本发明方法的上述反应结束后，通过常规后处理，例如色谱法、重结晶等，可以分离和纯化产物。
本发明的化合物对黑皮质素受体具有有效的激动作用，所以本发明提供了黑皮质素受体激动组合物，其包含式1化合物、或其药学可接受的盐或异构体作为活性成分、以及药学可接受的载体。具体地，根据本发明的组合物可以有效地用于预防和治疗、但不限于：肥胖症、勃起功能障碍、糖尿病和炎症。
当本发明的化合物为了临床目的而施用时，优选的日剂量为0.01～10mg/kg体重的范围内，作为单次剂量或分开剂量。但是，单个患者的具体剂量水平可以变化，取决于所使用的具体化合物、体重、性别、健康状况、饮食、药物的给药时间和方法、排泄速率、药物混合和疾病状况的严重性。
本发明的化合物可以通过任意途径给药，这取决于目的。优选注射、口服和经鼻给药，但是可以通过皮肤、腹膜内、腹膜后和直肠的途径给药。
根据已知方法，通过使用适当的分散剂、湿润剂或助悬剂，可以制备注射剂，例如用于无菌注射的水性或油性混悬液。可用于该目的的溶剂是水、林格液和等渗NaCl溶液。灭菌的不挥发性油通常也可用作溶剂或混悬介质。任何非刺激性的不挥发性油(包括甘油单酯、甘油二酯)可以用于该目的，另外，诸如油酸等脂肪酸可以用于注射剂。
用于口服给药的固体剂型是胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂，尤其胶囊和片剂是有用的。片剂和丸剂优选用肠溶包衣来制备。固体剂型可以通过混合本发明的式1化合物与一种或多种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖、淀粉等)和载体(例如，润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂、粘合剂等)来制备。
通过下述制备例和实施例更详细地描述本发明，但本发明的范围不以任何方式受到它们的限制。
在下述制备例和实施例中使用的缩写如下所示：
Ac：    乙酰基
AcOH：  乙酸
(Ac)2O：乙酸酐
Bn：    苄基
n-Bu：  正丁基
t-Bu：  叔丁基
Bu：    丁基
BOC(Boc)： 叔丁氧羰基
c-Hex：    环己基
c-Bu：     环丁基
c-Pen：    环戊基
c-Pr：     环丙基
Cs2CO3：   碳酸铯
CuSO4·5H2O：五水合硫酸铜(II)
DAST：     三氟化二乙氨基硫
DCE：      二氯乙烷
DCM：      二氯甲烷
diMe       二甲基
diF：      二氟
DIPEA：    二异丙基乙胺
DMAP：     4-二甲氨基吡啶
DMF：      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：     二甲亚砜
EDC：      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et：       乙基
EtOAc：    乙酸乙酯
Et2O：     乙醚
HCl：      盐酸
H2O2：     过氧化氢
Hex：      正己烷
HOBT：     羟基苯并三唑
HBTU：     2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
i-Pr：     异丙基
i-Bu：     异丁基
K2CO3：    碳酸钾
LHMDS：    二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiBH4：    硼氢化锂
LiCl：     氯化锂
LiOH：     氢氧化锂
Me：       甲基
MeOH       甲醇
MTBE：     甲基叔丁基醚
MgSO4：    硫酸镁
NaBH4：    硼氢化钠
NaBH3CN：  氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
NaIO4：     高碘酸钠
NaOtBu：    叔丁醇钠
NaOH：      氢氧化钠
NaN3：      叠氮化钠
OsO4：      四氧化锇
Pyr：       吡啶
Ph：        苯基
Pr：        丙基
t-Bu：      叔丁基
TEA：       三乙胺
TFA：       三氟乙酸
THF：       四氢呋喃
具体地，在下述制备例和实施例中，根据下面的合成方法(反应路线A和B)制备本发明的化合物。
[反应路线A]
[反应路线B]
中间体A1化合物的制备方法如下所述：
制备例1：(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯
步骤A：(4R)-1-Boc-4-羟基-L-脯氨酸
将(4R)-羟基-L-脯氨酸(5.08g，38.77mmol)溶于1N NaOH(40ml)和1，4-二烷(40ml)中，在0℃，向得到的溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(9.3g，42.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，在真空中浓缩，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(8.84g，99％)。
MS[M+H]＝232(M+1)
步骤B：(2S，4R)-1-Boc-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤A中得到的(4R)-1-Boc-4-羟基-L-脯氨酸(8g，34.63mmol)溶于DMF(80ml)中，向其中加入K2CO3(14g，101mmol)，并在0℃逐滴加入碘甲烷(2.6ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，在真空中浓缩，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(8.0g，95％)。
MS[M+H]＝246(M+1)
步骤C：(2S，4R)-1-Boc-4-[(甲磺酰)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤B中得到的(2S，4R)-1-Boc-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(8g，32.65mmol)溶于DCM(80ml)中，向其中加入TEA(11.99ml，81.56mmol)，并在0℃逐滴加入甲磺酰氯(3.77ml，48.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(9.4g，90％)。
MS[M+H]＝324(M+1)
步骤D：(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤C中得到的(2S，4R)-1-Boc-4-[(甲磺酰)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(9g，27.86mmol)溶于DMF(80ml)中，向其中加入NaN3(2.7g，41.79mmol)，并在90℃搅拌10小时。在真空中浓缩反应混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液，EtOAc/Hex＝1/4)纯化残余物，得到标题化合物(6g，80％)。
MS[M+H]＝271(M+1)
步骤E：(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤D中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6g，22.22mmol)溶于THF(15mL)中，并在0-5℃向其中逐滴加入三甲基膦(2.36ml，26.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，用饱和NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取2次。在真空中浓缩有机萃取物，得到标题化合物，为油状物(5.34g，98.5％)。
MS[M+H]＝245(M+1)
制备例2：(2R，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与制备例1同样的操作，从(4R)-羟基-D-脯氨酸制备标题化合物。
MS[M+H]＝245(M+1)
制备例3：(2S，4R)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与制备例1同样的操作，从(4S)-羟基-L-脯氨酸制备标题化合物。
MS[M+H]＝245(M+1)
中间体A2化合物的制备方法如下所述：
制备例4：4，4-二甲基-环己酮
将4，4-二甲基-环己烯-1-酮(5g，40.3mmol)放入氢反应器中，加入正戊烷(15ml)，并向其中加入Pd/C(500mg)。用氢加压氢反应器(25psi)，进行反应30分钟。结束反应后，通过硅藻土过滤固体状物质，并在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(5g，98％)。
MS[M+H]＝127(M+1)
制备例5：4，4-二氟-环己酮
步骤A：8，8-二氟-1，4-二氧螺[4.5]癸烷
将市售的1，4-环己二酮-单-亚乙基缩酮(25g，160mmol)溶于DCM(500ml)中，在0℃逐滴加入DAST(52g，2.0mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌至反应结束。通过TLC证实所有反应物消失后，将反应溶液加入饱和NaHCO3水溶液(700ml)中，以终止反应，并用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得残余物不经进一步纯化而直接用于后续反应。
步骤B：4，4-二氟-环己酮
将步骤A中得到的8，8-二氟-1，4-二氧螺[4.5]癸烷溶于丙酮(90ml)和3N HCl(900ml)中，并搅拌至反应结束。然后，用DCM萃取反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得残余物不经进一步纯化而直接用于后续反应。
MS[M+H]＝135(M+1)
制备商业不可得到的中间体A3化合物的方法如下：
制备例6：(2S)-四氢呋喃-2-甲酰氯
将(2S)-四氢呋喃-2-甲酸(25g，0.215mol)溶于DCM(25ml)中，将溶液冷却至0℃，并向其中逐滴加入草酰氯(43.7g，0.344mol)。将DMF(50μl)加入反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌10小时。然后，在20-30℃在真空中浓缩反应混合物，直至反应混合物的残余体积变成约30ml。在约150-160℃加热反应混合物，并在80-100℃的内部温度、在真空中蒸馏，得到标题化合物(24g，82.8％)。
制备例7：(2R)-四氢呋喃-2-甲酰氯
根据与制备例6同样的操作，从(2R)-四氢呋喃-2-甲酸制备标题化合物。
制备例8：四氢呋喃-3-甲酰氯
将四氢呋喃-3-甲酸(25g，0.215mol)溶于DCM(25ml)中，将溶液冷却至0℃，向其中逐滴加入草酰氯(43.7g，0.344mol)。将DMF(50μl)加入反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌10小时。然后，在20-30℃在真空中浓缩反应混合物，直至反应混合物的残余体积变成约30ml。所得残余物不经进一步纯化而直接用于后续反应。
制备例9：3-糠酰氯
将3-糠酸(25g，0.192mol)溶于DCM(25ml)中，将溶液冷却至0℃，并逐滴加入草酰氯(39.0g，0.307mol)。将DMF(50μl)加入反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌10小时。然后，在20-30℃在真空中浓缩反应混合物，直至反应混合物的残余体积变成约30ml。所得残余物不经进一步纯化而直接用于后续反应。
制备例10：2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯
步骤A：2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酸
将2，2-二甲基-3-羟基丙酸(11.8g，100mmol)溶于吡啶(30mL)中，并将反应溶液冷却至0℃。缓慢地逐滴加入乙酰氯(11.8g，15.0mmol)，然后使温度升高至室温，并将反应溶液在室温下搅拌3小时。反应结束后，加入1N HCl(30mL)来调节pH至3-4，然后用EtOAc萃取反应混合物。用1N HCl洗涤有机萃取物4-5次，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(15.2g，95.0％)
MS[M+H]＝161(M+1)
步骤B：2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯
将步骤A的产物2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酸(11.76g，80mmol)溶于苯(100mL)中，并将反应溶液冷却至0℃，然后缓慢地逐滴加入草酰氯(15.0g，120mmol)。3小时后，在真空中除去溶剂，并在真空中蒸馏反应混合物，得到标题化合物。
MS[M+H]＝179(M+1)
中间体A4化合物的制备方法如下所述：
制备例11：(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
根据WO 2004/09126中所述的方法制备标题化合物。
制备例12：(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
根据与制备例11同样的操作，由市售的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮制备标题化合物。
制备例13：(3S，4R)-1-Boc-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈
