CN102459229A - 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷 - Google Patents

用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷衍生物(I)及其作为食欲肽受体拮抗剂的用途。

Description

用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
本发明涉及3-氮杂二环[4.1.0]庚烷衍生物及其作为药物的用途。
许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的介导。
编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲肽-1(HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877中。编码第二人食欲肽受体，食欲肽-2(HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498中。
编码对于食欲肽-1受体例如食欲肽-A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361中。
食欲肽配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Smart等人(1999)BritishJournal of Pharmacology 128第1-3页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页；Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中，已经清楚地看到食欲肽和食欲肽受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用，且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。
实验已经表明中枢给药配体食欲肽-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲肽-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Peyron等人(1998)J.Neurosciences 18第9996-10015页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页)。因此，食欲肽-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中，已经表明食欲肽受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了嗜好性进食(hedonic eating)(White等人(2005)Peptides 26第2231-2238页)，以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair等人(2008)British Journal of Pharmacology，网上公开于2008年1月28日)。对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义，于西方社会中，在39例研究中，平均35％的患者超重，且另外的22％临床型肥胖。据估计在美国5.7％的总的医疗保健费用是肥胖造成的。约85％的II型糖尿病患者为肥胖的。对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为5％，且据估计有相等数量的未被诊断的患者。肥胖和II型糖尿病的发病率在上升，表明当前治疗的不相适应，其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可引起低血糖，而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病患者是有用的，然而它们并不具有抗肥胖作用。
除了在食物摄取中具有作用之外，食欲肽体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药，中枢给药食欲肽-A(食欲肽受体的激动剂)引起在唤醒上的剂量相关的增加，很大程度上其代价为快波睡眠和慢波睡眠2的减少(Hagan等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96第10911-10916页)。食欲肽体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页；Chemelli等人(1999)Cell 98第437-451页；Lee等人(2005)J.Neuroscience 25第6716-6720页；Piper等人(2000)European J Neuroscience 12第726-730页，以及Smart和Jerman(2002)Pharmacology and Therapeutics 94第51-61页)。因此，食欲肽受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲肽受体拮抗剂如SB334867在大鼠(参见例如Smith等人(2003)Neuroscience Letters 341第256-258页)中以及新近在犬类和人类(Brisbare-Roch等人(2007)NatureMedicine 13(2)第150-155页)中的研究进一步支持了该论点。
此外，最近的研究已经表明食欲肽拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders)，如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related toreward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland等人(2006)Neuron 49(4)第589-601页；Boutrel等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(52)第19168-19173页；Harris等人(2005)Nature 437第556-559页)中的作用。
国际专利申请WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577和WO00/47580公开了苯基脲衍生物以及WO00/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为食欲肽受体拮抗剂。WO05/118548公开了取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物作为食欲肽拮抗剂。
WO01/96302、WO02/44172、WO02/89800、WO03/002559、WO03/002561、WO03/032991、WO03/037847、WO03/041711、WO08/038251、WO09/003993和WO09/003997均公开环状胺衍生物。
本发明化合物具有良好的生物利用度和脑渗透性。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000031
其中
X为O或S；
n为1或2；
Ar1为具有0、1、2或3个氮原子的5或6-元单环芳基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；或者Ar1为具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的8至10元双环杂环基，该双环杂环基任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素所取代；
Ar2为选自下列的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基，所述基团被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基或基团Y；
Y为选自下列的基团：苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure BDA0000124798550000032
二唑基或含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5元杂环基，所述基团Y任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基或卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000041
其中
X为O或S；
n为1或2；
Ar1为具有0、1、2或3个氮原子的5或6-元单环芳基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；或者Ar1为具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的8至10元双环杂环基，该双环杂环基任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素所取代；
Ar2为选自下列的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基，其中所述基团被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基，且所述基团另外被基团Y所取代，其中Y为选自下列的基团：苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、二唑基或含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5元杂环基，所述基团Y任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基或卤素。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000043
其中
X为O或S；
n为1或2；
Ar1为具有0、1、2或3个氮原子的5或6-元单环芳基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；或者Ar1为8至10元双环杂环基，该双环杂环基任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素所取代；
Ar2为选自下列的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基，所述基团被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基或基团Y；
Y为选自下列的基团：苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure BDA0000124798550000051
二唑基或含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5元杂环基，所述基团Y任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基或卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000052
其中
X为O或S；
n为1或2；
Ar1为具有0、1、2或3个氮原子的5或6-元单环芳基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；或者Ar1为8至10元双环杂环基，该双环杂环基任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素所取代；
Ar2为选自下列的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基，其中所述基团被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基，且所述基团另外被基团Y所取代，其中Y为选自下列的基团：苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、二唑基或含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5元杂环基，所述基团Y任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基或卤素。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，本发明的化合物是反式(1R，4S，6R)-构型(式(II))。
Figure BDA0000124798550000061
其中，基团X、n、Ar1和Ar2如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，Ar1为吡啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基。
在一个实施方案中，Ar2为吡啶基。
在一个实施方案中，Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：乙氧基、丙氧基、苯基、三唑基、
Figure BDA0000124798550000062
唑基、噻唑基、
Figure BDA0000124798550000063
二唑基或嘧啶基。
在一个实施方案中，Ar1被-CF3所取代。
在一个实施方案中，Ar1和Ar2都为吡啶基。
在一个实施方案中，Ar1为被-CF3取代的吡啶基，且Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：苯基、三唑基、
Figure BDA0000124798550000064
唑基、噻唑基、
Figure BDA0000124798550000065
二唑基或嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000066
其中
X为O；
n为1；
Ar1为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；
Ar2为吡啶基或嘧啶基，其中所述吡啶基或嘧啶基被C1-4烷基所取代，且该基团另外被基团Y所取代，其中Y为选自下列的基团：苯基、吡唑基、三唑基或嘧啶基，该基团Y任选被C1-4烷基所取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000071
其中
X为O；
n为1；
Ar1为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或氰基；
Ar2为被甲基和基团Y取代的吡啶基，其中Y为选自下列的基团：苯基、吡唑基、三唑基或嘧啶基，该基团Y任选被甲基所取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物为顺式(1S，4S，6S)-构型(式(III))。
Figure BDA0000124798550000072
其中，基团X、n、Ar1和Ar2如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，Ar1为吡啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基。
在一个实施方案中，Ar2为吡啶基。
在一个实施方案中，Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：乙氧基、丙氧基、苯基、三唑基、
Figure BDA0000124798550000073
唑基、噻唑基、二唑基或嘧啶基。
在一个实施方案中，Ar1被-CF3所取代。
在一个实施方案中，Ar1和Ar2都为吡啶基。
在一个实施方案中，Ar1为被-CF3取代的吡啶基，且Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：苯基、三唑基、唑基、噻唑基、
Figure BDA0000124798550000076
二唑基或嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000124798550000081
其中：
X为O；
n为1；
Ar1为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；
Ar2为吡啶基或嘧啶基，其中所述吡啶基或嘧啶基被C1-4烷基所取代，且该基团另外被基团Y所取代，其中Y为选自下列的基团：苯基、吡唑基、三唑基或嘧啶基，该基团Y任选被C1-4烷基所取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物
Figure BDA0000124798550000082
其中
X为O；
n为1；
Ar1为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或氰基；
Ar2为被甲基和基团Y取代的吡啶基，其中Y为选自下列的基团：苯基、吡唑基、三唑基或嘧啶基，该基团Y任选被甲基所取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其选自：
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-({[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-({[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
6-[({(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲基)氧基]-3-吡啶甲腈；
(1R，4S，6R)-4-({[6-(甲氧基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000101
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000102
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-{[(3-甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-[({(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲基)氧基]-1，3-苯并唑；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(6-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(3-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(5-乙基-1，3-唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000112
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-甲基-1-{[(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]羰基}-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚；
(1R，4S，6R)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-甲基-6-{[((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲基]氧基}-3-吡啶甲腈；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5，6-二甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{2-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(6-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；和
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
或其药学上可接受的盐。
当所述化合物只含有C1-4烷基，或形成更大基团(例如C1-4烷氧基)的部分时，所述烷基可为直链、支链或环状，或其组合。C1-4烷基的实例为甲基或乙基。C1-4烷氧基的实例为甲氧基。
卤代C1-4烷基的实例包括三氟甲基(即-CF3)。
C1-4烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
卤代C1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基(即-OCF3)。
卤素或“卤代”(当使用时，例如在卤代(C1-4)烷基中)是指氟、氯、溴或碘。
含有0、1、2或3个氮原子的5或6元单环芳基的实例包括苯基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、吡咯基、吡唑啉基、哒嗪基、吡嗪基或吡啶基。
含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基的实例包括嘧啶基、二唑基、唑基、异
Figure BDA0000124798550000143
唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑啉基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、异噻唑基或四唑基。
具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的8至10元双环杂环基的实例包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并
Figure BDA0000124798550000144
唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、萘啶基、苯并噻唑基、吲哚基、呋喃并吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、唑并吡啶基(oxazolylpyridinyl)、四氢苯并咪唑基或四氢苯并呋喃基。
应理解本发明包括上述列举的基团和取代基的所有组合。
应理解对于在药物中使用，式(I)化合物的盐应为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域熟练技术人员是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66，pp 1-19中所述的那些。该药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。其他盐例如草酸盐或甲酸盐可用于例如式(I)化合物的分离，并且包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物可以与一或多当量酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)化合物可以晶体或非晶体形式制备，如果为晶体，其可任选为溶剂合物，如水合物。本发明在其范围内包括化学计量学的溶剂合物(如水合物)以及含有可变量溶剂(如水)的化合物。
应理解本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物，并且这些包括在本发明的范围内。
在此使用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)化合物的任何药学上可接受的酯或此类酯的盐，其给药至接受者后，能够(直接地或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物。
在一个实施方案中，式(I)化合物为外消旋体。在另一个实施方案中，该化合物具有4S构型。若在式(I)化合物中存在另外的手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的对映异构体以及非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体可通过常规的方法相互分离或拆分，或者任何给定的异构体可通过常规合成方法或立体定向合成或不对称合成获得。本发明还包括任何互变异构体或其混合物。
本发明还包括同位素-标记的化合物，其与式(I)所述的那些化合物相同，但事实上其中一个或多个原子被具有不同于自然界中最常存在的原子质量或质量数的原子替换。可掺入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明的化合物，如向其中已经掺入放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中使用。氚即3H和碳-14即14C同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层照相术)中尤其有用。
由于式(I)化合物供在药物组合物中使用，容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如纯度至少60％，更适宜地至少75％，以及优选至少85％，尤其优选至少98％(％为基于重量的百分比)。制备的未纯化化合物可用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
根据本发明另一方面，本发明提供制备式(I)化合物和其衍生物的方法。下面的方案详细描述了本发明化合物的一些合成路线。在下面方案中，活性基团可使用保护基保护并根据公知技术脱保护基。
方案
根据本发明的另一方面，提供了制备式(I)化合物或其盐的方法。
以下方案是合成方案的一个实例，其可用于合成其中X为O的本发明化合物。
其中n＝1的化合物可使用方案1、2或4所述的方法制备。其中n＝2的化合物可使用方案3或5所述的方法制备。
方案1、2和3说明反式(1R，4S，6R)-构型的本发明化合物的合成。顺式(1S，4S，6S)-构型的本发明化合物的合成方案的实例在方案4和5中说明。
对本领域一般技术人员显而易见的是使用下面的方案并使用合适的另外的中间体可制备其中X为S的化合物。
方案2
Figure BDA0000124798550000171
Figure BDA0000124798550000191
本领域熟练技术人员将理解一些本发明化合物可根据标准化学方法转化为本发明其他化合物。
用于该方案中的起始物料可市场上获得，在文献中已知或可通过已知方法制备。
药学上可接受的盐可通过与适宜的酸或酸衍生物反应方便地制备。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其在人药或兽药中使用。
式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如睡眠疾病，其选自睡眠障碍，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如深眠状态，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的深眠状态(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠性呼吸暂停(Sleep Apna)和时差综合征(Jet-Lag Syndrome)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如抑郁症和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有另外说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未有另外说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般内科疾病导致的心境障碍(293.83)(包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(MajorDepressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有另外说明的心境障碍(296.90)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如焦虑症包括惊恐发作；惊恐性障碍，包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；无惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异性恐怖症(Specific Phobia)(300.29，前称单纯恐怖症)，包括动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情景型(Situational Type)和其他型)的亚型、社交恐怖症(社交焦虑症，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般内科疾病引起的焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑症(309.21)、具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有另外说明的焦虑症(300.00)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如物质关联疾病(substance-relateddisorder)包括物质使用所致精神障碍(SubstanceUse Disorders)如物质依赖、物质成瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有另外说明的酒精有关的病症(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺类物质)有关的障碍如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脱瘾(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺引起的精神障碍、苯丙胺引起的心境障碍、苯丙胺引起的焦虑性障碍、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍及未有另外说明的苯丙胺有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有另外说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有另外说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有另外说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)及未有另外说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片样物质脱瘾(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍及未有另外说明的与阿片样物质有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有另外说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有另外说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成类固醇、硝酸盐吸入剂和氧化亚氮相关的障碍。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如进食障碍包括神经性厌食(307.1)，包括限制型(Restricting Type)和狂食型(Binge-Eating)/催泻型(Purging Type)的亚型；神经性贪食(307.51)包括催泻型和非催泻型(Nonpurging Type)的亚型；肥胖症包括在II型(非-胰岛素-依赖性)糖尿病患者中观察到的肥胖；强迫性进食障碍；狂食(Binge Eating Disorder)；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如中风，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即恶心和呕吐。
所列出的疾病后面在括号中的数字指的是其在DSM-IV：Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (第4版，由American PsychiatricAssociation出版)中的分类号。本文中提到的疾病的各种亚型也预期作为本发明的一部分。
本发明还提供用于治疗需要该治疗的患者中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症(例如上述那些疾病和病症)的方法，其包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如上述那些疾病和病症。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如上述那些疾病和病症的药物中的用途。
为了在治疗中使用，本发明的化合物通常以药物组合物给药。本发明也提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可通过任何适宜的方法给药，例如通过口服、肠胃外、口含、舌下、鼻内、直肠或经皮给药，因此药物组合物是合适的。
当口服给药时，式(I)化合物或它们的活性的药学上可接受的盐可配制成液体或固体，例如糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂通常包括活性成分在适宜的液体载体中的悬浮液或溶液，该液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。该制剂也可含有助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
片剂形式的组合物可利用对于制备固体制剂常规使用的任何适宜的药物载体，如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素而制备。
胶囊形式的组合物可利用常规的包囊方法制备，例如含有活性成分的小丸可利用一般载体制备，且然后填充于硬明胶胶囊中；另一方面，分散液或悬浮液可利用任何适宜的药物载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油而制备，且然后将分散液或悬浮液填充至软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物包括活性成分在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液。另外，可将溶液冻干，且然后在给药前使用适宜的溶剂重新配制。
用于鼻内给药的组合物可方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。气雾剂通常包含活性成分于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，且通常以于密封容器中的单剂量或多剂量无菌形式存在，该容器可以药筒的形式或再填充用雾化装置使用。另一方面，该密封容器可为一次性的配送装置如单剂鼻用吸入器或配备有计量阀的气雾剂配送器。当剂型包括气雾剂配送器时，其将包含推进剂，其可为压缩气体如空气，或有机推进剂如氟氯烃或氟代烃。气雾剂剂型也可以为泵-雾化器的形式。
适于口含或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分用载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶，或明胶和甘油配制。
用于直肠给药的组合物适宜地为含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂的形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
在一个实施方案中，该组合物为单位剂型如片剂、胶囊或安瓿。
所述组合物可包含0.1重量％至100重量％，例如10至60重量％的活性物质，取决于给药方法。所述组合物可包含0重量％至99重量％，例如40重量％至90重量％的载体，取决于给药方法。所述组合物可包含0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg的活性物质，取决于给药方法。所述组合物可包含50mg至1000mg，例如100mg至400mg的载体，取决于给药方法。用于治疗上述病症的化合物的剂量将按通常方式根据所述病症的严重性、患者的体重以及其他相似因素而改变。然而，作为一般指导，合适的单位剂量可为0.05至1000mg，更适合地为1.0至500mg，并且该单位剂量可以每日多次，例如每日两次或三次给药。该治疗可持续多周或多个月。
食欲肽-A(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页)可用于抑制食欲肽-1或食欲肽-2受体的配体活化的化合物的筛选方法中。
通常，此类筛选方法包括提供适宜的细胞(在其表面上表达食欲肽-1或食欲肽-2受体)。此类细胞包括源自哺乳动物、酵母、果蝇或大肠杆菌的细胞。具体地，编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的多核苷酸用于转染细胞以表达该受体。然后视需要将表达的受体与测试化合物和食欲肽-1或食欲肽-2受体配体接触，以观察功能响应的抑制。一种此类筛选方法包括使用黑色素细胞，其被转染以表达食欲肽-1或食欲肽-2受体，如WO92/01810中所述。
另一个筛选方法包括将编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的RNA引入至爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)以短暂表达受体。然后将该受体卵母细胞与受体配体和测试化合物接触，接着在筛选认为通过配体抑制受体活化的化合物的情况下检测信号的抑制。
另一个方法包括筛选通过测定标记的食欲肽-1或食欲肽-2受体配体与细胞的结合的抑制而抑制受体活化的化合物，该细胞在其表面上已经具有食欲肽-1或食欲肽-2受体(视需要)。该方法包括使用编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的DNA转染真核细胞，从而使得该细胞在其表面上表达该受体，以及细胞或细胞膜制剂与化合物在标记形式的食欲肽-1或食欲肽-2受体配体存在下接触。该配体可含有放射性标记物。例如通过测量放射性测量该标记的配体结合至受体的量。
另一个筛选方法包括使用FLIPR设备用于高通量筛选测试化合物，其通过影响食欲肽-1或食欲肽-2受体配体与食欲肽-1或食欲肽-2受体(视需要)的相互作用，抑制细胞内钙离子或其他离子的运动。
