ES2901418T3

ES2901418T3 - Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina

Info

Publication number: ES2901418T3
Application number: ES15832417T
Authority: ES
Inventors: Theodore M Kamenecka; Yuanjun He
Original assignee: Eolas Therapeutics Inc
Current assignee: Eolas Therapeutics Inc
Priority date: 2014-08-13
Filing date: 2015-08-13
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2035-08-13
Also published as: UY36272A; AR101558A1; JP2017524005A; WO2016025669A1; EP3180332B1; EP3180332A1; EP3180332A4; US20170226103A1; TW201613902A; JP6663909B2; US10221170B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde X es NR4 u O; R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde R1 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NRaRb, - N(Ra)C(O) alquilo, -N(Ra)CO2alquilo, -N(Ra)SO2alquilo, -C(O)alquilo, -CO2H, -CO2alquilo, -CONRaRb, -SO2alquilo y - SO2NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo; R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R2 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NRcRd, -N(Ra)C(O) alquilo, -N(Rc)CO2alquilo, -N(Rc)SO2alquilo, -C(O)alquilo, -CO2H, -CO2alquilo, -CONRcRd, -SO2alquilo y -SO2NRcRd; donde Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo; R3 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R3 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NReRf, - N(Re)C(O) alquilo, -N(Re)CO2alquilo, -N(Re)SO2alquilo, -C(O)alquilo, -CO2H, -CO2alquilo, -CONReRf, -SO2alquilo y - SO2NReRf; donde Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo; y R4 es H o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina

Declaración de apoyo gubernamental

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno con los números de concesión 1 P01 DA033622 y 1 U01 NS083614 concedidos por los National Institutes of Health. El gobierno posee ciertos derechos sobre esta invención.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud provisional de EE.UU. N.° de serie 62/037.024, presentada el 13 de agosto de 2014.

Antecedentes

Las orexinas son una familia de péptidos homólogos que incluyen las especies orexina A u OR-A y orexina B u OR-B. La orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell (1998), 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas del hipotálamo lateral y se unen al menos a dos receptores acoplados a proteína G distintos, denominados receptores OX¹y OX². El receptor OX¹es selectivo para OR-A, mientras que el receptor OX²puede unirse tanto a OR-A como a OR-B. Se ha encontrado que las orexinas estimulan el consumo de alimentos, regulan los estados del sueño y la vigilia y pueden estar implicadas en los mecanismos neuronales del abuso y la adicción a las drogas.

Sigue existiendo la necesidad de moduladores de moléculas pequeñas de los receptores de orexina, incluyendo OX¹y OX², con propiedades farmacéuticas deseables. En el contexto de esta solicitud se ha encontrado que determinados compuestos de difluoropirrolidina tienen este perfil de actividad ventajoso.

El documento WO 2013/119639 A1 describe compuestos de N-amido pirrolidina como antagonistas del receptor de orexina.

Sumario de la solicitud

En un aspecto, la solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I):

X es NR4 u O;

R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde R1 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo, -N(Ra)CO²alquilo, -N(Ra)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONRaRb, -SO²alquilo y -SO²NRaRb;

donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo;

R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R2 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -OH, -O alquilo, -CN, -NRcRd, -N(Ra)C(O) alquilo, -N(Rc)CO²alquilo, -N(Rc)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONRcRd, -SO²alquilo y -SO²NRcRd;

donde Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo;

R3 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R3 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NReRf, -N(Re)C(O) alquilo, -N(Re)CO²alquilo, -N(Re)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONReRf, -SO²alquilo y -SO²NReRf;

donde Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo; y

R4 es H o alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) puede representarse por la Fórmula (II):

R10 es H o alquilo;

R1a es un heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o sustituido por alquilo, haloalquilo o halo;

el sistema anular

cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, -CN, halo y alcoxi; t es 0, 1 o 2; y

R3a es fenilo o un heteroarilo monocíclico, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, -CN y -CF³;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (II) es un compuesto seleccionado de las especies descritas o ilustradas en la descripción detallada a continuación.

En un aspecto adicional, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento pueden comprender, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor de orexina, tales como los descritos en el presente documento, que comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, tal como un paciente, una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis, a una frecuencia y durante una duración para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto. El receptor de orexina puede ser OX¹, o puede ser OX².

En otro aspecto, en el presente documento se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones médicas reguladas por la actividad del receptor de orexina, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas.

En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente, que comprende modular un receptor de orexina, en donde la modulación de un receptor de orexina comprende administrar al paciente al menos un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis, a una frecuencia y durante una duración para proporcionar un efecto beneficioso al paciente. En diversas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno afectivo estacional, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, gastroenteropatías, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea, reflujo gastroesofágico, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno conductual, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual y nefropatía. El abuso y la adicción a las drogas pueden incluir el abuso o la adicción a la cocaína, opiáceos, anfetaminas, etanol, cannabis/marihuana o nicotina.

Aún en otro aspecto más, en el presente documento se proporciona un método para modular la actividad de un receptor de orexina, tal como uno o ambos de OX¹u OX², que comprende poner en contacto una célula que comprende el receptor de orexina con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otro aspecto, en el presente documento se describe un método para modular la actividad de un receptor de orexina, tal como uno o ambos de OX¹u OX², que comprende poner en contacto una célula que comprende el receptor de orexina con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o con al menos un compuesto o composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones de lo anterior, el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.

Realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de las realizaciones descritas en la presente solicitud.

Descripción detallada

En un aspecto, la solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I):

X es NR4 u O;

R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde R1 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, halo, -OH, -O-alquilo, tal como -Oalquilo C^1-4, -CN, -NRaRb, -N(Ra)C(O)alquilo, tal como -N(Ra)C(O)alquilo C^1-4, -N(Ra)CO²alquilo, tal como -N(Ra)CO²alquilo C^1-4, -N(Ra)SO²alquilo C^1-4, -C(O)alquilo, tal como -C(O)alquilo C^1-4, -CO²H, -CO²alquilo, tal como -CO²alquilo C^1-4, -CONRaRb, -SO²alquilo, tal como -SO²alquilo C^1-4y -SO²NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo, tal como alquilo C^1-4;

R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R2 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4, cicloalquilo, tal como ciclopropilo, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, halo, -OH, -O-alquilo, tal como -Oalquilo C^1-4, -CN, -NRcRd, -N(Rc)C(O) alquilo, tal como -N(Rc)C(O)alquilo C^1-4, -N(Rc)CO²alquilo, tal como -N(Rc)CO²alquilo C^1-4, -N(Rc)SO²alquilo, tal como -N(Rc)SO²alquilo C^1-4, -C(O)alquilo, tal como -C(O)alquilo C^1-4, -CO²H, -CO²alquilo, tal como -CO²alquilo C^1-4, -CONRcRd, -SO²alquilo, tal como -SO²alquilo C^1-4y -SO²NRcRd; en donde Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo, tal como alquilo C^1-4;

R3 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R3 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, halo, -OH, -O-alquilo, tal como -Oalquilo C^1-4, -CN, -NReRf, -N(Re)C(O)alquilo, tal como -N(Re)C(O)alquilo C^1-4, -N(Re)CO²alquilo, tal como -N(Re)CO²alquilo C^1-4, -N(Re)SO²alquilo C^1-4, -C(O)alquilo, tal como -C(O)alquilo C^1-4, -CO²H, -CO²alquilo, tal como -CO²alquilo C^1-4, -CONReRf, -SO²alquilo, tal como -SO²alquilo C^1-4y -SO²NReRf; en donde Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo, tal como alquilo C^1-4; y

R4 es H o alquilo, tal como alquilo C^1-4.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, cuando uno de R2 y R3 es fenilo, el otro no es fenilo, y cuando uno de R2 y R3 es heteroarilo, el otro no es heteroarilo;

En algunas realizaciones, X es NR4. En determinadas realizaciones de este tipo, R4 es H. En otras realizaciones, X es NR4 y R4 es alquilo, tal como alquilo C^1-4.

En determinadas realizaciones, X es O.

En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo monocíclico, tal como pirazinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo o piridinilo. En determinadas realizaciones de este tipo, R1 es pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo, es decir, 2-pirimidinilo o 2-piridinilo. En determinadas realizaciones de este tipo, R1 es un heteroarilo de 6 miembros, tal como pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En otras realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico, tal como benzoxazolilo, es decir, 2-benzoxazolilo.

En algunas realizaciones, R1 está sin sustituir. En otras realizaciones, R1 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, -CF³, -CHF², -CH²F, -F, -Br, -Cl, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-acetilo, -NHCO²CH³, -NHSO²CH³, acetilo, -CO²H, -CO²CH³, -CONH², -SO²CH³y -SO²NHCH³. En determinadas realizaciones, R1 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como metilo, haloalquilo, tal como -CF3 y halo, tal como -F o -Cl.

En determinadas realizaciones, R1 es pirimidinilo sustituido por haloalquilo, tal como -CF³o halo, tal como -Cl. En determinadas realizaciones de este tipo, R1 es pirimidinilo sustituido por -CF³, por ejemplo,

En determinadas realizaciones de este tipo, R1 es pirimidinilo sustituido por -Cl, por ejemplo,

En otras realizaciones, R1 es piridinilo sustituido por haloalquilo, tal como -CF³, por ejemplo,

Aún en otras realizaciones, R1 es benzoxazolilo, sin sustituir o sustituido por halo, tal como -Cl o -F.

En determinadas realizaciones, R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R2 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, halo, -OH, -O-alquilo, tal como -Oalquilo C^1-4, -CN, -NRcRd, -N(Rc)C(O) alquilo, tal como -N(Rc)C(O)alquilo C^1-4, -N(Rc)CO²alquilo, tal como -N(Rc)CO²alquilo C^1-4, -N(Rc)SO²alquilo, tal como -N(Rc)SO²alquilo C1-4, -C(O)alquilo, tal como -C(O)alquilo C1-4, -CO²H, -CO²alquilo, tal como -CO²alquilo C1-4, -CONRcRd, -SO²alquilo, tal como -SO²alquilo C1-4 y -SO²NRcRd; en donde Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo, tal como alquilo C^1-4.

En algunas realizaciones, R2 es fenilo. En otras realizaciones, R2 es un heteroarilo monocíclico, tal como piridinilo o tiazolilo. En determinadas realizaciones de este tipo, R2 es un heteroarilo de 5 miembros, tal como tiazolilo.

En algunas realizaciones, R2 está sin sustituir. En otras realizaciones, R2 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, -CF³, -CHF², -CH²F, -F, -Br, -Cl, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, -CN, -NH², -NHCH³, -N(CH3)2, -NH-acetilo, -NHCO²CH³, -NHSO²CH³, acetilo, -CO²H, -CO²CH³, -CONH², -SO²CH³y -SO²NHCH³. En otras realizaciones, R2 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como metilo, haloalquilo, tal como -CF³, -CN y halo, tal como -F y -Cl. En determinadas realizaciones de este tipo, R2 está sustituido por uno o dos grupos metilo o flúor, tales como dos grupos metilo, dos grupos flúor o un grupo flúor y un grupo metilo.

En determinadas realizaciones, R2 es fenilo sustituido por uno o dos alquilo, tales como metilo o halo, tal como grupos flúor. Por ejemplo, R2 es fenilo sustituido por dos grupos metilo, dos grupos flúor un grupo flúor y un grupo metilo.

En determinadas realizaciones, R2 es tiazolilo sustituido por alquilo, tal como metilo.

En algunas realizaciones, R3 es fenilo. En otras realizaciones, R3 es un heteroarilo monocíclico, tal como triazolilo, pirimidinilo o pirazolilo. En otras realizaciones, R3 es un heteroarilo monocíclico, tal como triazolilo o pirimidinilo. En determinadas realizaciones de este tipo, R3 es un heteroarilo de 5 miembros, tal como triazolilo. En otras realizaciones de este tipo, R3 es un heteroarilo de 6 miembros, tal como pirimidinilo.

En algunas realizaciones, R3 está sin sustituir. En otras realizaciones, R3 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, -CF³, -CHF², -CH²F, -F, -Br, -Cl, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, -CN, -NH², -NHCH³, -N(CH3)2, -NH-acetilo, -NHCO²CH³, -NHSO²CH³, acetilo, -CO²H, -CO²CH³, -CONH², -SO²CH³y -SO²NHCH³. En otras realizaciones, R3 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como metilo, haloalquilo, tal como -CF³y halo, tal como -F o -Cl. En determinadas realizaciones de este tipo, R3 está sustituido por flúor.

En determinadas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por flúor, tal como

En determinadas realizaciones, R3 es triazolilo o pirimidinilo sin sustituir.

En determinadas realizaciones, cuando uno de R2 y R3 es fenilo, el otro no es fenilo.

En determinadas realizaciones, cuando uno de R2 y R3 es heteroarilo, el otro no es heteroarilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

a) X es O u NR4, en donde R4 es H;

b) R1 es piridinilo, pirimidinilo o benzoxazolilo, cada uno sin sustituir o sustituido por haloalquilo, tal como -CF³o halo, tal como -Cl o -F;

c) R2 es fenilo o tiazolilo, cada uno sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo, tales como metilo y halo, tal como -F (por ejemplo, dos grupos metilo, dos grupos flúor o un grupo flúor y un grupo metilo); y

d) R3 es fenilo, sin sustituir o sustituido por halo, tal como -F; o R3 es triazolilo, pirimidinilo o pirazolilo sin sustituir, tales como triazolilo o pirimidinilo.

a) X es O u NH;

b) R1 es piridinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, tales como piridinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo o pirazinilo, cada uno sin sustituir o sustituido por haloalquilo, tal como -CF³o halo, tal como -Cl o -F;

c) R2 es fenilo, piridinilo o tiazolilo, cada uno sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo, tal como metilo, halo, tal como -F o -Cl, haloalquilo, tal como CF³y CN; y d) R3 es fenilo, sin sustituir o sustituido por halo, tal como -F; o R3 es un triazolilo, pirimidinilo o pirazolilo sin sustituir, tales como triazolilo o pirimidinilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden representarse por la Fórmula (II):

R10 es H o alquilo, tal como alquilo C^1-4(por ejemplo, metilo);

R1a es un heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o sustituido por alquilo, tal como alquilo C^1-4, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, o halo, tal como -Cl o -F;

en donde el sistema anular

se selecciona del grupo que consiste en (a), (b) y (c):

en donde cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4(por ejemplo, metilo), cicloalquilo, tal como ciclopropilo, -CN, halo, tal como -Cl o -F, y alcoxi, tal como alcoxi C¹-⁴(por ejemplo, -OCH³);

t es 0, 1 o 2; y

R3a es fenilo o un heteroarilo monocíclico, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4, alcoxi, tal como alcoxi C^1-4, halo, -CN y haloalquilo, tal como -CF³;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En determinadas realizaciones, R10 es H. En otras realizaciones, R10 es alquilo, tal como alquilo C^1-4(por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, R1a es un pirimidinilo o piridinilo. En determinadas realizaciones de este tipo, R1a está sin sustituir o sustituido por alquilo, tal como alquilo C^1-4, haloalquilo, tal como haloalquilo C^1-4, o halo, tal como cloro o flúor. En determinadas realizaciones, R1a es un pirimidinilo o piridinilo sustituido por haloalquilo, tal como -CF³, por ejemplo,

En algunas realizaciones, el sistema anular

se representa por

En otras realizaciones, el sistema anular

se representa por

Aún en otras realizaciones, el sistema anular

se representa por

En determinadas realizaciones, el sistema anular

se representa por la Fórmula (Xa) o (Xb)

En determinadas realizaciones, el sistema anular

se representa por la Fórmula (Xc)

En determinadas realizaciones, el sistema anular

se representa por la Fórmula (Xa) o (Xb):

En determinadas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo C^1-4(por ejemplo, metilo), -CN, halo, tal como -Cl o -F, y alcoxi, tal como alcoxi C^1-4(por ejemplo, -OCH³). En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como metilo, halo, tal como cloro o flúor, y -CN. En determinadas realizaciones de este tipo, R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro y flúor.