将根据WO2004/09126中所述的方法制备的(4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈(4g，15.15mmol)溶于DCE(10ml)中，并在0℃逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(2.45ml，22.68mmol)。将反应溶液加热至70℃，并维持该温度，逐滴加入溶解在DCE(10ml)中的1，8-二(二甲氨基)萘(4.87g，22.72mmol)2小时。反应结束后，加入甲醇(10ml)，并维持该温度，将反应混合物再搅拌1小时，并在真空中浓缩。所得浓缩物不经进一步纯化而直接用于后续反应。
MS[M+1]＝209(M+1)
步骤B：(4R)-1-BOC-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈
将步骤A中得到的(4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈、DMAP(1.8g，15.15mmol)和TEA(5.56ml，15.15mmol)溶于DCM(10ml)中，并在0℃逐滴加入二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，在真空中浓缩，并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/6)纯化，得到标题化合物(3.3g，步骤A和B的总收率：72％)。
MS[M+H]＝309(M+1)
步骤C：(3S，4R)-1-Boc-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
将步骤B中得到的(4R)-1-BOC-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈(3.3g，10.6mmol)溶于乙醇(10ml)中，并加入6N NaOH溶液(5ml)，并在70℃搅拌4小时。反应结束后，除去溶剂，用乙醚稀释反应混合物，充分酸化有机溶液，并用6N HCl洗涤。用盐水洗涤得到的有机溶液，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(3.43g，99.0％)。
MS[M+1]＝328(M+1)
制备例14：(3S，4R)-1-Boc-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
根据与制备例13同样的操作，从制备例12中得到的4-氯苯基吡咯烷-3-腈中间体制备标题化合物。
MS[M+1]＝326(M+1)
制备例15：(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-腈
将根据WO2004/09126中所述的方法制备的3-{叔丁基[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-氨基}丙腈(5g，17.80mmol)溶于THF(27mL)中。将反应混合物冷却至-20℃以下，向其中加入氯磷酸酯二乙酯(2.69ml，18.70mmol)。将反应温度维持在12～18℃，在此期间在2小时内逐滴加入1M LHMDS(37.4ml，37.38mmol)。反应结束后，加入水(45mL)，同时将温度维持在15℃以下。将得到的混合物搅拌30分钟，并用EtOAc萃取。在真空中浓缩由此萃取的有机溶液，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/3)纯化，得到标题化合物(0.5g，10.69％)。
MS[M+1]＝263(M+1)
步骤B：(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
向步骤A中得到的(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-腈(0.4g，1.52mmol)中加入浓HCl(10mL)，并将混合物在110℃搅拌5小时。结束反应后，将混合物冷却至20～25℃，并在真空中浓缩。再使用EtOAc将混合物在真空中浓缩3次。将EtOAc加入残余物中，并将混合物搅拌3～4小时，并过滤，得到标题化合物(0.27g，62.95％)。
MS[M+1]＝282(M+1)
制备例16：(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-腈
根据与制备例15的步骤A同样的操作，使根据WO2004/09126中所述的方法经3步由(R)-1-甲基-3，3-二苯基四氢-吡咯并[1，2-c][1，3，2]唑硼烷(oxazaborole)制备的3-{叔丁基[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-氨基}丙腈(5g，17.80mmol)反应，得到标题化合物(0.6g，12.82％)。
MS[M+1]＝263(M+1)
步骤B：(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
向步骤A中得到的(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-腈(0.4g，1.52mmol)中加入浓HCl(10mL)，并将混合物在110℃搅拌5小时。结束反应后，将混合物冷却至20～25℃，并在真空中浓缩。再使用DCM将混合物在真空中浓缩2～3次。将DCM加入残余物中，并将混合物搅拌3～4小时，并过滤，得到标题化合物(0.19g，44.30％)。
MS[M+1]＝282(M+1)
制备例17：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
将制备例14中得到的(3S，4R)-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.70g，2.15mmol)溶于DCE(3ml)中，并逐滴加入4N HCl(3ml)，并在室温下搅拌2小时。将MeOH(5ml)加入反应溶液。然后，将反应溶液在室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩。将DCE(2ml)和EtOAc(10ml)加入到所得残余物中中。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并过滤，得到标题化合物(0.46g，90.0％)。
MS[M+1]＝240(M+1)
步骤B：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸 甲酯
将步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.46g，1.92mmol)溶于二烷(2ml)中。加入DIPEA(1.34ml，7.67mmol)和3-氯-6-甲基哒嗪(0.74g，5.76mmol)。使用微波在180℃进行反应5分钟。然后，在真空中浓缩反应混合物。将EtOAc加入到所得残余物中。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/2)纯化，得到标题化合物(0.48g，75％)。
MS[M+H]＝332(M+1)
步骤C：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哌嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
将步骤B的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.48g，1.45mmol)溶于MeOH(4ml)和水(0.4ml)中，并加入LiOH(0.1g，4.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩。用水稀释所得残余物。向稀释的混合物中，加入1N HCl(4.18ml)。然后，用DCE/MeOH(10/1)萃取反应混合物3次。有机萃取物经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.32g，70％)。
MS[M+H]＝318(M+1)
制备例18：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲 酯
将制备例17的步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.46g，1.92mmol)溶于1，4-二烷(2ml)中。加入DIPEA(1.34ml，7.67mmol)和2-溴-1，3-噻唑(1.57g，9.6mmol)。使用微波，在180℃进行反应20分钟。然后，在真空中浓缩反应混合物。将所得残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/3)纯化，得到标题化合物(0.15g，25％)。
MS[M+H]＝325(M+1)
步骤B：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸
根据与制备例17的步骤C同样的操作，从步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.15g，0.46mmol)制备标题化合物(0.10g，70％)。
MS[M+H]＝311(M+1)
制备例19：(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
根据与制备例17的步骤A同样的操作，从制备例13的产物(3S，4R)-1-Boc-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.70g，2.15mmol)制备标题化合物(0.46g，90％)。
MS[M+1]＝242(M+1)
步骤B：(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3- 甲酸甲酯
将步骤A的产物(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.46g，1.91mmol)溶于二烷(2ml)中。加入DIPEA(1.33mL，7.64mmol)和3，6-二氯哒嗪(1.42g，9.55mmol)。使用微波，在120℃进行反应5分钟，并在150℃进行反应10分钟。然后，在真空中浓缩反应混合物。将所得残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/5)纯化，得到标题化合物(0.44g，65％)。
MS[M+H]＝354(M+1)
步骤C：(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3- 甲酸
根据与制备例17的步骤C所述同样的操作，从步骤B的产物(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯制备标题化合物(0.30g，70％)。
MS[M+H]＝340(M+1)
制备例20：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
根据与制备例19同样的操作，从制备例14的产物(3S，4R)-1-Boc-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸制备标题化合物(0.30g，70％)。
MS[M+1]＝242(M+1)
制备例21：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3- 甲酸甲酯
将在制备例20中得到的中间体(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g，2.84mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入1，4-环己二烯(2.27g，28.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，并在真空中浓缩。用EtOAc稀释所得残余物，并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/2)纯化，得到标题化合物(0.72g，80％)。
步骤B：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3- 甲酸
根据与制备例17的步骤C同样的操作，从步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸酯(0.72g，2.27mmol)制备标题化合物(0.48g，70％)。
MS[M+H]＝304(M+1)
制备例22：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯 烷-3-甲酸甲酯
向在制备例20中得到的中间体(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g，2.84mmol)中，加入AcOH(4ml)。使用微波，在200℃进行反应5分钟，并在真空中浓缩。用EtOAc稀释所得残余物，并用水洗涤。在真空中浓缩有机溶液，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.76g，80％)。
MS[M+H]＝334(M+1)
步骤B：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯 烷-3-甲酸
根据与制备例17的步骤C同样的操作，从步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.76g，2.28mmol)制备标题化合物(0.51g，70％)。
MS[M+H]＝320(M+1)
制备例23：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸
步骤A：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3- 基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
将在制备例22的步骤A中得到的(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯溶于DMF(5ml)中。加入Cs2CO3(1.11g，3.41mmol)，并逐滴加入碘甲烷(0.71mL，11.40mmol)。在20-30℃搅拌反应混合物2小时，并在真空中浓缩。将所得残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/1)纯化，得到标题化合物(0.55g，70％)。
MS[M+H]＝348(M+1)