整篇说明书中以及所附权力要求书中，除非内容另有需要，术语‘包含’和变体应理解为指的是包括所述的整体或步骤或整体的部分(group)，但不排除任何其他整体或步骤或整体的部分。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被引入作为参考并充分阐述。
下面的实施例示例性地说明了某些式(I)化合物或其盐的制备。描述1-96示例性地说明了用于制备式(I)化合物或其盐的中间体的制备(实施例1至56)。描述97至124示例性地说明了用于制备式(I)化合物或其盐(实施例57至71)的中间体的制备。
在下列方法中，在各起始物料后，通常提供描述的参考文献。其目的仅仅为本领域的技术人员提供帮助。该起始物料不一定从所引用的文献制备。
假定产物纯度为100％计算产率，如果没有相反说明。
后文所述实施例中描述的化合物已经由立体化学纯的起始物料作为第一步骤进行制备。根据这些中心的纯的构型保留的假设，对所述描述和实施例的化合物的立体化学进行了确定。
化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件命名(AdvancedChemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)。
质子核磁共振(NMR)波谱在Varian仪器上以300、400、500或600MHz，或在Brnker仪器上以400MHz上记录。使用一维(1H和同核去偶的1H)和二维技术(1H-1H COSY、1H-1H ROESY、1H-13C HSQC)来进行立体化学研究。化学位移以ppm(δ)记录，利用残余溶剂线作为内标。分裂模式指定为s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR波谱在25至90℃的温度范围内记录。当检测到多于一个构象异构体时，通常记录最主要的一个构象异构体的化学位移。
除非另有指明，HPLC分析说明如下：HPLC(walk-up)：rt(保留时间)＝x分钟，其在下列条件下进行：Agilent 1100系列设备，利用Luna 3u C18(2)100A柱(50x 2.0mm，3μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)，经8分钟。柱温＝40℃。流速＝1mL/分钟。UV检测波长＝220nm]。其它HPLC分析，通过HPLC(walk-up，3分钟方法)说明，利用下列条件进行：使用Agilent Zorbax SB-C18柱(50x 3.0mm，1.8μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(CH3CN+0.05％TFA)，2.5min，保持0.5分钟。柱温＝60℃。流速＝1.5mL/min。UV检测波长＝220nm]。
在所述化合物的特征分析中，“MS”是指直接输注质谱(Direct infusionMass)得到的质谱或与UPLC/MS或HPLC/MS分析得到的峰有关的的质谱，其中所用的质谱仪如下所述。
直接输注质谱(MS)在Agilent MSD 1100质谱仪上运行，以ES(+)和ES(-)离子化模式操作[ES(+)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN 50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN 50/50]，或者在Agilent LC/MSD 1100质谱仪联用HPLC仪器Agilent 1100系列上运行，以阳离子或阴离子电喷雾离子化模式且在酸性和碱性梯度条件下操作[酸性梯度LC/MS-ES(+或-)：分析在Supelcosil ABZ+Plus柱(33x 4.6mm，3μm)上进行。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN。梯度(标准方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经5分钟，持续1.5分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间8.5分钟。柱温＝室温。流速＝1mL/分钟。梯度(快速方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经3分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间4.5分钟。柱温＝室温。流速＝2mL/分钟。碱性梯度LC/MS-ES(+或-)：分析如下进行：在XTerra MS C18柱(30x 4.6mm，2.5μm)上。流动相：A-5mM NH4HCO3水溶液+氨(pH 10)/B-CH3CN。梯度：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至50％(B)，经0.4分钟，从50％(B)至95％(B)，经3.6分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间5.8分钟。柱温＝室温。流速＝1.5mL/分钟]。质量范围ES(+或-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在描述的化合物的分析性表征时，使用该方法通过“LC-MS”说明。
总离子流(TIC)和DAD UV色谱图(chromatographic traces)与和峰相关联的MS和UV谱一起在UPLC/MS AcquityTM系统上获得，该系统配备有2996PDA检测器，并联合Waters Micromass ZQTM质谱仪，其以阳离子或阴离子电喷雾模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用AcquityTMUPLC BEHC18柱(50x 21mm，1.7μm粒度)进行]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.5分钟100％B，t＝1.9分钟100％B，t＝2分钟3％B，停止时间2分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中使用该方法由“UPLC(IPQC)”说明。
[LC/MS-ES(+或-)：分析利用AcquityTMUPLC BEH C18柱(50x 2.1mm，1.7μm粒度)进行]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝0.05分钟6％B，t＝0.57分钟70％B，t＝1.06分钟99％B，持续时间：0.389分钟，t＝1.45分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu，ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中由“UPLC(酸性QC POS 50-800或酸性GEN QC或酸性FINAL QC)”表明使用该方法。
{LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUPLC BEH C18柱(50x2.1mm，1.7μm粒度)]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.06分钟99％B，t＝1.45分钟99％B，t＝1.46分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中使用该方法由“UPLC(酸性GEN_QC_SS)”说明。
总离子流(TIC)和DAD UV色谱图与和峰相关联的MS和UV波谱一起在UPLC/MS AcquityTM系统上获得，该系统配备有PDA检测器，并联合Waters SQD质谱仪，其以阳离子和阴离子交替电喷雾离子化模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用AcquityTMUPLC BEH C18柱(50x 2.1mm，1.7μm粒度)进行]。流动相：A-10mM的NH4HCO3水溶液(用氨水调节至pH10)/B-CH3CN。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.06分钟99％B持续0.39分钟，t＝1.46分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu。ES(-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在所述化合物的分析表征中使用该方法由“UPLC(碱性GEN_QC或碱性QC_50_800_POS)”说明。
除非另有说明，制备型LC-MS纯化在MDAP(质谱检测自动纯化(MassDetector Auto Purification))Waters仪器(MDAP FractionLynx)上进行。[LC/MS-ES(+)：分析使用Gemini C18AXIA柱(50x 21mm，5μm粒径)进行。流动相：A-NH4HCO3溶液，10mM，pH 10；B-CH3CN。流速：17ml/分钟。梯度在每次具体指定]。[方法20ml_酸性_GENERIC：柱：XTerraMS Prep C1819x 100mm 5um。流动相：A：H2O+0.1％HCO2H，B：CH3CN+0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟10％B，t＝1.00分钟10％B，t＝13.00分钟95％B，t＝16.00分钟95％B，t＝16.10分钟10％B，停止时间19.00min。流速＝20mL/min。波长范围210-350nm，分辨率1.2nm]。
制备型HPLC也使用Water XBridge C18OBD柱(100x 19mm，5μm)进行。流动相A：10mM碳酸氢铵+氨(pH 10)；B：MeCN。流速17mL/min，波长范围：220-350nm。
方法BASIC 1＝梯度：t＝0分钟20％B，t＝12分钟70％B，t＝13分钟100％B，t＝14分钟20％B。注入体积：300μl，注入载体：DMSO/MeOH1∶1。
方法BASIC 2＝梯度：t＝分钟10％B，t＝0.5分钟15％B，t＝12.5分钟100％B，t＝13分钟100％B，t＝13.1分钟10％B。注入体积：550μl，注入载体：MeOH。
制备型LC-MS纯化也在MDAP(质谱检测自动纯化(Mass Detector AutoPurification))Waters仪器上进行。使用此方法由“Fraction Lynx”说明。
对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。
在很多制备中，利用下列方法进行纯化：Biotage人工快速层析(Flash+)，Biotage自动快速层析(Horizon，SP1和SP4)，Companion CombiFlash(ISCO)自动快速层析，Flash Master Personal或Vac Master系统。
快速层析在230-400目硅胶(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)，Varian Mega Be-Si预装柱，预装Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱)，KP-NH预装快速柱，ISOLUTE NH2预装柱或ISCO RediSep Silica柱中进行。
SPE-SCX柱为Varian提供的离子交换固相萃取柱。用于SPE-SCX柱的洗脱液为DCM和MeOH或者仅为MeOH然后为2N氨的MeOH溶液。收集的级分为用氨的MeOH溶液洗脱的级分。
ACN         乙腈
AcOH        乙酸
bs或br.s    宽信号
Boc         叔丁氧基羰基
Burgess试剂 N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯
9-BBN       9-硼杂二环[3.3.1]壬烷溶液
CV          柱体积
Cy          环己烷
DCE         二氯乙烷
DCM         二氯甲烷
DEAD        偶氮二羧酸二(叔丁基)酯
DIPEA        N，N-二异丙基-N-乙基胺
DME         二甲氧基乙烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
Et2O      二乙基醚
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
iPrOH     异丙醇
Grubbs1st generation  苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯合钌
MCPBA     间-氯过苯甲酸
MeOH      甲醇
NBS       N-溴琥珀酰亚胺
NCS       N-氯琥珀酰亚胺
NMP       N-甲基吡咯烷酮
Ph        苯基
pH＝3     缓冲溶液购自Merck KGaA的柠檬酸/NaOH/HCl的水溶液
rt        保留时间
T         温度
TBDPS     叔丁基二苯基甲硅烷基
TBTU       O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐
t-Bu      叔丁基
t-BuOH    叔丁醇
TEA       三乙胺
TEMPO     2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基
T3P       2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷酸(trioxatriphosphorinane)-2，4，6-三氧化物三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TMAD      四甲基偶氮二甲酰胺(tetramethylazadicarboxamide)
TMS       三甲基甲硅烷基
Ts        对甲苯磺酰基
参考方案1-3的(1R，4S，6R)[4.1.0]化合物(反式)的实验部分描述
描述1：(2S)-3，6-二氢-1，2(2H)-吡啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(D1)：
Figure BDA0000124798550000321
向(2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1，2，3，6-四氢-2-吡啶甲酸(1.50g，6.60mmol)的DMF(6ml)溶液中加入DIPEA(6.92ml，39.60mmol)和TBTU(2.97g，9.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。加入MeOH(1.42ml，35.10mmol)，将生成的反应混合物搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，通过分相管过滤，减压浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master 70g，Cy/EtOAc90/10)纯化。由收集的级分得到标题化合物D1(1.10g)。UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.73分钟，观察到的峰：242(M+1)，186[M+1-C(Me)3)]和142(M+1-Boc)。C12H19NO4理论值：241。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.60-5.82(m，2H)，4.84-5.15(m，1H)，4.01-4.19(m，1H)，3.75-3.89(m，1H)，3.69-3.76(m，3H)，2.44-2.72(m，2H)，1.45-1.55(m，9H)。
描述2：(2S)-2-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D2)：
Figure BDA0000124798550000322
将(2S)-3，6-二氢-1，2(2H)-吡啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯D1(1.10g)的THF(25ml)溶液冷却至0℃，滴加硼氢化锂(2.3M的THF溶液，4.96ml，11.40mmol)。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的硼氢化锂(9.92ml，22.80ml)，将混合物搅拌6小时，然后用盐水终止，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，通过分相管过滤，减压浓缩，得到标题化合物D2(0.98g)。将该物质不需任何进一步的纯化用于下一步骤。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：214(M+1)，158[M+1-C(Me)3)]和114(M+1-Boc)。C11H19NO3理论值：213。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.61-5.82(m，2H)，4.35-4.64(m，1H)，3.98-4.30(m，1H)，3.48-3.73(m，3H)，2.35-2.48(m，1H)，1.96-2.15(m，1H)，1.50(m，9H)。
描述3：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3)：
Figure BDA0000124798550000331
向(2S)-2-(羟基甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.98g由描述2所获得的粗产物)的DMF(5ml)溶液中加入咪唑(1.56g，22.97mmol)和氯化(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷(1.52g，5.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，通过分相管过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Flash Master 70g，Cy/EtOAc 90/10)纯化，得到标题化合物D3(1.81g)。UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝1.26分钟，观察到的峰：452(M+1)和474(M+Na)。C27H37NO3Si理论值：451。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.57-7.78(m，4H)，7.32-7.51(m，6H)，5.44-5.75(m，2H)，4.37-4.80(m，1H)，4.02-4.31(m，1H)，3.53-3.72(m，2H)，3.28-3.51(m，1H)，1.99-2.44(m，2H)，1.48(s，9H)，1.07(s，9H)。
描述4：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶(D4)：
Figure BDA0000124798550000332
向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(1.81g)的DCM(40ml)溶液中加入TFA(20ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物，将残余物通过SCX柱洗脱。由收集的级分得到标题化合物D4(1.35g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.70分钟，观察到的峰：352(M+1)。C22H29NOSi理论值：351。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.57-7.78(m，4H)，7.32-7.51(m，6H)，5.71-5.76(m，2H)，3.54-3.72(m，2H)，3.34-3.53(m，2H)，2.89-3.02(m，1H)，1.83-1.92(m，2H)，1.07(s，9H)。
描述5A和5B：(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶(D5A/D5B)：
Figure BDA0000124798550000341
A)向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶D4(1.35g)的DCM(25.60ml)溶液中加入TEA(1.07ml，7.68mmol)和4-甲基苯磺酰氯(0.80g，4.22mmol)，将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，通过分相管过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小40M，由Cy 100至Cy/EtOAc 90/10)纯化，得到标题化合物D5A(1.90g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝1.18分钟，观察到的峰：506(M+1)和528(M+Na)。C29H35NO3SSi理论值：505。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.29-7.76(m，12H)，7.15(d，2H)，5.45-5.67(m，2H)，4.42-4.37(m，1H)，3.92-4.11(m，1H)，3.51-3.61(m，2H)，3.35-3.50(m，1H)，2.37(s，3H)，2.04-2.33(m，2H)，1.03(s，9H)。
B)将N-[(1S)-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基-N-2-丙烯-1-基苯磺酰胺D9(7.46g)溶于DCM(50ml)中，然后加入Grubbs I(1.170g，1.398mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的挥发物，将生成的粗产物通过硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小340g SNAP，Cy至Cy/EtOAc 80/20)纯化，得到标题化合物D5B(7.4g)。
描述6：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D6)：
Figure BDA0000124798550000351
将1M二乙基锌的己烷溶液(21.35ml，21.35mmol)的DCM(10ml)溶液冷却至0℃，滴加TFA(1.64ml，21.35mmol)。搅拌20分钟后，加入二碘甲烷(1.73mol，21.35mmol)，将混合物再搅拌20分钟。然后加入(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶D5A(1.35g)的DCM(5ml)溶液，将生成的反应混合物温热至室温，并搅拌6小时。制备二乙基锌(8eq)、TFA(8eq)和二碘甲烷(8eq)的DCM溶液，并在0℃下加入到上述混合物中。将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将水层用EtOAc反萃取。将收集的有机层干燥(Na2SO4)，通过分相管过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小40M，由Cy 100至Cy/EtOAc 90/10)纯化，得到标题化合物D6(0.83g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝1.22分钟，观察到的峰：520(M+1)和542(M+Na)。C30H37NO3SSi理论值：519。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50-7.75(m，6H)，7.28-7.49(m，6H)，7.15(d，2H)，3.78-3.90(m，1H)，3.52-3.70(m，2H)，3.20-3.41(m，2H)，2.37(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，1.31-1.41(m，1H)，1.03(s，9H)，0.56-0.93(m，3H)，-0.01(q，1H)。
描述7：N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基苯磺酰胺(D7)
将(2S)-2-氨基-4-戊烯酸(5g，43.4mmol)的THF(200ml)溶液冷却至0℃，滴加1M LiAlH4的THF溶液(54.3ml，54.3mmol)。将生成的反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，并用2M的NaOH水溶液终止。滤出固体，用沸腾的THF萃取1小时。将合并的含醚萃取液减压浓缩，并将剩余的含水混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到粗的中间体(2S)-2-氨基-4-戊烯-1-醇(3.82g)，其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。
将碳酸钠(6.40g，60.4mmol)的水(35ml)溶液在室温下搅拌20分钟。加入(2S)-2-氨基-4-戊烯-1-醇(3.82g)，随后加入EtOAc(80ml)。搅拌30分钟后，用30分钟的时间，加入对甲苯磺酰氯(5.59g，29.3mmol)在EtOAc(10ml)和THF(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后加入水(30ml)和EtOAc(100ml)。分离有机相，并将水相用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小340g SNAP，由Cy/EtOAc 70/30至EtOAc 100)纯化，得到标题化合物D7(4.23g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：256(M+1)。C12H17NO3S理论值：255。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，5.48-5.63(m，1H)，4.82-4.98(m，2H)，4.66(t，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.00-3.17(m，2H)，2.39(s，3H)，2.17-2.27(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)。
描述8：N-[(1S)-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基苯磺酰胺(D8)：
向N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基苯磺酰胺D7(4.23g)的DMF(35ml)溶液中加入咪唑(2.98g，43.7mmol)和TBDPSCl(7.49ml，29.2mmol)，将生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O(300ml)稀释，用EtOAc(5x 50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小340g SNAP，由Cy 100至Cy/EtOAc 90/10)纯化，得到标题化合物D8(8.07g)，为粗产物，将其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝1.13分钟，观察到的峰：494(M+1)和516(M+Na)。C28H35NO3S Si理论值：493。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，2H)，7.35-7.77(m，10H)，7.24(d，2H)，5.47-5.63(m，1H)，5.01(bs，1H)，4.96-5.00(m，1H)，4.77(bd，1H)，3.57(dd，1H)，3.44(dd，1H)，3.25-3.37(m，1H)，2.43(s，3H)，2.30-2.37(m，2H)，1.05(s，9H)。
描述9：N-[(1S)-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基-N-2-丙烯-1-基苯磺酰胺(D9)：
Figure BDA0000124798550000372
向N-[(1S)-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-丁烯-1-基]-4-甲基苯磺酰胺D8(8.07g由描述8中所获得的粗产物)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸铯(7.46g，22.9mmol)和3-溴-1-丙烯(1.38g，11.4mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O(300ml)稀释，并用Et2O(5x 50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP，柱大小340g SNAP，由Cy 100至Cy/EtOAc90/10)纯化，得到标题化合物D9(7.46g)。
MS：(ES/+)m/z：534(M+1)和556(M+Na)。C31H39NO3SSi理论值：533。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35-7.79(m，12H)，7.20(d，2H)，5.72-5.86(m，1H)，5.47-5.62(m，1H)，4.88-5.16(m，4H)，3.90-4.05(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.59-3.71(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.51(m，1H)，2.22-2.33(m，1H)，1.04(s，9H)。
描述10：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D10)
Figure BDA0000124798550000381
在氮气氛下，向(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D6(3.6g)的MeOH(500ml)溶液中依次加入镁(9.76g，402mmol)(削屑(turnings)，之前火焰干燥)和NH4Cl(10.37g，194mmol)，将反应混合物在23℃下剧烈搅拌。2小时后，加入另外的Mg(5g)，将反应混合物再搅拌2.5小时，然后加入DCM(300ml)和饱和的NH4Cl水溶液(200ml)。
分离有机层，并用盐水(80ml)洗涤，通过疏水滤膜过滤器(hydrophobicfilter)过滤，并减压蒸发，得到无色油状物，将其加载到SCX(20g)上，得到标题化合物D10(1.81g)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.00分钟，观察到的峰：365(M+1)。C23H31NOSi理论值：364。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.11-0.19(m，1H)0.50-0.60(m，1H)0.86-1.07(m，11H)1.40-1.56(m，2H)1.63-1.75(m，1H)2.23-2.37(m，1H)2.55-2.65(m，1H)3.43-3.51(m，2H)7.36-7.51(m，6H)7.55-7.67(m，4H)。
描述11：[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]甲醇(D11)：
Figure BDA0000124798550000391
在250ml圆底烧瓶中，将2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(购自Sigma-Aldrich #144428)(3g，21.56mmol)、1-碘丙烷(2.10ml，21.56mmol)和碳酸钾(14.90g，108mmol)溶于DMF(30ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O和EtOAc，分离两层。将水层用EtOAc反萃取几次。将合并的有机相用盐水/冰洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到含有标题化合物和一些残余的DMF的粗产物。将残余物溶于水/冰中，用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物D11(3.60g)，其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。
MS：(ES/+)m/z：182(M+1)。C10H15NO2理论值：181。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.95-7.09(m，2H)，4.73(s，2H)，3.94(t，2H)，2.50(s，3H)，1.75-1.91(m，2H)，1.05(t，3H)。
描述12：6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶甲酸(D12)：
Figure BDA0000124798550000392
在500ml圆底烧瓶中，将[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]甲醇D11(3.50g)悬浮于水(16ml)中，加入KMnO4(6.10g，38.60mmol)和KOH(1M水溶液，19ml，19mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入1M的HCl水溶液将pH调节至4，然后加入MeOH(100ml)。滤出固体，减压除去挥发物，并将水相用DCM萃取两次。将收集的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物D12(2g)。
MS：(ES/+)m/z：196(M+1)。C10H13NO2理论值：195。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.96(bs，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，1H)，3.98(t，2H)，2.40(s，3H)，1.60-1.80(m，2H)，0.96(t，3H)。
描述13：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D13)：
Figure BDA0000124798550000401
将6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶甲酸D12(0.12g)溶于DMF(1ml)中，加入TBTU(0.197g，0.615mmol)和DIPEA(0.107ml，0.615mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加入溶于DMF(1ml)中的(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(0.164g)。将生成的混合物再搅拌1小时。将该溶液用盐水洗涤，并用Et2O反萃取。将收集的有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物D13(0.340g)，为褐色油状物，其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。
MS：(ES/+)m/z：543(M+1)。C33H42N2O3Si理论值：542。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.11-7.80(m，12H)，4.26-4.55(m，2H)，3.04-4.04(m，5H)，2.22-2.43(m，3H)，1.52-2.22(m，4H)，0.78-1.13(m，14H)，0.46-0.70(m，1H)，0.18-0.35(m，1H)。
描述14：((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D 14)
Figure BDA0000124798550000402
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D13(0.320g的粗产物)溶于吡啶(3ml)中，并在0℃下冷却。缓慢地加入氟化氢-吡啶(0.384ml，4.42mmol)，并将该溶热在室温温热，并搅拌2.5小时。小心地加入水(150ml)，并将混合物用DCM萃取。将所有的有机相合并到一起，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(BiotageSP-柱大小10g SNAP，使用Cy/EtOAc 8∶2至Cy/EtOAc 5∶5作为洗脱液)纯化，得到标题化合物D14(0.110g)。
MS：(ES/+)m/z：305(M+1)。C17H24N2O3理论值：304。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)分钟ppm 7.37-7.44(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，4.77-4.88(m，1H)，3.83-4.47(m，4H)，2.97-3.60(m，3H)，2.34-2.40(m，3H)，1.54-1.76(m，4H)，0.78-1.10(m，5H)，0.45-0.70(m，1H)，0.13-0.28(m，1H)。
描述15：[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲醇(D15)：
Figure BDA0000124798550000411
将2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(购自Sigma-Aldrich #144428)(1.50g，10.78mmol)、K2CO3(7.45g，53.9mmol)和碘乙烷(1.724ml，21.56mmol)溶于DMF(15ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入水和EtOAc。分离两层。将水层用EtOAc萃取几次。将合并的有机层用盐水/冰洗涤，经Na2SO4干燥。过滤出该固体，将溶剂真空除去，得到标题化合物D15(1.67g)，为淡黄色固体。
MS：(ES/+)m/z：182(M+1)。C9H13NO2理论值：167。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.98-7.06(m，2H)，4.72(s，2H)，4.47(bs，1H)，4.05(q，2H)，2.50(s，3H)，1.43(t，3H)。