En algunas realizaciones, t es 0. En otras realizaciones, t es 1. Aún en otras realizaciones, t es 2.

En algunas realizaciones, R3a es fenilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3a es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3a está sin sustituir. En otras realizaciones, cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, tal como metilo, etilo o isopropilo, alcoxi, tal como metoxi, halo, tal como -F, y haloalquilo, tal como -CF³.

En algunas realizaciones, el sistema anular

se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula (Xa), la Fórmula (Xb) y la Fórmula (Xc):

en donde X1 es CH, CR11 o N y R3a es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, X1 es CH o CR11. En otras realizaciones, X1 es N. En otras realizaciones, el sistema anular

se representa por la Fórmula (Xd):

en donde (a) uno de R101 y R103 es alquilo, tal como metilo o halo, tal como cloro o flúor; el otro de R101 y R103 es H; R102 es H, y R3a es como se ha definido anteriormente; o (b) R102 es H o alquilo, tal como cloro o flúor; y R101 y R103 son ambos H; y R3a es como se ha definido anteriormente.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (II) se representa por un compuesto de la Tabla 1.

Tabla 1: Compuestos de las Fórmulas I II

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Definiciones

Debe entenderse que la presente descripción no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que el alcance de la presente solicitud estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Las definiciones expuestas en esta solicitud están destinadas a aclarar los términos usados a lo largo de la presente solicitud.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, si el término "aproximadamente" se usa de forma explícita, cada cantidad dada en el presente documento pretende hacer referencia al valor dado real, y también pretende hacer referencia a la aproximación a tal valor dado que se podrá inferir de forma razonable en base al experto en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Cuando un rendimiento se da como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que se podrá obtener en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de manera diferente.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similares o equivalentes a los descritos en el presente documento también se puede usar en la práctica o prueba de las realizaciones en la presente solicitud, los métodos y materiales preferidos se describen ahora.

Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales ya conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se mencionan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, págs. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.

La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido generalmente usando el software ChemBioDraw Ultra disponible comercialmente (Cambridgesoft/Perkin Elmer), Versión 12.0.

Se aprecia que determinadas características de la solicitud, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de la solicitud, que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables están específicamente abarcadas por la presente solicitud y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se revelaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y analizarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también se encuentran específicamente comprendidas por la presente solicitud y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de las subcombinaciones de grupos químicos se desvelasen de forma individual y explícita en el presente documento.

Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural, así como determinadas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o formas tautoméricas, o una mezcla de los mismos. Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende hacer referencia también a un solvato, tal como un hidrato, solvato o polimorfo de tal compuesto, o una mezcla de los mismos. Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende hacer referencia a formas físicas amorfas y/o cristalinas del compuesto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser analíticamente puros o una mezcla en la que el compuesto comprende al menos el 50 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o al menos el 98 % en peso de la mezcla.

Además, cuando las características o aspectos de las realizaciones de la presente solicitud se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que las realizaciones descritas en el presente documento también se describen en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de X que es bromo y cloro se describen completamente.

La expresión "en el presente documento" se refiere a la solicitud en su totalidad.

Como se usan en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa, además, que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración tiene la intención de servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como "únicamente", "solo" y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".

Como se usan en esta invención, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitativo.

Como se usa en el presente documento, "sujeto" (como en el sujeto del tratamiento) se refiere tanto a mamíferos como a no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; y no primates, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, ganado, caballos, ovejas y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, gusanos, peces y aves. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

"Sustancialmente", como se usa el término en el presente documento, se refiere a ser completa o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente no tiene nada del componente o contiene tal cantidad traza que ninguna propiedad funcional relevante de la composición se ve afectada por la presencia de la cantidad traza, o un compuesto es "sustancialmente puro" si solamente hay trazas insignificantes de impurezas presentes.

El término "acilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferentemente alquilC(O)-.

El término "adlamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo acilo y puede representarse, por ejemplo, por la fórmula hidrocarbilC(O)NH-.

El término "aciloxi" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)O-, preferentemente alquil(O)O-.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferentemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, ferc-butoxi y similares.

El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo alcoxi y puede estar representado por la fórmula general alquil-O-alquilo.

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos sin sustituir" como "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que se incluyen o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se analiza a continuación, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y pretende incluir tanto "alquinilos sin sustituir" como "alquinilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que se incluyen o no en uno o más triples enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se ha analizado anteriormente, excepto cuando la estabilidad sea prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

Un grupo "alquilo" o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificada que está completamente saturado. Típicamente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, tal como de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 10, más preferentemente de 1 a 4, a menos que se defina lo contrario. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, pentilo y octilo. Un grupo alquilo C¹-C⁶de cadena lineal o ramificada se denomina también un grupo "alquilo inferior".

Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") como se usa en toda la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos sin sustituir" como "alquilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo. Dichos sustituyentes, si no se especifican de otra manera, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden de por sí sustituirse, cuando sea apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y sin sustituir de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3, -CN y similares. A continuación, se describen alquilos sustituidos de ejemplo. Los cicloalquilos pueden estar, además, sustituidos por alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos por carbonilo, -CF3, -CN y similares.

El término "(ATOM)i-j" con j > i, cuando se usa junto con un resto químico, tal como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, pretende incluir grupos que contienen de i a j (incluyendo i y j) átomos. Por ejemplo, el término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos hidrocarburo saturados sustituidos o sin sustituir, incluyendo alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo, tales como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Coalquilo se refiere a un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. De manera similar, por ejemplo, cicloalquilo C^3-6se refiere a un cicloalquilo como se define en el presente documento que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los términos "alquenilo C²-y" y "alquinilo C²-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o sin sustituir análogos en longitud y posible sustitución con respecto a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.

El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido por al menos un grupo alquilo.

El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tiol sustituido por un grupo alquilo y puede estar representado por la fórmula general alquilS-.

Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sin sustituir como sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, un resto que puede representarse por

en donde cada R30 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R30 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular. El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo amino.

El término "amida", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo:

en donde cada R30 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R30 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular. El término "halógeno" o "haluro" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más sustituyentes halo, o uno, dos o tres sustituyentes halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF³, -(CH²)F, -CHF², -CH²Br, -CH²CF³y -CH²CH²F.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o sin sustituir en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferentemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferentemente un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares. El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico condensado o policíclico condensado, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por heterociclo, en el que los átomos o miembros del anillo se seleccionan de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:

Un heteroarilo "monocíclico" es un heterociclo aromático de cinco o seis miembros. Un heteroarilo de cinco miembros contiene hasta cuatro átomos de heteroátomo en el anillo, donde (a) un átomo del anillo es oxígeno o azufre y cero, uno o dos átomos del anillo son nitrógeno, o (b) cero átomos del anillo son oxígeno o azufre y hasta cuatro átomos del anillo son nitrógeno. En algunas realizaciones, un heteroarilo de cinco miembros es furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol o tetrazol. Un heteroarilo de seis miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo de seis miembros es piridina, pirazina, pirimidina, piridazina o triazina.

El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos de ejemplo son nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras anulares no aromáticas sustituidas o sin sustituir, preferentemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.

El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterociclo.

El término "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =O u =S, y típicamente tiene al menos un enlace carbono-hidrógeno y una cadena principal principalmente de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. Por lo tanto, grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo y trifluorometilo se consideran hidrocarbilo para los propósitos de esta solicitud, pero sustituyentes, tales como acetilo (que tiene un sustituyente =O en el carbono de unión) y etoxi (que está unido a través de oxígeno, no carbono) no lo son. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero sin limitación, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y combinaciones de los mismos.

El término "carbamato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo

en donde R29 y R30 representan independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, tal como un grupo alquilo,

o R29 y R30 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene

de 4 a 8 átomos en la estructura anular.

Los términos "carbociclo" y "carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo saturado o insaturado en el que cada átomo del anillo es carbono. El término carbociclo incluye tanto carbociclos aromáticos como carbociclos no aromáticos. Los carbociclos no aromáticos incluyen tanto anillos de cicloalcano, en los que todos los átomos de carbono están saturados, como anillos de cicloalqueno, que contienen al menos un doble enlace. "Carbociclo" incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros. Cada anillo de un carbociclo bicíclico puede seleccionarse de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El carbociclo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. El término "carbociclo condensado" se refiere a un carbociclo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. Cada anillo de un carbociclo condensado puede seleccionarse de anillos saturados, insaturados y aromáticos. En una realización de ejemplo, un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, puede condensarse con un anillo saturado o insaturado, por ejemplo, ciclohexano, ciclopentano o ciclohexeno. Cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia, se incluye en la definición de carbocíclico. Los "carbociclos" de ejemplo incluyen ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno y adamantano. Los carbociclos condensados de ejemplo incluyen decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno y biciclo[4.1.0]hept-3-eno. Los "carbociclos" pueden estar sustituidos en una cualquiera o más posiciones capaces de llevar un átomo de hidrógeno.

Un grupo "cicloalquilo" es un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado. "Cicloalquilo" incluye anillos monocíclicos y bicíclicos. Típicamente, un grupo cicloalquilo monocíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se defina lo contrario. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El cicloalquilo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. La expresión "cicloalquilo condensado" se refiere a un cicloalquilo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico condensado se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. Un grupo "cicloalquenilo" es un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces.

Los términos "heterocidilo", "heterociclo" y "hetemcídico" se refieren a estructuras anulares no aromáticas sustituidas o sin sustituir, preferentemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.

Los términos "policiclilo", "policiclo" y "policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 7.

El término "carbociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo carbociclo.

El término "carbonato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo -OCO²-R³⁰, en donde R30 representa un grupo hidrocarbilo.

El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo representado por la fórmula -CO²H.

El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)OR30 en donde R30 representa un grupo hidrocarbilo.

El término "éter", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo unido a través de un oxígeno a otro grupo hidrocarbilo. Por consiguiente, un sustituyente éter de un grupo hidrocarbilo puede ser hidrocarbil-O-. Los éteres pueden ser simétricos o asimétricos. Los ejemplos de éteres incluyen, pero sin limitación, heterociclo-O-heterociclo y aril-O-heterociclo. Los éteres incluyen grupos "alcoxialquilo", que pueden estar representados por la fórmula general alquil-O-alquilo.

El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido por" incluye la condición implícita de que dicha sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta solicitud, los heteroátomos, tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. En algunas realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno, dos o tres sustituyentes. En otras realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o dos sustituyentes. Aún en otras realizaciones, "sustituido" se refiere al grupo o resto especificado que lleva un sustituyente.

Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que los sustituyentes pueden estar ellos mismos sustituidos, cuando sea apropiado. A menos que se indique específicamente como "sin sustituir", se entiende que las referencias a restos químicos en el presente documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o resto "arilo" incluye implícitamente variantes tanto sustituidas como sin sustituir. La expresión "sin sustituir" se refiere a que el grupo especificado no tiene sustituyentes.

El término "sulfato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -OSO³H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "sulfonamida" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo representado por las fórmulas generales en donde R29 y R30 representa independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, tal como alquilo, o R29 y R30 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular.

El término "sulfóxido" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(O)-R30, en donde R30 representa un hidrocarbilo.

El término "sulfonato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo SO³H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "sulfona" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(O)²-R30, en donde R30 representa un hidrocarbilo.

El término "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo tiol.

El término "tioéster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)SR30 o -SC(O)R30, en donde R30 representa un hidrocarbilo.

El término "tioéter", como se usa en el presente documento, es equivalente a un éter, en donde el oxígeno se reemplaza por azufre.

El término "urea" se reconoce en la técnica y puede representarse mediante la fórmula general

en donde R29 y R30 representan independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, tal como alquilo, o cualquier aparición de R29 tomado junto con R30 y el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular.

"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o evitan la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector puede eliminarse selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vol. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos protectores de nitrógeno representativos incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero sin limitación, aquellos donde el grupo hidroxilo está acilado (esterificado) o alquilado, tales como bencil y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por ejemplo, grupos TMS o TIPS), éteres de glicol, tales como derivados de etilenglicol y propilenglicol y alil éteres.

Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere en el presente documento a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.

La solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I) o (II), preferentemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ilustrados en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sales, y métodos para usar dichas sales.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende referirse a una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado en el presente documento que no es tóxica, es biológicamente tolerable o biológicamente adecuada de otro modo para su administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin demasiada toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo y, por consiguiente, reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

Para un compuesto descrito en el presente documento que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos, tales como los que se dan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.

La solicitud también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito en el presente documento, y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables.

El término "profármaco" pretende abarcar compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente solicitud, por ejemplo, un compuesto de los descritos en el presente documento. Un método común para preparar un profármaco es incluir uno o más restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para producir la molécula deseada. En determinadas formas de realización, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped. Por ejemplo, un profármaco con un grupo nitro en un anillo aromático podría reducirse mediante reductasa para generar el grupo amino deseado del correspondiente compuesto activo in vivo. En otro ejemplo, los grupos funcionales, tales como un hidroxilo, carbonato o ácido carboxílico en el compuesto precursor, se presentan como un éster, que podría escindirse por esterasas. Además, los grupos amina en los compuestos precursores se presentan, pero sin limitación, en formas carbamato, N-alquiladas o N-aciladas (Simplicio et al, "Prodrugs for Amines", Molecules, (2008), 13:519-547). En determinadas realizaciones, algunos o todos los compuestos descritos en el presente documento en una formulación representada anteriormente pueden reemplazarse por el profármaco adecuado correspondiente.

Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

La presente solicitud también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos descritos en el presente documento, y usos de tales metabolitos en los métodos de la solicitud. Un "metabolito farmacéuticamente activo" se refiere a un producto farmacológicamente activo del metabolismo/modificación bioquímica de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o una sal del mismo, en condiciones fisiológicas. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véanse, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Los compuestos de las fórmulas (I) y (II), como se desvelan en el presente documento, también pueden existir como diversos "solvatos" o "hidratos". Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Un "solvato" es una composición similar excepto que un disolvente distinto del agua, tal como metanol, etanol, dimetilformamida y similares, reemplaza al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que de nuevo puede ser estequiométrico o no estequiométrico. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos o hidratos. La fuente de dicho solvato o hidrato puede ser del disolvente de cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización, o adventicio a dicho disolvente

La presente solicitud incluye, además, compuestos aislados de acuerdo con la fórmula (I) o (II). La expresión "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I) o (II), o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (II), en la que el compuesto aislado se ha separado de los reactivos usados, y/o subproductos formados, en la síntesis del compuesto o compuestos. "Aislado" no significa que la preparación sea técnicamente pura (homogénea), pero es lo suficientemente pura para componerse en una forma en la que pueda usarse terapéuticamente. Preferentemente, un "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I) o (II) o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (II), que contiene el compuesto mencionado o mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (II) en una cantidad de al menos el 10 por ciento en peso del peso total. Preferentemente, la preparación contiene el compuesto o mezcla de compuestos nombrados en una cantidad de al menos el 50 % en peso del peso total; más preferentemente al menos el 80 % en peso del peso total; y mucho más preferentemente al menos el 90 %, al menos el 95 % o al menos el 98 % en peso del peso total de la preparación.

Los compuestos de la solicitud y los intermedios pueden aislarse de sus mezclas de reacción y purificarse mediante técnicas estándar, tales como filtración, extracción líquido-líquido, extracción en fase sólida, destilación, recristalización o cromatografía, incluida la cromatografía en columna ultrarrápida o HPLC.

Isomería y tautomería en los compuestos descritos

Tautomería

Dentro de la presente solicitud, debe entenderse que un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería mediante el cual dos compuestos químicos que son capaces de realizar una fácil interconversión intercambiando un átomo de hidrógeno entre dos átomos, en cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Dado que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil entre sí, pueden considerarse diferentes formas isoméricas del mismo compuesto. Debe entenderse que los dibujos de fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas. Sin embargo, también debe entenderse que la solicitud abarca cualquier forma tautomérica, y no debe limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada en los dibujos de fórmulas. Los dibujos de fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las formas tautoméricas posibles y debe entenderse que la memoria descriptiva abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos extraídos, no solo aquellas formas que ha sido conveniente mostrar gráficamente en el presente documento. Por ejemplo, la tautomería puede exhibirse por un grupo pirazolilo unido como se indica por la línea ondulada. Si bien ambos sustituyentes se denominarían grupo 4-pirazolilo, resulta evidente que un átomo de nitrógeno diferente lleva el átomo de hidrógeno en cada estructura.

Dicha tautomería también puede aparecer con pirazoles sustituidos, tales como 3-metilo, 5-metilo o 3,5-dimetilpirazoles y similares. Otro ejemplo de tautomería es la tautomería amido-imido (lactama-lactima cuando es cíclica), tal como se observa en compuestos heterocíclicos que llevan un átomo de oxígeno del anillo adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo. Por ejemplo, el equilibrio:

es un ejemplo de tautomería. Por consiguiente, una estructura representada en el presente documento como un tautómero pretende incluir también el otro tautómero.

Isomería óptica

Se entenderá que cuando los compuestos de la presente solicitud contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir en, y pueden aislarse como formas enantioméricas o diastereoméricas puras o como mezclas racémicas. Por lo tanto, la presente solicitud incluye cualesquiera posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos de los compuestos de la solicitud.

Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros individuales están diseñados de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La prioridad de los sustituyentes se clasifica basándose en los pesos atómicos, un peso atómico más alto, según lo determinado por el procedimiento sistemático, tiene una clasificación de prioridad más alta. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de manera que el grupo de clasificación más baja no apunte al espectador. A continuación, si el orden de rango descendente de los otros grupos avanza en sentido horario, la molécula se designa (R) y si el rango descendente de los otros grupos avanza en sentido antihorario, la molécula se designa (S). En el ejemplo del Esquema 14, la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, está orientado lejos del espectador.

Configuración (R) Configuración (S)

La presente solicitud pretende abarcar diastereómeros, así como sus formas racémicas y resueltas, diastereomérica y enantioméricamente puras y sales de los mismos. Los pares diastereoméricos pueden resolverse mediante técnicas de separación conocidas incluyendo cromatografía de fase normal e inversa y cristalización.

En determinadas realizaciones, la preparación terapéutica puede enriquecerse para proporcionar predominantemente un enantiómero de un compuesto (por ejemplo, de fórmula (I) o (II)). Una mezcla enriquecida enantioméricamente puede comprender, por ejemplo, al menos el 60 por ciento en moles de un enantiómero, o más preferentemente al menos el 75, 90, 95 o incluso el 99 por ciento en moles. En determinadas realizaciones, un compuesto de la invención puede tener más del 30 % de e.e., 40 % de e.e., 50 % de e.e., 60 % de e.e., 70 % de e.e., 80 % de e.e., 90 % de e.e. o incluso el 95 % o más de e.e. En determinadas realizaciones, el compuesto enriquecido en un enantiómero está sustancialmente libre del otro enantiómero, en donde sustancialmente libre significa que la sustancia en cuestión constituye menos del 10 %, o menos del 5 %, o menos del 4 %, o menos del 3 %, o menos del 2 %, o menos del 1 % en comparación con la cantidad del otro enantiómero, por ejemplo, en la composición o mezcla de compuestos. Por ejemplo, si una composición o mezcla de compuestos contiene 98 gramos de un primer enantiómero y 2 gramos de un segundo enantiómero, se diría que contiene el 98 por ciento en moles del primer enantiómero y solo el 2 % del segundo enantiómero.

En determinadas realizaciones, los compuestos de la solicitud pueden tener más de un estereocentro. En determinadas de realizaciones de este tipo, los compuestos de la solicitud pueden enriquecerse en uno o más diastereoisómeros. Por ejemplo, un compuesto de la solicitud puede tener más del 30 % de d.e., 40 % de d.e., 50 % de d.e., 60 % de d.e., 70 % de d.e., 80 % de d.e., 90 % de d.e., o incluso el 95 % o más de d.e.

Los isómeros ópticos aislados se pueden purificar a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral bien conocidas. De acuerdo con uno de estos métodos, una mezcla racémica de un compuesto de la solicitud, o un intermedio quiral del mismo, se separa en isómeros ópticos puros al 99 % en peso mediante HPLC usando una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de familia de columnas DAICEL® CHIRALPAK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón). La columna se opera según las instrucciones del fabricante.

También se pueden preparar isómeros ópticos aislados (compuestos enantioméricamente puros) mediante el uso de intermedios quirales o catalizadores en síntesis. Cuando se usa un intermedio sintético quiral, el centro óptico (centro quiral) se puede conservar sin racemización durante el resto del procedimiento preparativo, como se conoce bien en la técnica. El catalizador quiral puede usarse para impartir al menos cierto grado de pureza enantiomérica a los productos de reacciones catalizadas por el catalizador quiral. Y, en algunos casos, los compuestos que tienen al menos algún grado de enriquecimiento enantiomérico se pueden obtener mediante procesos físicos, tales como cristalización selectiva de sales o complejos formados con adyuvantes quirales.

Puede existir una diversidad de compuestos en la presente solicitud en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente solicitud tiene en cuenta todos estos compuestos, incluidos tautómeros, isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, ya que se incluyen dentro del alcance de esta solicitud. Todas las formas tautoméricas están incluidas en la presente solicitud. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, estén incluidos en esta solicitud, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica.

Isomería rotacional

Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia que presta algún carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor de la unión del enlace amida (como se ilustra a continuación), es posible observar especies de rotámero separadas e incluso, en algunas circunstancias, aislar dichas especies (véase a continuación). Se entiende, además, que determinados elementos estructurales, incluido el volumen estérico o sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero en la medida en que un compuesto puede aislarse y existir indefinidamente como un único rotámero estable. Por lo tanto, la presente solicitud incluye cualquier posible rotámero estable de fórmula (I) que sea biológicamente activo en el tratamiento del cáncer u otras patologías proliferativas.

Regioisomería

Los compuestos preferidos de la presente solicitud tienen una disposición espacial particular de sustituyentes en los anillos aromáticos, que están relacionados con la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuestos. A menudo, tal disposición de sustitución se indica mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas anulares. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común "para" para la sustitución 1,4, "meta" para la sustitución 1,3 y "orto" para la sustitución 1,2, como se muestra a continuación.

La presente solicitud incluye, además, todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, de fórmula (I) o (II)). Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto donde uno o más átomos se reemplazan o se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en compuestos (por ejemplo, de fórmula (I) o (II)), los átomos de hidrógeno se reemplazan o se sustituyen por uno o más deuterio o tritio (por ejemplo, átomos de hidrógeno en un alquilo C^1-6o un alcoxi C^1-6se reemplazan por deuterio, tal como cfe-metoxi o 1,1,2,2-d4-3-metilbutilo).

Determinados compuestos marcados isotópicamente (por ejemplo, compuestos de fórmula (I) o (II)), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.

Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computerizada de emisión monofotónica (SPECT)], que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Además, la sustitución por isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.

Los compuestos marcados isotópicamente (por ejemplo, de fórmula (I) o (II)) o sus profármacos correspondientes pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. Los isótopos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente solicitud incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Q, 82B r, 75gr, 76gr, 77gr, 123j, 124j, 125j, 131j, 31P y 32P.

Los compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud y sus profármacos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.

Las disposiciones pueden aplicarse a cualquiera de las categorías o realizaciones desveladas, de manera que las realizaciones o especies específicas pueden excluirse de dichas categorías o realizaciones.

En diversas realizaciones, el compuesto o conjunto de compuestos, tales como los que se usan en los métodos de la invención, puede ser cualquiera de las combinaciones y/o subcombinaciones de las realizaciones enumeradas anteriormente.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones y métodos de la presente solicitud se pueden utilizar para tratar a un sujeto, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano o un mamífero no humano, que lo necesite. Cuando se administra a un animal, tal como un ser humano, la composición o el compuesto se administra preferentemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, tales como agua o una solución salina tamponada fisiológicamente, u otros disolventes o vehículos, tales como glicoles, glicerol, aceites, tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías, tales como inyección o implante, que evitan el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa es apirógena o sustancialmente apirógena. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para realizar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma de unidad de dosificación, tal como un comprimido, cápsula (incluyendo cápsula para espolvorear y cápsula de gelatina), gránulo, liófilo para reconstitución, polvo, solución, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de suministro transdérmico, por ejemplo, un parche para la piel. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para administración tópica, tal como un colirio.

Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o aumentar la absorción de un compuesto, tal como un compuesto de la solicitud. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizadores o excipientes. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, incluido un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación o composición farmacéutica puede ser un sistema de suministro de fármacos autoemulsificante o un sistema de suministro de fármacos automicroemulsificante. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede tener incorporado, por ejemplo, un compuesto de la solicitud. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente sencillos de preparar y administrar.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que sean, dentro del alcance del buen criterio médico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Una composición (preparación) farmacéutica se puede administrar a un sujeto mediante cualquiera de varias vías de administración que incluyen, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, soluciones orales en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas de espolvorear y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua); absorción a través de la mucosa oral (por ejemplo, por vía sublingual); por vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un pesario, crema o espuma); por vía parenteral (incluso por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); por vía nasal; intraperitoneal; subcutánea; transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel); y tópica (por ejemplo, como una crema, ungüento o aerosol aplicado sobre la piel, o como un colirio). El compuesto también se puede formular para inhalación. En determinadas realizaciones, un compuesto puede simplemente disolverse o suspenderse en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar en, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. N.° 6.110.973. 5.763.493. 5.731.000. 5.541.231. 5.427.798. 5.358.970 y 4.172.896, así como en las patentes citadas en las mismas.

Los compuestos de la solicitud, incluidas sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, también pueden existir como diversos polimorfos, pseudopolimorfos o en estado amorfo. Como se usa en el presente documento, el término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto y otras formas moleculares en estado sólido que incluyen pseudopolimorfos, tales como hidratos, solvatos o sales del mismo compuesto. Los diferentes polimorfos cristalinos tienen diferentes estructuras cristalinas debido a un diferente empaquetamiento de moléculas en la red, como resultado de cambios de temperatura, presión o variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se diferencian entre sí por sus propiedades físicas, tales como las características de difracción de rayos X, la estabilidad, los puntos de fusión, la solubilidad o las velocidades de disolución en determinados disolventes. Por lo tanto, las formas polimórficas cristalinas son aspectos importantes en el desarrollo de formas farmacéuticas adecuadas en la industria farmacéutica.

Las composiciones estériles también se contemplan en la solicitud, incluidas las composiciones que son según las regulaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.

Las composiciones y compuestos farmacéuticos descritos en el presente documento se pueden formular como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o portadores farmacéuticos adecuados, o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con portadores sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la solicitud pueden administrarse mediante una vía de administración adecuada, tal como vía oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.

Para la administración oral, los compuestos de la solicitud se pueden proporcionar en forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la solicitud pueden formularse para producir una dosis de, por ejemplo, aproximadamente de 0,1 mg a aproximadamente 2 g al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg al día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg al día, o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el principio o principios activos mezclados con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos de ejemplo incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato de almidón de sodio, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes disgregantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.

Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el uno o más principios activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.

Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Además, las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para la administración en la boca pueden presentarse como un enjuague bucal, un aerosol oral o un ungüento oral. También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes.

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la solicitud se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas pueden estar presentes en forma de dosis unitaria, tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tales como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 |jg/kg/minuto de agente mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.

Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los portadores que se sabe que son apropiados en la técnica.

Como alternativa, o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para su suministro a través de un catéter, endoprótesis, alambre u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para el suministro a la vejiga, uretra, uréter, recto o intestino.

Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente solicitud se formulan preferentemente como cremas o ungüentos o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Los compuestos de la invención se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % del fármaco con respecto al vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la solicitud puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener, además, propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles sin sustituir, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente solicitud al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, soluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta solicitud. Se describen formulaciones oftálmicas de ejemplo en las Publicaciones de EE.UU. N.° 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y la Patente de EE.UU. N.° 6.583.124. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, el humor acuoso o el humor vítreo, o son compatibles con dichos fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, tales como colirios, o administración mediante un implante).