步骤B：(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3- 基)吡咯烷-3-甲酸
根据与制备例17的步骤C同样的操作，从步骤A的产物(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.55g，1.58mmol)制备标题化合物(0.37g，70％)。
MS[M+H]＝334(M+1)
通过反应路线A的方法合成的实施例的化合物如下所述：
实施例1：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸 甲酯
将制备例1中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)和4，4-二甲基环己酮(0.66g，5.25mmol)溶于DCE(10ml)中，并在室温下向其中加入NaBH(OAc)3(1.39g，6.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时后，用饱和NaHCO3水溶液萃取有机萃取物。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/2)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.16g，75％)。
MS[M+H]＝355(M+1)
步骤B：(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷 -2-甲酸甲酯
将步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，2.84mmol)溶于吡啶(5mL)中，并在室温下向其中加入Ac2O(1.34mL，14.20mmol)。将反应溶液加热至90℃，并搅拌2小时。反应结束后，加入CuSO4·5H2O水溶液，并用EtOAc萃取溶液。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/1)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.98g，87％)。
MS[M+H]＝397(M+1)
步骤C：(4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-L-脯氨酸
将步骤B中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.98g，2.47mmol)溶于MeOH(8mL)和水(1.6mL)中。在0～5℃向其中加入LiOH(0.18g，7.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后，在真空中浓缩，用水稀释所得残余物，并用EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.92g，97％)。
MS[M+H]＝383(M+1)
步骤D：(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-2-[(4- 甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
将步骤C中得到的(4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-L-脯氨酸(0.92g，2.41mmol)溶于DMF(10mL)中，并向其中加入DIPEA(1.05mL，6.01mmol)。还依次向其中加入1-甲基哌嗪(0.32mL，2.89mmol)和HBTU(0.91g，2.41mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩溶液。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：MC/MeOH＝10/1)纯化，得到标题化合物(1.06g，95％)。
MS[M+H]＝465(M+1)
步骤E：N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基) 羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
将步骤D中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(1.06g，2.28mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中逐滴加入4M HCl(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩溶液。将残余物在真空中浓缩，得到标题化合物(830mg，99.8％)。
MS[M+H]＝365(M+1)
步骤F：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3- 基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环 己基)乙酰胺TFA盐
将步骤E中得到的N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺(0.83g，2.28mmol)溶于DMF(5mL)中，并向其中加入DIPEA(0.99mL，5.69mmol)。还依次向其中加入在制备例10中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.64g，2.28mmol)和HBTU(0.86g，2.28mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩溶液。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(1.22g，85％)。
MS[M+H]＝628(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.44-7.31(m，4H)，4.78-4.68(br，1H)，3.94-3.56(m，10H)，3.43-3.26(m，3H)，3.24-3.03(m，5H)，2.78(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.24-2.12(br，1H)，1.96(s，3H)，1.87-1.75(m，1H)，1.69-1.57(br，1H)，1.49-1.20(m，6H)，1.39(s，9H)，0.92，0.90(2s，6H)
实施例2：N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基环己基)乙酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-2-(哌 嗪-1-基羰基)吡咯烷
将在实施例1的步骤C中得到的(4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-L-脯氨酸(0.92g，2.41mmol)溶于DMF(10mL)中，并向其中加入DIPEA(1.05mL，6.01mmol)。还依次向其中加入哌嗪(0.25g，2.89mmol)和HBTU(0.91g，2.41mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩溶液。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：MC/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.01g，93％)。
MS[M+H]＝451(M+1)
步骤B：N-(4，4-二甲基环己基)-N-[(3S，5S)-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯 烷-3-基]乙酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[乙酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]-2-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷(1.01g，2.24mmol)反应，得到标题化合物(784mg，99.8％)。
MS[M+H]＝351(M+1)
步骤C：N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基环己基) 乙酰胺TFA盐
将步骤B中得到的N-(4，4-二甲基环己基)-N-[(3S，5S)-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(784mg，2.24mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入DIPEA(0.98mL，5.59mmol)。向其中依次加入在制备例11中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.63g，2.24mmol)和HBTU(0.85g，2.24mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩溶液。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(1.20g，87％)。
MS[M+H]＝616(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.64-7.50(m，1H)，7.11-6.96(m，2H)，4.77-4.64(br，1H)，4.04-3.48(m，11H)，3.46-3.17(m，4H)，3.17-3.01(m，4H)，2.45-2.33(m，1H)，2.26-2.12(br，1H)，1.97(s，3H)，1.88-1.72(m，1H)，1.68-1.50(br，1H)，1.49-1.20(m，6H)，1.38(s，9H)，0.91(s，6H)
实施例3：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
将在实施例1的步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，2.84mmol)溶于DCE(5mL)中。向其中加入TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)。再向其中加入制备例6中得到的(2S)-四氢呋喃-2-甲酰氯(1.14g，8.52mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，反应结束，在真空中浓缩溶液。将饱和NaHCO3水溶液加入到剩余的溶液中，并用EtOAc萃取溶液。用1N HCl溶液洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/4)纯化，得到标题化合物(1.05g，82％)。
MS[M+H]＝453(M+1)
步骤B：(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰 基]氨基}-L-脯氨酸
根据与实施例1的步骤C同样的操作，使在步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.05g，2.32mmol)反应，得到标题化合物(0.99g，97％)。
MS[M+H]＝439(M+1)
步骤C：(2S，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤B中得到的(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸(0.99g，2.26mmol)反应，得到标题化合物(1.12g，95％)。
MS[M+H]＝521(M+1)
步骤D：(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤C中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(1.12g，2.15mmol)反应，得到标题化合物(903mg，99.8％)。
MS[M+H]＝421(M+1)
步骤E：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲 基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤D中得到的(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(903mg，2.15mmol)和在制备例12中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物的TFA盐(1.25g，85％)。
MS[M+H]＝684(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.43-7.31(m，4H)，4.80-4.68(br，1H)，4.49(dd，J＝6.15，6.1Hz，1H)，3.92-3.57(m，12H)，3.57-3.46(m，1H)，3.41-3.28(m，2H)，3.28-3.17(m，1H)，3.12-2.92(m，4H)，2.71(s，3H)，2.42-2.30(m，1H)，2.24-2.14(br，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.96-1.77(m，5H)，1.75-1.62(m，1H)，1.62-1.46(m，4H)，1.38(s，9H)，1.37-1.24(m，1H)，0.92，0.90(2s，6H)
实施例4：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-{[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰基](4，4- 二甲基环己基)氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