描述16：3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸(D16)：
Figure BDA0000124798550000412
在室温下，向[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲醇D15(1.67g)的乙腈(50ml)溶液中加入磷酸盐缓冲液(38ml)、TEMPO(0.218g，1.397mmol)。温热至35℃后，用1小时的时间，同时加入NaClO2(4.51g，49.9mmol)的水(10ml)溶液和NaClO(18.96ml，39.9mmol)溶液。在35℃下搅拌4小时后，将水(40ml)加入到该反应混合物中，然后通过加入1M的NaOH将pH调节至8。将混合物倒入到冰-冷却的饱和的硫代硫酸钠水溶液(100ml)中，并继续搅拌30分钟。通过缓慢地加入1M的HCl水溶液将pH调节至3，并将水相用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物D16(1.64g)。
MS：(ES/+)m/z：182(M+1)。C9H11NO3理论值：181。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.90(bs，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，1H)，4.08(q，2H)，2.40(s，3H)，1.29(t，3H)。
描述17：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D17)
Figure BDA0000124798550000421
将3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸D16(0.271g)溶于DMF(5ml)中，加入TBTU(0.48g，1.494mmol)和DIPEA(0.261ml，1.494mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加入溶于DMF(5ml)中的(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(0.42g)。将生成的混合物再搅拌1小时。将该溶液用盐水洗涤，并用Et2O反萃取。将收集的所有有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到褐色油状物，将其通过快速色谱法(二氧化硅NH柱，尺寸25M，用Cy/EtOAc 95∶5至75∶25洗脱)纯化，得到标题化合物D17(0.544g)。
MS：(ES/+)m/z：529(M+1)。C32H40N2O3Si理论值：528。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.14-7.74(m，12H)，3.06-4.50(m，7H)，2.24-2.41(m，3H)，1.57-2.18(m，2H)，0.78-1.32(m，14H)，0.46-0.70(m，1H)，0.23-0.35(m，1H)。
描述18：((1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D 18)
Figure BDA0000124798550000431
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D17(0.53g)溶于吡啶(6ml)中，并在0℃下冷却。缓慢地加入氟化氢-吡啶(0.871ml，10.02mmol)，并将该溶液温热至室温，并搅拌2.5小时。小心地加入水，并将混合物用DCM萃取。将所有的有机相合并到一起，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP-柱大小25g SNAP，使用Cy/EtOAc 80∶20至Cy/EtOAc 50∶50作为洗脱液)纯化，得到标题化合物D18(0.32g)。
MS：(ES/+)m/z：291(M+1)。C16H22N2O3理论值：290。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45-7.74(m，2H)，2.95-4.48(m，7H)，2.33-2.43(m，3H)，1.53-2.14(m，2H)，1.20-1.42(m，3H)，0.75-1.01(m，2H)，0.46-0.74(m，1H)，0.10-0.37(m，1H)。
描述19：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D19)
Figure BDA0000124798550000432
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(0.9g)溶于DCM(50ml)中，加入Boc2O(0.612ml，2.63mmol)，随后加入TEA(0.35ml，2.51mmol)。将该无色溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其减压蒸发，并将残余物在高真空下干燥30分钟。得到无色油状的标题化合物D19(1.18g)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.35分钟，观察到的峰：466(M+1)。C28H39NO3Si理论值：465。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.76(m，10H)3.15-4.39(m，5H)1.60-2.24(m，2H)1.31-1.51(m，9H)1.06(s，9H)0.49-0.97(m，3H)0.06-0.22(m，1H)。
描述20：(1R，4S，6R)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D20)
Figure BDA0000124798550000441
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D19(1.18g)溶于THF(8ml)中，用1分钟的时间加入1M的TBAF的THF溶液(2.6ml，2.60mmol)：无色溶液变成淡黄色。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用1分钟的时间加入新的1M的TBAF的THF溶液(1.3ml，1.300mmol)，并将该混合物在室温下再搅拌1小时。加入新的1M的TBAF的THF溶液(0.5ml，0.500mmol)，并将该混合物在室温下再搅拌1小时：完全脱保护。减压除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage，Snap-50g柱，EtOAc/Cy由10∶90至50∶50)纯化。将纯的收集的级分减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D20(0.479g)。
MS：(ES/+)m/z：172[(M+1-C(Me)3+1)]。C12H21NO3理论值：227。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.69(bs.，1H)，3.71(m，2H)，3.34-3.49(m，2H)，3.15-3.32(m，1H)，1.88(m，1H)，1.43-1.62(m，1H)，1.31-1.43(s，9H)，0.81-0.99(m，2H)，0.59(m，1H)，-0.08(m，1H)。
描述21：(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D21)
Figure BDA0000124798550000451
向(1R，4S，6R)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D20(429mg)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(380mg，2.093mmol)和K2CO3(300mg，2.171mmol)中加入DMF(7ml)，并将混合物在110℃下搅拌过夜。加入新的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(380mg，2.093mmol)，随后加入NaH(226mg，5.66mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。该反应通过缓慢并小心地加入NaHCO3饱和溶液(5ml)来终止(放出气体)，然后将其在NaHCO3饱和溶液和DCM之间分配；将水层用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发。将由此获得的黄色/橙色油状残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage，Snap-100g柱，由Cy至EtOAc/Cy 20∶80)纯化。得到无色油状的标题化合物D21(506mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.62分钟和rt＝1.1分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：372(M+1)。C18H23F3N2O3理论值：373。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.44(s，1H)，7.70-7.87(m，1H)，6.82(m，1H)，4.45(m，2H)，3.91(m，1H)，3.43(m，1H)，2.07(m，1H)，2.02(m，1H)，1.80(m，1H)，1.32-1.53(m，9H)，0.85-1.11(m，2H)，0.72(m，1H)，0.01-0.19(m，1H)。
描述22：(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D22)
将(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D21(547mg)溶于DCM(20ml)中；用1分钟的时间加入溶于DCM(5ml)中的TFA(2ml，26.0mmol)。
将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其通过SCX-10g柱纯化，得到粗的胺，然后将其通过快速硅胶色谱法(Biotage，Snap-100g柱，DCM/MeOH 95∶5)纯化。得到淡黄色固体的标题化合物D22(348mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.62分钟和rt＝0.83分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：273(M+1)。C13H15F3N2O理论值：272。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.52-8.59(m，1H)，8.05(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.13-4.24(m，2H)，3.28-3.32(m，1H)，2.63-2.68(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.14(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.49-1.62(m，1H)，0.94-1.05(m，2H)，0.55-0.64(m，1H)，0.17-0.26(m，1H)。
描述23：2-甲基呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(D23)
Figure BDA0000124798550000461
向100ml圆底烧瓶中加入6-甲基-2，3-吡啶二甲酸(10g，55.2mmol)和乙酸酐(26ml，276mmol)，并在氮气下于100℃加热5小时。随后真空除去挥发物，得到标题化合物D23(8.2g)，为淡褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，1H)，7.82(d，1H)，2.73(s，3H)。
描述24：6-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3-吡啶甲酸(D24)
Figure BDA0000124798550000462
在0℃下，用5分钟的时间，将2-甲基呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮D23(3g)分批加入到搅拌下的MeOH(20ml)中。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌2.5小时。将溶液减压蒸发，并将残余物由甲苯(50ml)重结晶。过滤出该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第一批的标题化合物D24(1.16g)，为淡褐色固体。由甲苯溶液中沉淀出新的固体。过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第二批的标题化合物D24(352mg)，为淡黄色固体。然后将甲苯溶液减压蒸发，并将残余物由甲苯(25ml)再次重结晶。过滤出该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第三批的标题化合物D24(615mg)，为淡黄色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.23分钟，观察到的峰：195(M+1)。C9H9NO4理论值：196。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.61(br.s.，1H)，8.09-8.31(m，1H)，7.51(m，1H)，3.82(s，3H)，2.55(s，3H)。
描述25：3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D25)
Figure BDA0000124798550000471
将6-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3-吡啶甲酸D24(1.15g)悬浮于甲苯(40ml)中，加入DIPEA(1.25ml，7.16mmol)，使得该固体完全溶解。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后以一批加入叠氮磷酸二苯酯(1.35ml，6.26mmol)，并将混合物于回流搅拌1小时。将溶液在室温下冷却，以一批加入t-BuOH(2.5ml，26mmol)。然后将混合物于70℃搅拌1小时，然后在室温下冷却，加入Et2O(50ml)，并将生成的溶液用NaHCO3饱和溶液洗涤。将水相合并到一起，用Et2O反萃取。将两次的有机溶液合并到一起，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，为淡黄色油状物。将该物质通过快速硅胶色谱法(Biotage，EtOAc/Cy由10/90至70/30；Snap-100g柱)纯化。得到标题化合物D25(1.315g)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.68分钟，观察到的峰：267(M+1)。C13H18N2O4理论值：266。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.13(bs.，1H)，8.77(d，1H)，7.34(d，1H)，4.03(s，3H)，2.59(s，3H)，1.53-1.56(m，9H)。
描述26：3-氨基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D26)
Figure BDA0000124798550000472
将3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D25(1.3g)溶于DCM(80ml)中，并将混合物于0℃搅拌。用3分钟的时间，将TFA(5ml，64.9mmol)的DCM(10ml)溶液滴加到冷的混合物中。将生成的溶液于0℃搅拌30分钟，然后将混合物在室温下放置过夜。用3分钟的时间，加入溶于DCM(10ml)中的TFA(4ml，51.9mmol)，并将混合物在室温下再次搅拌5小时。将溶液装填到SCX-25g柱中，得到标题化合物D26(770mg)，为白色固体。UPLC(碱性GEN QC)：rt＝0.44分钟，观察到的峰：167(M+1)。C8H10N2O2理论值：166。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，3.99(s，3H)，2.52(s，3H)。
描述27：3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D27)
Figure BDA0000124798550000481
将6M HCl的水溶液(4.5ml，27.0mmol)加入到3-氨基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D26(768mg)中，并将生成的淡黄色混合物依次用水(4x 5ml)稀释，并在0℃(内部温度)下冷却。
用1分钟的时间，将亚硝酸钠(480mg，6.96mmol)的水(2ml)溶液滴加到该混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌30分钟，然后用1分钟的时间加入KI(1.69g，10.18mmol)的水(2ml)溶液，从而形成深紫色的表层(crust)(放出适量的气体)。将混合物搅拌1小时：在此期间，温度由0℃至+5℃。然后将EtOAc(50ml)加入到搅拌的混合物中，使得深色固体溶解。加入水(50ml)和EtOAc(50ml)，将全部混合物倒入到分液漏斗中。分离两相后，将水相用EtOAc萃取。将全部有机相合并到一起，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤；通过加入NaHCO3饱和溶液将酸性的水相中和，并将生成的混合物用EtOAc萃取。将所有的有机相合并到一起，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，为深褐色/紫色油状物。将该物质通过硅胶色谱法(Biotage SP4Snap-100g柱，EtOAc/Cy由10∶90至30∶70)纯化。得到淡褐色固体的标题化合物D27(1.1g)。
UPLC(碱性GEN QC)：rt＝0.68分钟，观察到的峰：278(M+1)。C8H8INO2理论值：277。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，1H)，7.01(d，1H)，4.01(s，3H)，2.58(s，3H)。
描述28：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸甲酯(D28)
Figure BDA0000124798550000491
在氮气下，在室温下，向搅拌下的3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D27(300mg)、CsF(329mg，2.166mmol)和Pd(Ph3P)4(50.0mg，0.043mmol)的DMF(10ml)悬浮液中加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(480mg，1.299mmol)。将反应混合物在微波(Personal Chemistry)下于130℃搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配；将合并的有机相干燥，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-NH 55g；Cy/EtOAc由100∶0至70∶30)纯化。蒸发收集的级分，得到白色固体的标题化合物D28(101mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.56分钟，观察到的峰：230(M+1)。C12H11N3O2理论值：229。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(d，2H)，8.49(d，1H)，7.44-7.63(m，2H)，3.75(s，3H)，2.57(s，3H)。
描述29：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸锂盐(D29)
向6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸甲酯D28(100mg)在MeOH(4.5ml)和水(1.1ml)中的溶液中加入LiOH(13.58mg，0.567mmol)，将生成的混合物在60℃下进行微波辐射85分钟。此后，减压除去溶剂，得到白色固体的标题化合物D29(100mg)。
C11H8N3O2·Li+理论值：221。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(m，2H)，7.86(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，2.50(s，3H)。
描述30：6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(D30)
Figure BDA0000124798550000501
将4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(150mg，0.386mmol)溶于1，4-二
Figure BDA0000124798550000502
烷(2.5ml)中。向该搅拌的溶液中加入3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D27(100mg)，随后加入Pd(Ph3P)4(41.7mg，0.036mmol)。
将生成的橙色溶液在微波反应器中于120℃加热30分钟：完全转化。将混合物装填到SCX-5g柱中。蒸发含氨的溶液，得到无色油状的粗的目标物质，然后将其通过快速硅胶色谱法(Biotage SNAP-10g硅胶柱，EtOAc/Cy25∶75)纯化，得到白色固体的标题化合物D30(74mg)。
MS：(ES/+)m/z：249(M+1)。C12H12N2O2S理论值：248。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，1H)，7.33(d，1H)，6.98(s，1H)，3.94(s，3H)，2.66(s，3H)，2.50(s，3H)。
描述31：6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸锂盐(D31)
Figure BDA0000124798550000503
在有盖的管形瓶中，将6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯D30(73mg)溶于EtOH(1ml)中，然后将LiOH(8.5mg，0.355mmol)的水(0.5ml)溶液以一份加入。然后将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，得到淡黄色固体的标题化合物D31(73mg)。
C11H9N2O2S Li+理论值：241。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)。
描述32：6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(D32)
Figure BDA0000124798550000511
在微波反应管中，将DMF(1.5ml)加入到3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D27(100mg)、1H-1，2，3-三唑(49.9mg，0.722mmol)、(1R，2R)-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(10.27mg，0.072mmol)、CuI(3.44mg，0.018mmol)和Cs2CO3(235mg，0.722mmol)的混合物中。将混合物通过三次真空/氮气循环来除气，然后在单模式微波反应器中辐射至120℃保持20分钟。将混合物在单模式微波反应器中辐射至120℃再保持40分钟。将反应混合物冷却并过滤，用EtOAc洗涤固体。将固体溶于pH＝3的缓冲溶液(5ml)中；UPLC监测该水溶液显示其含有大量的6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸。将水相用DCM重复萃取；将合并的DCM萃取液用MeOH(50ml)稀释，并用TMS-重氮甲烷处理。将挥发物蒸发，得到黄色残余物，将其通过快速硅胶色谱法(Biotage，SNAP 10g柱，10％-50％EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物D32(38mg)，其为白色固体。
MS：(ES/+)m/z：219(M+1)。C10H10N4O2理论值：218。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.20(d，1H)，7.87(s，2H)，7.44(d，1H)，3.94(s，3H)，2.71(s，3H)。
描述33：6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸(D33)
将6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯D32(36mg)和LiOH(5.93mg，0.247mmol)在THF/水(2∶1，3ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发；将残余物溶于水(2ml)中，并用1M HCl水溶液中和，然后装在预先处理的C18柱(5g)上。将该柱用水然后用MeOH洗脱。将甲醇级分在减压下蒸发，得到标题化合物D33(34mg)，其为白色固体。
MS：(ES/+)m/z：205(M+1)。C9H8N4O2理论值：204。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.24(d，1H)，7.99(s，2H)，7.61(d，1H)，2.67(s，3H)。
描述D34：6-甲基-3-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(D34)
在有螺旋盖的管形瓶中，将DMF(1.5ml)加入到3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯27(200mg)、4-甲基-1H-1，2，3-三唑D77(120mg)、(1R，2R)-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(20.54mg，0.144mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)与苯的复合物(18.17mg，0.036mmol)和碳酸铯(470mg，1.444mmol)的混合物中。将混合物经三次真空/氮气循环脱气，然后在振荡下在PLS反应装置中加热至120℃保持5小时。将反应混合物减压蒸发至干。将残余物溶于水/MeOH(1∶1，3ml)中，并通过加入2M HCl溶液酸化至pH＝2。将生成的混合物减压蒸发至干，然后将残余物用DCM/MeOH(3∶1，5ml)研磨。将混合物过滤，用另外的DCM/MeOH(3∶1，5ml)洗涤。将滤液用TMS-重氮甲烷溶液(2M的己烷溶液，4ml，8mmol)处理以使该酸再次酯化。将反应混合物减压蒸发，并将残余物通过Biotage(20％-50％EtOAc/环己烷；SNAP 25硅胶柱)纯化，得到标题化合物D34(121mg)，为无色固体。
UPLC(酸性QC_POS_50-800)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：233(M+1)。C11H12N4O2理论值：232。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(d，1H)，7.59(s，1H)，7.37(d，1H)，3.92(s，3H)，2.66(s，3H)，2.40(s，3H)。
描述D35：6-甲基-3-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸(D35)
Figure BDA0000124798550000522
将6-甲基-3-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯D34(120mg)和氢氧化锂(18.56mg，0.775mmol)的THF/水(2∶1，4.5ml)溶液搅拌2小时。将混合物再搅拌2小时，然后减压蒸发；将残余物溶于水(3ml)中，并用1MHCl溶液将pH调节至pH＝2。将混合物装填到预先处理的C18柱(10g，用水然后用MeOH洗脱)中。将甲醇级分减压蒸发，得到标题化合物D35(109mg)，为白色固体。
UPLC(酸性QC_POS_50-800)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：219(M+1)。C10H10N4O2理论值：218。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.00(d，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，2.71(s，3H)，2.43(s，3H)。
描述D36：6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲酸甲酯(D36)
Figure BDA0000124798550000531
在有螺旋盖的管形瓶中，将DMF(1.5ml)加入到3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D27(200mg)、1H-吡唑(98mg，1.444mmol)、(1R，2R)-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(20.54mg，0.144mmol)、双(三氟甲磺酸亚铜(I))与苯的复合物(双(copper(I)trifluoromethanesulfonate)，benzene complex)(18.17mg，0.036mmol)和碳酸铯(470mg，1.444mmol)的混合物中。将混合物经三次真空/氮气循环脱气，然后在振荡下在PLS反应装置中加热至120℃保持1小时。将反应混合物减压蒸发至干。将残余物溶于水/MeOH(1∶1，3ml)中，并通过加入4M HCl溶液酸化至pH＝2。将生成的混合物减压蒸发至干，然后将残余物用DCM/MeOH(3∶1，20ml)研磨。将混合物过滤，用另外的DCM/MeOH(3∶1，5ml)洗涤。将滤液用TMS-重氮甲烷溶液(2M的己烷溶液，2ml，4mmol)处理以使该酸再次酯化。将反应混合物减压蒸发，并将残余物通过Biotage(20％-50％EtOAc/环己烷；SNAP 10硅胶柱，然后1％EtOAc/DCM等浓度的(isocratic)SNAP 11NH柱)纯化两次，得到标题化合物D36(107mg)，为无色的树胶状物质。
UPLC(碱性QC_50-800_POS)：rt＝0.51分钟，观察到的峰：218(M+1)。C11H11N3O2理论值：217。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63-7.86(m，3H)，7.39(m，1H)，6.48(m，1H)，3.85(s，3H)，2.68(s，3H)。
描述D37：6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲酸(D37)
Figure BDA0000124798550000541
将6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲酸甲酯D36(106mg)和LiOH(17.53mg，0.732mmol)的THF/水(2∶1，6ml)溶液搅拌过夜。将混合物减压蒸发；将残余物溶于水(2ml)中，并用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2。将混合物装填到预先处理的C18柱(5g，用水然后用MeOH洗脱)中。将甲醇级分减压蒸发，得到标题化合物D37(98mg)，为白色固体。
UPLC(碱性QC_50-800_POS)：rt＝0.30分钟，观察到的峰：160[(M-CO2)+1]。C10H9N3O2理论值：203。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.77-8.03(m，2H)，7.74(m，1H)，7.58(m，1H)，6.55(m，1H)，2.66(s，3H)。
描述38：2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(D38)：
Figure BDA0000124798550000542
在室温下，在搅拌下，将咪唑(7.71g，113mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.82g，45.3mmol)加入到2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(5.25g，37.7mmol)的无水DMF(150ml)溶液中。然后将混合物在氮气下于60℃搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用NH4Cl饱和溶液和盐水洗涤。将有机层蒸发，并经Na2SO4干燥。将残余物通过快速硅胶色谱法(SP1，40M柱，使用Cy/EtOAc：由Cy 100至Cy/EtOAc 90∶10，10CV，并然后用Cy/EtOAc 90∶10洗脱)纯化，得到标题化合物D38(5.52g)，为白色固体。
MS：(ES/+)m/z：254(M+1)。C13H23NO2Si理论值：253。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.5(s，1H)，7.03-7.06(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，4.67(s，2H)2.33(s，3H)，0.87-0.85(m，9H)，0.06-0.04(m，6H)。
描述39：三氟甲磺酸2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶基酯(D39)：
Figure BDA0000124798550000551
在搅拌下，向2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶醇D38(0.52g)的无水DCM(10ml)溶液中滴加DIPEA(1.075ml，6.16mmol)。然后将混合物冷却至0℃，并在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(0.52ml，3.08mmol)。将该溶液温热至室温，并在氮气下搅拌4小时。将该溶液用DCM稀释，并用水洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将残余的褐色油状物通过快速硅胶色谱法(Companion，120g柱，使用Cy/EtOAc：由Cy 100至Cy/EtOAc 80∶20洗脱)纯化，得到标题化合物D39(0.62g)，为黄色油状物。
MS：(ES/+)m/z：386(M+1)。C14H22F3NO4SSi理论值：385。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.85-7.78(d，1H)，7.45-7.43(d，1H)，4.79(s，2H)2.53-2.49(m，3H)，0.87-0.85(m，9H)，0.06-0.04(m，6H)。
描述40：2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-苯基吡啶(D40)：
Figure BDA0000124798550000552
将氮气通入到三氟甲磺酸2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶基酯D39(0.200g)、苯基硼酸(0.127g，1.038mmol)和无水K2CO3(0.108g，0.778mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液中15分钟。加入Pd(Ph3P)4(0.060g，0.052mmol)，并将混合物于85-90℃加热5小时。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释，并依次用饱和的NaHCO3水溶液、NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Companion，80g柱，使用Cy/EtOAc由Cy 100至Cy/EtOAc 95∶5，10CV， Cy/EtOAc 95∶53CV，由Cy/EtOAc 95∶5至Cy/EtOAc 80∶20，7CV洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D40(0.114g)。
MS：(ES/+)m/z：314(M+1)。C19H27NOSi理论值：313。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.28(d，1H)，4.61(s，2H)，2.53-2.49(m，3H)，0.79-0.93(m，9H)，-0.06-0.04(m，6H)。
描述41：(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)甲醇(D41)：
Figure BDA0000124798550000561
将2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-苯基吡啶D40(0.99g)在1.0M TBAF的THF溶液(10ml，10.00mmol)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空除去，并将残余物溶于水(15ml)中。将生成的溶液用DCM洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余的黄色油状物通过快速硅胶色谱法(Companion，120g柱，使用Cy/EtOAc由Cy 100至Cy70∶30洗脱)纯化，得到标题化合物D41(0.53g)，为白色固体。
HPLC(walk up)：rt＝2.31分钟，C13H13NO理论值：199。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(d，1H)，7.34-7.51(m，5H)，7.27(d，1H)，5.12(m，1H)，4.33-4.45(m，2H)，2.54-2.49(m，3H)。