Los compuestos de la solicitud son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden usar dosis de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg al día. Una dosis típica es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg al día, o de 25 a 200 mg al día, o de 50 a 100 mg al día, o menos de 100 mg al día. En la elección de un régimen para un sujeto, tal como un paciente, con frecuencia puede ser necesario comenzar con una dosis más alta y cuando la afección está bajo control reducir la dosificación. La dosis exacta dependerá de la actividad del compuesto, el modo de administración, la terapia deseada, la forma en que se administra, el sujeto a tratar y el peso corporal del sujeto a tratar, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Generalmente, los compuestos de la solicitud se dispensan en una forma farmacéutica unitaria que incluye de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg de principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria. En otras realizaciones, una forma farmacéutica unitaria incluye de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg de principio activo.

Normalmente, las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica incluyen de aproximadamente 125 |jg a aproximadamente 1250 mg, preferentemente de aproximadamente 250 |jg a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las formas farmacéuticas se pueden administrar diariamente o más de una vez al día, tales como dos o tres veces al día. Como alternativa, las formas farmacéuticas se pueden administrar con menos frecuencia que a diario, tal como en días alternos, o semanalmente, si el médico que prescribe lo considera aconsejable. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas se administran una o dos veces al día. Una vez que se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para el tratamiento de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede interrumpirse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir un tratamiento crónico a largo plazo.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" incluyen tratamiento "curativo". El tratamiento "curativo" pretende incluir reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existentes, prevenir que aparezcan síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.

En los métodos de tratamiento de acuerdo con la solicitud, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado o una cantidad suficiente para modular la actividad biológica del receptor diana en sujetos que necesitan tal tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la solicitud pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalado de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la infección, el estado de salud, el estado y el peso del sujeto, y el criterio del médico tratante. Una dosis de ejemplo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 g al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g al día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg al día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg al día, o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1 g al día. La dosis total se puede administrar en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, 2VD (dos veces al día), 3VD (tres veces al día), 4VD (cuatro veces al día).

Métodos

En diversas realizaciones, los compuestos de la solicitud pueden usarse para modular, tal como para activar (agonista), o para bloquear la activación de (antagonista), un receptor de orexina. Por consiguiente, en diversas realizaciones, la solicitud proporciona un método para modular un receptor de orexina que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración eficaz de un compuesto de la solicitud. El receptor de orexina puede ser OX¹u OX². En diversas realizaciones, el compuesto de la solicitud es un antagonista de un receptor de orexina tal como OX¹u OX², o ambos, y puede ser un inhibidor selectivo de uno u otro. En diversas realizaciones, el contacto puede tener lugar in vivo dentro de los tejidos de un paciente, tal como un paciente humano. En diversas realizaciones, la modulación de un receptor de orexina, por ejemplo, el antagonismo de orexina-1, por un compuesto de la solicitud puede usarse para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente, como se describe en el presente documento.

En diversas realizaciones, la solicitud proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente en donde la modulación de un receptor de orexina es un indicador médico, que comprende administrar al sujeto, tal como un paciente, un compuesto de la solicitud en un dosis, a una frecuencia y durante una duración para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto. La modulación, tal como agonismo o antagonismo, de un receptor de orexina puede estar indicada médicamente en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica en donde el receptor de orexina desempeña un papel metabólico o regulador. Determinadas condiciones de este tipo pueden tratarse mediante la modulación selectiva de una única clase de receptor de orexina, tal como la modulación de OX¹, mientras que OX²no se ve influenciado por la administración del compuesto de la solicitud a la dosis proporcionada. En diversas realizaciones, los compuestos de la aplicación pueden ser antagonistas de la orexina-1, y algunos de ellos son antagonistas selectivos de la orexina-1 con respecto a la orexina-2. Por "selectivo" se entiende que un receptor se modula a concentraciones del compuesto al menos 10 veces más bajas que las concentraciones a las que el receptor comparativo está modulado por ese compuesto. Por consiguiente, en diversas realizaciones, el compuesto de la aplicación puede ser un modulador selectivo, por ejemplo, un antagonista, del receptor de orexina OX¹. En otras realizaciones, el compuesto de la solicitud puede ser un modulador selectivo (por ejemplo, antagonista) de un receptor de orexina OX². En realizaciones adicionales, el compuesto de la solicitud puede modular adicionalmente otros tipos o clases de receptores que tienen afinidad por una o más formas de la clase orexina de ligandos peptídicos naturales.

En diversas realizaciones, la solicitud proporciona el uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica en un paciente. Por ejemplo, un compuesto de la solicitud puede usarse en la preparación de un medicamento para su administración a un paciente que padece una enfermedad, trastorno o afección médica. Más específicamente, la enfermedad, trastorno o afección médica puede comprender un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, gastroenteropatías, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno conductual, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual y nefropatía. El abuso o adicción a las drogas o sustancias incluye recaídas. Estos pueden incluir el abuso o la adicción a la cocaína, opiáceos, anfetaminas, nicotina, alcohol, cannabis, heroína y/o cualquier otra droga de abuso.

En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección médica es narcolepsia, insomnio, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria, depresión, ansiedad, adicción, trastorno obsesivo compulsivo, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno distímico, trastorno conductual, trastorno del estado de ánimo, disfunción sexual, disfunción psicosexual, trastorno sexual, esquizofrenia, depresión maníaca, delirio, demencia, retraso mental grave o discinesias (tales como enfermedad de Huntington o síndrome de Tourette), trastornos alimentarios (tales como anorexia, bulimia, caquexia, u obesidad), conductas de alimentación adictivas, comportamientos de alimentación compulsiva/purga, cardiopatías, diabetes, trastornos del apetito/gusto, emesis, vómitos, náuseas, asma, cáncer, enfermedad de Parkinson, síndrome/enfermedad de Cushing, adenoma basófilo, prolactinoma, hiperprolactinemia, tumor/adenoma de la hipófisis, enfermedades hipotalámicas, enfermedad inflamatoria del intestino, discinesia gástrica, úlceras gástricas, síndrome de Froehlich, enfermedad de la adrenohipófisis, enfermedades de la hipófisis, hipofunción de la adrenohipófisis, hiperfunción de la adrenohipófisis, hipogonadismo hipotalámico, síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia), amenorrea funcional o psicógena, hipopituitarismo, hipotiroidismo hipotalámico, disfunción hipotalámicasuprarrenal, hiperprolactinemia idiopática, trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento, deficiencia del crecimiento idiopático, enanismo, gigantismo, acromegalia, ritmos biológicos y circadianos alterados, alteraciones del sueño asociadas con enfermedades como trastornos neurológicos, dolor neuropático, neuropatía diabética y síndrome de piernas inquietas, enfermedades coronarias y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva, hipotensión, hipertensión, retención urinaria, osteoporosis, angina de pecho, infarto de miocardio, ictus isquémico o hemorrágico, hemorragia subaracnoidea, úlceras, alergias, hipertrofia prostática benigna, insuficiencia renal crónica, nefropatía, tolerancia alterada a la glucosa, migraña, migraña episódica, trastornos de cefalea (tales como cefalea de tipo tensional, cefalea en racimo, otras cefalalgias autonómicas del trigémino, otras cefaleas primarias, tales como hemicránea continua, cefaleas secundarias, neuralgia craneal o dolor facial central o primario), hiperalgesia, dolor, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia, o alodinia, dolor agudo, dolor de quemadura, dolor facial atípico, dolor neuropático, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I o II, dolor artrítico, dolor por lesiones deportivas, dolor relacionado con una infección (por ejemplo, VIH), dolor posquimioterapia, dolor posterior a un ictus, dolor posoperatorio, neuralgia, emesis, náuseas, vómitos, afecciones asociadas con dolor visceral (tales como síndrome del intestino irritable o angina), incontinencia de la vejiga urinaria (por ejemplo, incontinencia de urgencia), tolerancia a los narcóticos o abstinencia de narcóticos, trastornos del sueño, apnea del sueño, parasomnia, síndrome del desfase horario, trastornos neurodegenerativos, complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismoamiotrofia, degeneración palido-ponto-nigral, epilepsia, trastornos convulsivos, u otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema de orexina.

Aún en otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en un método de tratamiento de trastornos incluyendo, pero sin limitación, trastornos del sueño, alteraciones del sueño, incluyendo el aumento de la calidad del sueño, mejora de la calidad del sueño, aumento de la eficiencia del sueño, aumento del mantenimiento del sueño; aumento de la relación del tiempo que un sujeto duerme en relación con el tiempo que un sujeto está intentando dormir; mejora del inicio del sueño; disminución de la latencia o el inicio del sueño (el tiempo que se tarda en conciliar el sueño); disminución de las dificultades para conciliar el sueño; aumento de la continuidad del sueño; disminución del número de despertares durante el sueño; disminución de los despertares intermitentes durante el sueño; disminución de los despertares nocturnos; disminución del tiempo de vigilia después del inicio del sueño; aumento de la cantidad total de sueño; reducción de la fragmentación del sueño; alteración del tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; alteración del tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño de ondas lentas (tales como las fases 3 o 4); aumento de la cantidad y el porcentaje de sueño en la fase 2; estimulación del sueño de ondas lentas; mejora de la actividad EEG-delta durante el sueño; disminución de los despertares nocturnos, especialmente los despertares matutinos; aumento del estado de alerta durante el día; reducción de la somnolencia diurna; tratamiento o reducción de la somnolencia diurna excesiva; aumento de la satisfacción con la intensidad del sueño; aumento del mantenimiento del sueño; insomnio idiopático; problemas para dormir; insomnio, hipersomnia, hipersomnia idiopática, hipersomnia de repetibilidad, hipersomnia intrínseca, narcolepsia, sueño interrumpido, apnea del sueño, desvelo, mioclonías nocturnas, interrupciones del sueño REM, descompensación horaria, alteraciones del sueño de los trabajadores por turnos, disomnias, terror nocturno, insomnios asociados con la depresión, trastornos emocionales/anímicos, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo, así como sonambulismo y enuresis y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso por Alzheimer; afecciones asociadas con la ritmicidad circadiana, así como trastornos mentales y físicos asociados con viajes a través de zonas horarias y con horarios de trabajo por turnos rotativos, afecciones debidas a fármacos que causan reducciones en el sueño REM como efecto secundario; fibromialgia; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular; apnea del sueño que se asocia con alteraciones respiratorias durante el sueño; afecciones resultantes de una calidad disminuida del sueño; aumento del aprendizaje; aumento de la memoria; aumento de la retención de la memoria; trastornos alimentarios asociados con la ingesta excesiva de alimentos y las complicaciones asociadas con los mismos, trastornos alimentarios compulsivos, obesidad (por cualquier causa, ya sea genética o ambiental), trastornos relacionados con la obesidad, incluyendo comer en exceso y bulimia nerviosa, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer de endometrio, mama, próstata y colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, ritmos cardíacos anormales y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, muerte súbita, ictus, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos con deficiencia de GH, estatura baja variante normal, síndrome de Turner y otras afecciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasas, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda, síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, anomalías de las hormonas reproductivas, disfunción sexual y reproductiva, tal como problemas de fertilidad, esterilidad, hipogonadismo en varones e hirsutismo en mujeres, defectos fetales asociados a la obesidad materna, trastornos de movilidad gastrointestinal, tal como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios, tales como síndrome de hipoventilación relacionado con la obesidad (síndrome de Pickwickian), trastornos respiratorios, trastornos cardiovasculares, inflamación, tal como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar inferior, enfermedad de la vesícula, gota, cáncer de riñón, aumento del riesgo anestésico, reducción del riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tales como reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda; enfermedades o trastornos donde se produce una actividad oscilatoria anormal en el cerebro, incluyendo depresión, migraña, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis o esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que existe un acoplamiento anormal de actividad, particularmente a través del tálamo; mejora de la función cognitiva; mejora de la memoria; aumento de la retención de la memoria; aumento de la respuesta inmunitaria; aumento de la función inmunitaria; sofocos; sudores nocturnos; prolongación de la esperanza de vida; esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos que están controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural, tal como el ritmo cardíaco y otros trastornos del sistema cardiovascular; afecciones relacionadas con la proliferación de células tales como vasodilatación o vasoconstricción y presión arterial; cáncer; arritmia cardíaca; hipertensión; insuficiencia cardíaca congestiva; afecciones del sistema genital/urinario; trastornos de la función sexual y la fertilidad; adecuación de la función renal; capacidad de respuesta a los anestésicos; trastornos del estado de ánimo, tal como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores episódicos únicos o recurrentes y trastornos distímicos o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad, incluido el trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad, incluido el trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debido a una afección médica general; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos, tales como déficits cerebrales posteriores a la cirugía de derivación cardíaca e injerto, ictus, ictus isquémico, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; daño ocular; retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular, incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones; trastornos cognitivos, incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; esquizofrenia o psicosis, incluyendo esquizofrenia (paranoide, desestructurada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias; trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, alimentación adictiva, dependencia o abstinencia de sustancias, incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinéticos rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo posencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal, complejo de Parkinson-demencia por ELA y calcificación de ganglios basales), síndrome de fatiga crónica, fatiga, incluyendo fatiga por Parkinson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicamentos (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), síndrome de Gilles de La Tourette, epilepsia y discinesias que incluyen temblor (tal como temblor en reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), corea (corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclono (incluyendo mioclono generalizado y mioclono focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), síndrome de piernas inquietas y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxística y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre distónico del escritor y distonía hemipléjica); trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHC, por sus siglas en inglés); trastorno de la conducta; migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña); incontinencia urinaria; tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo); trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia trigeminal; pérdida de la audición; acúfenos; daño neuronal incluyendo daño ocular; retinopatía; degeneración macular del ojo; emesis; edema cerebral; dolor, incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor grave, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor postraumático, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dolor neuropático, dolor postraumático, neuralgia del trigémino, migraña y dolor de cabeza por migraña.

En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno alimentario, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso o adicción a las drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, cefalea, migraña, dolor, gastroenteropatías, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, úlceras, síndrome del intestino irritable, diarrea, reflujo gastroesofágico, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno conductual, trastorno del estado de ánimo, depresión maníaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual y nefropatía.

Aún en otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección médica es adicción a sustancias (incluida la recaída), trastorno de pánico, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor, depresión, trastorno afectivo estacional, un trastorno alimentario o hipertensión.

Por lo tanto, en realizaciones específicas, la presente solicitud proporciona métodos para: mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el sueño REM; aumentar el sueño de la fase 2; disminuir la fragmentación de los patrones de sueño; tratar el insomnio; mejorar la cognición; aumentar la retención de la memoria; tratar o controlar la obesidad; tratar o controlar la depresión; tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de epilepsia, incluida la epilepsia de ausencia; tratar o controlar el dolor, incluido el dolor neuropático; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar o controlar la psicosis; o tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia, en un sujeto que lo necesite, lo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente solicitud.