将在实施例1的步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，2.84mmol)溶于DCE(5mL)中。向其中加入TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)，并向其中加入在制备例10中得到的2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯(1.01g，5.68mmol)。将反应溶液加热至90℃，并搅拌48小时。反应结束后，在真空中除去溶剂。将饱和NaHCO3水溶液加入到剩余的溶液中，并用EtOAc萃取溶液。用1N HCl溶液洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/4)纯化，得到标题化合物(0.88g，63％)。
MS[M+H]＝497(M+1)
步骤B：(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)(3-羟基-2，2-二甲基丙 酰基)氨基]-L-脯氨酸
将步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-{[3-(乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基环己基)氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.88g，1.77mmol)溶于MeOH(8mL)和水(1.6mL)中。向其中加入NaOH(213mg，5.31mmol)。将反应溶液搅拌12小时。反应结束后，在真空中浓缩反应溶液，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。用1N HCl溶液洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.74g，95％)。
MS[M+H]＝441(M+1)
步骤C：(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)(3-羟基-2，2-二甲基 丙酰基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤B中得到的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-L-脯氨酸(0.74g，1.68mmol)反应，得到标题化合物(0.83g，95％)。
MS[M+H]＝523(M+1)
步骤D：N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基 -N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}丙酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤C中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(0.83g，1.59mmo l)反应，得到标题化合物(0.67，99.8％)。
MS[M+H]＝423(M+1)
步骤E：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3- 基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环 己基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤D中得到的N-(4，4-二甲基环己基)-3-羟基-2，2-二甲基-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}丙酰胺(0.67g，1.59mmol)和在制备例12中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物的TFA盐(0.92g，85％)。
MS[M+H]＝686(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.43-7.31(m，4H)，4.78-4.68(br，1H)，3.94-3.55(m，10H)，3.44-3.26(m，3H)，3.24-2.91(m，7H)，2.78(s，3H)，2.42-2.32(m，1H)，2.23-2.11(br，1H)，1.85-1.73(m，1H)，1.68-1.56(br，1H)，1.47-1.18(m，6H)，1.39(s，9H)，1.14(s，6H)，0.92，0.90(2s，6H)
实施例5～15
根据与实施例1～4同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例5(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.66-7.53(m，1H)，7.12-6.97(m，2H)，4.76-4.64(br，1H)，4.04-3.80(m，3H)，3.80-3.56(m，7H)，3.45-3.27(m，3H)，3.27-3.17(m，1H)，3.17-3.02(m，4H)，2.77(s，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.23-2.12(br，1H)，1.97(s，3H)，1.85-1.73(m，1H)，1.64-1.50(br，1H)，1.47-1.20(m，6H)，1.38(s，9H)，0.91(s，6H)
实施例7(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.65-7.54(m，1H)，7.10-6.97(m，2H)，4.77-4.66(br，1H)，4.03-3.80(m，3H)，3.80-3.60(m，7H)，3.47-3.27(m，4H)，3.27-3.19(m，1H)，3.19-3.02(m，4H)，2.47-2.35(m，1H)，2.23-2.12(br，1H)，1.97(s，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.67-1.55(br，1H)，1.47-1.20(m，6H)，1.38(s，9H)，1.27，1.25(2s，6H)，0.91(s，6H)
实施例8(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.43-7.33(m，4H)，4.78-4.68(br，1H)，3.93-3.56(m，10H)，3.43-3.26(m，3H)，3.23-3.03(m，7H)，2.43-2.33(m，1H)，2.22-2.11(br，1H)，1.96(s，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.69-1.57(br，1H)，1.48-1.20(m，6H)，1.39(s，9H)，1.24(t，3H)，0.92，0.90(2s，6H)
实施例11(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.66-7.56(m，1H)，7.10-6.98(m，2H)，4.77-4.67(br，1H)，4.07-3.91(m，2H)，3.89-3.57(m，8H)，3.57-3.46(m，1H)，3.44-3.28(m，2H)，3.20-3.04(m，5H)，2.78(s，3H)，2.52-2.40(m，1H)，2.17-2.06(br，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.66-1.54(br，1H)，1.49-1.18(m，6H)，1.39(s，9H)，1.16(s，9H)，0.92(s，6H)
实施例16：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺HCl盐
的HCl盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-[(顺式-4-甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲 酸甲酯
将制备例1中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)和4-甲基环己酮溶于DCE(30mL)中，并在室温下向其中加入NaBH(OAc)3(1.39g，6.57mmol)。将反应溶液在室温下搅拌4小时后，向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并用DCM(50mL X 2)和EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/2)，从得到的残余物中分离顺式-和反式-化合物，得到标题化合物(0.84g，57％)。
MS[M+H]＝341(M+1)
步骤B：(2S，4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与实施例3的步骤A同样的操作，使在步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(顺式-4-甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.84g，2.49mmol)反应，得到标题化合物(0.92g，87％)。
MS[M+H]＝439(M+1)
步骤C：(4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基 羰基]氨基}-L-脯氨酸
根据与实施例1的步骤C同样的操作，使在步骤B中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.92g，2.10mmol)反应，得到标题化合物(0.85g，95％)。
MS[M+H]＝425(M+1)
步骤D：(2S，4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤C中得到的(4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸(0.85g，2.00mmol)反应，得到标题化合物(0.95g，94％)。MS[M+H]＝507(M+1)
步骤E：(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤D中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(0.95g，1.87mmol)反应，得到标题化合物(0.76g，99.8％)。
MS[M+H]＝407(M+1)
步骤F：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4- 甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例12中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.10g，88％)。
MS[M+H]＝670(M+1)
步骤G：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4- 甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺HCl盐
用1N NaOH碱化在步骤F中得到的化合物的TFA盐，并用EtOAc萃取。该有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩，向其中加入4M HCl/二烷。在室温下搅拌反应溶液1小时，并在真空中浓缩，不经进一步纯化而得到HCl盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.54-7.22(m，4H)，4.79-4.65(br，1H)，4.53-4.43(m，1H)，3.96-3.58(m，10H)，3.58-3.37(m，2H)，3.37-3.22(m，2H)，3.22-2.94(m，5H)，2.73(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.43-2.27(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.97-1.74(m，5H)，1.61-1.44(m，4H)，1.40(s，9H)，1.37-1.22(m，3H)，0.95(s，3H)
实施例17～25
根据与实施例1～4、16同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例17(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.44-7.29(m，4H)，4.79-4.67(br，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.86-3.47(m，10H)，3.43-3.28(m，2H)，3.18-2.99(m，5H)，2.75(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.66-1.48(m，5H)，1.43-1.18(m，2H)，1.39(s，9H)，1.15(s，9H)，0.98(d，3H)
实施例26：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基丙酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲 酯
将制备例1中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(29g，120mmol)和在制备例5中得到的4，4-二氟-环己酮(19.31g，144mmol)溶于DCE中。向其中加入NaBH(OAc)3(37g，180mmol)。将反应溶液在室温下搅拌6小时。反应结束后，在真空中浓缩溶液，并向其中加入NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取溶液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/4)纯化，得到标题化合物(23.66g，55％)，其分离自(2S，4S)-1-BOC-4-[(4′-氟环己-3-烯-1-基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。
MS[M+H]＝363(M+1)