描述42：6-甲基-3-苯基-2-吡啶甲酸(D42)：
Figure BDA0000124798550000562
在5-10℃下，在剧烈搅拌下，向(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)甲醇D41(0.2g)的水(3ml)溶液中滴加KMnO4(0.206g，1.305mmol)的水(7ml)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过塞力特硅藻土填料(plugh)过滤(除去MnO2)。将滤液减压浓缩。将未反应的物质通过用DCM萃取来除去。将水层的pH用2N HCl调节至pH＝5.5，并将产物用DCM萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物D42(0.056g)，为白色固体。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.64分钟，观察到的峰：214(M+1)。C13H11NO2理论值：213。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.23(br.s.，1H)，7.78(d，1H)，7.50-7.35(m，6H)，2.53(s，3H)。
描述43：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D43)
在20℃下，向(1R，4S，6R)-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(439mg)的DMF(5ml)溶液中加入TBTU(386mg，1.201mmol)、6-甲基-3-苯基-2-吡啶甲酸D42(300mg)和DIPEA(0.630ml，3.60mmol)。将该反应搅拌过夜，然后加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用DCM萃取两次。减压除去溶剂，得到橙色油状的标题化合物D43(710mg)，将其不需进一步纯化用于下面的步骤中。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝1.22分钟和rt2＝1.26分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：561(M+1)。C36H40N2O2Si理论值：560。
描述44：{(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲醇(D44)
在20℃下，向(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D43(710mg)的THF(2ml)溶液中加入TBAF(1.646ml，1.646mmol)。3小时后，加入另外的TBAF(0.5ml)。再2小时后，加入NaHCO3饱和溶液，将混合物用DCM萃取两次。除去溶剂得到粗产物，将其加入到硅胶柱中，并用DCM/MeOH 0至20％洗脱，得到标题化合物D44(250mg)，为无色油状物。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝0.63分钟和rt2＝0.65分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：323(M+1)。C20H22N2O2理论值：322。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)d ppm 7.60-7.74(m，1H)7.35-7.55(m，5H)7.19-7.26(m，1H)4.56(d，1H)3.28-3.92(m，4H)2.59(s，3H)1.53-1.76(m，2H)0.55-1.14(m，3H)-0.23--0.15(m，1H)。
描述45：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D45)
Figure BDA0000124798550000581
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(850mg)、6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(650mg)、T3P(1480mg，2.325mmol)和DIPEA(0.406ml，2.325mmol)收集在DCM(20ml)中，并在室温下反应2小时然后进行监测。该反应没有完成。然后将其在45℃(外部温度)下再搅拌2小时。然后将其溶于DCM(200ml)中，并用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗产物用Biotage(SP1，经100g SNAP KP-NH柱，用Cy/EtOAc进行梯度洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D45(710mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝1.23分钟和rt2＝1.25分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：563(M+1)。C34H38N4O2Si理论值：562。
描述46：((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D46)
Figure BDA0000124798550000591
将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D45(810mg)溶于THF(20ml)中，并在室温下与TBAF(2.88ml，2.88mmol)反应4小时。将该反应在真空下浓缩，并将生成的油状物用Biotage(Sp1，经150Analogix Silica柱，使用梯度的DCM和MeOH进行洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D46(430mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.52分钟，观察到的峰：325(M+1)。C18H2ON4O2理论值：324。
描述47：2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯(D47)
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(8g，46.6mmol)(购自Sigma-Aldrich #357847)在DCM(100ml)和MeOH(50.0ml)中的溶液中加入2M的TMS-重氮甲烷的己烷溶液(46.6ml，93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将溶剂除去，得到标题化合物D47(7g)。
MS：(ES/+)m/z：186(M+1)。C8H8ClNO2理论值：185。
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.10(d，1H)，7.18(d，1H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)。
描述48：2-乙烯基-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯(D48)
Figure BDA0000124798550000601
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯D47(2g)、Pd(Ph3P)4(0.436g，0.377mmol)的1，4-二
Figure BDA0000124798550000602
烷(15ml)溶液中以一批加入纯净的三丁基(乙烯基)甲锡烷(3.76g，11.85mmol)。将反应混合物在微波Personal Chemistry中于100℃搅拌30分钟。将溶剂除去，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(Companion：120g柱，由Cy至Cy/EtOAc 1∶1进行梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D48(1.9g)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.73分钟，观察到的峰：178(M+1)。C10H11NO2理论值：177。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.08(d，1H)，7.66(m，1H)，7.12(d，1H)，6.52(m，1H)，5.59(m，1H)，3.93(s，3H)，2.63(s，3H)。
描述49：2-乙烯基-6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000603
二唑-5-基)吡啶(D49)
Figure BDA0000124798550000604
在氮气下，在室温下，向搅拌下的60％NaH的油悬浮液(0.903g，22.57mmol)和分子筛的无水THF(10ml)悬浮液中加入乙酰胺肟(0.836g，11.29mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。
然后以一批加入2-乙烯基-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯D48(1g)在无水THF(10ml)中的溶液。将反应混合物在微波(Personal Chemistry)下于100℃加热30分钟。加入NaHCO3饱和的水溶液，并将水层用EtOAc萃取；将有机相通过疏水性玻璃料，除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(Companion：80g柱，由Cy至Cy/EtOAc 40∶60进行梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D49(308mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.78分钟，观察到的峰：202(M+1)。C11H11N3O理论值：201。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，1H)，7.83(m，1H)，7.22(d，1H)，6.65(m，1H)，5.69(m，1H)，2.67(s，3H)，2.52(s，3H)。
描述50：6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000611
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛(D50)
Figure BDA0000124798550000612
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-乙烯基-6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000613
二唑-5-基)吡啶D49(100mg)在THF(3ml)和水(4.5ml)中的溶液中加入4％OsO4的水溶液(0.39ml，0.05mmol)；5分钟后，以一批加入高碘酸钠(319mg，1.491mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入到分液漏斗中，用盐水洗涤，将水层用EtOAc萃取。在疏水性玻璃料上分离两相，将合并的有机溶剂除去，得到粗的产物，将其通过快速硅胶色谱法(25g柱，由Cy至Cy/EtOAc 80∶20进行梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D50(93mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt 1＝0.50分钟和rt 2＝0.55分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：204(M+1)。C10H9N3O2理论值：203。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.55(s，1H)，8.21(m，1H)，7.53(m，1H)，2.78(s，3H)，2.52-2.56(m，3H)。
描述51：6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-吡啶甲酸(D51A/D51B)
Figure BDA0000124798550000615
A)在0℃下，向搅拌下的6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000616
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛D50(90mg)在THF(3.00ml)和水(6ml)中的溶液中加入固体NaOH(17.72mg，0.443mmol)，10分钟后，以一份加入KMnO4(140mg，0.886mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。当仍然冷的时候，将反应混合物用塞力特硅藻土(celite)过滤，并将塞力特硅藻土用1M HCl水溶液和水洗涤。将pH为1的含水滤液通过50g C18柱(用MeOH、水处理，用水、然后用MeOH洗脱)，得到标题化合物D51A(70mg)。
UPLC(碱性GEN QC)：rt 1＝0.50分钟和rt 2＝0.55分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：219(M+1)。C10H9N3O3理论值：218。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(d，1H)，7.60(d，1H)，2.77(s，3H)，2.55(s，3H)。
B)将6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000621
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛D50(0.89g)溶于DMSO(10ml)和pH＝3的缓冲液(3ml)的混合物中，并将溶液冷却至0℃。加入1M NaClO2的水溶液(16ml)；该溶液变成淡黄色，加入后，在室温下搅拌2小时。加入新的pH＝3的缓冲液(1.5ml)，并继续搅拌1小时。将混合物通过70g C18柱洗脱(用MeOH并然后用水预先处理；用水并然后用MeOH洗脱)。将甲醇级分合并，并减压蒸发，得到标题化合物D51B(0.89g)。
描述52：2-氯-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺(D52)
Figure BDA0000124798550000622
将2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(2.5g，14.57mmol)(购自Sigma-Aldrich#357847)溶于DMF(35ml)中，并加入DIPEA(7.63ml，43.7mmol)。向该混合物中以一批加入TBTU(5.15g，16.03mmol)，将生成的橙色溶液在室温下搅拌45分钟。然后加入溶于DMF(5ml)中的1-氨基-2-丁醇(2.5g，28.0mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌90分钟。然后将混合物在冰箱中储存过周末。将混合物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。然后将水层用EtOAc萃取。将由Et2O萃取获得的有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发；将油状残余物在45℃下在高真空下干燥2小时，得到第一批的粗产物，将其通过快速硅胶色谱法(Biotage 100g柱，EtOAc/Cy由30∶70至75∶25)纯化。将由EtOAc萃取液获得的有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发；将油状残余物在45℃下在高真空下干燥1小时，得到第二批的粗产物，通过快速硅胶色谱法(Biotage 340g柱，EtOAc/Cy由30∶70至75∶25)纯化。将进行两次纯化洗脱出来的级分合并到一起，然后减压蒸发，得到标题化合物D52，为淡黄色油状物(3.62g)。
MS：(ES/+)m/z：243(M+1)。C11H15ClN2O2理论值：242。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(m，1H)，7.77(m，1H)，7.33(m，1H)，4.69(m，1H)，3.43-3.61(m，1H)，3.05-3.30(m，2H)，2.48(s，3H)，1.51(m，1H)，1.18-1.42(m，1H)，0.90(t，3H)。
描述53：2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丁基)-3-吡啶甲酰胺(D53)
Figure BDA0000124798550000631
将2-氯-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺D52(3.62g)溶于DCM(100ml)中，然后用5分钟的时间，向该搅拌的溶液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(6.75g，15.91mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟(白色悬浮液)。然后将混合物在NaHCO3饱和溶液和DCM之间分配；将水层用DCM萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到淡黄色固体的粗的目标物质(7.2g)。将该物质在冰箱中储存过夜，通过快速硅胶色谱法(Snap-340g柱，EtOAc/Cy由20∶80至80∶20)纯化，得到标题化合物D53(3.11g)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.50分钟。
MS：(ES/+)m/z：241(M+1)。C11H13ClN2O2理论值：240。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(m，1H)，7.81(m，1H)，7.37(m，1H)，4.09(d，2H)，3.30-3.35(s，3H)，2.53-2.59(m，2H)，0.97(t，3H)。
描述54：2-氯-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000632
唑-2-基)-6-甲基吡啶(D54)
Figure BDA0000124798550000633
将2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丁基)-3-吡啶甲酰胺D53(3.051g)溶于THF(100ml)中，并以一批加入Burgess试剂(3.104g，13.03mmol)。将该淡黄色溶液在室温下搅拌4.5小时，然后加入新的Burgess试剂(0.41g，1.72mmol)，并将混合物于60℃搅拌1.5小时。
将溶剂减压蒸发，并将残余物在NaHCO3饱和溶液和EtOAc之间分配；将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，然后将其通过快速硅胶色谱法(Snap-100g柱，EtOAc/Cy由20∶80至90∶10)纯化。减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D54(1.7g)，其在室温下静置慢慢固化。
MS：(ES/+)m/z：223(M+1)。C11H11ClN2O理论值：222。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，1H)，7.21(d，1H)，6.96(s，1H)，2.80(m，2H)，2.62(s，3H)，1.35(t，3H)。
描述55：2-乙烯基-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000641
唑-2-基)-6-甲基吡啶(D55)
Figure BDA0000124798550000642
将2-氯-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000643
唑-2-基)-6-甲基吡啶D54(168mg)、Pd(Ph3P)4(70mg，0.061mmol)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolane)(0.2ml，1.179mmol)和K2CO3(209mg，1.509mmol)混合到一起，然后加入1，4-二
Figure BDA0000124798550000644
烷(8ml)和水(3ml)。将混合物于80℃搅拌30分钟。将混合物于80℃再次搅拌50分钟。将溶剂减压蒸发，并将残余物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，将其通过快速硅胶色谱法(Snap-25g柱，EtOAc/Cy由5∶95至30∶70)纯化，得到白色固体的标题化合物D55(135mg)。
MS：(ES/+)m/z：215(M+1)。C13H14N2O理论值：214。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(m，1H)，7.87(m，1H)，7.15(m1H)，6.92(s，1H)，6.56(m，1H)，5.61(m，1H)，2.68-2.87(m，2H)，2.63(s，3H)，1.34(t，3H)。
描述56：3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000645
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲醛(D56)
Figure BDA0000124798550000646
将2-乙烯基-3-(5-乙基-1，3-唑-2-基)-6-甲基吡啶D55(132mg)溶于THF(3ml)和水(3ml)中。用30秒的时间，向该搅拌的混合物中加入4％OsO4的水溶液(0.390ml，0.050mmol)，然后将生成的混合物在室温下搅拌5分钟。然后以一批加入高碘酸钠(329mg，1.538mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌70分钟。然后将混合物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到褐色固体的标题化合物D56(136mg)。
MS：(ES/+)m/z：217(M+1)。C12H12N2O2理论值：216。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.75(s，1H)，8.25(d，1H)，7.45(d，1H)，6.98(s，1H)，2.76-2.91(m，2H)，2.74(s，3H)，1.35(t，3H)。
描述57：3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000651
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲酸(D57)
Figure BDA0000124798550000652
将3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000124798550000653
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲醛D56(550mg)溶于DMSO(5ml)和pH＝3的柠檬酸缓冲液(1.5ml)中，并将混合物在0℃下冷却。用10分钟的时间，将1M NaClO2的水溶液(7ml，7.00mmol)滴加到混合物中，然后在室温下继续搅拌。依次将新的pH＝3的柠檬酸缓冲液(1.5ml)、新的1MNaClO2的水溶液(3ml，3.00mmol)滴加到混合物中，然后将其在室温下再搅拌30分钟，然后将全部混合物在冰箱中储存过夜。将1M NaClO2的水溶液(1ml，3.00mmol)滴加到混合物中，然后将其在室温下再搅拌30分钟。将全部深色的混合物装填到C18-70g柱中(首先用水然后用MeOH洗脱)。减压蒸发甲醇级分后，得到粗的深褐色油状物，其通过加入Et2O(2ml)固化。向该固体中加入丙酮(2.5ml)和Et2O(3ml)。过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到深褐色固体(23mg)。向该溶液中加入Et2O(8ml)，并将所获得的混合物在冰箱中储存70分钟。过滤出该固体，并用Et2O(3ml)洗涤。将所有的有机溶液(母液和Et2O洗涤液)合并，减压蒸发，并在45℃下在高真空下干燥30分钟，得到褐色树胶状的标题化合物D57(362mg)。
MS：(ES/-)m/z：231(M-1)。C12H12N2O3理论值：232。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，7.05(s，1H)，2.61-2.82(m，3H)，2.55(s，3H)，1.23(m，3H)。
描述58：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲腈(D58)
Figure BDA0000124798550000661
将氯化异丙基镁-LiCl(37.9ml，36.5mmol)分批(总共10分钟)加入至冷却至-70℃(内部温度)的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲腈(4g，20.30mmol)在THF(150ml)中的溶液中。将反应在该温度保持15分钟。然后经总共1小时将其慢慢温热至-40℃。然后，将其冷却至-78℃并加入氯化锌(3.32g，24.36mmol)。将所得混合物在1小时内温热至室温。加入Pd(Ph3P)4(2.346g，2.030mmol)、2-氯嘧啶(3g，26.2mmol)，并将混合物回流(外部温度100℃)直至起始氯嘧啶完全消耗(3小时)。将反应混合物冷却至室温并倒入冷却至10℃的水(200ml)中。然后将其用EtOAc萃取。将收集的有机相(含有大量胶体物质和水)用盐水(200ml)洗涤。将水相经古氏滤器(goach)过滤，并将固体物质用另外的EtOAc洗涤。将收集的有机相经Na2SO4干燥过夜，过滤并浓缩，得到粗产物(7g)，将其纯化(Biotage Sp1在240g Silica Anolgix柱中，用25g前置柱(pre-column))，得到标题化合物D58，为黄色固体(1.8g)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.58分钟，观察到的峰：197(M+1)。C11H8N4理论值：196。
描述59：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸(D59)
Figure BDA0000124798550000662
在80℃，将6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲腈D58(0.8g)在6M的HCl水溶液(40ml，240mmol)中反应3小时，然后在真空下除去溶剂，将所得粗产物纯化(70g Varian C18柱，用MeOH，然后用水处理，用水装填，用水洗涤)，得到黄色固体的标题化合物D59(0.6g)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.30分钟，观察到的峰：216(M+1)。C11H9N3O2理论值：217。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.07(bs，1H)，8.78-9.01(m，2H)，8.39(m，1H)，7.39-7.67(m，2H)，2.56-2.67(s，3H)。
描述60：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D60)
Figure BDA0000124798550000672
在N2气氛下，向6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000673
二唑-5-基)-2-吡啶甲酸D51(400mg)的无水DMF(5ml)溶液中加入TBTU(585mg，1.822mmol)和DIPEA(0.398ml，2.277mmol)；混合物变成黑色，并在室温下搅拌20分钟。
加入(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(555mg)的DMF(3ml)溶液，并将该反应在室温下搅拌3小时。
将混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和溶液和水洗涤。干燥有机物并蒸发，并将粗产物通过Si快速色谱法(SNAP 25g)纯化，使用Cy/EtOAc1∶1洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物D60(640mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝1.25分钟和rt2＝1.27分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：567(M+1)。C33H38N4O3Si理论值：566。
描述61：((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000674
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D61)
在室温下，在N2气流下，向(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000124798550000681
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D60(0.64g)的无水THF(7ml)溶液中加入TBAF(1.129ml，1.129mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。
减压除去挥发物，并将生成的粗产物通过Si快速色谱法(SNAP 10g)纯化，使用100％EtOAc洗脱，得到白色固体的标题化合物D61(335mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝0.60分钟和rt2＝0.62分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：329(M+1)。C17H20N4O3理论值：328。
描述62：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D62)
在室温下，将TBTU(97mg，0.301mmol)加入到搅拌下的(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(100mg)、6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸D33(55.9mg)和DIPEA(0.057ml，0.328mmol)在DCM(3ml)中的溶液中。将该反应搅拌1小时。将该反应用饱和的NaHCO3溶液(30ml)终止，并用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机相用水(30ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到无色的残余物，将其通过Biotage(SNAP 28g，KP-NH柱，2-5％iPrOH/环己烷，并然后通过SNAP 25SiO2柱，EtOAc等浓度的(isocratic))纯化，得到标题化合物D62(140mg)，为无色油状物。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝1.13分钟和rt2＝1.15分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：552(M+1)。C32H37N5O2Si理论值：551。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.43-0.64(m，2H)0.73-0.99(m，2H)1.11(s，9H)1.75-1.88(m，1H)2.30-2.40(m，1H)2.61(s，3H)3.23-4.02(m，4H)4.63-4.74(m，1H)7.18-7.83(m，13H)8.16(d，1H)。
描述63：((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D63)
Figure BDA0000124798550000691
在室温下，将1M TBAF的THF溶液(0.266ml，0.266mmol)加入到搅拌下的(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D62(140mg)的THF(5ml)溶液中，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物减压蒸发，并将残余物在EtOAc(40ml)和饱和的NH4Cl溶液(20ml)之间分配。分离两相，并将水相用EtOAc(20ml)萃取。将合并的有机相用水(40ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到无色树胶状的残余物，将其通过Biotage(SNAP 25g SiO2柱，MeOH/DCM 2-10％)纯化，得到标题化合物D63(78mg)，为无色树胶状物质。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝0.54分钟和rt2＝0.55分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：314(M+1)。C16H19N5O2理论值：313。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.52-0.59(m，1H)0.78-0.86(m，1H)0.99-1.21(m，2H)1.94-2.12(m，2H)2.64(s，3H)3.39-4.12(m，4H)4.31-4.63(m，1H)4.75(d，1H)7.35(d，1H)7.86(s，2H)8.22(d，1H)。
描述64：5-溴-2-吡嗪胺(D64)
Figure BDA0000124798550000692
在2L的冰浴冷却的(NaCl)圆底烧瓶中，将2-吡嗪胺(30g，315mmol)溶于DCM(850ml)中，加入NBS(59.0g，331mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。蒸发溶剂，并将粗产物通过硅胶填料(Silica Pad)纯化，使用DCM 100％至DCM/MeOH 90∶10洗脱。将回收的产物用环己烷研磨。将生成的淡黄色固体通过gouch漏斗过滤，并真空干燥，得到标题化合物D64(23.6g)。将母液真空浓缩，得到第二批的标题化合物D64(4.8g)。将得自硅胶填料的不纯的级分通过使用DCM100％至DCM/MeOH 90∶10作为洗脱液的硅胶色谱法(Biotage SP-柱大小340g)纯化。回收得到第三批的标题化合物D64(7.2g)。
UPLC(酸性Final_QC)：rt＝0.54分钟，观察到的峰：174(M)。C4H4BrN3理论值：174。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.64(br.s.，2H)7.70(d，1H)8.04(d，1H)。
描述65：2-溴-5-碘吡嗪(D65)
在1000ml的冰浴冷却的圆底烧瓶中，将5-溴-2-吡嗪胺D64(11.3g)溶于乙腈(125ml)/水(188ml)中。向该混合物中加入67％HI的水溶液(45ml，401mmol)。在150分钟内，向该溶液中滴加亚硝酸钠(31.4g，455mmol)的水(125ml)溶液。加入后，将该反应混合物密封，将其温热至室温，并在50℃下加热30小时。冷却后，将混合物倒入到800ml的20％NaOH中，并用Et2O(3x 800ml)萃取。将收集的Et2O层用Na2S2O5饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(Biotage SP-柱大小340g)纯化，使用DCM 100％至DCM/MeOH 90∶10作为洗脱液。回收得到黄色粉末状的标题化合物D65(896mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.49-8.56(m，1H)8.65(d，1H)。
描述66：2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(D66)
将氟化钾(238mg，4.09mmol)和碘化亚铜(I)(779mg，4.09mmol)混合，并在真空下使用空气加热枪(温度360℃，在空气加热枪的显示器上)加热20分钟(直至混合物呈绿色)。在室温下冷却后，加入DMF(4ml)和NMP(4.00ml)，随后加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.603ml，3.77mmol)和2-溴-5-碘吡嗪D65(896mg)。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物倒入到200ml的6N NH3水溶液中，并用Et2O(3x 50ml)萃取两次。将收集的Et2O层经Na2SO4干燥。
通过Claisen装置蒸馏二乙基醚。回收得到标题化合物D66(586mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73-8.81(m，1H)8.84(s，1H)。
描述67：(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D67)
Figure BDA0000124798550000711
在0℃(冰浴)下，向(1R，4S，6R)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D20(120mg)和2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪D66(120mg)的DMF(4ml)溶液中加入NaH(31.7mg，0.792mmol)(放出气体)。将该反应混合物慢慢地温热至室温，并在室温下搅拌1小时。该反应通过缓慢并小心地加入饱和的NaHCO3水溶液(40ml)来终止。将有机相用DCM(3x50ml)萃取；将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其通过使用Cy/EtOAc 90∶10作为洗脱液的硅胶色谱法(Biotage SP-柱大小25g)纯化。将合适的级分浓缩，得到标题化合物D67(62mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.07分钟，观察到的峰：374(M+1)。C17H22F3N3O3理论值：374。