Se cree que el antagonismo de la orexina-1, en particular, está médicamente indicado para el tratamiento de las afecciones enumeradas anteriormente. Por antagonismo se entiende bloquear un receptor, en este caso un receptor de orexina, sin provocar que transduzca una señal. Es decir, el antagonismo da como resultado el bloqueo de un ligando endógeno o exógeno para que no active o provoque antagonismo del receptor.

Está dentro de la experiencia ordinaria evaluar cualquier compuesto descrito y reivindicado en el presente documento para determinar su eficacia en la modulación de un receptor de orexina y en los diversos ensayos celulares usando los procedimientos descritos anteriormente o encontrados en la bibliografía científica. Por consiguiente, el experto en la técnica puede preparar y evaluar cualquiera de los compuestos reivindicados sin demasiada experimentación.

Cualquier compuesto que sea un modulador, agonista o antagonista eficaz también se puede probar en modelos animales y en estudios clínicos en seres humanos usando la habilidad y experiencia del investigador para guiar la selección de dosificaciones y regímenes de tratamiento.

En determinadas realizaciones, la solicitud comprende un método para realizar un negocio farmacéutico, determinando una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la solicitud para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones como se describe en el presente documento, realizando un perfil terapéutico de formulaciones identificadas para determinar su eficacia y toxicidad en animales, y proporcionar una red de distribución para vender una preparación identificada con un perfil terapéutico aceptable. En determinadas realizaciones, el método incluye, además, proporcionar un grupo de ventas para comercializar la preparación a los proveedores de atención médica.

En determinadas realizaciones, la solicitud se refiere a un método para realizar un negocio farmacéutico mediante la determinación de una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la solicitud para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento, y la concesión de licencias, a un tercero, de los derechos para un mayor desarrollo y venta de la formulación.

La expresión "proveedores de atención médica" se refiere a personas u organizaciones que brindan servicios de atención médica a una persona, comunidad, etc. Los ejemplos de "proveedores de atención médica" incluyen médicos, hospitales, comunidades de retiro de atención continua, centros de enfermería especializada, centros de atención subaguda, clínicas, clínicas multiespecialidades, centros ambulatorios independientes, agencias de atención médica a domicilio y organizaciones para el mantenimiento de la salud (HMO, por sus siglas en inglés).

Combinaciones farmacológicas

Los compuestos de la invención descritos en el presente documento se pueden usar en composiciones o métodos farmacéuticos en combinación con uno o más principios activos adicionales en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Otros principios activos adicionales incluyen otras terapias o agentes que mitigan los efectos adversos de las terapias para las dianas de la enfermedad previstas. Dichas combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los principios activos adicionales se pueden administrar en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente solicitud o se pueden incluir con un compuesto de la presente solicitud en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de un compuesto de la presente solicitud. Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un sujeto particular, tal como un paciente, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el sujeto.

Los agentes de combinación que incluyen principios activos adicionales son aquellos que se conocen o se descubre que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento, incluyendo los activos contra otra diana asociada con la enfermedad. Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la solicitud, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender, además, otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para el tratamiento o paliativos de las enfermedades diana o síntomas o afecciones relacionados. Por ejemplo, los principios activos adicionales incluyen aquellos que se sabe que son útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño, agentes antidiabéticos, terapias cardiovasculares, agentes contra la obesidad, otros antagonistas del receptor de orexina, analgésicos, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes que mejoran la cognición, terapias contra la enfermedad de Alzheimer y otros principios activos. Los ejemplos de principios farmacéuticos activos y otras terapias que son adecuadas para la combinación con los compuestos descritos actualmente incluyen los enumerados en la Pub. PCT. N.° WO2008/147518 en las páginas 23 29. Las composiciones farmacéuticas de cualquier compuesto descrito en el presente documento pueden comprender adicionalmente uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la solicitud. Un experto en la técnica reconocerá que las siguientes reacciones sintéticas y esquemas pueden modificarse mediante la elección de materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de Fórmula (I) o (II). En la publicación PCT N.° WO2013/119639 se describen métodos e intermedios sintéticos adicionales adecuados.

Ejemplo 1: Protocolos sintéticos

Las entidades químicas de ejemplo útiles en los métodos de la solicitud se describirán ahora por referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los siguientes ejemplos específicos. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas, a continuación, se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico usado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se han definido anteriormente en referencia a la Fórmula (I) o (II). Los compuestos marcados isotópicamente como se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, usando materiales de partida adecuadamente marcados. Dichos materiales están generalmente disponibles en proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.

Términos y abreviaturas:

ACN

acetonitrilo;

ac.

acuoso;

Atm

presión atmosférica;

Boc

f-butoxicarbonilo;

Bórax

tetraborato de di-sodio o borato de sodio o tetraborato de sodio;

Cbz

benciloxicarbonilo;

CDI

1,1'-carbonildiimidazol;

dba

dibencilidenoacetona;

DCM

diclorometano;

DEA

dietilamina;

DIBAL-H

hidruro de diisobutilaluminio;

DIPEA

diisopropiletilamina;

DME

1,2-dimetoxietano;

DMF

N,N-dimetil formamida;

DMSO

dimetilsulfóxido;

Et2O

éter dietílico;

EtOAc

acetato de etilo;

EtOH

etanol;

equiv.

equivalente;

h

hora(s);

HATU

hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; HBTU

hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HPLC

cromatografía líquida de alto rendimiento;

LCMS

cromatografía líquida - espectrometría de masas; LDA

diisopropilamida de litio;

LiHMDS

bis(trimetilsilil)amida de litio;

MeOH

metanol;

min

minuto(s);

MS

espectrometría de masas;

MO

microondas(s);

NH4OAc

acetato de amonio;

RMN

resonancia magnética nuclear;

ox

oxidación;

Psi (kPa)

libras por pulgada cuadrada (kilopascales); cuant.

cuantitativo;

RCM

metátesis con cierre de anillo;

t.a.

temperatura ambiente;

sat.

saturado;

SFC

cromatografía de fluidos supercríticos;

T3P

anhídrido propilfosfónico;

TFA

ácido trifluoroacético;

THF

tetrahidrofurano;

TLC

cromatografía de capa fina;

TMEDA

tetrametiletilendiamina;

UPLC

comatografía líquida de ultra rendimiento.

Síntesis de Compuestos (a)-(z) y (aa)-(aj)

Compuesto (a): 2-etil 3,3-difluoropirrolidm-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo). A N-Boc-3-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (6,5 g, 25,26 mmol, 1 equiv.) en una atmósfera de argón a 0 °C se le añadió DAST (10,0 ml, 75,79 mmol, 3 equiv.). La solución resultante se dejó calentar a 25 °C durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió DCM seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de dejar agitar la mezcla durante varios minutos, se separó la solución bifásica resultante. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,51 g, 16,16 mmol, 64 % de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 4,53 - 4,36 (m, 1 H), 4,34 - 4,16 (m, 2 H), 3,81 - 3,68 (m, 1 H), 3,58 - 3,47 (m, 1 H), 2,56 - 2,27 (m, 2 H), 1,45 - 1,40 ( 2 x s, 9 H), 1,35 - 1,24 (m, 3 H); 13C RMN (101MHz , CDCla) 5 = 167,3, 167,2, 153,6, 153,1, 129,1, 126,5, 125,9, 124,0, 123,4, 81,0, 80,9, 65,4, 65,1, 65,1, 64,9, 64,8, 64,6, 64,2, 61,9, 61,8, 43,3, 43,3, 42,8, 42,7, 33,5, 33,3, 33,1, 32,9, 32,7, 32,4, 28,2, 28,1, 14,1, 14,0; 19F RMN (376MHz, CDCla-d) 5 = (-94,06) -(-95,08) (m, 1 F), (-106,16) -(-108,24) (m, IF). IR: 1750, 1705, 1391, 1368, 1208, 1159, 1132, 1092cm-1; HRMS (ESI) m/z [M Na+] calculado para C12H19F2NNaO4, 302,1180; encontrado, 302,1180.

Compuesto (c): Ácido 1-((benciloxi)carbonil)-3,3-difluoropirrolidin-2-carboxílico. Una solución de 2-etil 3,3-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo), Compuesto (a), (2,45 g, 8,76 mmol, 1 equiv.) en HCl 6 N (90 ml) se agitó durante 5 h a 60 °C. La concentración de la solución dio un residuo de color pardo claro correspondiente a 3,3-difluoro-DL-prolina (Compuesto (b)) que se usó sin purificación. La 1H RMN del compuesto obtenido (Compuesto (b)) correspondió a la 1H RMN de la 3,3-difluoro-DL-prolina (Compuesto (b)) descrita previamente por Shi, G.-Q.; Cai, W.-L. J. Org. Chem. 1995, 60, 6289. El residuo obtenido se solubilizó en THF (30 ml) y H²O (30 ml) y se enfrió con un baño de hielo seguido de la adición de NaHCO3 (2,95 g, 35,06 mmol, 4 equiv.) y cloroformiato de bencilo (2,75 ml, 19,28 mmol, 2,2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 24 h a ta y, a continuación, se concentró al vacío para eliminar el THF. La capa acuosa se lavó con EtOAc (que se desechó), a continuación, se acidificó a pH = 1 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo claro (2,03 g, 7,12 mmol, 81% y de rendimineto global). 1H RMN (400MHz, Cd CI3) 5 = 8,65 (s a., 1 H), 7,42 - 7,28 (m, 5 H), 5,24 - 5,12 (m, 2 H), 4,61 (t, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,89 - 3,78 (m, 1 H), 3,73 - 3,61 (m, 1 H), 2,62 - 2,33 (m, 2 H); 13C RMN (101MHz, CDCI³) 5 = 171,4, 170,6, 154,6, 154,0, 135,7, 135,5, 128,5, 128,5, 128,3, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 127,8, 126,2, 125,5, 123,7, 123,0, 68,0, 67,9, 65,0, 64,9, 64,6, 64,3, 43,4, 43,3, 33,3, 33,1, 32,8, 32,6, 32,4; 19F RMN (376MHz, CDCI³) 5 = (-93,99) -(-95,09) (m, 1 F), (-105,45) -(-107,54) (m, IF). IR: 2948, 1770, 1667, 1438, 1366, 1351, 1185, 1102 cm-1; PF 110-112°C; HRMS (ESI) m/z [M H+] calculado para C¹³H¹⁴F²NO⁴, 286,0885; encontrado, 286,0694.

Compuesto (f): 5-(((BencMoxi)carboml)ammo)-3-oxopentanoato de ferc-butilo. A una solución de Cbz-p-Ala-OH disponible comercialmente, Compuesto (d), (15,0 g, 67,24 mmol, 1 equiv.) en 180 ml de THF se le añadió CDI (13,08 g, 80,69 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 18 h a 25 °C. En un matraz separado se trató ácido 3-(ferc-butoxi)-3-oxopropanoico, Compuesto (e), (1,61 g, 100,86 mmol, 1,5 equiv.) con cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 202 ml, 3 equiv.) a 0 °C durante 30 min, a continuación 30 min a ta y 30 min a 40 °C para generar el dianión. A continuación, el ácido activado del Compuesto (d) (la primera solución) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C del dianión. Comenzó a formarse un precipitado y, después del calentamiento a 25 °C, la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa enfriada con hielo 1 M de H³PO⁴y, a continuación, se extrajo tres veces con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aceite incoloro (20,62 g, 64,20 mmol, 95 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (400MHz ,CDCl3) 5 = 7,34 - 7,23 (m, 5 H), 5,21 (s a., 1 H), 5,00 (s, 2 H), 3,40 -3,35 (m, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,38 (s, 9 H); 13C RMN (101MHz , CDCb) 5 = 202,7, 166,0, 156,3, 136.4, 128,5, 128,5, 128,1, 128,0, 82,2, 66,6, 50,6, 42,7, 35,4, 27,9 IR: 3350, 2979, 1706, 1515, 1248, 1144; HRMS (ESI) m/z [M Na+] calculado para C17H23NNaO5, 344,1474; encontrado, 344,1470.

Compuesto (g): 5-(((Benciloxi)carbonil)amino)-2-diazo-3-oxopentanoato de ferc-butilo. Se añadió 3-carboxibencenosulfonil azida (13,50 g, 59,45 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de p-ceto éster Compuesto (f) (17,36 g, 54,05 mmol, 1 equiv.) en CH³CN (250 ml) en una atmósfera de argón a 25 °C. 13 Se añadió gota a gota trietilamina (23 ml, 162,15 mmol, 3 equiv.), la solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo en bruto se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua, NaHCO3, saturado NH4Cl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el diazo p-ceto éster, Compuesto (g), en forma de un aceite incoloro (17,83 g, 51,36 mmol, 95 %) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,37 - 7,28 (m, 5 H), 5,36 (s a., 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,53 - 3,478 (m, 2 H), 3,04 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H); 13C RMN (101MHz , CDCla) 5 = 191,9, 160,2, 156,2, 136,5, 128.4, 127,9, 127,9, 83,3, 66,5, 40,4, 35,9, 28,2 IR: 3351, 2978, 2130, 1706, 1645, 1513, 1312, 1247, 1213, 1130; HRMS (ESI) m/z [M Na+] calculado para C17H21N3NaO5, 370,1379; encontrado, 370,1375.

Compuesto (h): 2-(ferc-butil) 3-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo. A una solución del diazo p-ceto éster en bruto, Compuesto (g) (17,5 g, 50,41 mmol, 1 equiv.) en tolueno (500 ml) se le añadió Rh2(OAc)4 (111 mg, 0,252 mmol, 0,005 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a 90 °C en una atmósfera de argón y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de Celite®. El filtrado resultantes se concentró para proporcionar 2-(ferc-butil) 3-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo, Compuesto (h), en forma de un sólido de color amarillo (14,65 g, 45,87 mmol, 91 %). Puede usarse elCompuesto(h) sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz ,CLOROFORMO-d) 5 = 7,44 - 7,28 (m, 5 H), 5,30 - 5,09 (m, 2 H), 4,53 - 4,43 (m, 1 H), 4,06 - 3,91 (m, 1 H), 3,91 - 3,79 (m, 1 H), 2,72 - 2,65 (m, 2 H), 1,48 - 1,37 (m, 9 H); 13C RMN (101MHz , CDCb) 5 = 204,4, 203,9, 164,9, 164,8, 154,6, 154,6, 136,1, 135,8, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,0, 127,9, 83,3, 83,2, 67,5, 66,2, 66,0, 42,1, 36,8, 36,1, 27,8, 27,7; IR: 1766, 1735, 1701, 1402, 1152, 1100; PF 54-56°C; HRMS (ESI) m/z [M Na+] calculado para C17H21NNaO5, 342,1317; encontrado, 342,1320.