步骤B：(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基) 氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤A中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.03g，2.84mmol)溶于DCE(5mL)中，并向其中加入TEA(5mL)和DMAP(0.36g，2.84mmol)。还向其中加入市售的新戊酰氯(1.03g，8.52mmol)。将反应溶液加热至90℃，并搅拌24小时。反应结束后，在真空中除去溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取溶液。用1N HCl溶液洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/Hex＝1/4)纯化，得到标题化合物(1.04g，82％)。
MS[M+H]＝447(M+1)
步骤C：(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨 基]-L-脯氨酸
根据与实施例1的步骤C同样的操作，使在步骤B中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.02g，2.32mmol)反应，得到标题化合物(0.95g，95％)。
MS[M+H]＝433(M+1)
步骤D：(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基) 氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤C中得到的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-L-脯氨酸(0.95g，2.2mmol)反应，得到标题化合物(1.05g，93％)。
MS[M+H]＝515(M+1)
步骤E：N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌 嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}丙酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤D中得到的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟环己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(1.05g，2.04mmol)反应，得到标题化合物(845mg，99.9％)。
MS[M+H]＝415(M+1)
步骤F：N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3- 基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二氟环己 基)-2，2-二甲基丙酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤E中得到的N-(4，4-二氟环己基)-2，2-二甲基-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}丙酰胺(845mg，2.04mmol)和在制备例12中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物的TFA盐(1.18g，85％)。
MS[M+H]＝678(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.42-7.30(m，4H)，4.80-4.70(br，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.82-3.55(m，10H)，3.39-3.28(m，2H)，3.24-3.12(m，1H)，3.02-2.85(m，4H)，2.65(s，3H)，2.39-2.30(m，1H)，2.22-2.13(br，1H)，2.13-1.81(m，6H)，1.63-1.56(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)，1.38(s，9H)，1.17(s，9H)
实施例27～31
根据与实施例1～4、26同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例32：(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2R，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸 甲酯
将在制备例2中得到的(2R，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)和4，4-二甲基环己酮(0.66g，5.25mmol)溶于DCE(20mL)中，并在室温下向其中加入NaBH(OAc)3(1.39g，6.57mmol)。将反应溶液在室温下搅拌4小时，并用DCM(50mL X 2)和EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液，EtOAc/Hex＝1/2)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.16g，75％)。
MS[M+H]＝355(M+1)
步骤B：(2R，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与实施例3的步骤A同样的操作，使在步骤A中得到的(2R，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.16g，3.27mmol)反应，得到标题化合物(1.21g，82％)。
MS[M+H]＝453(M+1)
步骤C：(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰 基]氨基}-D-脯氨酸
根据与实施例1的步骤C同样的操作，使在步骤B中得到的(2R，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.21g，2.67mmo l)反应，得到标题化合物(1.14g，97％)。
MS[M+H]＝439(M+1)
步骤D：(2R，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤C中得到的(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-D-脯氨酸(1.14g，2.60mmo l)反应，得到标题化合物(1.29g，95％)。
MS[M+H]＝521(M+1)
步骤E：(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5R)-5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤D中得到的(2R，4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(1.29g，2.48mmol)反应，得到标题化合物(1.04g，99.8％)。
MS[M+H]＝421(M+1)
步骤F：(2S)-N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基) 吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4- 二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤E中得到的(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5R)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(1.04g，2.47mmol)和在制备例11中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.44g，85％)。
MS[M+H]＝686(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.63-7.53(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，5.08-4.98(br，1H)，4.51(dd，J＝6.7，6.15Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，3.96-3.86(m，1H)，3.82-3.66(m，9H)，3.66-3.53(m，2H)，3.53-3.42(m，1H)，3.34(dd，J＝11.6，11.0Hz，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.13-3.00(m，4H)，2.74(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.78-1.63(m，1H)，1.63-1.49(m，1H)，1.45-1.24(m，7H)，1.38(s，9H)，0.90(s，6H)
实施例33～40
根据与实施例1～4同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例41：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基 环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基] 吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷
将在实施例3的步骤D中得到的(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(903mg，2.15mmol)溶于DMF(5mL)中。向其中加入DIPEA(0.94mL，5.37mmol)后，向其中加入在制备例14中得到的(3S，4R)-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.70g，2.15mmol)和HBTU(0.81g，2.15mmol)。将反应溶液搅拌2小时，并在真空中浓缩。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液，DCM/MeOH＝15/1)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.33g，85％)。
MS[M+H]＝728(M+1)
步骤B：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基] 羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基) 四氢呋喃-2-甲酰胺
将步骤A中得到的1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷(1.33g，1.83mmol)溶于DCM(1mL)中，并向其中逐滴加入4M HCl(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.14g，99.8％)。
MS[M+H]＝628(M+1)
步骤C：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3- 基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
将步骤B中得到的(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(1.14g，1.81mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.34mL，3.62mmol)溶于DCE(10mL)中，并在室温下向其中加入NaBH(OAc)3(0.58g，2.74mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物的TFA盐(1.16g，90％)。
MS[M+H]＝712(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.42-7.29(m，4H)，4.81-4.70(br，1H)，4.50(dd，J＝6.75，6.7Hz，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.89-3.54(m，12H)，3.54-3.20(m，7H)，3.16-2.94(m，4H)，2.73(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，2.27-2.12(br，1H)，2.07-1.94(m，3H)，1.94-1.76(m，4H)，1.74-1.62(m，3H)，1.48-1.20(m，6H)，0.93，0.90(2s，6H)
实施例42：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
将在实施例41的步骤B中得到的(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(1.14g，1.81mmol)溶于DCE(20mL)中。向其中加入1-乙氧基环丙氧基三甲基硅烷(0.47g，2.70mmol)和NaBH3CN(228mg，3.63mmol)。加入催化量的乙酸后，将反应溶液在80℃搅拌2小时。反应结束后，在真空中浓缩溶液。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物的TFA盐(1.03g，85％)。
MS[M+H]＝668(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.44-7.24(m，4H)，4.80-4.71(br，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.95-3.38(m，13H)，3.38-3.20(m，2H)，3.20-2.89(m，6H)，2.74，2.72(2s，3H)，2.64-2.49(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.96-1.76(m，3H)，1.76-1.62(m，2H)，1.62-1.46(m，3H)，1.46-1.20(m，3H)，0.93，0.90(2s，6H)，0.81-0.56(m，3H)