描述68：(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D68)
Figure BDA0000124798550000712
在室温下，向(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D67(62mg)的DCM(1.5ml)溶液中滴加TFA(0.75ml，9.73mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物。将该残余物溶于DCM中，然后装填到SCX柱中，并用甲醇和2M氨水的甲醇溶液洗脱。回收得到标题化合物D68(35mg)。
UPLC(酸性Final_QC)：rt＝0.47分钟，观察到的峰：274(M+1)。C12H14F3N3O理论值：273。
描述69：(1R，4S，6R)-4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D69)
Figure BDA0000124798550000721
在室温下，向(1R，4S，6R)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D20(11g)的DCM(200ml)溶液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(22g，51.9mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。TLC检测(Cy/EtOAc 1∶1)显示起始物料消失了。将该反应用5％Na2S2O3在NaHCO3饱和溶液中的溶液(500ml)终止。将混合物剧烈搅拌2小时，用DCM(3x400ml)萃取，经分相器过滤，并浓缩，得到12g的黄色油状物。
将其通过硅胶快速色谱法(SP1，SNAP 340g Si柱，使用Cy/EtOAc(由95∶5至70∶30，10CV)混合物洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D69(9.18g)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.83分钟，观察到的峰：226(M+1)170[M+1-C(CH3)3]。C12H19NO3理论值(required)225。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.22-0.27(m，1H)0.64-0.74(m，1H)0.91-1.03(m，1H)1.07-1.16(m，1H)1.43(s，9H)1.65-1.72(m，1H)2.26-2.34(m，1H)3.51(dd，1H)3.84(dd，1H)3.95-4.03(m，1H)9.49-9.57(m，1H)
描述70：(1R，4S，6R)-4-乙烯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D70)
在室温下，向溴化甲基(三苯基)
Figure BDA0000124798550000732
(3.78g，10.59mmol)的THF(40ml)悬浮液(白色，完全均质)中滴加1.6M BuLi的己烷溶液(6.62ml，10.59mmol)。该悬浮液变成橙色。
将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入(1R，4S，6R)-4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D69(1g)的THF(10ml)溶液。该生成的混合物变成深橙色，并在室温下搅拌过夜。
该反应用NaHCO3饱和溶液(100ml)终止，并用EtOAc(3x 60ml)萃取。将有机相通过分相器过滤并浓缩，得到2.75g的深黄色的油状物。
将其通过Si快速色谱法(SP1，Snap 100g Si柱，用Cy/EtOAc由0％至5％EtOAc洗脱该混合物，10CV)纯化，得到无色油状的标题化合物D70(0.848g)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.25分钟，观察到的峰：224(M+1)，C13H21NO2理论值：223。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.02-0.18(m，1H)0.60-0.72(m，1H)0.88-1.02(m，2H)1.45(s，9H)1.67-1.77(m，1H)2.00-2.12(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.67-3.76(m，1H)4.26-4.55(m，1H)5.09-5.22(m，2H)5.79-5.91(m，1H)。
描述71：(1R，4S，6R)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D71)
Figure BDA0000124798550000733
在氩气下，在0℃下，向(1R，4S，6R)-4-乙烯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D70(3.5g)的无水THF(70ml)溶液中滴加0.5M9-BBN的THF溶液(47.0ml，23.51mmol)(轻微放热)。2小时后，加入另外的0.5M 9-BBN的THF溶液(47.0ml，23.51mmol)，1小时后，使该反应混合物达到室温。总共6小时后，TLC显示几乎完全转化。将混合物(均质的和无色的)冷却至-15℃，并随后通过滴加30％H2O2(31ml，303mmol)(小心放热，内部温度保持低于10℃)和NaOH 1M(31ml，31.0mmol)来处理。将生成的浆液在室温下搅拌过夜。将混合物溶于EtOAc(250ml)/Et2O(250ml)/水(250ml)的混合物中。分离各相，并将水相用EtOAc/Et2O 1∶1(2x200ml)反萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到10g无色油状的粗产物。
将其通过Si快速色谱法(Biotage SNAP 340g柱，使用Cy/EtOAc 85∶15至40∶60洗脱，15CV)纯化。蒸发溶剂，得到标题化合物D71(3.2g)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.93分钟，观察到的峰：242(M+1)。C13H23NO3理论值：241。
描述72：(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D72)
Figure BDA0000124798550000741
在40℃下，向(1R，4S，6R)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D71(0.640g)、5-氟-2(1H)-吡啶酮(0.450g，3.98mmol)和三丁基膦(1.309ml，5.30mmol)的THF(40ml)溶液中加入DEAD(1.221g，5.30mmol)，将该反应混合物在39℃下搅拌30分钟。
将该反应混合物浓缩，得到粗的黄色油状物(3.65g)。
将该粗产物通过Si快速色谱法(SP1，SNAP 100g Si柱，使用Cy/EtOAc由10∶0至9∶1，3CV-9∶1，7CV洗脱该混合物)纯化，得到无色油状的标题化合物D72(0.673g)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.35分钟，观察到的峰：337(M+1)，C18H25FN2O3理论值：336。
描述73：(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D73)
Figure BDA0000124798550000751
在0℃下，向(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D72(0.673g)的DCM(20ml)溶液中加入TFA(5ml，64.9mmol)，并将该反应搅拌，使得该混合物达到室温保持1小时。蒸发(concentrate)该溶剂。将所获得的粗产物溶于MeOH中，并装填到5g SCX柱中，并用MeOH/2M NH3的MeOH溶液洗脱。将含氨的级分收集到一起并浓缩，得到稍白色的固体的标题化合物D73(0.457g)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.53分钟，观察到的峰：237(M+1)，C13H17FN2O理论值：236。
描述74：N-(4-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(D74)
Figure BDA0000124798550000752
将2，2-二甲基丙酰氯(7.03g，58.3mmol)加入到4-氯-2-吡啶胺(5g，38.9mmol)的吡啶(20ml)溶液中，同时保持内部温度低于35℃。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，然后将其溶于EtOAc(300ml)中，并用水(2x100ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将其溶于EtOH(30ml)中，并将其在4℃下贮存过夜。将生成的固体过滤，用冷的EtOH洗涤，得到无色固体的第一批的标题化合物D74(1.4g)。将滤液浓缩，并溶于EtOH(20ml)中，在4℃下静置，得到精细的无色结晶的第二批的D74(650mg)。将该溶液浓缩，得到第三批的D74(5.5g)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.81分钟，观察到的峰：213(M+1)。C10H13ClN2O理论值：212。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30-1.41(m，9H)7.07(dd，1H)8.08(br.s.，1H)8.18(d，1H)8.39(d，1H)。
描述75：N-(4，5-二氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(D75)
Figure BDA0000124798550000761
将N-(4-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺D74(1.5g)与NCS(4.71g，35.3mmol)在乙腈(50ml)中在回流下反应5小时，然后真空除去溶剂，用DCM(200ml)洗涤，并用10％的NaOH溶液(2x30ml)和水(2x50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将生成的固体由EtOH结晶，得到第一批的标题化合物D75(0.860mg)。将该溶液进一步浓缩至20ml，并在4℃下静置3天。然后将其过滤，得到第二批的标题化合物D75(200mg)，将该溶液浓缩，得到粗产物(450mg)，将其用Biotage Sp1，经50g硅胶SNAP柱，使用Cy/EtOAc梯度洗脱来纯化。将标题化合物用约15％的EtOAc洗脱，得到第三批的标题化合物。将其与第二批的产物合并，得到第四批的标题化合物D75(560mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.95分钟，观察到的峰：247(M+1)C10H12Cl2N2O理论值：246。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29-1.42(m，9H)8.03(br.s.，1H)8.29(s，1H)8.52(s，1H)。
描述76：4，5-二氯-2-吡啶胺(D76)
将N-(4，5-二氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺D75(560mg)与HCl(10ml，60.0mmol)在80℃下反应1小时，然后将其经20g SCX Strata柱纯化，用MeOH洗涤，并用2M氨的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物D76(360mg)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.54(br.s.，2H)6.63(s，1H)8.09(s，1H)。
描述77：2，4，5-三氯吡啶(D77)
Figure BDA0000124798550000771
在0℃下，将4，5-二氯-2-吡啶胺D76(360mg)溶于HCl(8ml，96mmol)中，然后分批加入亚硝酸钠(305mg，4.42mmol)，并将生成的黄色混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。根据HPLC/MS，起始物料耗尽，得到所需的产物和相应的吡啶酮。
然后将该反应倒入到在冰中的氢氧化铵(10ml)中，并用Et2O(3x150ml)萃取。将收集的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤，并浓缩，小心地浓缩(最高200mBar)，得到黄色油状的标题化合物D77(200mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.86分钟，观察到的峰：184(M+2)。C5H2Cl3N理论值：182。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48(s，1H)8.43(s，1H)
描述78：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D78)
Figure BDA0000124798550000772
向50ml的圆底烧瓶中加入6-甲基-2-吡啶甲酸(0.188g，1.368mmol)，并溶于DCM(20ml)中。向该溶液中加入DIPEA(1.433ml，8.21mmol)和TBTU(0.483g，1.504mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(0.5g)的DCM溶液(5ml)，并将生成的混合物在室温下搅拌12小时。随后加入另外的1.1当量的TBTU(0.483g，1.504mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液转移到含盐水(50ml)的分液漏斗中，并将其用DCM(4x 25ml)萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂，得到淡橙色的油状物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50g Si柱，用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集该级分，得到淡橙色粘稠的油状的标题化合物D78(0.490g)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.59分钟，观察到的峰：485(M+1)。C30H36N2O2Si理论值：484。
描述79：{(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲醇(D79)
Figure BDA0000124798550000781
在50ml圆底烧瓶中，将(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D78(0.49g)溶于THF中，并将生成的溶液在0℃下冷却。向该溶液中滴加1M TBAF的THF溶液(1.112ml，1.112mmol)，除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，并将粗的油状物装入含有饱和的NaHCO3水溶液(100ml)的分液漏斗中，并将其用DCM(4x 50ml)萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂，得到油状物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50gSi柱，使用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集级分，得到标题化合物D79(0.23g)，为无色粘稠油状物。
UPLC(IPQC)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：247(M+1)。C14H18N2O2理论值：246。
描述80：3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D80)
Figure BDA0000124798550000782
将6M HCl的水溶液(14.37ml，86mmol)加入到3-氨基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D26(2.47g)中，并将生成的淡黄色混合物用水(15ml)稀释，并在0℃(内部温度)下冷却。用1分钟的时间，将亚硝酸钠(1.538g，22.30mmol)的水(4ml)溶液滴加到混合物中。
加入后，将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用1分钟的时间滴加到氯化亚铜(I)(1.471g，14.86mmol)在水(4ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌1小时：在此期间，温度由0℃至5℃。
然后将EtOAc加入到搅拌的混合物中。
加入水和EtOAc，并将该混合物倒入到分液漏斗中。将水相用EtOAc萃取。将所有的有机相合并到一起，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶100g柱，由Cy至Cy/EtOAc 7∶3进行梯度洗脱，30分钟，流速60ml/min)纯化两次，得到油状的标题化合物D80(1.5gr)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.59(s，3H)4.00(s，3H)7.23(d，1H)7.68(d，1H)。
描述81：3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸锂盐(D81)
在有盖的管形瓶中，将3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D80(200mg)溶于乙醇(5ml)中，然后以一批加入氢氧化锂(38.7mg，1.616mmol)的水(2ml)溶液。
然后将混合物在室温下搅拌2小时：完全转化。
减压蒸发溶剂，得到白色固体的标题化合物D81(214mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)7.02(d，1H)7.58(d，1H)。
描述82：(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D82)
Figure BDA0000124798550000792
向50ml圆底烧瓶中加入3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸锂盐D81(270mg)，并溶于DCM(20ml)中。向该溶液中加入DIPEA(1.433ml，8.21mmol)和TBTU(0.483g，1.504mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(0.5g)的DCM溶液(5ml)，并将生成的混合物在室温下搅拌14小时。加入另外的3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸锂盐D81(0.270g)和TBTU(0.483g，1.504mmol)，并将混合物在室温下再搅拌5小时。将该反应混合物转移到含有盐水(50ml)的分液漏斗中，并将其用DCM(4x 25ml)萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到油状物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50g Si柱，使用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集级分，得到淡黄色油状的标题化合物D82(0.72g)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.60分钟和rt2＝1.65分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：519(M+1)。C30H35ClN2O2Si理论值：518。
描述83：{(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲醇(D83)
在25ml圆底烧瓶中，将(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D82(0.72g)溶于THF(5ml)中，并将生成的溶液在0℃下冷却。向该溶液中滴加1M TBAF的THF溶液(1.068ml，1.068mmol)，除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌1.5小时。减压除去挥发物，并将粗的油状物倒入到含有饱和的NaHCO3水溶液(100ml)的分液漏斗中，并将其用DCM(4x 50ml)萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂，得到油状物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50g Si柱，使用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集级分，得到标题化合物D83(0.258g)，为无色粘稠油状物。
UPLC(IPQC)：rt1＝0.67分钟和rt2＝0.71分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：281(M+1)。C14H17ClN2O2理论值：280。
描述84：2，3-二甲基吡嗪-1-氧化物(D84)
Figure BDA0000124798550000802
将2，3-二甲基吡嗪(3.98ml，37.0mmol)和MCPBA(6.38g，37.0mmol)溶于DCM(170ml)中，并在23℃下搅拌。42小时后，加入三苯基膦(4.2g，16.01mmol)以减少任何未反应的过酸，并将该混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，并将获得的固体通过硅胶色谱法(SNAP KP-Sil 340g；用EtOAc/MeOH，2CV100％EtOAc，5CV由100％EtOAc至90∶10，5CV 90∶10洗脱)纯化。蒸发级分，获得标题化合物D84(3.5g)，为白色固体。
UPLC(IPQC)：rt＝0.32分钟，观察到的峰：125(M+1)。C6H8N2O理论值：124。
描述85：5-氯-2，3-二甲基吡嗪(D85)
Figure BDA0000124798550000811
将2，3-二甲基吡嗪-1-氧化物D84(3.5g)悬浮在POCl3(26.3ml，282mmol)中，并在110℃下回流1小时。
将该反应混合物与冰一起倒入到1升烧瓶中，并用固体KOH将pH值小心地调节至大约8；将水层用EtOAc(4x 100ml)萃取，将有机层收集到一起，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，得到深色的油状物。
将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-Sil 100g，用Cy/EtOAc 5CV由100％至70∶30，5CV 70∶30洗脱)纯化。
蒸发级分，得到淡黄色油状物，为标题化合物D85(860mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.70分钟，观察到的峰：143(M+1)。C6H7ClN2理论值：142。
描述86：2，3-二甲基-5-[(苯基甲基)氧基]吡嗪(D86)
Figure BDA0000124798550000812
将叔丁醇钾(413mg，3.68mmol)加入到5-氯-2，3-二甲基吡嗪D85(350mg)和苯甲醇(0.638ml，6.14mmol)的1，4-二
Figure BDA0000124798550000813
烷(12ml)溶液中。将生成的黄色悬浮液在98℃下搅拌20分钟，然后温度升至23℃。加入水(5ml)和EtOAc(20ml)，将水层用EtOAc(3x 10ml)萃取，将收集的有机层用盐水(2x 5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到黄色油状物。
将其通过硅胶柱色谱法(SNAP KP-Sil 50g；用Cy/EtOAc 90∶10洗脱)纯化，得到橙色固体。所得物质不纯，将其进一步通过硅胶色谱法(SNAPKP-Sil；用正己烷/Et2O 90∶10洗脱)纯化。蒸发级分，获得黄色固体的标题化合物D86(175mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.10分钟，观察到的峰：215(M+1)。C13H14N2O理论值：214。
描述87：5，6-二甲基-2-吡嗪醇(D87)
将2，3-二甲基-5-[(苯基甲基)氧基]吡嗪D86(175mg)溶于MeOH(8ml)中，并加入Pd/C(8.69mg，0.082mmol)。将混合物在H2气氛下在1atm下搅拌。1.5小时后，该反应完成，过滤该悬浮液，并将有机溶剂减压蒸发，得到橙色的半固体。
将其用甲苯(3x 5ml)研磨，将有机溶剂通过抽吸来除去并蒸发，得到黄色固体的标题化合物D87(175mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.34分钟，观察到的峰：125(M+1)。C6H8N2O理论值：124。
描述88：(1R，4S，6R)-4-(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D88)
Figure BDA0000124798550000822
在35℃下，将偶氮二甲酸二叔丁酯(210mg，0.869mmol)加入到(1R，4S，6R)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D71(100mg)、5-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮(106mg，0.651mmol)和三正丁基膦(0.214ml，0.869mmol)的THF(5ml)溶液中，将生成的混合物在50℃下搅拌2小时。然后除去挥发物，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(50g柱，使用由Cy至Cy/EtOAc 90∶10，4CV然后Cy/EtOAc 90∶10，3CV进行梯度洗脱)纯化，得到所需的化合物，为Boc-衍生物。
将其溶于DCM中，并加入TFA(0.335ml，4.34mmol)；将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后除去溶剂，得到粗产物，将其通过SCX 5g柱(使用DCM，MeOH和2M NH3的MeOH溶液进行洗脱)纯化两次。除去含氨的溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(25g柱，由DCM至DCM/MeOH 70∶30，然后Cy/EtOAc 90∶10，3CV进行洗脱，流速40ml/min)进一步纯化，得到第一批的标题化合物D88(22mg)和第二批的标题化合物D88(63mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.69分钟，观察到的峰：287(M+1)。C14H17F3N2O理论值：286。
描述89：(1R，4S，6R)-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D89)
向25ml圆底烧瓶中加入(1R，4S，6R)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D71(0.050g)，并溶于THF(3ml)中。向该溶液中加入三正丁基膦(0.102ml，0.414mmol)和3-羟基-吡啶(0.030g，0.311mmol)，并将生成的溶液温热至40℃。向该溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.095g，0.414mmol)，并将生成的反应混合物在40℃下搅拌1小时。减压除去挥发物，将粗的油状物通过硅胶柱色谱法(flash master，50g Si柱，用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集级分，得到黄色油状的标题化合物D89(250mg)。通过1H-NMR分析测定该纯度为大约50％。该物质不需进一步纯化用于下一步骤中。
UPLC(IPQC)：rt＝0.85分钟，观察到的峰：319(M+1)。C18H26N2O3理论值：318。
描述90：(1R，4S，6R)-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D90)
向10ml圆底烧瓶中加入(1R，4S，6R)-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D89(0.250g)，并溶于DCM(3ml)中。加入TFA(2ml)，并将生成的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将该反应混合物灌注(flash trough)到含有MeOH和2M NH3的MeOH溶液的SCX柱(10g)中。收集级分，得到粗的淡黄色的油状物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50g NH柱，用DCM/MeOH由100∶0至80∶20洗脱)纯化。收集级分，得到标题化合物D90(27mg)，为无色油状物。
UPLC(IPQC)：rt＝0.28分钟，观察到的峰：219(M+1)。C13H18N2O理论值：219。
描述91：(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D91)
Figure BDA0000124798550000842
在氮气下，向(1R，4S，6R)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D71(2g)的无水DMF(30ml)溶液中加入咪唑(2.82g，41.4mmol)和氯化(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(2.73g，9.95mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(200ml)，随后加入水(200ml)，将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，并干燥，得到粗产物，将其通过Si快速色谱法(SNAP 100g+50g柱，使用Cy 100％至Cy/EtOAc 90∶10作为洗脱液)纯化。收集合并的级分，并减压干燥，得到无色油状的标题化合物D91(3.2g)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.76分钟，观察到的峰：480(M+1)。C29H41NO3Si理论值：479。
描述92：(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D92)
Figure BDA0000124798550000851
在氮气下，向(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D91(3.2g)的无水DCM(10ml)溶液中加入TFA(5ml)，并将生成的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物真空干燥，并将残余物通过SCX(50g柱，使用MeOH处理，并用DCM然后用MeOH，然后用1M NH3的MeOH溶液洗脱)纯化。将合并的级分干燥，得到标题化合物D92(1.8g)，为无色油状物。
UPLC(IPQC)：rt＝1.07分钟，观察到的峰：380(M+1)。C24H32NOSi理论值：379。
描述93：(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D93)
Figure BDA0000124798550000852
向(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D92(1.8g)、6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(2.355g)和DIPEA(2.484ml，14.23mmol)的DCM(50ml)溶液中加入TBTU(2.284g，7.11mmol)，并将该反应在N2下在室温下搅拌2.5小时。
将该反应用NaHCO3饱和溶液(30ml)终止，分离两相，并将有机相经分相器干燥，然后将其真空浓缩，得到6.5g的深红色油状物。
将其通过SNAP 110g NH柱(使用Cy/EtOAc 1∶1，10CV洗脱该混合物)纯化，得到第一批黄色油状的标题化合物D93(1.73g)和第二批黄色泡沫状的标题化合物D93(0.445g)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.61分钟和rt2＝1.65分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：577(M+1)。C35H40N4O2Si理论值：576。
描述94：2-((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)乙醇(D94)
Figure BDA0000124798550000861
在室温下，向淡橙色的(1R，4S，6R)-4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D93(2.17g)的THF(40ml)溶液中加入TBAF(3.76ml，3.76mmol)(该溶液变成淡蓝色，然后是淡绿色，最后变回成黄色)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到3.6g的粗的黄色油状物。
将其通过SNAP 110g NH柱(使用Cy/EtOAc由8∶2至0∶10洗脱混合物)，然后通过SNAP 100g Si柱(使用EtOAc/MeOH 95∶5洗脱混合物)纯化，得到第一批白色树胶状的标题化合物D94(0.522g)。
在该过程中，在柱中存在裂隙：回收溶剂并蒸发，得到粗产物。然后将该柱用MeOH 100％(200ml)洗涤，并将收集的级分与粗产物合并到一起，得到黄色的油状物，1.77g。
将该油状物装填到SNAP 50g silica柱(使用DCM/MeOH洗脱)上，获得第二批白色泡沫状的标题化合物D94(0.25g)。
UPLC(IPQC)：rt：0.68分钟和0.73分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：339(M+1)，C19H22N4O2理论值：338。
描述95：(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D95)
Figure BDA0000124798550000862
在室温下，向5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯甲酸(145mg，0.677mmol)和(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D10(247mg)的DCM(5ml)溶液中加入DIPEA(0.296ml，1.692mmol)和T3P(1292mg，2.031mmol)。将该溶液于40℃下加热2天，然后加入水，将混合物用DCM萃取；将有机相用1M NaOH，并然后用盐水洗涤。干燥DCM，并除去溶剂，得到粗产物。将其加入到硅胶(50g)柱中，并用Cy/EtOAc 0至100％洗脱，得到橙色油状的标题化合物D95(127mg)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝1.17分钟和rt2＝1.22分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：562(M+1)。C35H39N3O2Si理论值：561。
描述96：((1R，4S，6R)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇(D96)
Figure BDA0000124798550000871
在20℃下，向(1R，4S，6R)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D95(127mg)的THF(1ml)溶液中加入TBAF(0.249ml，0.249mmol)。3.5小时后，加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用DCM萃取；将有机相干燥，并除去溶剂，得到粗产物，将其加入到硅胶柱(10g)中，并用DCM/MeOH 80∶20洗脱，得到黄色油状的标题化合物D96(56mg)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt1＝0.57分钟和rt2＝0.61分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：324(M+1)。C19H21N3O2理论值：323。
实施例
实施例1：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(E1)
Figure BDA0000124798550000872
