JP5148636B2

JP5148636B2 - オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド

Info

Publication number: JP5148636B2
Application number: JP2009553109A
Authority: JP
Inventors: ゴッビ，ルカ; クヌスト，ヘンナー; マレルブ，パリケール; ネッテコフェン，マティアス; ピナール，エマニュエル; ロッシュ，オリヴィエ; ロジャース−エバンス，マーク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-03-15
Filing date: 2008-03-05
Publication date: 2013-02-20
Anticipated expiration: 2028-03-05
Also published as: PE20090521A1; AU2008225922A1; IL200438A0; DE602008006368D1; US7501541B2; CN101636378A; TW200843727A; MX2009009384A; US20080249180A1; AR071925A1; AU2008225922B2; BRPI0808737A2; ES2361453T3; EP2121579A1; ATE506343T1; WO2008110488A1; JP2010521435A; CA2679985A1; CL2008000738A1; EP2121579B1

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ａｒ_１及びＡｒ_２は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。

式Ｉの化合物がオレキシン受容体アンタゴニストであり、そして関連化合物が、オレキシン経路が関与する障害、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置において有用でありうることが見出された。

視床下部神経ペプチドファミリーであるオレキシン（ヒポクレチン）は、摂食行動、エネルギー恒常性及び睡眠・覚醒周期を調節する上で重要な役割を果たす（Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004）。オレキシンＡ／ヒポクレチン１（ＯＸ−Ａ、３３個のアミノ酸）及びオレキシンＢ／ヒポクレチン２（ＯＸ−Ｂ、２８個のアミノ酸）は、１３０個のアミノ酸であるプレプロオレキシンのタンパク質分解過程によって同じ前駆体から生成される（de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。オレキシンレベルは、活動期の間に、日内変動が最も高くなることを示す。オレキシン−１受容体（ＯＸ_１Ｒ）及びオレキシン−２受容体（ＯＸ_２Ｒ）と称される２つの受容体サブタイプが同定されている。結合及び機能アッセイにおける両方の受容体の特徴づけによると、ＯＸ_２Ｒは、ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方に対して非選択的受容体であるのに対して、ＯＸ_１Ｒは、ＯＸ−Ａに対して選択的であり、逆に、ＯＸ−Ａは、非選択的神経ペプチドであり、そして同様の親和性でＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒに結合しているのに対し、ＯＸ−Ｂは選択的であり、ＯＸ２Ｒに対し高い親和性を有することが実証された（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。両方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡファミリーに属し、それらは、Ｇ_ｑ／１１を介して、ホスホリパーゼＣの活性化と共役し、それがホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解及び細胞内Ｃａ^２＋レベルの上昇を引き起こす。しかし、ＯＸ２Ｒはまた、Ｇ_ｉ／ｏを介してｃＡＭＰ経路と共役することが示されている（Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005）。成体ラット組織のノーザンブロット分析は、プレプロオレキシンｍＲＮＡが、脳内でのみ検出されること（精巣中で少量が検出されることを除く）、ならびにＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒ転写物もまた脳内でのみ検出されることを示した（Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998）。ヒトの複数組織のノーザンブロットを使用して、同様の結果が得られた。インサイツハイブリダイゼーション及び免疫組織化学を用いたラットの脳における分布についての研究は、オレキシンニューロンが、ＣＮＳ全体に突き出た状態で視床下部外側野でのみ見出されることを示している（Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999）。さらに、ＯＸ_１及びＯＸ_２受容体の両方は、睡眠／覚醒の制御にとって重要な脳領域に存在する。

オレキシン系の破壊は、以下の一連の証拠に基づき、ナルコレプシーの原因であることが示唆される：（ａ）プレプロオレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシーに著しく類似した特徴を持つ表現型を有していた（Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）、（ｂ）突然変異（canarc-1）、これはＯＸ_２Ｒをコードする遺伝子を破壊するが、イヌのナルコレプシーの原因であることが見出された（Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999）、（ｃ）ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの欠如が、ヒトのナルコレプシー患者において観察された（Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000）、（ｄ）モダフィニル（Modafinil）（活性のメカニズムが知られていない抗ナルコレプシー薬）が、オレキシンニューロンを活性化させることが示されている（Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999）。ＯＸ−Ａの脳室内(ｉｃｖ)投与が、用量依存的に、ラットの覚醒を増加させ、さらに総ＲＥＭ睡眠を８４％減少させる（Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000）。総合すると、これらの知見は、睡眠／覚醒周期の調節におけるオレキシン系のきわめて重要な役割と一致する。