实施例43：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
将在实施例3的步骤D中得到的(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(903mg，2.15mmol)溶于DMF(5mL)中。向其中加入DIPEA(0.94mL，5.38mmol)，并依次加入在制备例17中得到的(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸(0.68g，2.15mmol)和HBTU(0.82g，2.15mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时，并在真空中浓缩。用EtOAc溶解残余物，并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(1.31g，85％)。
MS[M+H]＝668(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.55-7.49(m，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.29-7.23(m，1H)，4.84-4.73(br，1H)，4.55(dd，J＝6.75，6.1Hz，1H)，4.14-3.79(m，5H)，3.79-3.62(m，7H)，3.62-3.32(m，4H)，3.22-3.03(m，4H)，2.78(s，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.46(s，3H)，2.21-2.10(br，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.82-1.51(m，5H)，1.51-1.12(m，6H)，0.95，0.92(2s，6H)
实施例44：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在实施例16的步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例19中得到的(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.20g，88％)。
MS[M+H]＝728(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.51-7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，7.05-6.94(m，3H)，4.80-4.72(br，1H)，4.53(dd，J＝6.75，6.1Hz，1H)，4.08-3.87(m，5H)，3.80-3.66(m，7H)，3.63-3.48(m，4H)，3.22-2.93(m，4H)，2.79(s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.25-2.16(br，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.98-1.76(m，6H)，1.64-1.47(m，4H)，1.40-1.30(m，2H)，0.98(d，3H)
实施例45：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1，6-二氢哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在实施例3的步骤D中得到的(2S)-N-(4，4-二甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(903mg，2.15mmol)和在制备例21中得到的(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.34g，88％)。
MS[M+H]＝708(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ8.57-8.52(d，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.08-6.97(m，2H)，4.84-4.72(br，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.15-4.01(m，3H)，4.01-3.88(m，2H)，3.83-3.45(m，11H)，3.25-3.07(m，4H)，2.81(s，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.27-2.14(br，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.99-1.74(m，6H)，1.65-1.47(m，4H)，1.40-1.30(m，1H)，0.94，0.92(2s，6H)
实施例46：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-4-{(顺式-4-甲 基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基] 吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在实施例16的步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例14中得到的(3S，4R)-1-BOC-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.18g，88％)。
MS[M+H]＝714(M+1)
步骤B：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基] 羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己 基)四氢呋喃-2-甲酰胺
将步骤A中得到的1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷(1.18g，1.65mmol)溶于DCM(1mL)中。向其中逐滴加入4M HCl(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，得到标题化合物(1.01g，99.8％)。
MS[M+H]＝614(M+1)
步骤C：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷 -3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲 基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
将步骤B中得到的((2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(1.01g，1.64mmol)溶于甲苯(10mL)中。向其中加入叔丁醇钠(0.18g，1.87mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(42mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(80mg，0.09mmol)和溴苯(29mg，1.87mmol)，并在110℃搅拌10小时。反应结束后，使用硅藻土过滤固体状物质。用EtOAc稀释反应溶液，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.89g，78％)。
MS[M+H]＝690(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.75-7.64(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.52-7.40(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.24-7.10(m，1H)，4.92-4.83(br，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.15-3.80(m，5H)，3.80-3.44(m，11H)，3.25-3.07(m，4H)，2.77(s，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.99-1.74(m，6H)，1.65-1.47(m，4H)，1.41-1.29(m，2H)，0.98(d，3H)
实施例47～73
根据与实施例1～4、41～46同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例48(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.61-7.48(m，1H)，7.08-6.95(m，2H)，4.79-4.69(br，1H)，4.51(dd，J＝6.15，6.1Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.81-3.56(m，9H)，3.54-3.45(m，1H)，3.45-3.33(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，3.23-3.11(m，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.44-2.30(m，3H)，2.26-2.13(br，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.96-1.64(m，7H)，1.45-1.20(m，6H)，1.27，1.26(2s，6H)，0.92，0.90(2s，6H)
实施例56(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.43-7.24(m，4H)，4.81-4.70(br，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.95-3.38(m，13H)，3.38-3.19(m，2H)，3.19-2.89(m，6H)，2.74，2.72(2s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.26-2.10(m，1H)，2.10-1.97(m，1H)，1.97-1.77(m，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.62-1.46(m，3H)，1.46-1.20(m，4H)，0.95(d，3H)，0.81-0.56(m，3H)
实施例61(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.36-7.28(m，4H)，4.79-4.70(m，1H)，3.88-3.57(m，8H)，3.57-3.46(m，2H)，3.41(s，2H)，3.32-3.16(m，3H)，3.16-2.96(m，4H)，2.75(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.24-2.12(br，1H)，2.12-1.82(m，6H)，1.66-1.58(m，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.28-1.17(m，1H)，1.14(s，6H)，0.80-0.70(m，2H)，0.70-0.62(m，2H)
实施例63(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.53-7.48(m，1H)，7.40-7.28(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，4.82-4.70(br，1H)，4.12-4.02(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.79-3.62(m，7H)，3.62-3.55(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.42-3.30(m，1H)，3.22-3.02(m，4H)，2.77(s，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.46(s，3H)，2.20-2.09(br，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.82-1.70(br，1H)，1.51-1.12(m，6H)，1.17(s，9H)，0.95，0.92(2s，6H)
实施例64(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ8.5-8.0(m，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.42-7.25(m，4H)，6.69-6.60(m，2H)，4.81-4.70(br，1H)，4.04-3.92(m，3H)，3.87-3.66(m，6H)，3.66-3.45(m，4H)，3.45-3.32(m，1H)，3.24-3.04(m，4H)，2.78(s，3H)，2.52-2.40(m，1H)，2.20-2.07(br，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.84-1.70(br，1H)，1.52-1.12(m，6H)，1.17(s，9H)，0.94，0.92(2s，6H)