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D14(0.102g)的THF(1ml)溶液在0℃下冷却，加入NaH(60％w/w在矿物油中的悬浮液，0.016g，0.402mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.076g，0.419mmol)的THF(1ml)溶液，并将该溶液温和地加热至65-70℃，保持2小时。将该反应用水终止，并用DCM萃取。将合并的所有有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到粗的橙色油状物(0.160g)，将其通过快速硅胶色谱法(SNAP 10g柱，用DCM至DCM/MeOH 80∶20洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(0.124g)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.99分钟，观察到的峰：450(M+1)。C23H26F3N3O3理论值：449.0。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：8.39-8.29(m，1H)，8.08-8.03(dd，1H)，7.35-7.28(d，1H)，7.12-7.06(d，1H)，7.00-6.95(d，1H)，4.62-4.00(m，3H)，3.99-3.84(m，2H)，3.72-3.61(m，1H)，3.37-3.33(m，1H)，2.17-2.09(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.71-1.52(m，2H)，1.16-0.82(m，5H)，0.76-0.64(m，1H)，0.25-0.18(m，1H)。
将剩余的(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷溶于DCM(2.5ml)中，并加入1M HCl的Et2O溶液(0.020ml，0.670mmol)，然后搅拌1小时。减压除去挥发物，并将获得的固体用Et2O(2.5ml)研磨，将Et2O通过抽吸除去。将该固体减压干燥，得到类似黄色泡沫状的标题化合物E1(0.14g)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.99分钟，观察到的峰：450(M-HCl+1)。C23H26F3N3O3·HCl理论值：486。
实施例2：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E2)
Figure BDA0000124798550000891
将((1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20mg)溶于DMF(2ml)中。加入60％wt.NaH(2.466mg，0.062mmol)，并将该混合物在室温下震荡30分钟。
加入2-氟-4-(三氟甲基)吡啶，并将生成的混合物在50℃下震荡4小时。然后真空除去溶剂，并将粗产物溶于DCM中，并直接使用Biotage SP1(10gSNAP KP-NH柱，使用Cy/EtOAc梯度洗脱)纯化。回收得到无色固体的标题化合物E2(13mg)。UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝0.94分钟和rt2＝0.96分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：470(M+1)。C24H22F3N5O2理论值：469。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：8.91-8.81(，2H)，8.51-8.47(d，1H)，8.47-8.43(d，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.72-4.44(m，3H)，3.61-3.52(dd，1H)，3.29-3.21(dd，1H)，2.40-2.33(s，3H)，2.30-2.17(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.10-0.89(m，2H)，0.67-0.56(m，1H)，0.55-0.43(m，1H)。
下面的化合物使用类似于实施例1和实施例2中所述的方法制备。每个化合物通过使((1R，4S，6R)-3-{[杂芳基-羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇与合适的卤素衍生物反应获得。其目的仅仅为本领域的技术熟练的化学工作者提供帮助。起始物料不必由所述的原料(batch)制备。
Figure BDA0000124798550000892
Figure BDA0000124798550000901
Figure BDA0000124798550000911
Figure BDA0000124798550000921
Figure BDA0000124798550000931
Figure BDA0000124798550000941
Figure BDA0000124798550000951
Figure BDA0000124798550000961
Figure BDA0000124798550000971
Figure BDA0000124798550000981
Figure BDA0000124798550000991
Figure BDA0000124798550001001
Figure BDA0000124798550001011
Figure BDA0000124798550001041
实施例32：2-[({(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲基)氧基]-1，3-苯并
Figure BDA0000124798550001042
唑(E32)
Figure BDA0000124798550001051
在20℃下，向{(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲醇D44(30mg)的THF(1ml)溶液中加入氢化钠(2.456mg，0.102mmol)。5分钟后，加入2-氯-1，3-苯并
Figure BDA0000124798550001052
唑(10.62μl，0.093mmol)，并将混合物在微波炉中加热至100℃，保持1小时。将混合物进一步加热至120℃，保持1小时，然后加入DMF(1ml)，随后加入氢化钠(2.456mg，0.102mmol)，10分钟后，将混合物于150℃再加热1小时。加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用DCM萃取。加载有机相，并通过SCX(2g)(使用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱)纯化。将含氨的相真空蒸发，得到褐色的油状物，将其通过Fraction Lynx(GEN_ACID方法)纯化，得到无色油状的标题化合物E32(1.7mg)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.87分钟，观察到的峰：440(M+1)。C27H25N3O3理论值：439。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.10(q，1H)0.69(td，1H)0.82-0.95(m，1H)0.95-1.08(m，1H)1.61-1.74(m，2H)2.59(s，3H)3.51(dd，1H)3.90(dd，1H)4.11-4.22(m，1H)4.35(qd，2H)6.97-7.05(m，1H)7.11-7.19(m，1H)7.23(d，1H)7.26-7.46(m，7H)7.61(d，1H)。
实施例33：(1R，4S，6R)-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E33)
Figure BDA0000124798550001053
在8ml的有螺旋盖的管形瓶中，将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(25mg)溶于THF(1.8ml)中，向该溶液中加入5-氟-2-吡啶醇(13.07mg，0.116mmol)、PBu3(0.039ml，0.154mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(38.9mg，0.154mmol)。将生成的混合物在23℃下搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到黄色油状物。将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-Sil 10g；用由100％DCM至DCM/MeOH 98∶2洗脱)纯化，然后通过硅胶色谱法(SNAP KP-NH 11g柱；Cy/EtOAc 1∶1)纯化。由该纯化而获得的物质含有三丁基膦氧化物，所以将其进行制备型HPLC纯化(方法20ml_ACID_GENERIC)。收集含有所需化合物的级分，并将有机溶剂真空除去。将含水残余物用DCM萃取，通过疏水滤膜过滤器分离，并蒸发，得到标题化合物E33(3.6mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.81分钟，观察到的峰：420(M+1)。C23H22FN5O2理论值：419。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.45-0.52(m，1H)0.57-0.66(m，1H)0.91-1.09(m，2H)1.76-1.84(m，1H)2.18-2.26(m，1H)2.55(s，3H)3.25(dd，1H)3.55(dd，1H)4.36-4.55(m，2H)4.57-4.65(m，1H)6.93(dd，1H)7.38-7.51(m，2H)7.69-7.76(m，1H)8.20(d，1H)8.46(d，1H)8.83-8.90(m，2H)。
实施例34：(1R，4S，6R)-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E34)
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20mg)和4-氟-2-吡啶醇(10.46mg，0.092mmol)溶于THF(1.5ml)中，然后加入PBu3(0.031ml，0.123mmol)。将混合物加热至50℃，并在该温度下加入DEAD(28.4mg，0.123mmol)。40分钟后，该反应完成，减压除去溶剂，并将所获得的黄色油状物通过硅胶色谱法(SNAPKP-Sil 10g；用100％DCM至DCM/MeOH 98∶2洗脱)纯化。收集并蒸发级分，得到淡黄色的油状物，将其通过制备型HPLC(方法20ml_ACID_GENERIC)纯化。所获得的产物仍然含有三丁基膦氧化物，所以将其装填到SCX 1g柱中，得到无色的油状物，将其在真空下于50℃放置4小时，得到标题化合物E34(3.6mg)，为白色固体。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.81分钟，观察到的峰：420(M+1)。C23H22FN5O2理论值：419。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.45-0.53(m，1H)0.56-0.65(m，1H)0.89-1.09(m，2H)1.74-1.84(m，1H)2.14-2.28(m，1H)2.55(s，3H)3.19-3.31(m，1H)3.56(dd，1H)4.41-4.69(m，3H)6.80(dd，1H)6.93-7.03(m，1H)7.38-7.52(m，2H)8.22-8.29(m，1H)8.46(d，1H)8.82-8.91(m，2H)。
实施例35：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E35)
Figure BDA0000124798550001071
使用类似于实施例34中所述的方法，使((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46与6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶醇反应，得到标题化合物E35(35mg)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.25分钟和rt2＝1.29分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：484(M+1)。C25H24F3N5O2理论值：483。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.44-0.52(m，1H)0.59-0.66(m，1H)0.94-1.09(m，2H)1.77-1.85(m，1H)2.22-2.28(m，1H)2.29(s，3H)2.54(s，3H)3.19-3.26(m，1H)3.53-3.61(m，1H)4.40-4.67(m，3H)7.00-7.04(m，1H)7.22-7.26(m，1H)7.42-7.52(m，2H)8.47(d，1H)8.90(d，2H)。
实施例36：(1R，4S，6R)-4-{[(6-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E36)
Figure BDA0000124798550001081
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20.11mg)、6-氯-2(1H)-吡啶酮(12.05mg，0.093mmol)、TMAD(16.01mg，0.093mmol)、PBu3(18.82mg，0.093mmol)收集到一起，并在室温下在甲苯(2ml)中反应24小时并监测。将该反应在室温下进一步震荡24小时，没有任何相应的变化。将该反应混合物用SCX 1g柱纯化，并将粗产物进一步用Biotage SP1(经12g C18柱，用CH3CN和水梯度洗脱)纯化。回收得到无色膜状的标题化合物E36(12mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝0.88分钟和rt2＝0.94分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：437(M+1)。C23H22ClN5O2理论值：436。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.95-8.92(m，2H)，8.50-8.45(d，1H)，7.84-7.78(t，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.17-7.12(d，1H)，6.93-6.89(d，1H)，4.63-4.36(m，3H)，3.59-3.52(dd，1H)，3.26-3.20(dd，1H)，2.57-2.53(s，3H)，2.34-2.20(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.11-0.88(m，2H)，0.67-0.58(m，1H)，0.51-0.42(m，1H)。
实施例37：(1R，4S，6R)-4-{[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E37)
Figure BDA0000124798550001082
使用类似于实施例36中所述的方法，使((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20.11mg)与3，5-二氯-2-吡啶醇(15.25mg，0.093mmol)反应，得到标题化合物E37(4mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝1.00分钟和rt2＝1.02分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：470(M+1)。C23H21Cl2N5O2理论值：439。1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm 0.54-0.62(m，1H)0.65-0.73(m，1H)1.01-1.82(m，2H)1.89-2.00(m，1H)2.39-2.51(m，1H)2.66(s，3H)3.37(dd，1H)3.66-3.75(m，1H)4.45-4.80(m，2H)4.92-5.02(m，1H)7.19(t，1H)7.29-7.32(m，1H)7.69(d，1H)8.07(d，1H)8.58(d，1H)8.79(d，2H)。
实施例38：(1R，4S，6R)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E38)
Figure BDA0000124798550001091
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20.11mg)、PBu3(18.82mg，0.093mmol)、4-氯-2(1H)-吡啶酮(12.05mg，0.093mmol)收集到管形瓶中，并溶于甲苯(2ml)中。加入TMAD(16.01mg，0.093mmol)，并将生成的溶液在室温下震荡过夜。然后监测生成的混合物。仍然存在起始物料，并且没有检测出痕量的产物。然后将该反应在THF中重复。
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(0.020g)、PBu3(0.019g，0.093mmol)、4-氯-2(1H)-吡啶酮(0.012g，0.093mmol)收集到管形瓶中，并悬浮于TMAD(16.01mg，0.093mmol)中，并将生成的溶液震荡2小时并监测。真空除去溶剂，并将生成的粗产物溶于1M HCl水溶液(1ml)中，并用Biotage SP1，经12g C18柱，用水和ACN(用HCOOH 0.05％补充)梯度洗脱来纯化，得到标题化合物E38(10mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝0.90分钟和rt2＝0.92分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：436(M+1)。C23H22ClN5O2理论值：435。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.42-0.53(m，1H)0.56-0.67(m，1H)0.91-1.11(m，2H)1.72-1.85(m，1H)2.15-2.26(m，1H)2.55(s，3H)3.24(dd，1H)3.56(dd，1H)4.35-4.63(m，2H)4.57-4.68(m，1H)7.04(d，1H)7.15(dd，1H)7.38-7.54(m，2H)8.21(d，1H)8.46(d，1H)8.81-8.92(m，2H)。
实施例39：(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E39)
Figure BDA0000124798550001101
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20.11mg)、5-氯-2(1H)-吡啶酮(12.05mg，0.093mmol)、PBu3(18.82mg，0.093mmol)悬浮于THF(2ml)中。加入TMAD(16.01mg，0.093mmol)，并将该混合物震荡2小时。然后将其检测，确定存在所需的产物。真空除去溶剂，然后将其溶于1M的HCl水溶液(1ml)中，并用BiotageSp1，经12g C18柱，用水和ACN(用HCOOH 0.5％补足)梯度洗脱来纯化。回收得到油状的标题化合物E39(10mg)。
UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt1＝0.91分钟和rt2＝0.94分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：436(M+1)。C23H22ClN5O2理论值：435。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.44-0.53(m，1H)0.56-0.66(m，1H)0.89-1.09(m，2H)1.74-1.84(m，1H)2.15-2.28(m，1H)2.55(s，3H)3.20-3.30(m，1H)3.56(dd，1H)4.21-4.60(m，2H)4.57-4.69(m，1H)6.94(d，1H)7.38-7.52(m，2H)7.84(dd，1H)8.25-8.30(m，1H)8.43-8.50(m，1H)8.82-8.91(m，2H)。
实施例40：(1R，4S，6R)-4-{[(3-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E40)
使用类似于实施例39中所述的方法，使((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(20.11mg)与3-氯-2(1H)-吡啶酮(8.03mg，0.062mmol)反应，得到标题化合物E40(5mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt1＝0.88分钟和rt2＝0.91分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：436(M+1)。C23H22ClN5O2理论值：435。
实施例41：(1R，4S，6R)-4-{[(5，6-二甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E41)
Figure BDA0000124798550001111
将((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲醇D46(89mg)、5，6-二甲基-2-吡嗪醇(34mg，0.274mmol)和三丁基膦(0.137ml，0.548mmol)的THF(6ml)溶液加热至50℃。在此温度下搅拌5分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(126mg，0.548mmol)，并将生成的混合物在50℃下搅拌3小时。
然后减压除去溶剂，将所获得的褐色油状物装填到SCX柱(2g)中，用25ml的MeOH洗涤，并用10ml的2M NH3/MeOH洗脱。
将含氨的级分真空蒸发，并将获得的橙色油状物通过硅胶色谱法(SNAPKP-NH，2x 10g；用Cy/EtOAc由100％Cy至100％EtOAc，5CV，100％EtOAc5CV洗脱)纯化。蒸发级分，得到含有其他杂质的主要为所需化合物的混合物。
将该混合物进一步通过柱色谱法(SNAP KP-NH；用Cy/iPrOH 5CV由100％Cy至95∶5，7CV 95∶5洗脱)纯化；蒸发级分，得到标题化合物E41(42mg)，为白色固体。
UPLC(IPQC)：rt1＝0.91分钟和rt2＝0.99分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：431(M+1)。C24H26N6O2理论值：430。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.45-0.52(m，1H)0.58-0.66(m，1H)0.93-1.08(m，2H)1.76-1.83(m，1H)2.21-2.28(m，1H)2.41(s，3H)2.44(s，3H)2.54(s，3H)3.24(dd，1H)3.56(dd，1H)4.40-4.46(m，1H)4.54-4.65(m，2H)7.45(d，1H)7.49(t，1H)8.04(s，1H)8.46(d，1H)8.89(d，2H)。
实施例42：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E42)
在室温下，将TBTU(32.4mg，0.101mmol)加入到搅拌下的6-甲基-3-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸D35(20.04mg)和DIPEA(0.019ml，0.110mmol)的DMF(1ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D22(25mg)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用饱和的NaHCO3溶液(30ml)终止，并用EtOAc(2x 20ml)萃取。将合并的有机相用盐水/水(1∶1，20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到淡黄色残余物，将其通过快速硅胶色谱法(Biotage KP-NH，2x Snap-11g柱，EtOAc/Cy由30∶70至60∶40洗脱，并然后用Biotage Snap 10-10g柱，EtOAc/Cy由50∶50至80∶20洗脱)纯化，得到无色树胶状的标题化合物E42(38mg)。
UPLC(酸性QC_POS_50-800)：rt1＝0.84分钟和rt2＝0.88分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：473(M+1)。C23H23F3N6O2理论值：472。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.42-0.50(m，1H)0.56-0.65(m，1H)0.92-1.16(m，2H)1.75-1.88(m，1H)2.16-2.26(m，1H)2.33(s，3H)2.53(s，3H)3.25(d，1H)3.55(d，1H)4.29-4.73(m，3H)7.07(d，1H)7.49(d，1H)7.83-7.85(m，1H)8.07-8.13(m，1H)8.17(d，1H)8.57-8.66(m，1H)。
实施例43：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰塞}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E43)
Figure BDA0000124798550001131
在室温下，将TBTU(29.4mg，0.092mmol)加入到搅拌下的6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸D33(17mg)和DIPEA(0.017ml，0.100mmol)的DMF(1ml)溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D22(22.67mg)。将生成的混合物搅拌18小时。将该反应用饱和的NaHCO3溶液终止，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水/水(1∶1，20ml)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到橙色残余物，将其通过Biotage(30-80％EtOAc/环己烷；SNAP 11g NH柱)纯化，得到淡黄色玻璃状的标题化合物E43(37mg)。
UPLC(碱性QC_50_800_pos)：rt1＝0.94分钟和rt2＝0.96分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：459(M+1)C22H21F3N6O2理论值：458.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32-8.39(m，1H)，8.21(d，1H)，7.99-8.13(m，3H)，7.51(d，1H)，7.06(d，1H)，4.61-4.72(m，1H)，4.43-4.65(m，2H)，4.35(d，1H)，3.39(dd，1H)，2.34(s，3H)，2.09-2.25(m，1H)，1.72-1.88(m，1H)，0.89-1.18(m，2H)，0.54-0.64(m，1H)，0.18-0.28(m，1H)。
使用类似于实施例42和实施例43中所述的方法(在一些实施例中，所用的溶剂是DCM而不是DMF)制备下列化合物。通过(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D22或(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D68与合适的羧酸的酰胺偶合获得每个化合物。其目的仅仅为本领域的技术熟练的化学工作者提供帮助。起始物料不必由所述的原料制备。
Figure BDA0000124798550001141
Figure BDA0000124798550001151
Figure BDA0000124798550001161
Figure BDA0000124798550001171
Figure BDA0000124798550001181
Figure BDA0000124798550001191
实施例52：(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E52)
Figure BDA0000124798550001192
在室温下，向6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(0.701g)的DCM(3.2ml)悬浮液中加入五氟苯酚(0.390g，2.118mmol)的DCM(1.6ml)溶液，随后用约15分钟，滴加N，N′-二环己基碳二亚胺(0.437g，2.118mmol)的DCM(1.6ml)溶液。将生成的粉色-橙色混合物在室温下搅拌1小时30分钟：该悬浮液变成粉红色。
然后加入(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D73(0.455g)的DCM(2ml)溶液，随后滴加TEA(0.537ml，3.85mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时30分钟，然后将其过滤，并将沉淀物用DCM洗涤。将滤液用1M HCl溶液(2x15ml)、1N NaOH溶液(2x15ml)和水(15ml)洗涤，经分相器干燥并浓缩，得到0.81g的褐色固体。
将该粗产物通过快速色谱法(Biotage SP1，SNAP 55g NH柱，使用Cy/EtOAc 5∶5，7CV，3∶7，2CV，3∶7，5CV洗脱该混合物)纯化，得到0.65g的白色泡沫状物质。
将其通过快速色谱法(SP1，SNAP 25g Si柱，使用Cy/EtOAc 1∶9，7.5CV，0∶10，1CV，0∶10，13CV洗脱该混合物)纯化，得到白色泡沫状物质(0.522g)。
为了除去残余的EtOAc，将该产物溶于MeOH中，并在真空下浓缩，得到白色泡沫状的标题化合物E52(0.507g)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.05分钟和rt2＝1.13分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：434(M+1)。C24H24FN5O2理论值：433。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.59-0.70(m，1H)0.74-1.17(m，3H)1.65-1.87(m，1H)1.87-2.00(m，1H)2.06-2.22(m，1H)2.36-2.52(m，1H)2.62(s，3H)3.40-3.48(m，1H)3.63(d，1H)4.38-4.59(m，2H)4.80-4.89(m，1H)6.70-6.82(m，1H)7.07-7.40(m，3H)7.87(d，1H)8.48-8.55(m，1H)8.81(d，2H)。
实施例53：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E53)
Figure BDA0000124798550001201
在氮气下，向6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(80mg)和DCC(49.9mg，0.242mmol)的溶液中加入五氟苯酚(44.6mg，0.242mmol)，并将该反应混合物在室温下震荡2小时。然后加入(1R，4S，6R)-4-(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D88(63mg)的DCM(2ml)溶液，随后加入TEA，并将该反应混合物震荡24小时，并在不震荡下再放置24小时。然后过滤出该白色固体，并用DCM洗涤，将有机滤液用1M HCl，用1M NaOH，并然后用水洗涤。将有机溶剂除去，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(方法：BASIC 1)纯化，得到标题化合物E53(50mg)。
UPLC(IPQC)：rt1＝1.18分钟和rt2＝1.24分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：484(M+1)。C25H24F3N5O2483。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.51-0.57(m，1H)0.57-0.63(m，1H)0.85-0.94(m，1H)0.97-1.05(m，1H)1.72-2.11(m，3H)2.32-2.42(m，1H)2.53(s，3H)3.29-3.35(m，1H)3.60(dd，1H)4.44(m，2H)4.56-4.63(m，1H)7.02(d，1H)7.43(d，1H)7.47(t，1H)8.05(d，1H)8.43(d，1H)8.60-8.64(m，1H)8.88(d，2H)。
实施例54：(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E54)
向10ml圆底烧瓶中加入3-氯-6-甲基-2-吡啶甲酸锂盐D81(0.033g)，并溶于DCM(3ml)中。向该溶液中加入DIPEA(0.177ml，1.016mmol)和TBTU(0.060g，0.186mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D73(0.040g)的DCM溶液(2ml)，并将生成的混合物在室温下搅拌6小时。除去挥发物，得到白色固体的粗产物。将该物质通过硅胶柱色谱法(flash master，50gSi柱，用DCM/MeOH由100∶0至90∶10洗脱)纯化。收集级分，得到淡黄色油状的标题化合物E54(0.051g)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.11分钟，观察到的峰：390(M+1)。C20H21ClFN3O2理论值：389。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.06(d，1H)0.69-0.80(m，1H)0.94-1.06(m，1H)1.06-1.14(m，1H)1.67-1.89(m，3H)2.23(dd，1H)2.34(s，3H)3.26(m，1H)3.34(dd，1H)4.06-4.21(m，2H)4.47(d，1H)6.58(dd，1H)7.29(d，1H)7.60-7.72(m，1H)7.79(d，1H)8.09(d，1H)。
实施例55：(1R，4S，6R)-4-{2-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E55)
在氮气下，向2-((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)乙醇D94(52mg)的无水THF(5ml)溶液中分批加入氢化钠(8.76mg，0.219mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌10分钟。
然后加入2-氯-4，6-二甲基嘧啶(31.2mg，0.219mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(20ml)和EtOAc(30ml)，将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其在SP1(SNAP 10g硅胶柱，EtOAc至EtOAc/MeOH 8∶2作为洗脱液)上纯化。得到25mg的混合物，将其通过制备型HPLC(方法BASIC 2)纯化，得到白色固体的标题化合物E55(9.6mg)。
UPLC(IPQC)：rt1＝0.86分钟和rt2＝0.97分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：445(M+1)。C25H28N6O2理论值：444。
实施例56：(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E56)
Figure BDA0000124798550001222
向6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(0.029g)的DCM(1ml)溶液中加入五氟苯酚(0.023g，0.124mmol)的DCM(1ml)溶液，并分批加入DCC(0.026g，0.124mmol)的DCM(1ml)溶液；将生成的反应混合物在搅拌下放置2.5小时。随后，加入(1R，4S，6R)-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D90(0.027g)的DCM(2ml)溶液，随后加入TEA(0.017ml，0.124mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。除去挥发物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(flash master，50g Si柱，用DCM/MeOH由100∶0至80∶20洗脱)纯化。收集级分，得到灰白色固体的标题化合物E56(41mg)。
UPLC(IPQC)：rt1＝0.63分钟和rt2＝0.70分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：416(M+1)。C24H25N5O2理论值：415。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.20-0.27(m，1H)0.72-0.79(m，1H)0.96-1.12(m，2H)1.68-1.81(m，2H)1.87-1.95(m，1H)2.24-2.37(m，1H)2.42(s，3H)3.26-3.37(m，1H)3.50-3.57(m，1H)3.94-4.02(m，1H)4.04-4.12(m，1H)4.45(d，1H)7.07-7.16(m，1H)7.18-7.25(m，1H)7.31-7.47(m，2H)7.91-8.01(m，1H)8.03-8.09(m，1H)8.39-8.44(m，1H)8.83(d，2H)。
(1S，4S，6S)[4.1.0]顺式化合物的实验部分(参考方案4和5)
描述97：(2S)-2-氨基-4-戊烯-1-醇(D97)
Figure BDA0000124798550001231
