JP5148636B2 - オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド - Google Patents
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Description
[式中、
Ar1及びAr2は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258
[式中、
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
N−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
[式中、
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示されるさらなる化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−ブチル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−エチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−プロピル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(2−メトキシ−エチル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−フェネチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−ベンジル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−シクロプロピル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−シクロプロピルメチル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−ピリジン−3−イル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−ピリジン−3−イルメチル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである。
[式中、
Ar1及びAr2は、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてここで、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、SO2−低級アルキル又は−NR1R2からなる群より選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar3は、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてここで、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり;
Lは、−(CR4R5)n−であり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキルであり;
nは、0、1、2又は3であり;
oは、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
式VI:
ヒトオレキシン−1(hOX1)又はヒトオレキシン−2(hOX2)受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(dHFr−)変異細胞株を、GlutaMax(商標)1、4500mg/L D−グルコース及びピルビン酸ナトリウム(Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA)、5%透析ウシ胎仔血清(Catalog No. 26400-044)、100μg/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地(1×)で維持した。細胞を、ポリ−D−リジン処理した、96−ウェル、黒/透明底プレート(Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)中に、5×104細胞/ウェルで播種した。24時間後、細胞に、FLIPR緩衝液(1×HBSS、20mM HEPES、2.5mM プロベネシド)中の4μM フルオ−4アセトキシメチルエステル(Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)を、37℃で1時間添加した。ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(10×)(catalog No. 14065-049)及びHEPES(1M)(catalog No. 15630-056)は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド(250mM)(catalog No. P8761)は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をFLIPR緩衝液で5回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員[Ca2+]iを、先に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA)を用いて測定した。オレキシンA(catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK)は、アゴニストとして使用した。オレキシンA(DMSO中50mM原液)を、FLIPR緩衝液+0.1%BSA中で希釈した。オレキシンAのEC50及びEC80値を、CHO(dHFr−)−OX1R及び−OX2R細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、100%DMSOに溶解した。阻害化合物の11の濃度(0.0001〜10μM)を加え、アゴニストとしてのオレキシンAのEC80値(最大アゴニスト反応の80%を与える濃度、毎日測定)を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを25分間用い(37℃でインキュベーション)、その後アゴニストを用いた。反応を、オレキシンA又はオレキシンBのEC80値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式:y=100/(1+(x/IC50)nH)(ここで、nH=傾斜因子)に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア(Microsoft)を用いて、阻害曲線を当てはめた。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン(中間体1)
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド酸ベンジルエステル
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド酸
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−2−フェニル−マロンアミド
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,N’,N’−トリメチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド酸エチルエステル
DCM 15mL中の(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン(中間体1)97.5mg(0.3mmol)、2−クロロカルボニル−2−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10)101mg(0.45mmol)及びトリエチルアミン121mg(1.2mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、アセトニトリル、水及びギ酸から形成する勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物71.5mg(45%)を得た。MS(m/e):530.2(MH+)。
エタノール中のN−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド酸エチルエステル42mg(0.08mmol)とNaOH/KOH水溶液の混合物を、80℃に加熱し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。エタノール中のDMF及びジメチルアミン(33%)を加え、混合物を室温で16時間撹拌して、蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成する勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、標記化合物23.6mg(56%)を得た。MS(m/e):529.2(MH+)。
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−2,N’,N’−トリメチル−2−フェニル−マロンアミド
Claims (28)
- 式I:
Ar1及びAr2は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - 式I−1:
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - 式I−2:
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)o−O−低級アルキル、−(CH2)o−N−(低級アルキル)2、(CH2)p−シクロアルキル、(CH2)p−ヘテロシクロアルキル、(CH2)p−アリール、(CH2)p−ヘテロアリール(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい)であるか、あるいは
R1とR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、場合により、N、O又はSより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく(ここで、環は、Rにより置換されていてもよい);
Rは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
oは、1、2又は3であり;
pは、0、1又は2である]で示される請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - 化合物が、
N−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項2記載の式I−1の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方が低級アルキルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−ブチル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−エチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−プロピル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、
請求項5記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方が−(CH2)o−O−低級アルキルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(2−メトキシ−エチル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項7記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項9記載の式I−2の化合物。 - R1とR2の両方が水素である、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項11記載の式I−2の化合物。 - R2が非置換であるか、又は置換されている(CH2)p−アリールである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−(4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−フェネチル−2−フェニル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−ベンジル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項13記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている(CH2)p−シクロアルキルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−シクロプロピル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−シクロプロピルメチル−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項15記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されている低級アルキルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項17記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている(CH2)p−ヘテロアリールである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−ピリジン−3−イル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミド又は
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−ピリジン−3−イルメチル−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項19記載の式I−2の化合物。 - R1又はR2の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている(CH2)p−ヘテロシクロアルキルである、請求項3記載の式I−2の化合物。
- 化合物が、
N−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−N’−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−マロンアミドである、請求項21記載の式I−2の化合物。 - 1つ以上の請求項1記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群を含むジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病を含む代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症を含む疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群I及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、HIV感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置のための、請求項24記載の医薬。
- 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経精神病に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための、請求項25記載の医薬。
- 睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群を含むジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病を含む代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症を含む疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群I及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、HIV感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経疾患に関連する睡眠障害である、請求項27記載の式Iの化合物の使用。
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