实施例66(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ8.55-8.50(d，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，7.08-6.96(m，2H)，4.82-4.71(br，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.15-4.01(m，3H)，4.01-3.87(m，2H)，3.83-3.45(m，11H)，3.25-3.07(m，4H)，2.80(s，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.27-2.14(br，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.99-1.74(m，6H)，1.65-1.47(m，4H)，1.41-1.29(m，2H)，0.97(d，3H)
实施例74：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在实施例16的步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例15中得到的(3R，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.10g，88％)。
MS[M+H]＝670(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.42-7.21(m，4H)，4.70-4.19(m，2H)，3.90-3.78(m，1H)，3.78-3.68(m，3H)，3.68-3.48(m，6H)，3.42-2.95(m，5H)，2.87(s，3H)，2.70-2.54(m，4H)，2.34-2.13(m，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.95-1.78(m，5H)，1.75-1.65(m，1H)，1.61-1.47(m，4H)，1.42(s，9H)，1.37-1.20(m，3H)，1.00(s，3H)
实施例75：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在实施例16的步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例16中得到的(3S，4S)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.10g，88％)。
MS[M+H]＝670(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.39-7.28(m，4H)，4.48-4.43(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.82-3.73(m，2H)，3.73-3.59(m，8H)，3.50-3.36(m，2H)，3.25-3.18(m，1H)，3.18-3.04(m，4H)，2.77(s，3H)，2.29-2.19(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.95-1.79(m，5H)，1.79-1.69(m，1H)，1.62-1.46(m，4H)，1.41(s，9H)，1.39-1.25(m，3H)，1.00(d，3H)
实施例76：(2S)-N-{(3R，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4R)-1-BOC-4-[(顺式-4-甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲 酸甲酯
根据与实施例16的步骤A同样的操作，使在制备例3中得到的(2S，4R)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)反应，得到标题化合物(0.84g，57％)。
MS[M+H]＝341(M+1)
步骤B：(2S，4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与实施例3的步骤A同样的操作，使在步骤A中得到的(2S，4R)-1-BOC-4-[(顺式-4-甲基环己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.84g，2.49mmol)反应，得到标题化合物(0.92g，87％)。
MS[M+H]＝439(M+1)
步骤C：(4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基 羰基]氨基}-L-脯氨酸
根据与实施例1的步骤C同样的操作，使在步骤B中得到的(2S，4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.92g，2.10mmol)反应，得到标题化合物(0.85g，95％)。
MS[M+H]＝425(M+1)
步骤D：(2S，4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2- 基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例1的步骤D同样的操作，使在步骤C中得到的(4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸(0.85g，2.00mmol)反应，得到标题化合物(0.95g，94％)。
MS[M+H]＝507(M+1)
步骤E：(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤D中得到的(2S，4R)-1-BOC-4-{(顺式-4-甲基环己基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(0.95g，1.87mmol)反应，得到标题化合物(0.76g，99.8％)。
MS[M+H]＝407(M+1)
步骤F：(2S)-N-{(3R，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯 烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4- 甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤E中得到的(2S)-N-(顺式-4-甲基环己基)-N-{(3R，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(0.76g，1.87mmol)和在制备例12中得到的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.10g，88％)。
MS[M+H]＝670(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.37-7.29(m，4H)，5.06-4.98(br，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.32-3.40(m，12H)，3.36-3.26(m，2H)，3.20-3.07(m，5H)，2.80(s，3H)，2.59-2.48(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.90-1.74(m，6H)，1.61-1.46(m，4H)，1.39(s，9H)，1.44-1.24(m，3H)，0.94(d，3H)
通过反应路线B的方法合成的实施例的化合物如下所述：
实施例77：(2S)-N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
的TFA盐
步骤A：(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸
将在制备例1的步骤D中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10g，37mmol)溶于MeOH(100mL)和水(100mL)中。向其中加入LiOH(2.5g，111mmol)。将反应溶液在室温下搅拌3小时，在真空中浓缩，并用1N HCl酸化。用EtOAc萃取溶液。用盐水洗涤萃取的有机溶液，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(9.5g，95％)。
MS[M+H]＝257(M+1)
步骤B：(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯 烷
将步骤A中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸(9.5g，35mmol)溶于DMF(30mL)中。向其中加入DIPEA(1.15mL，6.70mmol)后，向其中依次加入1-甲基哌嗪(5.81mL，52.5mmo l)、HOBT(7g，52.5mmol)和EDC(10.2g，52.5mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时，并在真空中浓缩。用EtOAc稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液、水和1NHCl洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：MC/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(11.67g，93％)。
MS[M+H]＝339(M+1)
步骤C：(2S，4S)-1-Boc-4-氨基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
将步骤B中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-叠氮基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(11.67g，34.48mmol)溶于THF(30mL)中。在0～5℃向其中逐滴加入三甲基膦(3.40mL，38.37mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并用饱和NaHCO3水溶液碱化。用EtOAc萃取溶液2次，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为油形式(10.61g，98.5％)。
MS[M+H]＝313(M+1)
步骤D：(2S，4S)-1-Boc-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]吡咯烷
将步骤C中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(10.61g，33.96mmol)溶于甲苯(100mL)中。向其中加入叔丁醇钠(3.73g，38.81mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(863mg，2.89mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(1.73g，1.93mmol)和1-溴-2，4-二氟苯(7.48g，38.81mmol)，并将反应溶液在110℃搅拌10小时。反应结束后，使用硅藻土从反应溶液中过滤出固体状物质。用EtOAc稀释反应溶液，并用水洗涤。萃取的有机溶液经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(洗脱液：MC∶MeOH＝10/1)纯化，得到标题化合物(11.24g，78％)。
MS[M+H]＝425(M+1)
步骤E：(2S，4S)-1-Boc-4-{(2，4-二氟苯基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰 基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷
根据与实施例3的步骤A同样的操作，使在步骤D中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(11.24g，26.48mmol)反应，得到标题化合物(11.76g，85％)。
MS[M+H]＝523(M+1)
步骤F：(2S)-N-(2，4-二氟苯基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基) 羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺
根据与实施例1的步骤E同样的操作，使在步骤E中得到的(2S，4S)-1-Boc-4-{(2，4-二氟苯基)[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷(11.76g，22.50mmol)反应，得到标题化合物(9.49g，99.8％)。
MS[M+H]＝423(M+1)
步骤G：(2S)-N-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡 咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基]-N-(2，4-二 氟苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺TFA盐
根据与实施例1的步骤F同样的操作，使在步骤F中得到的(2S)-N-(2，4-二氟苯基)-N-{(3S，5S)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}四氢呋喃-2-甲酰胺(9.49g，22.46mmol)反应，得到标题化合物(13.10g，85％)。
MS[M+H]＝686(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.41-7.28(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，4.79-4.71(br，1H)，4.57-4.45(br，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.82-3.67(m，5H)，3.67-3.50(m，7H)，3.39-3.17(m，3H)，2.91-2.72(m，3H)，2.59(s，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)，1.37(s，9H)，1.35-1.23(m，1H)
实施例78～84