在20L反应器中，在氮气下，在0℃下，在搅拌下，在1.5小时内，向(2S)-2-氨基-4-戊烯酸(购自Sigma-Aldrich #285013)(200g，1319mmol)的无水THF(3200ml)悬浮液中滴加1M LiAlH4(1600ml，1600mmol)的THF溶液(保持内部温度在0℃和5℃之间)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时(白色悬浮液)。通过TLC检测(DCM/MeOH 1∶1，AcOH 0.5％茚三酮)显示该反应完成了。将该反应混合物冷却至0℃，并通过依次加入下列物质来终止：60.7ml的水(1ml H2O x 1g的LiAlH4)+60.7ml的1N NaOH(1mlNaOH 1M x 1g的LiAlH4)+182ml的水(3ml H2O x 1g的LiAlH4)。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后经硫酸钠(古氏滤器n3)滤出沉淀，并用Et2O(6L)和DCM(4L)洗涤。蒸发溶剂(浴温度30℃)，得到淡橙色油状的粗的标题化合物D97(110g)。MS：(ES/+)m/z：102(M+1)。C5H11NO理论值：101。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(br.s，2H)1.81-1.96(m，1H)2.06-2.19(m，1H)2.59-2.73(m，1H)3.14(dd，1H)3.26(dd，1H)4.48(br.s，1H)4.91-5.09(m，2H)5.71-5.92(m，1H)。
描述98：(2-{[(1S)-1-(羟基甲基)-3-丁烯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(非优选的名称)(D98)
Figure BDA0000124798550001241
在5L反应器中，在搅拌下，在0℃(+5℃内部温度)下，用15分钟向(2S)-2-氨基-4-戊烯-1-醇D97(110g的描述D97中制备的粗的标题化合物)在THF(660ml)和MeOH(440ml)中的溶液中分批加入三乙胺(182ml，1305mmol)和N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甘氨酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯(购自Sigma-Aldrich #15423)(237g，870mmol)。将该反应混合物在2℃(内部温度)下搅拌3小时。TLC检测(TLC-NH2，DCM/MeOH 95∶5，高锰酸钾)显示存在残留的起始物料。加入另外的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甘氨酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯(60g，220mmol)，并将混合物在2℃下搅拌1小时。TLC检测(TLC-NH2，DCM/MeOH 95∶5，高锰酸钾)显示存在残留的起始物料。加入另外的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甘氨酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯(40g，146mmol)，并将混合物在2℃下搅拌1小时。TLC检测显示存在残留的起始物料，但是进行后处理。将该反应混合物倒入到NH4Cl的饱和水溶液(3400ml)和EtOAc(1375ml)中，然后分离两相，并将水层用EtOAc(1375ml)反萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(1031ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到粗的物质(268g，深褐色)。将该残余物在25℃下用Et2O(687ml)研磨1小时。过滤出该固体(古氏滤器n3)，用Et2O(200ml)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物D98(87g)，为淡褐色固体。蒸发母液(深褐色)，并将残余物进行色谱法(Biotage 75L，硅胶柱，用DCM/MeOH98∶2，95∶5洗脱)纯化，得到34g的残余的褐色产物，将其用Et2O(200ml)研磨。过滤出该固体，用Et2O洗涤，真空干燥，得到另一批淡褐色固体的标题化合物D98(26g)。
MS：(ES/+)m/z：259(M+1)。C12H22N2O4理论值：258。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)2.22-2.43(m，2H)2.68-2.83(m，1H)3.50-3.86(m，4H)3.94-4.09(m，1H)5.00-5.25(m，3H)5.64-5.89(m，1H)6.17-6.44(m，1H)。
描述99：{2-[(4S)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001251
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(非优选的名称)(D99)
Figure BDA0000124798550001252
在25℃下，在搅拌下，向(2-{[(1S)-1-(羟基甲基)-3-丁烯-1-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯D98(37g)在甲苯(370ml)中的悬浮液中加入2，2-双(甲氧基)丙烷(370ml，3020mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.7g，19.45mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌(85℃内部温度，油浴105℃)1.5小时(澄清的溶液)。通过TLC检测(DCM/MeOH 95∶5)显示该反应完成。蒸发溶剂，得到褐色油状物，将其进行色谱法(Biotage 75L，硅胶柱，用Cy/EtOAc 8∶2，7∶3洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D99(30g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.69分钟，观察到的峰：299(M+1)。C15H26N2O4理论值：298。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.54(s，3H)1.67(s，3H)2.30-2.49(m，2H)3.71-4.05(m，5H)5.04-5.22(m，2H)5.37-5.52(m，1H)5.65-5.81(m，1H)。
描述100：{2-[(4S)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001253
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}胺三氟甲磺酸盐(1∶1)(D100)
Figure BDA0000124798550001254
向{2-[(4S)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001255
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯D99(28.67g)的DCM(300ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(27.9ml，240mmol)，随后加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(34.7ml，192mmol)；将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应用2ml的水终止，并减压除去溶剂，将残余物装填到Biotage 75L柱(用DCM/MeOH 100∶0，然后用98∶2，然后用96∶4，然后用85∶15洗脱)中。蒸发溶剂，得到标题化合物D100(21g)。
UPLC(酸性FINAL_QC)：rt＝0.36分钟，观察到的峰：199(M+1-CHF3O3S)。C10H18N2O2·CHF3O3S理论值：348。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，1.50(s，3H)，2.17-2.431.40(m，2H)，3.68-3.98(m，4H)，3.99-4.09(m，1H)，4.83-5.40(m，2H)，5.58-5.97(m，1H)，7.63-8.36(br.s.，2H)。
描述101：(4S)-3-(重氮基乙酰基)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001261
唑烷(D101)
Figure BDA0000124798550001262
将{2-[(4S)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001263
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}胺三氟甲磺酸盐D100(67.0g)溶于DCM(670ml)和pH＝5的缓冲溶液(670ml)中，并冷却至2℃(内部温度)。在2℃下，用30分钟将溶于水(134ml)中的亚硝酸钠(26.5g，385mmol)滴加到搅拌下的反应混合物中。将该反应混合物在3℃下搅拌2.5小时。分离各相。将水相用DCM(1x 670ml，1x 335ml)反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发(浴温30℃)，得到43g的粗产物。将该粗产物经二氧化硅填料(silica pad)[(230-400筛目)，用Cy/EtOAc 8∶2，7∶3，6∶4洗脱]纯化，得到淡黄色油状的标题化合物D101(36.58g)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.59分钟，观察到的峰：210(M+1)。C10H15N3O2理论值：209。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.58(s，3H)1.69(s，3H)2.25-2.50(m，2H)3.43-3.70(m，1H)3.82-4.01(m，2H)4.84(s，1H)5.09-5.24(m，2H)5.63-5.84(m，1H)。
描述102：(5aS，6aS，7aS)-3，3-二甲基-六氢-5H-环丙并[d][1，3]
Figure BDA0000124798550001264
唑并[3，4-a]吡啶-5-酮和(5aR，6aR，7aS)-3，3-二甲基-六氢-5H-环丙并[d][1，3]
Figure BDA0000124798550001265
唑并[3，4-a]吡啶-5-酮(D102A顺式/D102B反式)
在25℃下，用2.5小时的时间，将溶于DCM(365ml)中的(4S)-3-(重氮基乙酰基)-2，2-二甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1，3-
Figure BDA0000124798550001272
唑烷D101(36.5g)滴加到乙酸铑(II)二聚物(3.85g，8.72mmol)的DCM(183ml)悬浮液中。将生成的混合物在25℃下搅拌30分钟。由TLC(Cy/EtOAc 1∶1)可知：不再有起始物料。将混合物过滤(古氏滤器n 3)，浓缩，并色谱法分离两次(经二氧化硅230-400筛目，用Cy/EtOAc 7∶3，6∶4洗脱)，得到三个级分，将其用正庚烷(40ml，对于每个级分)研磨后，得到下列三批产物(batch)：
D102B/D102A 95∶3(10.3g，反式为主要的异构体，反式/顺式95∶3)HPLC(walk up)：rt1＝3.09分钟和rt2＝3.14分钟；
D102A/D102B 31∶68(4.47g，反式/顺式大约31∶68)HPLC(walk up)：rt1＝3.05分钟和rt2＝3.11分钟；
D102A/D102B(10.5g，D 102A顺式为主要的异构体)。HPLC(walk up)：rt1＝3.08分钟和rt2＝3.16分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.87-4.02(m，2H)，3.32(t，1H)，2.29-2.38(m，1H)，1.57(s，3H)，1.45-1.51(m，1H)，1.43(s，3H)，1.36-1.42(m，1H)，1.12-1.20(m，1H)，1.06-1.12(m，0H)，0.45-0.54(m，1H)。
量取662mg的该第三批的D102A/D102B，并通过快速色谱法(Snap-50g硅胶柱，EtOAc/Cy由100％Cy至30∶70)纯化。通过该纯化，得到一批白色固体的几乎纯的顺式异构体(标题化合物D102A)(298mg)以及347g的一批无色油状的顺式/反式异构体的混合物(75∶25)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.48分钟，观察到的峰：182(M+1)。C10H15NO2理论值：181.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.98-4.10(m，2H)3.36-3.45(m，1H)2.37-2.47(m，1H)1.66(s，3H)1.53-1.61(m，1H)1.52(s，3H)1.42-1.50(m，1H)1.14-1.29(m，2H)0.59(m，1H)。
描述103：(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-2-酮(D103)
Figure BDA0000124798550001281
在250ml的圆底烧瓶中，将(5aS，6aS，7aS)-3，3-二甲基-六氢-5H-环丙并[d][1，3]
Figure BDA0000124798550001282
唑并[3，4-a]吡啶-5-酮D102A(3.56g)溶于6M HCl的水溶液(25ml，150mmol)中，并将混合物在40℃下搅拌：4小时后，该反应完成。使用旋转蒸发仪(浴温：40℃)减压蒸发溶剂。将油状的残余物用甲苯汽提(strippe)，并将残余物在高真空下干燥3小时，得到白色固体的标题化合物D103(2.843g)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.31分钟，观察到的峰：142(M+1)。C7H11NO2理论值：141。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 0.56-0.68(m，1H)0.93-1.05(m，1H)1.30-1.39(m，1H)1.39-1.48(m，1H)1.57-1.67(m，1H)1.98-2.09(m，1H)3.17-3.29(m，2H)3.31-3.40(m，1H)6.89-7.13(m，1H)。
描述104：(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D104)
将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-2-酮D103(3.839g)悬浮在THF(40ml)中，然后缓慢地加入1M BH3.THF的THF溶液(136ml，136mmol)(经5分钟)，并将生成的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并然后用冰/水浴冷却至0℃。缓慢地加入MeOH(25ml)，当停止放出气体时，缓慢地加入3M HCl(140ml，420mmol)，并将生成的混合物在85℃下再次搅拌1小时。将混合物再次冷却至室温。
第二批的反应化合物按照如下制备：将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-2-酮D103(100mg)悬浮在THF(0.5ml)中，然后缓慢地加入BH3.THF(3.6ml，3.60mmol)(经1分钟)，并将生成的混合物在回流下搅拌2小时。将该第二批的混合物冷却至室温，然后缓慢地加入HCl(3.6ml，10.80mmol)，并将生成的混合物在75℃下再搅拌1小时。将该混合物再冷却至室温，然后将其加入到第一批的混合物中以形成单个混合物。
将3M NaOH(140ml，420mmol)缓慢地加入到如上所述的酸性混合物中，然后加入另外的NaOH(50ml，150mmol)以获得pH值大约为10。加入溶于THF(30ml)中的Boc2O(7.13ml，30.7mmol)，并将生成的两相混合物在室温下剧烈搅拌过夜。加入溶于THF(20ml)中的新鲜的Boc2O(4.57ml，19.70mmol)，并将混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。将EtOAc(100ml)加入到混合物中，并分离各相。将水相用EtOAc(3x 100ml)萃取，并将所有的有机级分混合到一起。将由此获得的有机溶液用盐水(3x 150ml)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到淡黄色油状的粗的目标物质(14g)。将该物质通过Biotage(Snap-340g硅胶柱，由纯的Cy至EtOAc/Cy 70∶30)纯化。获得无色油状的标题化合物D104(5.695g)。MS：(ES/+)m/z：228(M+1)128(M+1-Boc)。C12H21NO3理论值：227。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.43(t，1H)，4.00-4.20(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.25-3.31(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.30(s，9H)，0.86-0.99(m，2H)，0.66-0.77(m，1H)，0.51-0.61(m，1H)，-0.04-0.05(m，1H)。
描述105：3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸(D105)
Figure BDA0000124798550001291
将2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(445mg，1.206mmol)溶于1，4-二
Figure BDA0000124798550001292
烷(2ml)中。向该搅拌的溶液中加入溶于1，4-二
Figure BDA0000124798550001293
烷(2ml)中的3-溴-2-吡啶甲腈(200mg，1.093mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(125mg，0.108mmol)。将混合物通过微波辐射于160℃加热60分钟：UPLC检测显示几乎完全转化。减压除去溶剂，并将深褐色残余物在水(30ml)和Et2O(30ml)之间分配。将水层用Et2O(3x20ml)萃取；将所有的有机级分合并到一起，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到灰色固体的粗的目标物质(719mg)。将该物质通过Biotage(Snap-50G硅胶柱，由纯的环己烷至EtOAc/环己烷50∶50)纯化。减压蒸发收集的纯级分后，得到所需的氰基衍生物，为白色固体(114.7mg)。在8ml有盖的管形瓶中，将该物质溶于乙醇(2ml)中，并以一批加入NaOH(79mg，1.975mmol)的水(1ml)溶液。将生成的混合物使用PLS装置于100℃搅拌5小时：仍然存在14％-UV的伯酰胺，所以加入新的NaOH(11mg，0.275mmol)。将生成的混合物使用PLS装置于100℃再搅拌2小时：几乎完全转化。将溶剂减压蒸发，得到所需的酸的钠盐，但是其中含有过量的NaOH。将该物质溶于水(0.5ml)中，并用1M HCl水溶液调节至pH＝2。将所获得的溶液装填到预先处理的C18柱(25g)中。将该柱用水然后用ACN洗脱。最初的三个CAN级分显示含有所需的酸，所以将它们减压蒸发，得到标题化合物D105(116mg)，为白色固体。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.17分钟观察到的峰：202(M+1)。C10H7N3O2理论值：201。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(dd，1H)8.71(dd，1H)8.94(d，2H)13.16(br.s.，1H)。
描述106：(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D106)
Figure BDA0000124798550001301
将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(250mg)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.210mmol)溶于DMF(5ml)中，并将搅拌的混合物在0℃下冷却。
然后以一批加入NaH(57mg，1.425mmol)(放出适量的气体)。
将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌60分钟：几乎完全转化。
该反应通过缓慢并小心地加入NaHCO3饱和溶液(10ml)(放出气体)来终止，然后减压蒸发溶剂。
将残余物在水(50ml)和Et2O(50ml)之间分配；将水层用Et2O(3x20ml)萃取。
合并有机相，经Na2SO4干燥并减压蒸发。
将由此获得的黄色油状残余物(300mg)通过Biotage(Snap-100G硅胶柱，EtOAc/Cy由仅为Cy至20∶80)纯化。
减压蒸发收集的纯级分后，得到无色油状的标题化合物D106(250mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.41分钟，观察到的峰：373(M+1)。C18H23F3N2O3理论值：372。
描述107：(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D107)
Figure BDA0000124798550001311
用30秒钟，向(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D106(245mg)中滴加TFA(1.5ml，19.47mmol)的DCM(4.5ml)溶液：将该混合物在室温下搅拌，同时通过LCMS监测该反应。
1.5小时后，完成了脱保护基反应，因此将全部混合物装填到SCX-10G柱中，首先用DCM(20ml)洗脱，然后用MeOH(20ml)洗脱：然后将目标物质收集，用2N NH3的MeOH溶液(20ml)洗脱。
将含氨的溶液减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D107(164mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.65分钟，观察到的峰：273(M+1)。C13H15F3N2O理论值：272。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.37-0.45(m，1H)0.60-0.69(m，1H)0.85-0.97(m，1H)0.98-1.09(m，1H)1.34-1.47(m，1H)1.95-2.07(m，1H)2.80-2.91(m，1H)3.19(dd，1H)3.27(d，1H)4.06(dd，1H)4.31(dd，1H)6.98-7.02(m，1H)7.04-7.13(m，1H)8.27(d，1H)。
描述108：(1S，4S，6S)-4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D108)
Figure BDA0000124798550001321
在室温下，将戴斯-马丁氧化剂(1612mg，3.80mmol)分批加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(720mg)的DCM(10ml)溶液中。将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物用DCM(20ml)稀释，并用在饱和的NaHCO3水溶液中的5％硫代硫酸钠(25ml)终止。将生成的两相混合物剧烈搅拌15分钟，然后通过疏水性玻璃料过滤，用另外的DCM(3x 20ml)洗涤。将合并的有机相减压蒸发，并将残余物通过Biotage(5％-30％EtOAc/环己烷；SNAP 25SiO2柱)纯化，得到无色油状的标题化合物D108(515mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.82分钟，观察到的峰：226(M+1)。C12H19NO3理论值：225。
描述109：(1S，4S，6S)-4-乙烯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D109)
在室温下，将1.6M BuLi的己烷溶液(3.38ml，5.4mmol)滴加到搅拌下的溴化甲基(三苯基)
Figure BDA0000124798550001323
(1929mg，5.4mmol)在THF(20ml)中的悬浮液中。加入期间该混合物变成黄色，并在加入结束时该混合物变成几乎均匀的溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入(1S，4S，6S)-4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D108(510mg)的THF(5ml)溶液。将生成的混合物搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHCO3水溶液(50ml)终止，并用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，并减压蒸发，得到残余物，将其通过Biotage(5％EtOAc/环己烷；SNAP 25SiO2，2个串联柱)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物D109(322mg)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.84分钟，观察到的峰：224(M+1)。C13H21NO2理论值：223。
描述110：(1S，4S，6S)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D110)
Figure BDA0000124798550001331
在氮气下，在室温下，将1.0M BH3.THF的THF溶液(3.60ml，3.60mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-乙烯基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D109(268mg)的THF(5ml)溶液中。将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。将该反应冷却至室温，并用水(0.1ml)终止。
将3M NaOH溶液(0.240ml，0.480mmol)和30％过氧化氢溶液(0.184ml，1.800mmol)加入到该反应混合物中，并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用Et2O(50ml)和水(50ml)稀释，分离两相，并将水相用Et2O萃取。将合并的有机相通过疏水滤膜过滤器，并减压蒸发，得到残余物，将其通过Biotage(10％-50％EtOAc/环己烷；SNAP 25SiO2柱)纯化，得到标题化合物D110(176mg)。
UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.68分钟，观察到的峰：242(M+1)。C13H23NO3理论值：241。
描述111：(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D111)
Figure BDA0000124798550001341
在35℃下，将偶氮二甲酸二叔丁酯(334mg，1.450mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D110(175mg)、5-氟-2-吡啶醇(123mg，1.088mmol)和三正丁基膦(0.358ml，1.450mmol)在THF(5ml)中的溶液中，并将生成的混合物搅拌2小时。将该反应混合物减压蒸发，并将残余物通过Biotage(5％-20％EtOAc/环己烷；2xSNAP 25SiO2串联柱)纯化，得到无色油状的标题化合物D111(159mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.07分钟，观察到的峰：337(M+1)。C18H25FN2O3理论值：336。
描述112：(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D112)
Figure BDA0000124798550001342
在室温下，将TFA(1ml，12.98mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D111(158mg)的DCM(3ml)溶液中。将混合物搅拌20分钟。将该反应混合物减压蒸发，将残余物装填到预处理的SCX柱(5g)中。将该柱用MeOH，并然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将碱性级分蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物D112(111mg)，其固化成灰白色固体。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.78分钟，观察到的峰：237(M+1)。C13H17FN2O理论值：236。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.32(q，1H)0.63(td，1H)0.80-0.93(m，1H)0.95-1.07(m，1H)1.28(ddd，1H)1.71-1.80(m，3H)2.07(ddd，1H)2.48-2.63(m，1H)3.16(dd，1H)3.26(d，1H)4.23-4.46(m，2H)6.72(dd，1H)7.35(ddd，1H)7.99(d，1H)。
描述113：(1S，4S，6S)-4-({[4-碘-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D113)
Figure BDA0000124798550001351
在40ml有螺旋盖的管形瓶中，将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(250mg)溶于THF(16ml)中，并加入NaH(57.2mg，1.430mmol)。气体放出完成后(大约5分钟)，将2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(338mg，1.100mmol)加入到该反应混合物中，并将其在67℃下搅拌1小时。
将饱和的NaHCO3溶液(15ml)和DCM(20ml)加入到该反应混合物中，并将水层用DCM(2x 10ml)反萃取，将该两相体系通过疏水滤膜过滤器分离，将有机层收集到一起，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。
将获得的黄色半固体装填到SNAP KP-Sil 50g柱中，用Cy/EtOAc(3CV100％Cy，3CV由100％至95∶5，5CV 95∶5)洗脱。
收集并蒸发级分，得到无色油状的标题化合物D113(80mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.50分钟，观察到的峰：499(M+1)。C18H22F3IN2O3理论值：498。
描述114：(1S，4S，6S)-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D114)
Figure BDA0000124798550001352
在40ml有螺旋盖的管形瓶中，将(1S，4S，6S)-4-({[4-碘-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D113(80mg)、甲基硼酸(11.53mg，0.193mmol)、Pd(PPh3)4(9.28mg，8.03μmol)、碳酸铯(157mg，0.482mmol)悬浮在DME(6ml)中，并在110℃下搅拌1小时。
随后，将该反应混合物通过塞力特硅藻土填料(celite pad)过滤，将管形瓶用EtOAc(20ml)洗涤，并用其来洗涤塞力特硅藻土填料。真空蒸发溶剂，得到褐色油状物，将其装填到SNAP KP-Sil 50g柱中，用13CV的Cy/EtOAc 95∶5洗脱。
收集并蒸发级分，得到黄色油状的标题化合物D114(60mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.47分钟，观察到的峰：387(M+1)。C19H25F3N2O3理论值：386。
描述115：(1S，4S，6S)-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D115)
Figure BDA0000124798550001361
将TFA(0.25ml，3.24mmol)加入到冰浴冷却的(1S，4S，6S)-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D114(60mg)的DCM(1ml)溶液中。搅拌生成的混合物，同时温度达到23℃。
减压除去溶剂，并将获得的褐色油状物装填到SCX柱中，用MeOH(24ml)洗涤，并用2M NH3/MeOH (1.5ml)洗脱。
将含氨的级分真空蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物D115(40mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.28-0.40(m，1H)0.42-0.56(m，1H)0.72-0.87(m，1H)0.87-1.02(m，1H)1.10-1.27(m，1H)1.68(br.s.，1H)1.83-2.02(m，1H)2.39(s，3H)2.60-2.73(m，1H)2.91-3.02(m，1H)3.02-3.09(m，1H)3.98-4.14(m，2H)6.90(s，1H)8.41(s，1H)。
描述116：(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D116A)和(1S，4S，6S)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D116B)
Figure BDA0000124798550001371
在40ml有螺旋盖的管形瓶中，将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(300mg)和2，4，6-三氯吡啶(241mg，1.320mmol)溶于DMF(15ml)中，并在0℃下加入NaH(68.6mg，1.716mmol)。将生成的混合物搅拌15小时，在此期间温度达到23℃。
将该反应混合物倒入到含有饱和的NaHCO3溶液(40ml)的分液漏斗中，将管形瓶用Et2O(15ml)和水(40ml)洗涤，并将水层用Et2O(3x 10ml)反萃取，将收集的有机层用盐水(4x 5ml)洗涤，分离，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。
将获得的黄色油状物装填到SNAP KP-Sil 50g柱中，并用Cy/EtOAc(1CV 100％Cy，1CV由100％至98∶2，3CV 98∶2，1CV由98∶2至96∶4，5CV96∶4)洗脱。
收集并蒸发级分，得到无色油状的标题化合物D116A(80mg)和类黄色油状的D116B(260mg)。
D116A：
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.21分钟，观察到的峰：373(M+1)。C17H22Cl2n2O3理论值：372。
D116B：
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.11分钟，观察到的峰：373(M+1)。C17H22Cl2N2O3理论值：372。
描述117：(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D117)
将TFA(0.35ml，4.54mmol)加入到冰浴冷却的(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D116A(80mg)的DCM(1.4ml)溶液中。搅拌生成的混合物，同时温度达到23℃。
减压除去溶剂，并将获得的褐色油状物装填到1g SCX柱中，用MeOH(30ml)洗涤，用2M NH3/MeOH(1.5ml)洗脱。
将含氨的级分真空蒸发，得到黄色油状的标题化合物D117(46mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.20-0.39(m，1H)0.40-0.54(m，1H)0.74-0.87(m，1H)0.87-1.01(m，1H)1.11-1.29(m，1H)1.83-1.98(m，1H)2.58-2.71(m，1H)2.91-3.02(m，1H)3.05(d，1H)3.89-4.00(m，1H)4.00-4.08(m，1H)7.03(d，1H)7.32(d，1H)。
描述118：(1S，4S，6S)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D118)
Figure BDA0000124798550001382
将TFA(1.05ml，13.63mmol)加入到冰浴冷却的(1S，4S，6S)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D116B(240mg)的DCM(4.2ml)溶液中。搅拌生成的混合物，同时温度达到23℃。
减压除去溶剂，并将获得的褐色油状物装填到2g SCX柱中，用MeOH(30ml)洗涤，用2M NH3/MeOH(7.5ml)洗脱。
将含氨的级分真空蒸发，得到黄色油状的标题化合物D118(175mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.25-0.39(m，1H)0.43-0.56(m，1H)0.73-0.87(m，1H)0.87-1.06(m，1H)1.13-1.25(m，1H)1.73(br.s.，1H)1.83-1.97(m，1H)2.63(m，1H)2.90-3.10(m，2H)3.76-3.88(m，1H)3.91-4.04(m，1H)7.14-7.24(m，2H)。
描述119：(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D119)
Figure BDA0000124798550001391
在8ml有盖的管形瓶中，在氮气下，将(1S，4S，6S)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(100mg)、4-氯-2-吡啶酮(85mg，0.660mmol)和三丁基膦(0.163ml，0.660mmol)溶于THF(3ml)中(细粒的悬浮液)。
以一批加入TMAD(114mg，0.660mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌。
2小时后，UPLC检测显示几乎完全转化。