Compuesto (i): 2-(terc-butil) 3,3-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo. A una solución a 0 °C de 2-(tercbutil) 3-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo Compuesto (h) (22,5 g, 70,45 mmol, 1 equiv.) en DCM seco (70 ml) se le añadió DAST (28 ml, 211,35 mmol, 3 equiv.). La solución se dejó calentar a 25 °C durante una noche. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 a 0 °C. Después de dejar la mezcla en agitación durante varios minutos, la solución bifásica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/EtOAc): 97/3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (17,08 g, 50,06 mmol, 71 % de rendimiento). 1H RMN (400MHz , CDCl3) 5 = 7,41 - 7,28 (m, 5 H), 5,24 - 5,05 (m, 2 H), 4,51 - 4,38 (m, 1 H), 3,88 - 3,76 (m, 1 H), 3,69 - 3,56 (m, 1 H), 2,59 - 2,29 (m, 2 H), 1,50 - 1,37 (2 s, 9 H); 13C RMN (101MHz , CDCb) 5 = 166,0, 165,9, 154,2, 153,9, 136,1, 135,9, 128,5, 128.4, 128,2, 128,1, 128,0, 127,8, 127,7, 126,6, 124,1, 83,1,83,0, 67,5, 65,7, 65,5, 65,4, 65,2, 64,9, 43,3, 43,3, 33,2, 32,7, 32,5, 32,2, 27,8, 27,619F RMN (376MHz , CDCb) 5 = (-93,64) -(-94,68) (m, 1 F), (-106,55) -(-108,42) (m, 1F). IR: 1743, 1712, 1412, 1348, 1156, 1125, 1089; HRMS (ESI) m/z [M Na+] calculado para C17H21F2NNaO4, 364,1336; encontrado, 364,1337.

Compuesto (j): Ácido (R)-1-((benciloxi)carbonil)-3,3-difluoropirrolidin-2-carboxílico. A una solución de 2-(terc-butil) 3,3-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (Compuesto (i)) en CH²CI²se le añadió TFA (1:1 v/v). La solución se maduró a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida según se determinó por análisis por HPLC analítica de fase inversa. A continuación, la reacción se concentró al vacío para dar un aceite de color oscuro. El ácido en bruto se destiló azeotrópicamente con tolueno y se usó sin purificación adicional. A una solución del ácido en bruto (4,45 g, 15,6 mmol, 1 equiv.) en /PrOH (120 ml) se le añadió D-tirosina hidrazida (1,83 g, 9,36 mmol, 0,6 equiv.) (véanse, Kudelko, A.; Zielinski, W.; Ejsmont, K. Tetrahedron, 2011,67, 7838). Esta mezcla se calentó a ~95 °C. Se añadió suficiente MeOH (250 ml) hasta que la reacción se volvió homogénea. La solución resultante se mantuvo a 95 °C eliminando por ebullición el MeOH hasta que la solución de reacción comenzó a volverse turbia, después de lo cual el calentamiento se apagó, y la reacción se dejó enfriar lentamente a 25 °C durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con iPrOH frío. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el Compuesto(j)en forma de un sólido incoloro (1,78 g, 6,24 mmol, 80 %, 99 % de e.e.). 1H RMN (400MHz,CDCb) 5 = 10,24 (s a., 1 H), 7,44 - 7,28 (m, 5 H), 5,26 - 5,12 (m, 2 H), 4,70 - 4,54 (m, 1 H), 3,89 - 3,77 (m, 1 H), 3,76 - 3,61 (m, 1 H), 2,65 -2,35 (m, 2 H);

^{rfVi ? 6}M ^d= . 189

(c 0,97, CHQb). El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quiral mediante la integración de espectros registrados a 210 nm en una HPLC de la serie Agilent 1100 en una columna Chiralcel® OD (tamaño de partícula: 10 |jm, diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 250 mm) y usando los siguientes parámetros: Caudal: 1 ml/min, temperatura de la columna: 22 °C, sistema de disolvente: hexanos//PrOH (TFA al 0,01 %): 60/40 durante 10 min. Tiempo de retención del enantiómero (R) = 4,04 min; tiempo de retención del enantiómero (S) = 6,38 min.

Compuesto (k): 3,3-Difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo. A una solución de ácido (R)-1-((benciloxi)carbonil)-3,3-difluoropirrolidin-2-carboxílico (8,4 g, 29,5 mmol) (Compuesto (j)) en THF (120 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de BH³THF (1,0 M en THF, 1,5 equiv.). Una vez se completó la adición, la reacción se dejó calentar a 25 °C durante una noche. La reacción se concentró por HPLC analítica de fase inversa para determinar la desaparición del ácido de partida. Cuando fue necesario, se añadió más cantidad de BH³THF hasta que se consumió el material de partida. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 M (2x), salmuera (2x), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (7,4 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.

1H RMN (400MHz ,CDCb) 5 = 7,3-7,5 (s a., 5 H), 5,0-5,3 (m, 2 H), 4,0-4,2 (m, 1 H), 3,70 - 3,8 (m, 1 H), 3,6-3,8 (m, 2 H), 2,2-2,5 (m, 2 H).

Compuesto (1): 2-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo. A una solución de 3,3-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (Compuesto (k)) (7,4 g, 27,3 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió ADDP (2 equiv.) seguido de PBu3 (3 equiv.). La reacción se volvió de color naranja oscuro a amarillo claro y se agitó durante 30 min a 25 °C. Se añadió ftalimida (1,5 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. Después de 12 h, el material de partida se consumió según se determinó por HPLC. La reacción se enfrió a 25 °C, se filtró, lavando con hexanos y, a continuación, se concentró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió en tolueno y se lavó con NaOH 1 M (2x), HCl 1 M (2x), salmuera (1x), se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación en SiO²(EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. LC-MS (M+H)+ 401,1.

Compuesto (m): 2-(Aminometil)-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo. A la solución de (R)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (Compuesto (1)) (200 mg, 0,5 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió hidrazina (85 %, 147 mg, 2,5 mmol). Después del calentamiento durante 1,5 h a 80 °C, el material de partida se consumió y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml); la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y a continuación el producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 = 1,86-2,06 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,33-3,34 (m, 2H), 3,61-3,65 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,38 (m, 5H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 271,3, masa = 270,1.

Compuesto (n): 3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo.

El compuesto se preparó mediante el Método general A usando el Compuesto (m) (68 mg, 0,25 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (68 mg, 0,38 mmol). El producto en bruto purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 5/1)para dar el producto Compuesto(n) (45 mg, 0.11 mmol, 44%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 = 2,33-2,48 (m, 2H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,77-3,97 (m, 2H), 4,19-4,33 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,80-6,60 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 8,46 (m, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 417,3, masa = 416,1.

Compuesto (o): 2-((5-Cloropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo.

El compuesto se preparó mediante el Método general A usando el Compuesto (m) (140 mg, 0,52 mmol) y 2,5-dicloropirimidina (114 mg, 0,78 mmol). El producto en bruto purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 10/1)para dar el producto Compuesto(o) (50 mg, 0,13 mmol, 25 % de rendimiento en dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 1,76-1,86 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,47-3,64 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,38 (m, 5H), 8,08-8,18 (m, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 383,3, masa = 382,1.

Compuesto (p): 3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo.

El compuesto se preparó mediante el Método general A usando el Compuesto (m) (250 mg, 0,93 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (253 mg, 1,39 mmol). El producto en bruto purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 10/1)para dar el producto Compuesto(p) (60 mg, 0.14 mmol, 16%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 2,38-2,44 (m, 2H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,62-3,90 (m, 2H), 4,28-4,31 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,94-8,01 (m, 1H), 8,29-8,34 (m, 1H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 417,4, masa = 416,1.

Compuesto (q): (R)-W-((3,3-Difluoropirrolidm-2-M)metil)-5-(trifluorometil)pirazm-2-amma.

El compuesto se preparó mediante el Método general B usando el Compuesto (n) (50 mg, 0,13 mmol). El producto Compuesto (q) (29 mg, 0,10 mmol, 95 %) se aisló en forma de un aceite de color amarillo. ESI(+vo) MS (m H)+ 283,3, masa = 282,1.

Compuesto (r): (R)-5-Cloro-W-((3,3-difluoropirrolidm-2-M)metN)pmmidm-2-amma.

El compuesto se preparó mediante el Método general B usando el compuesto Compuesto (o) (50 mg, 0,13 mmol). El productoCompuesto(r) (25 mg, 0.10 mmol, 77%) se aisló en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,19-2,37 (m, 2H), 3,06-3,22 (m, 2H), 3,41-3,61 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 8,24 (s, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 249,6, masa = 248,1.

Compuesto (s): (R)-W-((3,3-Difluoropirrolidm-2-M)metil)-5-(trifluorometil)pirazm-2-amma.

El compuesto se preparó mediante el Método general B usando el compuesto Compuesto (p) (60 mg, 0,14 mmol). El productoCompuesto(s) (25 mg, 0.09 mmol, 63%)se aisló en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 = 2,17-2,28 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 283,3, masa = 282,1.

Compuesto (t): Ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (1 equiv.), 1,2,3-triazol (2 equiv.), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1,5 equiv.), Cs2CÜ3 (1,5 equiv.) y Cul (0,07 equiv.) en DMF (0,775 M) se desgasificó y se calentó a 120 °C durante 1 h en un reactor para microondas. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con MeÜH y se acidificó con AcÜH a pH 4~5. El disolvente se eliminó al vacío para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0~100 %/EtÜAc) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) 208 (M+H).

Compuesto (u): Ácido 3,4-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-difluoroanilina como se describe para el Compuesto (t). MS (ESI) 226 (M+H).

Compuesto (v): Ácido 5-fluoro-2-yodo-3-metilbenzoico

Etapa 1. Ácido 5-fluoro-3-metil-2-nitrobenzoico. Se disolvieron ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (4 g, 25,96 mmol) y KNÜ3 (2,884 g, 28,556 mmol) en H²SO⁴conc. (32 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió agua (60 ml), y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2. Ácido 2-amino-5-fluoro-3-metilbenzoico. Una mezcla de ácido 5-fluoro-3-metil-2-nitrobenzoico (4,86 g, 24,42 mmol) y SnCl²(16,5 g, 72,36 mmol) en EtOAc se calentó a 70 °C durante una noche. Después del enfriamiento a ta, el pH se ajustó a 7-8 con NaHCÜ3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró a través de tierra de diatomeas y se secó sobre Na2SÜ4 para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. ESI-MS (m/z): 170 [M+1]+.

Etapa 3. Una solución a 0 °C de ácido 2-amino-5-fluoro-3-metilbenzoico (1,5 g, 6,118 mmol) en H²SÜ⁴conc. (4 ml) y agua (10 ml) se agitó durante 10 min y, a continuación, se añadió lentamente una solución de NaNÜ²(0,55 g, 7,95 mmol) en agua (1 ml). Después de 1 h, se añadió una solución de Kl (5,1 g, 30,6 mmol) en agua (6 ml). Después de 16 h a ta, la mezcla de reacción se extrajo con EtÜAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2Ü3 ac. saturado (ac.) y salmuera, se secaron sobre MgSÜ⁴y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS (m/z): 281 [M+1]+.

Compuesto (w): Ácido 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 3.5-difluoro-2-vodobenzo¡co. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,5-difluorobenzoico como se ha descrito para el Compuesto (v). ESI-MS (m/z): 285 [M+1]+.

Etapa 2. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,5-difluoro-2-yodobenzoico y 1,2,3-triazol como se ha descrito para el Compuesto (t). ESI-Ms (m/z): 226 [M+1]+.

Compuesto (x): Ácido 3,6-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 3.6-d¡fluoro-2-vodobenzo¡co. A diisopropilamina recién destilada (14 ml, 0.1 mol) en THF (200 ml) a 0 °C se le añadió lentamente BuLi (40 ml. 2.5 M. 0.1 mol) en una atmósfera de argón. Después de 30 min a ta. la mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con 1.4-difluoro-2-yodobenceno (24 g. 0.1 mol). Después de 1 h a -78 °C. la reacción de interrumpió con CO²sólido. La reacción se dejó calentar a ta y se concentró. El residuo resultante se repartió entre NaOH 4 N (ac.) y éter dietílico. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. se secaron (MgSO4). se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. Etapa 2. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,6-d¡fluoro-2-yodobenzo¡co usando los métodos descritos en el presente documento. MS (ESI) 226 (M+H).

Compuesto (y): Ácido 2,3-difluoro-6-(pirim idin-2-il)benzoico

Etapa 1. 6-Bromo-2.3-difluorobenzoato de metilo. Una solución agitada de ácido 6-bromo-2.3-difluorobenzoico y H²SO⁴concentrado en MeOH se calentó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo. la mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó. se añadió cuidadosamente NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con CH²Cl². Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título. ESI MS (M+H) 251.

Etapa 2. 2.3-D¡fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo. Una suspensión agitada de 6-bromo-2.3-difluorobenzoato de metilo. 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡s(1,3,2-d¡oxaborolano), PdCh(dppf) y KOAc en 1.4-dioxano anhidro se calentó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Después de este tiempo. la mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 15 %/hexanos para dar el compuesto del título. ESI MS (M+H) 299.

Etapa 3. 2.3-D¡fluoro-6-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzoato de metilo. Una suspensión agitada de 2.3-d¡fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo. 2-cloropirimidina. PdCh(dppf) y K²CO³en 1.4-dioxano y agua (3:1. v/v) se calentó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 50 %/hexanos para dar el compuesto del título. ESI MS (M+H) 251.

Etapa 4. Una solución de 2,3-d¡fluoro-6-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzoato de metilo en NaOH 2 N y agua se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a la mitad del volumen a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a pH 4 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío para dar el compuesto del título. ESI MS (M+H) 237.

Compuesto (z): Ácido 4-metil-2-(pirim idin-2-il)benzoico

El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo general que el descrito para el Compuesto (y) usando ácido 2-bromo-4-metilbenzoico. ESI MS (M+H) 215.

Compuesto (aa): Ácido 6-fluoro-3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. (Z)-N-(5-Fluoro-2-met¡lfenil)-2-(h¡drox¡¡m¡no)acetam¡da. Una mezcla a -10 °C de 5-fluoro-2-metilanilina (10 g, 80 mmol) y NaHCO3 (67 g, 800 mmol) en CH²O ²(200 ml) se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2,2-diacetoxiacetilo recién destilado (20 g, 103 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta. Cuando la TLC indicó el consumo de la anilina, el sólido se eliminó por filtración, se lavó con CH²O ²y el filtrado se concentró. Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (28 g, 400 mmol) en una mezcla de etanol (200 ml) y agua (100 ml) y, a continuación, la solución se añadió a los diacetatos en bruto. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a ta y se concentró hasta que comenzó la precipitación. A continuación, se añadió agua para precipitar más cantidad de producto. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título (7,22 g, 46 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 58,25 (s a, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 2. 4-Fluoro-7-metil¡ndol¡n-2.3-d¡ona. Una solución de (Z)-N-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-(hidroxiimino)acetamida (7,22, 37 mmol) y H²SO⁴conc. (50 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título. 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 58,35 (s a, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).