根据与实施例77同样的操作，使制备例1-23的化合物反应，得到下述实施例的化合物。
实施例82(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.63-7.50(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.15-6.98(m，3H)，4.77-4.66(br，1H)，4.54-4.40(br，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.82-3.53(m，8H)，3.40-3.26(m，2H)，3.17-2.97(m，4H)，2.74(s，3H)，2.48-2.32(m，1H)，1.53-1.21(m，2H)，1.37(s，9H)，0.95(s，9H)
实施例83(TFA盐)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，140℃)δ7.48-7.44(m，1H)，7.43-7.30(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.38-6.34(m，1H)，6.30-6.25(m，1H)，4.86-4.75(br，1H)，4.71-4.59(br，1H)，3.88-3.50(m，8H)，3.41-3.20(m，3H)，3.11-2.92(m，4H)，2.71(s，3H)，2.62-2.46(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.44-1.32(m，1H)，1.38(s，9H)
根据下面解释的方法A和B，通过测量对黑皮质素受体(MCR)的激动活性以及结合活性，评价本发明化合物的生理活性。
A.萤光素酶试验
作为测量本发明的化合物的MCR激动活性的方法之一，测量了随细胞中cAMP含量的增加而成比例地增加的标记基因(例如，萤光素酶)的表达水平。
首先，构建了永久表达性HEK(人胚胎肾)细胞系(HEK MC1R-Luc、MC3R-Luc、MC4R-Luc或MC5R-Luc)，它们表达每个亚型的MCR基因以及在CRE(cAMP效应元件)控制下的萤光素酶基因(CRE-LUC)。在37℃、在6％CO2气氛下，在培养箱中培养上述细胞系，其中使用选择性培养基DMEM(Dulbecco改良型伊格尔培养基)，其含有10％热灭活的胎牛血清(Gibco/BRL)、100单位/ml青霉素(Gibco/BRL)、100单位/ml链霉素(Gibco/BRL)和200μg/ml遗传霉素(G418)(Gibco/BRL)。当细胞覆盖100mm直径的培养皿的总表面的70％时，使用10ml不含Ca++和Mg++的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗培养皿1次，然后向其中加入3ml含有0.05％胰蛋白酶和0.53mM EDTA的PBS溶液。去除胰蛋白酶/EDTA溶液后，在37℃在恒温培养箱中培养细胞系1分钟，并重新悬浮于10ml选择培养基中，在1500rpm离心5分钟。去除上清液，将沉淀的细胞重新悬浮于5ml不含有酚红的选择培养基中。将得到的细胞悬浮液涂布在96孔培养板的每个孔上，用光度计(Cos tar)测得每个孔中的浓度是5×104个细胞/100μl培养基，并在37℃在6％CO2气氛下在培养箱中培养18小时。使用上述培养基逐步稀释MCR激动剂(实施例化合物)，在不超过1％的最终DMSO浓度的条件下，处理细胞，并在37℃在6％CO2气氛下培养5小时。然后，将50μl Bright-Glo(Promega)加入每个孔中。使处理过的细胞在室温放置15分钟后，使用光度计(Victor)测量每个孔的发光。将由逐步稀释的激动剂诱发的发光水平转化成与10μM NDP-MSH处理的那些的相对％值。EC50表示每种激动剂诱导最大发光的50％时的每种激动剂的浓度，该值通过统计软件(Prizm)进行测量。
B.cAMP积累试验
作为测量本发明的化合物的MCR激动活性的另一种方法，测量了细胞中cAMP的量的增加。
首先，将表达每个亚型的MCR基因的永久的表达HEK(人胚胎肾)细胞系(HEK MC1R-Luc、MC3R-Luc、MC4R-Luc或MC5R-Luc)涂布在24孔培养板的每个孔上，用光度计(Costar)测得每个孔中的浓度是2×105个细胞/1ml培养基，然后在37℃在6％CO2气氛下在培养箱中培养24小时。从每个孔中除去培养基，然后用0.5ml冷的DMEM冲洗1次。使用200μl包含500μM IBMX(异丁基甲基黄嘌呤)的DMEM逐步稀释MCR激动剂(实施例化合物)，在不超过1％的最终DMSO浓度的条件下，处理细胞，并在37℃在6％CO2气氛下培养30分钟。然后，使用Amersham cAMP试验试剂盒(TRK432)测量每个孔中的cAMP量。
更具体地，将14.4μl 6M PCA(60％)加入每个孔中，并在冰中放置10分钟，从每个孔中取出200μl样品，转移至微量离心管。向其中加入11μl 5M KOH/1M Tris进行中和，并在12,000rpm离心1分钟。取出50μl上清液，向其中加入50μl3H标记的cAMP(0.9pmol，0.025μCi)和100μl结合蛋白，并振荡5秒。将处理过的样品在冰中放置2小时后，向其中加入100μl活性炭，并在4℃在12,000rpm下离心3分钟。取出200μl上清液，转移至闪烁瓶。将5ml闪烁剂加入瓶中，测量放射性。将由逐步稀释的激动剂诱发的c-AMP的量转化成与10μM NDP-MSH处理的那些的相对％值。EC50表示每种激动剂诱导最大c-AMP量的50％时的每种激动剂浓度，该值通过统计软件(Prizm)进行测量。
根据上述方法的测量结果，本发明的实施例化合物对每种MCR均表现出激动活性。特别地，本发明的化合物对MC4R表现出优良的激动活性，具有0.0001μM至0.1μM的EC50值。具体地，本发明的实施例1、2、3、4、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、30、32、34、35、36、37、38、39、41、43、45、49、50、52、53、54、58、59、60、65、66、68、69、72、73、78、80、81和82的化合物显示出在0.1～10nM范围内的EC50值；实施例5、6、7、31、33、42、44、46、47、48、51、55、56、57、62、63、64、74、77、79和83的化合物显示出在10～100nM范围内的EC50值；实施例27、28、29、70、76和84的化合物显示出在100～1000nM范围内的EC50值；实施例67、71和75的化合物显示出在1000～10000nM范围内的EC50值。
例如，下表中显示了代表性化合物的特异活性：
  实施例   EC50(nM)   实施例   EC50(nM)
  1   10   26   6
  2   6   32   4
  3   3   41   3
  4   0.2   43   10
  16   0.4   45   8

Claims (18)

1.下式1的化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，
其中
R1表示C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基、杂环或杂芳基，它们各自是未取代的或被至少一个选自下述的取代基取代：C1-C4-烷基、氰基和氧代；
R2表示苯基，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
R3表示氢或C1-C6-烷基；
R4表示C4-C7-环烷基，其是未取代的或被选自下述的取代基单-或多-取代：卤素和C1-C4-烷基；或表示苯基，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；且
R5表示C1-C6-烷基、单环杂芳基或单环杂环，其中C1-C6-烷基是未取代的或被羟基取代；
其中，杂芳基表示含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族3-6元环，并且
杂环表示含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元环。
2.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或表示唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：甲基、氰基和氧代。
3.根据权利要求2所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R1表示异丙基、叔丁基或环丙基；或表示四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：甲基和氰基。
4.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R2表示苯基，它是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：氟、氯和溴。
5.根据权利要求4所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R2表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基。
6.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R3表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.根据权利要求6所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R3表示氢、甲基、乙基或异丙基。
8.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R4表示环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己基、4,4-二甲基环己基、4-氟环己基或4,4-二氟环己基；或表示苯基，它是未取代的或被选自下述的取代基单-或二-取代：氟和氯。
9.根据权利要求8所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R4表示环己基、4-甲基环己基、4,4-二甲基环己基、4,4-二氟环己基或2,4-二氟苯基。
10.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R5表示甲基、羟甲基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)(CH2OH)2、唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、四氢吡喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基或哌啶基。
11.根据权利要求10所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中R5表示异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、呋喃基或四氢呋喃基。
12.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，其中
R1表示异丙基、叔丁基或环丙基；或表示四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自是未取代的或被选自下述的取代基取代：甲基和氰基；
R2表示4-氯苯基或2,4-二氟苯基；
R3表示氢、甲基、乙基或异丙基；
R4表示环己基、4-甲基环己基、4,4-二甲基环己基、4,4-二氟环己基或2,4-二氟苯基；且
R5表示异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CH2OH、呋喃基或四氢呋喃基。
13.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体，所述化合物选自：
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4,4-二甲基环己基)乙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-糠酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二氟环己基)-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二氟环己基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-3-羟基-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)乙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二氟环己基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-2,2-二甲基-N-(顺式-4-甲基环己基)丙酰胺；
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4-甲基环己基)乙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4,4-二甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)-1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(顺式-4-甲基环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；和
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺。
14.黑皮质素受体的激动组合物，包含权利要求1中定义的式1化合物或其药学可接受的盐或者R或S异构体作为活性成分、以及药学可接受的载体。
15.根据权利要求14的组合物，用于预防和治疗肥胖症。
16.根据权利要求14的组合物，用于预防和治疗糖尿病。
17.根据权利要求14的组合物，用于预防和治疗炎症。
18.根据权利要求14的组合物，用于预防和治疗勃起功能障碍。
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