然后将混合物在NaHCO3饱和溶液(20ml)和Et2O(20ml)之间分配；将水层用Et2O(3x15ml)萃取。
合并有机相，并经Na2SO4干燥并减压蒸发。
将由此获得的粗的无色油状物(380mg)通过Biotage Snap-120g反相柱(C18，洗脱液-A：水+0.1％HCOOH；洗脱液-B：ACN+0.1％HCOOH；由全部为A至全部为B)纯化。
将收集的纯的级分减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D119(50.6mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.12-0.23(m，1H)0.65-0.75(m，1H)0.81-0.92(m，1H)0.96-1.18(m，2H)1.37(s，9H)2.22-2.31(m，1H)2.34-2.45(m，1H)3.86-3.94(m，1H)4.10-4.40(m，3H)6.96(d，1H)7.09(dd，1H)8.11(d，1H)。
描述120：(1S，4S，6S)-4-\(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D120)
Figure BDA0000124798550001401
在氮气下，将(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D119(50mg)溶于TFA(0.5ml，6.49mmol)在DCM(3ml)中的溶液中，将由此获得的混合物在室温下搅拌1.5小时。
将全部混合物装填到SCX-2G柱中，首先用DCM(5ml)洗脱，然后用MeOH(10ml)洗脱：然后回收目标物质，用2N NH3的MeOH溶液(10ml)洗脱。
将含氨的溶液减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D120(34.5mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝0.56分钟，观察到的峰：239(M+1)。C12H15ClN2O理论值：238。
描述121：(1S，4S，6S)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D121)
在0℃(冰浴)下，向(1R，4S，6R)-4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D104(120mg)和2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪D66(120mg)的DMF(2ml)溶液中加入NaH(31.7mg，0.792mmol)(放出气体)。将该反应混合物缓慢地温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将该反应通过缓慢并小心地加入饱和的NaHCO3水溶液(40ml)来终止。将有机相用DCM(3x20ml)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D121(150mg)，将其不需任何纯化用于下一步骤中。
UPLC(酸性Final QC)：rt＝0.89分钟，观察到的峰：274(M+1-Boc)，374(M+1)。C17H22F3N3O3理论值：373。
描述122：(1S，4S，6S)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D122)
Figure BDA0000124798550001411
将(1S，4S，6S)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸1，1-二甲基乙基酯D121(150mg由描述124中所获得的粗产物)溶于DCM(2ml)中，然后加入TFA(1ml，12.98mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。真空除去所有的挥发物，并将残余物通过硅胶-NH色谱法(Biotage SP-柱大小28g，使用DCM至DCM/MeOH 9∶1作为洗脱液)纯化。回收得到标题化合物D122(25mg)。
UPLC(酸性Final QC)：rt＝0.77分钟，观察到的峰：471(M+1)。C23H21F3N6O2理论值：470。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.19-0.25(m，1H)0.64-0.73(m，1H)0.96-1.39(m，3H)2.48-2.52(m，1H)2.54(s，3H)2.64-2.70(m，1H)3.57-3.67(m，1H)4.33-4.40(m，1H)4.49-4.57(m，1H)4.63-4.71(m，1H)7.37-7.51(m，2H)8.45-8.51(m，2H)8.75-8.82(m，3H)。
描述123：3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲腈(D123)
Figure BDA0000124798550001412
将DMF(12ml)加入到3-溴-2-吡啶甲腈(1.18g，6.45mmol)、1H-1，2，3-三唑(0.748ml，12.90mmol)、(1R，2R)-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(0.183g，1.290mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)与苯的复合物(0.162g，0.322mmol)和碳酸铯(4.20g，12.90mmol)的混合物中。将混合物通过三次真空/氮气循环来除气，并在微波中于120℃加热45分钟。加入水，并将水层用EtOAc萃取，在疏水滤膜过滤器上分离两相，并将合并的有机溶剂除去，得到粗产物。将其通过硅胶色谱法(100g柱，用环己烷/EtOAc 0至40％洗脱)纯化，得到第一批白色固体的标题化合物D123(896mg)。
将由柱中所回收的含有所需产物的物质(300mg)再纯化一次(硅胶色谱法25g柱，用环己烷/EtOAc 0至35％洗脱)，得到第二批白色固体的标题化合物D123(100mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.58分钟，观察到的峰：172(M+1)。C8H5N5理论值：171。
描述124：3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸(D124)
向3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲腈D123(996mg，5.82mmol)的EtOH(8ml)溶液中以一批加入3M NaOH(9.70ml，29.1mmol)的水(4.00ml)溶液。将混合物在100℃下使用PLS装置搅拌15小时。减压蒸发溶剂，得到所需的酸的钠盐。
将该物质使用HCl溶液调节至pH＝4。将由此获得的溶液装填到预处理的C18柱(70g)上。将该柱用水并然后用MeOH洗脱。一些含水级分显示含有所需的酸，所以将它们减压蒸发，得到第一批白色固体的标题化合物D124(340mg)。而且前四个MeOH级分显示含有所需的产物，所以将它们减压蒸发，得到第二批标题化合物D124(367mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34(dd，2H)7.91(dd，2H)8.46(dd，2H)
实施例
实施例57：(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E57)
Figure BDA0000124798550001431
将6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(125mg)悬浮在DCM(2ml)中，然后加入(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D107(50mg)，随后加入DIPEA(65μl，0.372mmol)：将该混合物在室温下搅拌10分钟。
以一批加入TBTU(65mg，0.202mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
将全部混合物装填到SCX-5G柱中，首先用DCM(10ml)洗脱，然后用MeOH(10ml)洗脱：然后将目标物质收集，用2N NH3的MeOH溶液(20ml)洗脱。
将含氨的溶液减压蒸发后，得到淡黄色油状的粗的目标物质(133mg)。
将其通过Biotage(1]Snap-25G硅胶柱，EtOAc/Cy由纯的Cy至80∶20；2]Snap-25G硅胶柱，DCM/MeOH 98∶02)纯化两次。
将收集的纯的级分减压蒸发后，得到白色固体的标题化合物E57(39.5mg)。
UPLC(IPQC)：rt＝1.17分钟观察到的峰：470(M+1)。C24H22F3N5O2理论值：469。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.18-0.29(m，1H)0.59-0.75(m，1H)0.94-1.03(m，1H)1.03-1.13(m，1H)1.27-1.42(m，1H)2.40-2.47(m，1H)2.56(s，3H)2.60-2.72(m，1H)3.55-3.65(m，1H)4.28-4.39(m，1H)4.38-4.47(m，1H)4.53-4.65(m，1H)7.20-7.26(m，1H)7.34-7.37(m，1H)7.37-7.43(m，1H)7.44-7.49(m，1H)8.44-8.53(m，2H)8.76(d，2H)。
实施例58：(1S，4S，6S)-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E59)
Figure BDA0000124798550001441
将3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D105(28mg)悬浮在DCM(2ml)中，然后加入(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D107(35mg)，随后加入DIPEA(45μl，0.258mmol)：将该混合物在室温下搅拌10分钟。
以一批加入TBTU(45mg，0.140mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
将全部混合物装填到SCX-5G柱中，首先用DCM(10ml)洗脱，然后用MeOH(10ml)洗脱：然后将目标物质收集，用2N NH3的MeOH溶液(20ml)洗脱。
将含氨的溶液减压蒸发后，得到淡黄色油状的粗的目标物质(82mg)。
将其通过Biotage(Snap-11G NH-柱，EtOAc/Cy由纯的Cy至90∶10)纯化。
将收集的纯的级分减压蒸发后，得到白色固体的标题化合物E58(41mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.90分钟，观察到的峰：456(M+1)。C23H20F3N5O2理论值：455。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.17-0.29(m，1H)0.59-0.75(m，1H)0.91-1.06(m，1H)1.04-1.21(m，1H)1.22-1.41(m，1H)2.38-2.55(m，1H)2.64-2.79(m，1H)3.59-3.70(m，1H)4.28-4.38(m，1H)4.39-4.60(m，2H)7.22(none，1H)7.35(d，1H)7.43(t，1H)7.60-7.65(m，1H)8.46(d，1H)8.58(d，1H)8.67-8.71(m，1H)8.79(d，2H)。
实施例59：(1S，4S，6S)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E59)
Figure BDA0000124798550001451
在8ml有盖的管形瓶中，在氮气下，将(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D107(21mg)溶于DCM(1ml)中，然后加入5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯甲酸(21.5mg，0.100mmol)，随后加入DIPEA(0.035ml，0.201mmol)和T3P(50％的EtOAc溶液)(0.16ml，0.269mmol)(该混合物变成淡黄色)：将该混合物在45℃下使用PLS装置搅拌4.5小时。
将橙色的混合物在DCM(10ml)和NaOH(1M的水溶液)之间分配，并将水相用DCM(2x10ml)萃取。
将有机级分合并到一起，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到黄色油状的粗的目标物质(49.5mg)。
将其通过Biotage(Snap-11G NH--柱，EtOAc/Cy由纯的Cy至50∶50)纯化。
将收集的纯的级分减压蒸发后，得到淡黄色固体的标题化合物E59(29.2mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝1.04分钟，观察到的峰：469(M+1)。C25H23F3N4O2理论值：468。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.11-0.19(m，1H)0.59-0.64(m，1H)0.73-0.84(m，1H)0.87-0.98(m，1H)1.18-1.34(m，1H)2.37-2.48(m，1H)2.50(s，3H)2.59-2.76(m，1H)3.58-3.76(m，2H)4.22-4.36(m，1H)4.34-4.46(m，1H)6.69(s，1H)7.06-7.45(m，4H)8.12(d，1H)8.43(d，1H)8.82(d，2H)。
实施例60：(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E60)
Figure BDA0000124798550001461
在室温下，将TBTU(29.9mg，0.093mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D112(20mg)、6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸D33(17.28mg)和DIPEA(0.018ml，0.102mmol)的DCM(3ml)溶液中。将该反应搅拌3小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(30ml)终止，并用EtOAc(2x 20ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到无色的残余物，将其通过Biotage(30-80％EtOAc/环己烷，2SNAP 11NH串联柱)纯化，得到无色树胶状的标题化合物E60(29mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt1＝0.82分钟和rt2＝0.86分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：423(M+1)。C22H23FN6O2理论值：422。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.15-0.22(m，1H)0.57-0.66(m，1H)0.74-0.96(m，2H)1.04-1.15(m，1H)1.79-1.89(m，1H)2.05-2.15(m，1H)2.30-2.37(m，1H)2.48-2.52(m，1H)2.54(s，3H)3.41-3.50(m，1H)4.04-4.13(m，1H)4.26(t，2H)6.44-6.47(m，1H)6.87(d，1H)7.48(d，1H)7.62-7.64(m，1H)7.65-7.70(m，1H)8.00(d，1H)8.09(d，1H)8.11-8.15(m，1H)。
实施例61：(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E61)
Figure BDA0000124798550001462
在室温下，将TBTU(59.8mg，0.186mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D112(40mg)、6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(110mg)和DIPEA(0.044ml，0.254mmol)的DCM(3ml)溶液中。将该反应搅拌1小时90分钟，然后用饱和的NaHCO3水溶液(30ml)终止，并用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到红色的残余物，将其通过Biotage(30-100％EtOAc/环己烷，2SNAP 11NH串联柱)纯化，得到43mg的无色树胶状物质。
将其装填到预处理的SCX柱(2g)中，并用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将碱性级分减压蒸发，得到白色树胶状固体的标题化合物E61(41mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt1＝0.80分钟和rt2＝0.85分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：434(M+1)。C24H24FN5O2理论值：433。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.18-0.26(m，1H)0.59-0.69(m，1H)0.74-0.87(m，1H)1.06-1.34(m，3H)1.86-1.98(m，1H)2.14-2.25(m，1H)2.50(s，3H)2.57-2.64(m，1H)3.51-3.66(m，1H)4.06-4.22(m，1H)4.26-4.42(m，2H)6.81-6.93(m，1H)7.37-7.49(m，2H)7.60-7.74(m，1H)8.09-8.18(m，1H)8.45(d，1H)8.82(d，2H)。
实施例62：(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E62)
Figure BDA0000124798550001471
在室温下，将TBTU(44.8mg，0.140mmol)加入到搅拌下的(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D112(30mg)、6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶甲酸D37(25.8mg)和DIPEA(0.033ml，0.190mmol)的DCM(3ml)溶液中。将该反应搅拌2小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(30ml)终止，并用EtOAc(2x 20ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到无色的残余物，将其通过Biotage(20-70％EtOAc/环己烷，2SNAP 11NH串联柱)纯化，得到无色树胶状的标题化合物E62(50mg)。
UPLC(碱性GEN QC)：rt1＝0.82分钟和rt2＝0.86分钟(存在旋转异构体)，观察到的峰：422(M+1)。C23H24FN5O2理论值：421。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.15-0.22(m，1H)0.57-0.66(m，1H)0.74-0.96(m，2H)1.04-1.15(m，1H)1.79-1.89(m，1H)2.05-2.15(m，1H)2.30-2.37(m，1H)2.48-2.52(m，1H)2.54(s，3H)3.41-3.50(m，1H)4.04-4.13(m，1H)4.26(t，2H)6.44-6.47(m，1H)6.87(d，1H)7.48(d，1H)7.62-7.64(m，1H)7.65-7.70(m，1H)8.00(d，1H)8.09(d，1H)8.11-8.15(m，1H)。
实施例63：(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E63)
Figure BDA0000124798550001481
向(1S，4S，6S)-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D115(40mg)的DCM(1.7ml)溶液中加入6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸D59(100mg)和DIPEA(0.073ml，0.419mmol)。向该淡黄色的悬浮液中加入TBTU(52.0mg，0.162mmol)，并将该反应混合物在23℃下搅拌1小时。
将饱和的NaHCO3(2ml)加入到该反应混合物中，并将其转移至分液漏斗中。将烧瓶用DCM(2ml)和水(2ml)洗涤。
分离后，将水层用DCM(2x 2ml)反萃取。
将合并的有机层用水(4x 2ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。得到橙色油状物，将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-NH 11g；用Cy/iPrOH 1CV100％Cy，2CV由100％至99∶1，3CV 99∶1，2CV由99∶1至98∶2，5CV 98∶2，2CV由98∶2至97∶3，5CV 97∶3洗脱)纯化。
将级分蒸发，得到标题化合物E63(38mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.99分钟，观察到的峰：484(M+1)。C25H24F3N5O2理论值：483。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.14-0.24(m，1H)0.62-0.76(m，1H)0.91-1.14(m，2H)1.19-1.36(m，2H)2.41(s，3H)2.56(s，3H)2.59-2.69(m，1H)3.55-3.68(m，1H)4.28-4.36(m，1H)4.36-4.43(m，1H)4.55-4.62(m，1H)6.95(s，1H)7.41(t，1H)7.44-7.50(m，1H)8.44-8.52(m，2H)8.74-8.83(m，2H)。
实施例64：(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(E64)
将6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶甲酸D33(28mg)悬浮在DCM(2ml)中，然后加入(1S，4S，6S)-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷D107(35mg)，随后加入DIPEA(45μl，0.258mmol)：将该混合物在室温下搅拌10分钟。以一批加入TBTU(45mg，0.140mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
将全部混合物装填到SCX-5G柱中，首先用DCM(10ml)洗脱，然后用MeOH(10ml)洗脱：然后将目标物质收集，用2N NH3的MeOH溶液(20ml)洗脱。
将含氨的溶液减压蒸发后，得到淡黄色油状的粗的目标物质(86mg)。
将该物质通过Biotage(Snap-11G NH-柱，EtOAc/Cy由纯的Cy至50∶50)纯化。
将收集的纯的级分减压蒸发后，得到白色固体的标题化合物E64(48mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：0.96分钟，观察到的峰：459(M+1)。C22H21F3N6O2理论值：458。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.21-0.33(m，1H)0.64-0.74(m，1H)0.78-1.15(m，2H)1.30-1.46(m，1H)2.37-2.49(m，1H)2.56(s，3H)2.63-2.76(m，1H)3.58-3.69(m，1H)4.20-4.34(m，1H)4.35-4.46(m，1H)4.46-4.56(m，1H)7.22(s，1H)7.35(d，1H)7.53(d，1H)7.79-7.88(m，2H)8.23(d，1H)8.46(d，1H)。
使用类似于实施例58-64中所述的方法制备下列化合物(在一些实施例中，使用溶剂DCM代替DMF)。每个化合物是通过(1S，4S，6S)-4-{[(杂芳基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷与合适的羧酸的酰胺偶合获得的。此只是用来帮助技术熟练的化学工作者。起始物料不必由所述的原料制备。
Figure BDA0000124798550001511
Figure BDA0000124798550001521
Figure BDA0000124798550001531
实施例72：利用FLIPR确定拮抗剂对人食欲肽-1和2受体的亲和性
细胞培养
将稳定表达重组人食欲肽-1或人食欲肽-2受体的粘附的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或稳定表达重组大鼠食欲肽-1或大鼠食欲肽-2受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)在培养基Alpha Minimum Essential Medium(Gibco/Invitrogen，cat.no.；22571-020)中培养，所述培养基补充有10％去补体的(decomplemented)胎牛血清(Life Technologies，cat.no.10106-078)和400μg/mL Geneticin G418(Calbiochem，cat.no.345810)。细胞在95％∶5％空气∶CO2于37℃生长为单层。
该实施例中使用的人食欲肽1，人食欲肽2，大鼠食欲肽1和大鼠食欲肽2受体的序列如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页所公开的。测试本发明的一些化合物抗人食欲肽1受体的效果，所述人食欲肽1受体具有公开在如上的Sakurai，T.等人的论文中的序列，除了在第280位上的氨基酸残基是丙氨酸而不是甘氨酸。
利用FLIPRTM测量[Ca2+]i
将细胞接种在黑色透明底384-孔板(密度为20,000细胞/孔)中的上述的培养基中，并保持过夜(95％∶5％空气∶CO2，在37℃)。在实验当天，将培养基弃去，并将细胞使用添加有2.5mM丙磺舒的标准缓冲液(NaCl，145mM；KCl，5mM；HEPES，20mM；葡萄糖，5.5mM；MgCl2，1mM；CaCl2，2mM)洗涤三次。然后将板于暗处在37℃使用2μM FLUO-4AM染料培养60分钟，使细胞摄取FLUO-4AM，其随后通过细胞内酯酶转化为FLUO-4，其不能够离开(leave)细胞。培养后，细胞使用标准缓冲液洗涤三次以除去细胞外染料，并在洗涤后在各孔中剩余30μL缓冲液。
本发明的化合物以最终试验浓度范围为1.66x10-5M至1.58x10-11M进行测试。将本发明的化合物以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。这些储备溶液使用DMSO系列稀释，并将1μL各稀释液转移至384孔化合物板中。将缓冲溶液(50μl/孔)加至该板中后，立即将化合物引入到细胞中。为了使得激动剂刺激细胞，在使用前，将含有人食欲肽A(hOrexinA)的溶液的储备板使用缓冲液稀释至最终浓度。该hOrexinA的最终浓度相当于在此测试体系中对于hOrexinA激动剂效力计算的EC80。该值通过在实验同一天测试hOrexinA的浓度响应曲线(至少重复16次)而获得。
然后将负载的细胞在37℃与测试化合物培养10分钟。然后将板置于FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中以监测细胞荧光(λex＝488nm，λEM＝540nm)(Sullivan E，Tucker EM，Dale IL)。[Ca2+]i的测量使用荧光成像板读数器(FLIPR)。In：Lambert DG(ed.)，Calcium Signaling Protocols.New Jersey：Humana Press，1999，125-136)。基线荧光读数经5-10秒时间读取，且然后加入10μL的EC80hOrexinA溶液。然后经4-5分钟时间读取荧光。
数据分析
利用FLIPR测量功能响应为峰荧光强度减去基线荧光，并且表示为在相同板上非-抑制的食欲肽-A-诱导的响应的百分比。迭代曲线-拟合以及参数估计使用四参数对数模型和Microsoft Excel (Bowen WP，Jerman JC.NonlinearregressionUsing spreadsheets.Trends Pharmacol.Sci.1995；16：413-417)进行。使用改良的Cheng-Prusoff校正(Cheng YC，Prusoff WH.Relationship betweenthe inhibition constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)，将拮抗剂的亲和性值(IC50)转化为功能pKi值。
Figure BDA0000124798550001551
其中[激动剂]为激动剂浓度，EC50为得到50％活性的激动剂浓度，其得自于激动剂剂量响应曲线，且n＝剂量响应曲线的斜率。当n＝1时，该公式更加类似于Cheng-Prusoff公式。
实施例1-71的化合物根据实施例72的方法进行了测试。所有化合物对食欲肽-1受体或食欲肽-2受体之一或两者的fpKi值为5.5或超过5.5。所有化合物对人克隆的食欲肽-1受体(正如在上面Sakurai，T.等人的论文中所公开的受体，或者正如在上面Sakurai，T.等人的论文中所公开的但是在第280位上具有氨基酸残基丙氨酸而不是甘氨酸的受体)的fpKi值为5.5至9.7，并且所有化合物对人克隆的食欲肽-2受体的fpKi值为5.9至9.2(除了E4化合物，其fpKi值＜4.8)。

Claims (23)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0000124798540000011
其中
X为O或S；
n为1或2；
Ar1为具有0、1、2或3个氮原子的5或6-元单环芳基，该基团任选被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤素或氰基；或者Ar1为具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的8至10元双环杂环基，该双环杂环基任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素所取代；
Ar2为选自下列的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基，所述基团被1个或2个独立地选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基或基团Y；
Y为选自下列的基团：苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure FDA0000124798540000012
二唑基或含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5元杂环基，所述基团Y任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是反式(1R，4S，6R)-构型。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为吡啶基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2为吡啶基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：乙氧基、丙氧基、苯基、三唑基、唑基、噻唑基、二唑基或嘧啶基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都为吡啶基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为被-CF3取代的吡啶基，且Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基：苯基、三唑基、
Figure FDA0000124798540000023
唑基、噻唑基、
Figure FDA0000124798540000024
二唑基或嘧啶基。
9.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-({[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-({[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
6-[({(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲基)氧基]-3-吡啶甲腈；
(1R，4S，6R)-4-({[6-(甲氧基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000124798540000031
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000124798540000032
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-{[(3-甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000124798540000033
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-[({(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基}甲基)氧基]-1，3-苯并
Figure FDA0000124798540000034
唑；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(6-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(3-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[3-(5-乙基-1，3-唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000124798540000042
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-甲基-1-{[(1R，4S，6R)-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]羰基}-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚；
(1R，4S，6R)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[5-甲基-2-(2-嘧啶基)苯基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-甲基-6-{[((1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基)甲基]氧基}-3-吡啶甲腈；
(1R，4S，6R)-4-{[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5，6-二甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-[(3-氯-6-甲基-2-吡啶基)羰基]-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{2-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1S，4S，6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-4-({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
(1R，4S，6R)-4-{[(6-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷；和
(1R，4S，6R)-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍，焦虑症，物质关联疾病或进食障碍。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠疾病。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如深眠状态，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的深眠状态(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
15.权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
17.根据权利要求16的用途，其中所述疾病或病症为睡眠疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如深眠状态，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的深眠状态(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
19.治疗在需要的患者中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19的方法，其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
21.根据权利要求20的方法，其中所述疾病或病症为睡眠疾病。
22.根据权利要求21的方法，其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如深眠状态，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的深眠状态(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
23.药物组合物，其包括a)权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及b)一种或多种药学上可接受的载体。
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