Etapa 3. Ácido 2-amino-6-fluoro-3-met¡lbenzo¡co. Una solución de 4-fluoro-7-metilindolin-2,3-diona (6,20 g, 34,6 mmol) en NaOH 1 M (114 ml) se trató gota a gota con H²O²ac. al 30 % (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 30 min, se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se ajustó a pH 4 con HCl conc., se enfrió a 4 °C y se filtró. La torta de filtró se secó al vacío para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 57,15 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 4. Ácido 6-fluoro-2-yodo-3-met¡lbenzo¡co. Una solución de ácido 2-amino-6-fluoro-3-metilbenzoico en 7,5 ml de H²SO⁴y 15 ml de H²O se agitó durante 30 min. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de NaNO²(1,06 g, 11,8 mmol) en 2 ml de H²O. Después de 1,5 h a 0 °C, la mezcla se trató lentamente con una solución de KI (9,8 g, 59 mmol) en 10 ml de H²O. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a ta durante una noche, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, Na2S2O3 ac. y agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 20 %/hexanos). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 57,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 2,48 (s, 3H). Etapa 5. Una mezcla de ácido 6-fluoro-2-yodo-3-metilbenzoico (900 mg, 3,21 mmol), 1,2,3-triazol (208 pl, 4,82 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (103 pl, 642 pmol), Cs2CO3 (1,57 g, 4,82 mmol) y Cul (61 mg, 321 pmol) en DMF (5 ml) se desgasificó y se calentó a 120 °C durante 1 h en un reactor para microondas. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con MeOH, se acidificó con AcOH a pH 4~5 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 40 % en hexanos) para producir el compuesto del título. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuestos (ab-ag): Se prepararon como se ha descrito para el Compuesto (aa).

Compuesto (ab): Ácido 4-fluoro-3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 4-fluoro-2-yodo-3-metilbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H).

Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuesto (ac): Ácido 5-fluoro-4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 5-fluoro-2-vodo-4-metilbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H).

Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuesto (ad): Ácido 4-fluoro-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 4-fluoro-2-vodo-5-metilbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H).

Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

,

Compuesto (ae): Ácido 3-fluoro-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 3-fluoro-2-vodo-5-met¡lbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H).

Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuesto (af): Ácido 3-fluoro-4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 3-fluoro-2-vodo-4-met¡lbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H).

Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuesto (ag): Ácido 3-fluoro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

Etapa 1. Ácido 3-fluoro-6-vodo-2-met¡lbenzo¡co. MS (ESI) 281 (M+H). Etapa 2. MS (ESI) 222 (M+H).

Compuesto (ah): 2-Cloro-5-fluorobenzord1oxazol

Etapa 1. 5-Fluorobenzo[d1oxazol-2-tiol. Una mezcla de 2-amino-4-fluorofenol (1 g, 7,9 mmol) y sal potásica del ácido etilxántico (1,3 g, 7,9 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en agua y se ajustó a pH 5 con ácido acético. El producto se filtró para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2. Una mezcla de 5-fluorobenzo[d]oxazol-2-tiol (300 mg, 1,7 mmol) en cloruro de tionilo (6 ml) y 2 gotas de DMF se calentaron a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,44 (dd, J = 4,3, 8,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 8,08 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 2,5, 9,09 Hz, 1H).

Compuesto (ai): 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol

El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo general que el descrito para el (Compuesto (ah)), usando 2-amino-4-trifluorometilfenol. ESI-MS (m/z): 222 [M+1]+

Compuesto (aj): Ácido 5-fluoro-3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico

El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-yodo-5-fluoro-3-metilbenzoico usando métodos análogos a los descritos en el presente documento. MS (ESI) 222 (M+H).

Síntesis de compuestos de Fórmula (I) y (II)

Procedimiento general 1:

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema A. El ácido A1 disponible comercialmente se reduce globalmente con un agente reductor adecuado, tal como borano, para proporcionar el diol correspondiente. El grupo protector Boc se elimina usando procedimientos estándar tal como el tratamiento con ácido trifluoroacético. La amina secundaria resultante se acopla con un reactivo que contiene R3-R2 adecuado, tal como un ácido carboxílico (en condiciones estándar de acoplamiento de amida) o cloruro de acilo (en presencia de una base de amina terciaria adecuada), para proporcionar las amidas A2. Para compuestos donde X es NH, el nitrógeno se introduce mediante activación/desplazamiento del alcohol primario con un grupo amina enmascarado adecuado. Los ejemplos incluyen el tratamiento con ftalimida en condiciones de Mitsunobu y la activación como tosilato y el desplazamiento con un anión azido. Cuando se introduce una ftalimida o azida, a continuación, dichos grupos se reducen o se escinden en el grupo amina primaria correspondiente usando, por ejemplo, hidrazina o trifenilfosfina, para generar las aminas A3. A continuación, el grupo amino A3 se hace reaccionar con R1-LG, donde R1 es un grupo heteroarilo y LG es un grupo saliente adecuadamente posicionado tal como cloro, en presencia de una base adecuada tal como K²CO³, para producir los aminoalcoholes A4. Cuando R1 es fenilo o un heteroarilo sin un grupo saliente activado, la amina primaria se acopla con R1 a través de procedimientos mediados por metales (por ejemplo, acoplamientos de Buchwald o Ulmann) conocidos por los expertos en la técnica. La oxidación del alcohol secundario usando un reactivo adecuado tal como peryodinano de Dess-Martin, dicromato de potasio o la oxidación de Swern produce una cetona, que se perfluora usando un agente fluorante adecuado tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre, para generar compuestos de Fórmula (I), donde X es NR4, en donde R4 es H. El NH puede alquilarse usando métodos conocidos por un experto en la técnica para preparar compuestos de Fórmula (I), donde X es N R4, y R4 es (alquilo C^1-4).

Procedimiento general 2:

Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema B. Después de una introducción opcional de un grupo protector en el alcohol secundario (que puede requerir múltiples etapas de protección/desprotección), el alcohol primario de los dioles A2 se hace reaccionar con un heteroarilo con un grupo saliente activado (R1-LG) como se ha descrito anteriormente para el Esquema A para producir los compuestos B1 donde X es O. Como alternativa, el alcohol primario se activa y se desplaza con R1-NH²o R1-OH, por ejemplo, en condiciones de Mitsunobu, para dar los compuestos B1, donde X es NH u O. La oxidación y fluoración como en el Esquema A produce los compuestos de Fórmula (I).

Procedimiento general 3:

Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) o (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema C.

Método general A

A una mezcla de 2-(aminometil)-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo ((compuesto (m)) (0,52 mmol, 1 equiv.) y K²CO³(2 equiv.) en DMF (5 ml) se le añadió el electrófilo (1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 2,5 h a 100 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 10/1) para dar el producto (compuesto (n), (o), (p)).

Método general B

Una solución de material de partida (compuesto (n), (o), (p)) en HBr al 33 % en HOAc se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se consumió según se determinó por HPLC analítica de fase inversa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml). La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó el producto desprotegido con -Cbz (compuesto (q), (r), (s)), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Método general C

A la solución agitada de material de partida (0,10 mmol, 1 equiv.) en DMF (8 ml) se le añadieron el ácido (0,11 mmol, 1,1 equiv.), HATU (0,12 mmol, 1,2 equiv.) y DIPEA (0,40 mmol, 4 equiv.) a 0 °C. Después de la agitación durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 5/1) o por HPLC prep. para proporcionar la diana.

Compuesto 1: (R)-(3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona

Etapa 1: Ácido (2S,3S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico. A una solución de ácido (2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (3,0 g, 23 mmol) en dioxano/H²O (40 ml/20 ml) se le añadió hidróxido de sodio (1,83 g, 46 mmol) seguido de la adición gota a gota de dicarbonato de di-ferc-butilo (9,49 g, 43 mmol) en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se lavó con NaOH ac. al 10 % (30 ml). Las capas acuosas combinadas se acidificaron con HCl conc. a pH 2 y se extrajeron con CH²Cl². Las fases orgánicas se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para dar el producto en bruto, que se usó sin purificación adicional (5,01 g, 95 %). 1H RMN (CD³OD, 400 MHz) 54,40-4,30 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 9H).

Etapa 2. (2R.3S)-3-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución a 0 °C de ácido (2S,3S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (1,00 g, 4,32 mmol) en THF ⁽⁸ml) se le añadió borano-dimetilsulfuro (10 M, 2,16 ml, 21 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a TA y en agitación durante una noche. La reacción se interrumpió con MeOH hasta que el burbujeo se calmó. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO³ac. sat., salmuera y se secó (MgSO⁴). El disolvente se eliminó y el material en bruto se usó sin purificación adicional. ESI-MS (m/z): 218 (M+H).

Etapa 3. (5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)((2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona. Una solución de (2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (750 mg, 3,45 mmol) en CH²Cl²/ácido trifluoroacético (1:1^{, 6}ml) se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y el ácido trifluoroacético restante se eliminó mediante un azeótropo con HCl metanólico 5 M (20 ml x 3), seguido de tolueno (20 ml) para producir la sa1HCl de (2R,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol en forma de un sólido de color blanco (519 mg, 95 %). A una suspensión de este intermedio en CH²Cl²(20 ml) se le añadió ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (preparado como se describe en el documento W02010/038200; 891 mg, 3,76 mmol), diisopropiletil amina (1,78 ml, 10 mmol) y hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (1,56 g, 4,10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH²Cl², se lavó con NaHCO³ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO⁴) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (629 mg, 55 %). ESI-MS (m/z): 337(M+H).

Etapa 4. 2-(((2R.3S)-1-(5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona. A una solución a 0 °C de trifenilfosfina (1,08 g, 4,11 mmol) en THF (10 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (810 pl, 4,11 mmol). Después de la agitación durante 20 min, la mezcla se trató con una solución de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4- il)((2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona (629 mg, 1,87 mmol) en THF (5 ml). Después de 30 min más a 0 °C, la mezcla se trató con ftalimida (330 mg, 2,24 mmol), se calentó a ta y se agitó durante una noche. La suspensión resultante se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO⁴) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (250 mg, 29 %). ESI-MS (m/z): 466 (M+H).

Etapa 5. ((2R.3S)-2-(Aminometil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona. Una mezcla de 2-(((2R,3S)-1-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (200 mg, 430 pmol) e hidrazina hidrato (105 pl, 2,15 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 2 N (2x) y salmuera, se secó (Na²SO⁴) y se concentró para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. ESI-MS (m/z): 336 (M+H).

Etapa 6. (5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)((2R.3S)-3-hidroxi-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)metanona. Una mezcla de ((2R,3S)-2-(aminometil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona (45 mg, 134 pmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (29 mg, 161 pmol) y K²CO³anhidro (56 mg, 403 pmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a ⁸⁰°C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO³ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO⁴) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS (m/z): 482 (M+H).

Etapa 7. (R)-1-(5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-ona. Una solución de (5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)((2R,3S)-3-hidroxi-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)metanona (30 mg, 62 pmol) y peryodinano de Dess-Martin (40 mg, 93 pmol) en cH ²Cl²(1 ml) se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con CH²CI²y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴) y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS (m/z): 480 (M+H).

Etapa 8. A una solución a 0 °C de (R)-1-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-ona (20 mg, 42 pmol) en CH²Cl²(1 ml) se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (15 pl, 83 pmol), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 d. La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató con 1 ml de NaHCO³ac. sat., se diluyó con CH²Ch, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (5 mg, 24 %). MS (ESI) 502 (M+H).

Compuesto 2: (ftH3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometN)pmmidm-2-N)ammo)metN)pirrolidm-1-N)(5-metN-2-(2W-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

-d6) 58,73-7,19 (m, 8H), 4,66-3,28 (m, 5H), 2,44-2,25 (m, 5H); ESI MS (M+H) 468.

ifluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(3-fluoro-2-(2W-1,2,3-

-d6) 58,70-7,35 (m, 8H), 4,53-3,35 (m, 5H), 2,48-2,35 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.

ifluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-(2W-1,2,3-

-d6) 58,72-7,24 (m, 8H), 4,65-3,28 (m, 5H), 2,55-2,36 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.

ifluoro-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)(4-fluoro-3-metil-2-(2H-

anona 1

1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,04-2,18 (2 x d, 3H), 2,31-2,55 (m, 2H), 3,36-3,94 (m, 4H), 4,40-4,54 (m, 1H), 7,07-7,43 (m, 2H), 7,91-8,00 (2 x s, 2H), 8,32-8,64 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 486,4, masa = 485,1.

Compuesto 8: (R)-(3,3-difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)(3-fluoro-4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

4) 52,25-2,60 (m, 5H), 3,37-3,94 (m, 4H), 4,46-4,59 (m, 1H), 7,05-7,53 (m, 2H), 7,93-8,03 (2

ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 486,4, masa = 485,1.

ftH3,3-difluoro-2-(((5-(trifluorometN)pmmidm-2-M)ammo)metM)pirroMdm-1-M)(5-fluoro-2-na

(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-yodofenil)metanona

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Procedimiento general C para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC-MS (M+H)+ 531,1

Etapa______2 ______(ff)-(3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona. A una mezcla de (R)-(3,3-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-yodofenil)metanona (0,077 g, 0,145 mmol), 2-(tributilestannil)pirimidina (0,06 ml, 0,174 mmol) y CsF (0,044 g, 0,29 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (0,003 g, 0,0145 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,017 g, 0,0145 mmol). La mezcla se desgasificó y la reacción se calentó un reactor para microondas Biotage durante 30 min a 120 °C. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se disolvió con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto deseado.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,90-7,05 (m, 9H), 4,80-3,30 (m, 7H); ESI MS (M+H) 483.

Compuesto 25: (R)-(3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

Etapa 1: (R)-(3,3-Difluoropirrolidin-2-il)metanol

A la solución de 3,3-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (Compuesto (k)) (200 mg) en EtOAc (3 ml) se le añadió Pd al 10 % sobre carbono. El matraz se evacuó/se purgó con H²(2x) y, a continuación, se agitó en un globo de H²durante 16 h. La filtración de la reacción a través de celite y la concentración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2: (R)-(3.3-D¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(5-metil-2-(2H-123-tr¡azol-2-¡l)fen¡l)metanona

El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Procedimiento general C para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ESI(+vo) UPLC-MS (M+H)+ 323,3, masa = 322,1.

Etapa______ 3 ______ (R)-(3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. El alcohol (1,0 equiv.) obtenido de la Etapa 2 se disolvió en DMF anhidra y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaH (60 %, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y, a continuación, se añadió 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se acidificó con TFA y se purificó con HPLC prep. para obtener el producto deseado en forma de una sal TFA. 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,32-2,50 (m, 5H), 2,54-2,71 (m, 1H), 3,35-3,52 (m, 2H), 3,70-3,92 (ancho, 1H), 4,62-4,72 (m, 2H), 6,91-7,20 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,60-8,02 (m, 4H), 8,55 (s, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 468,5, masa = 467,1.

Compuesto 51: (ft)-(3,3-D¡fluoro-2-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)(4,5-d¡fluoro-2-(2W-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fen¡l)metanona

58,72-7,46 (m, 7H), 4,66-2,72 (m, 7H); ESI MS (M+H) 490.

¡fluoro-2-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(2,3-d¡fluoro-6-(2W-nona

58,68-7,43 (m, 7H), 4,64-2,64 (m, 7H); ESI MS (M+H) 490.

fluoro-2-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(4-fluoro-2-(2W-1,2,3-

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,72-7,42 (m, 8H), 4,67-3,27 (m, 5H), 2,47-2,35 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.

Compuesto 54: (ft)-(5-Cloro-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fen¡l)(3,3-d¡fluoro-2-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona

) 58,72-7,45 (m, 8H), 4,67-3,21 (m, 5H), 2,63-2,36 (m, 2H); ESI MS (M+H) 488.

ifluoro-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)(3-metil-2-(2H-1,2,3-

52,14-2,24 (m, 3H), 2,36-2,53 (m, 2H), 3,38-3,89 (m, 4H), 4,30-4,51 (m, 1H), 7,14-7,57 (m, ,65 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 468,5, masa = 467,2.

,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometM)pmmidm-2-M)ammo)metN)pirrolidm-1-carboml)-4-(2W-

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,73-7,85 (m, 8H), 4,73-3,27 (m, 5H), 2,55-2,43 (m, 2H); ESI MS (M+H) 479.

Compuesto 57: (R)-(3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(2-fluoro-6-(2W-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,68-7,16 (m, 8H), 3,86-3,58 (m, 5H), 2,58-2,39 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.

Compuesto 58: (ft)-(3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pmmidm-2-N)ammo)metN)pirrolidm-1-N)(2-metil-6-(2tf-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 1

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,70-7,25 (m, 8H), 4,66-3,20 (m, 5H), 2,64-2,17 (m, 5H); ESI MS (M+H) 468.

Compuesto 59: (R)-(3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)(3,4-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

5 2,28-2,63 (m, 2H), 3,39-4,12 (m, 4H), 4,61-4,76 (m, 1H), 7,26-8,09 (m, 4H), 8,34-8,70 (m, )+ 490,5, masa = 489,1.

ifluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidm-2-il)ammo)metil)pirrolidm-1-il)(3,5-dimetil-2-(2W-na

) 58,71-7,04 (m, 7H), 4,43-3,42 (m, 5H), 2,46-1,97 (m, 8H); ESI MS (M+H) 482.

fluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(3,5-difluoro-2-(2H-na

paró siguiendo los mismos procedimientos generales como se describe para el Ejemplo del LC-MS (M+H)+ 490,4, masa = 489,1.

Cloropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-

5 2,04-2,13 (m, 3H), 2,21-2,43 (m, 2H), 3,22-3,72 (m, 4H), 4,22-4,36 (m, 1H), 7,03-7,45 (m, ,20 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 434,5, masa = 433,1.

loropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-

El compuesto se preparó mediante el Método general C usando el compuesto Compuesto (r) (25 mg, 0,10 mmol) y el ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-tiiazol-2-il)benzoico (23 mg, 0,11 mmol). El producto en bruto purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo: 5/1) para proporcionar la diana Compuesto 64 (25 mg, 0.057 mmol, 56%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI³): 5 = 2,30 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 6,23 (a, 1H), 7,72-7,84 (m, 3H), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,20 (s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 438,5, masa = 437,1.

Compuesto 65: (R)-(2-((5-Cloropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

) 52,30-2,66 (m, 5H), 3,38-4,06 (m, 4H), 4,56-4,72 (m, 1H), 7,26-7,53 (m, 2H), 7,67-8,01 (m, (+ve) UP LC-MS (M+H)+ 434,9, masa = 433,1.

(5-doropmmidm-2-Nammo)metN)-3,3-difluoropirroNdm-1-carboml)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-

) 52,30-2,65 (m, 2H), 3,36-4,11 (m, 4H), 4,55-4,81 (m, 1H), 7,70-8,04 (m, 3H), 8,06-8,21 (m, (+ve) UPLC-MS (M+H)+ 445,4, masa = 444,1.

loropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(3,4-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-

) 52,28-2,59 (m, 2H), 3,39-4,04 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 7,28-8,05 (m, 4H), 8,07-8,32 (m, H)+ 456,6, masa = 455,1.

(5-Cloropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(3-fluoro-4-metil-2-(2H-1,2,3-

1H RMN (300MHz, MeOH-d4) 52,14-2,48 (m, 5H), 3,31-3,76 (m, 4H), 4,13-4,43 (m, 1H), 6,94-7,42 (m, 2H), 7,79-7,86 (2 x s, 2H), 7,93-8,19 (2 x s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 452,4, masa = 451,1.

Compuesto 69: (R)-(2-((5-Cloropirimidin-2-ilamino)metil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)(4-fluoro-3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,07-2,15 (2 x d, 3H), 2,34-2,55 (m, 2H), 3,32-3,84 (m, 4H), 4,36-4,49 (m, 1H), 7,10-7,44 (m, 2H), 7,90-8,00 (2 x s, 2H), 8,08-8,29 (2 x s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 452,7, masa = 451,1.

Compuesto 70: (RH3-(2H-1,2,3-triazol-2-N)pmdm-2-N)(2-((5-doropmmidm-2-Nammo)metN)-3,3-difluoropirroNdm-1-il)metanona

1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,31-2,69 (m, 2H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,74-4,05 (m, 2H), 4,48-4,74 (m, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 421,2, masa = 420,1.

Compuesto 71: (R)-(2-((5-Cloropirimidm-2-Mammo)metM)-3,3-difluoropirroMdm-1-M)(3-metM-2-(pirimidm-2-il)fenil)metanona

1H RMN (400MHz, CDCls) 52,16-2,49 (m, 5H), 3,36-3,89 (m, 4H), 4,37-4,63 (m, 1H), 7,06-7,72 (m, 4H), 7,95-8,39 (ancho, 2H), 8,72-8,96 (ancho, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 445,4, masa = 444,1.

Compuesto 74: (R)-(3,3-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

El compuesto del título se preparó siguiendo los mismos procedimientos generales como se ha descrito para el Ejemplo del Compuesto 25. 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,35-2,51 (m, 1H), 2,51-2,71 (m, 1H), 3,39-3,58 (m, 2H), 3,58-3,99 (ancho, 1H), 4,60-4,77 (m, 2H), 6,90-7,25 (m, 2H), 7,31-7,49 (m, 1H), 7,59-7,91 (ancho, 2H), 7,93-8,07 (m, 2H), 8,54 (s, 1H) ; ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 472,4, masa = 471,1.

Compuesto 76: (R)-(2-Cidopropil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)(3,3-difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)metanona

) 51,00-1,07 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,31-2,60 (m, 2H), 3,22-4,05 (m,

(t, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,35-8,60 (m, 2H) ; ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 528,4, masa =

-Difluoro-2-((5-(trifluorometil)pirazin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-

) 52,21-2,51 (m, 2H), 3,29-3,96 (m, 4H), 4,48-4,60 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, , 1H), 8,28 (s, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 472,4, masa = 471,1.

luoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(3-metil-2-(pirimidin-

eparó siguiendo los mismos procedimientos generales como se describe para el Ejemplo del LC-MS (M+H)+ 479,4, masa = 478,2.

)-(3,3-Difluoro-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)(3-fluoro-2-

na

El compuesto del título se preparó siguiendo los mismos procedimientos generales como se describe para el Ejemplo del Compuesto 10. ESI(+vo) UPLC-MS (M+H)+ 483,4, masa = 482,1.

Compuesto 80: (R)-(3-(1H-pirazoM-M)piridm-2-N)(3,3-difluoro-2-((5-(trifluorometM)pirimidm-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)metanona

1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 52,37-2,64 (m, 2H), 3,52-4,06 (m, 4H), 4,58-4,75 (m, 1H), 6,51-6,61 (m, 1H), 7,43-7,79 (m, 2H), 7,99-8,20 (m, 2H), 8,24-8,67 (m, 3H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 454,5, masa = 453,1.

Se preparan ejemplos adicionales usando métodos análogos a los descritos anteriormente.

Ejemplo 2: Ensayo funcional basado en células del receptor de orexina

Medición de [Ca2+]i usando un FLIPR: Se sembraron células CHO-OX¹o CHO-OX²en placas de 384 pocillos de base transparente con paredes de color negro (Corning, catálogo N.° 3712) a una densidad de 20.000 células por pocillo en medio F12-K complementado con FBS al 10 % y, a continuación, se incubaron en una incubadora de CO2 al 5 %, a 37 °C durante una noche para alcanzar el 90 % de confluencia. Las células se incubaron con un volumen igual de tampón de carga de calcio6 (Molecular Devices, Inc.) que contenía probenecid 2,5 mM a 37 °C durante 2 h, seguido de compuestos de prueba (intervalo de dosis 0,1 nM - 10 | ^j M) durante 30 min más. A continuación, las placas se colocaron en un FLIPR (Molecular Devices, Inc.) para controlar la fluorescencia (excitación A a 488 nm, emisión A a 540 nm) antes y después de la adición de CE⁹⁰de [OXA]. Los resultados de los compuestos de ejemplo de las Fórmulas I y II se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Bi ivi I m m l l li i n r X¹X².

Ejemplo 3: Ensayo de autoadministración de nicotina

Para todos los experimentos, se alojan ratas que pesan 250-300 g en grupos de 1-23 por jaula, en un vivero de temperatura controlada con un ciclo inverso de luz/oscuridad de 12 h (luces apagadas a las 8 a.m.). Se proporcionan alimento y agua a voluntad hasta el comienzo del entrenamiento conductual. Durante el entrenamiento, a las ratas se les restringe la comida para mantener ~85-90 % de su peso corporal de alimentación libre. Las pruebas conductuales tienen lugar durante la parte oscura del ciclo de luz/oscuridad entre las 9 a.m.-1 p.m., durante la primera parte de la fase oscura del ciclo. Todos los procedimientos se realizan en estricto cumplimiento de los National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals y están aprobados por el Institutional Animal Care and Use Committee of The Scripps Research Institute. Las ratas se anestesian mediante la inhalación de isoflurano al 1-3 % en oxígeno y se insertan catéteres de silastic en las venas yugulares. Brevemente, los catéteres consisten en un tubo de silastic de 14 cm de longitud acoplado a una cánula guía (Plastics One, Wallingford, CT), doblado en un ángulo recto curvo y revestido de acrílico dental. El tubo del catéter se pasa por vía subcutánea desde la espalda de cada animal hasta la vena yugular derecha y se inserta a 1 cm de longitud de la punta del catéter en la vena. Después de la cirugía, los catéteres se lavan diariamente con 0,1 ml de una solución salina estéril heparinizada (30 unidades USP/ml). Después de 7 días de recuperación quirúrgica, las ratas están levemente restringidas al 85-90 % de su peso corporal de alimentación libre y se entrenan para que presionen una palanca en una cámara operante (Med Associates, St. Albans, VT) para obtener gránulos de comida (20 mg; TestDiet, Richmond, IN) bajo un programa de refuerzo de relación fija de 5, tiempo de espera de 20 s (FR5TO20 s) antes de la implantación del catéter. Una vez que se logra una respuesta estable (>25 gránulos por sesión), se permite que las ratas adquieran la autoadministración de nicotina intravenosa mediante la autoacondicionamiento durante sesiones diarias de 1 h, 7 días a la semana. La nicotina se suministra a través del tubo al catéter intravenoso mediante una bomba de jeringa Razel (Med Associates). Cada sesión de autoadministración de nicotina se realiza mediante dos palancas retráctiles (1 activa; 1 inactiva). La finalización de los criterios de respuesta en la palanca activa da como resultado el suministro de una infusión de nicotina IV (0,03 mg/kg/infusión). Después de 1 semana, la dosis de nicotina se aumenta a 0,1 mg/kg/inf. durante el resto del experimento, incluidas las sesiones de entrenamiento y prueba posteriores. El suministro de todas las infusiones de nicotina coincide con el inicio de un período de descanso (TO) de 20 s, señalado por una señal luminosa ubicada sobre la palanca. Durante el período TO, se registra la respuesta en la palanca, pero sin consecuencias programadas. La integridad del catéter se prueba con el barbitúrico de acción ultracorta Brevital (metohexital sódico; Eli Lilly) al final del experimento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

X es NR4 u O;

R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde R1 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo, -N(Ra)CO²alquilo, -N(Ra)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONRaRb, -SO²alquilo y -SO²NRaRb; donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo;

R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R2 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halo, -OH, -O-alquilo, -CN, -NRcRd, -N(Ra)C(O) alquilo, -N(Rc)CO²alquilo, -N(Rc)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONRcRd, -SO²alquilo y -SO²NRcRd; donde Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo;

R3 es fenilo o un heteroarilo monocíclico, en donde R3 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, -Oh , -O-alquilo, -CN, -NReRf, -N(Re)C(O) alquilo, -N(Re)CO²alquilo, -N(Re)SO²alquilo, -C(O)alquilo, -CO²H, -CO²alquilo, -CONReRf, -SO²alquilo y -SO²NReRf; donde Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo; y

R4 es H o alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es NR4.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 se selecciona de la lista que consiste en pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, tiadiazolilo y benzoxazolilo, tal como pirimidinilo o piridinilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo y halo, tales como metilo, -CF³, -F o -Cl.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es pirimidinilo sustituido por -CF³.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es pirimidinilo sustituido por -Cl.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo y -Cn , tales como metilo, -CF³, -F, -Cl y -CN.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 es un heteroarilo monocíclico, tal como triazolilo, pirimidinilo o pirazolilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3 está sin sustituir.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo, haloalquilo y halo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, cuando uno de R2 y R3 es fenilo, el otro no es fenilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, cuando uno de R2 y R3 es heteroarilo, el otro no es heteroarilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de un grupo que consiste en;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquier reivindicación anterior, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso como un medicamento.