オレキシンは、その視床下部におけるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系との相互作用を介して、ストレス及び不安に対して重要な役割を果たす（Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004）。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は毛づくろい（ストレス反応）を誘発するが、それは、ＣＲＦアンタゴニストにより部分的に妨げられる（Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000）。ＯＸ_２Ｒは、副腎髄質において高度に発現されるのに対して、ＯＸ_１Ｒは、副腎皮質において高度に発現される。ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂの両方は、血漿におけるコルチコステロン放出を刺激し、視床下部の視床下部傍室核（ＰＶＮ）内のｃ−Ｆｏｓを誘発する（Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000）。さらに、ＣＲＦニューロンに突き出たオレキシンニューロンは、主にＯＸ_２Ｒを発現する（Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004）。したがって、ＯＸ２Ｒの刺激が、視床下部・下垂体・副腎系（ＨＰＡ）軸を活性化させる。興味深いことに、これに関連して、オレキシンＡにより誘発された血漿ＡＣＴＨの増加が、ＯＸ−２Ｒ（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−ピリジニルメチル｝アミンに対する選択的アンタゴニストにより弱められることが報告されている（Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006）。最近の前臨床報告（Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005）は、ＯＸ−Ａの不安惹起効果を示唆している。ＯＸ−Ａのｉｃｖ注入は、マウスの不安様行動を引き起こした。効果は、比較のために同時に試験したコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のものと同様であった。最近の研究はまた、ヒトの脂肪組織内の機能的ＯＸ１及びＯＸ２受容体の存在と、脂肪組織代謝及び脂質生成におけるそれらの役割を実証している（Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006）。

要約すれば、目覚め、睡眠／覚醒、食欲の制御に際してオレキシン系により果たされる非常に多様な機能、ならびに不安及びストレス反応などにおけるそれらの役割を考慮すると、オレキシン系を標的とする薬剤（又は化合物）が、疾患、例としては、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患の処置に対して有益な治療効果を有するであろうことが期待される。

多くの文書が、オレキシン経路についての現在の知見を記載している。例えば、以下の文書が挙げられる：
- Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646
- Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559
- J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765
- Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258

式Ｉの化合物は新規である。文献に記載されたオレキシン受容体アンタゴニストに対する利点は、薬物としての開発において重要な側面である物理化学的／ＤＭＰＫプロファイルの向上である。

本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかに関わらず、適用される。

本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状アルキル基を示す。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。

用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を示す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族炭化水素基、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はジ−オキソチオモルホリニルを示す。

用語「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル等が含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、環内に１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄より選択される）を含み、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の環を有する一価芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。

用語「場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有する、複素環」は、１個のＮ原子を含む非芳香族炭素環式環であって、加えて１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ又はＳにより置き換えられていてもよく、例えば、ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。

本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記と同義のアルキル基、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等を示す。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。

式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−１：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。

式Ｉ−１の好ましい化合物の例は、以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

式Ｉ−１の好ましい化合物は、式Ｉ−２：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示されるさらなる化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。

式Ｉ−２の好ましい化合物は、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が低級アルキルである化合物、例えば、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−エチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキルである化合物、例えば、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されているフェニルである化合物、例えば、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１とＲ^２の両方が水素である化合物、例えば、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^２が非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−アリールである化合物、例えば、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェネチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキルである化合物、例えば
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されている低級アルキルである化合物、例えば
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリールである化合物、例えば
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

さらに好ましいのは、Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキルである化合物、例えば
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである。

本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：

［式中、
Ａｒ_１及びＡｒ_２は、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてここで、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２−低級アルキル又は−ＮＲ_１Ｒ_２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ_３は、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてここで、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｌは、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎ−であり；
Ｒ^４／Ｒ^５は、互いに独立して、水素、低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。

式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当業技術で既知の方法、例えば下記の方法により調製することができ、該方法は、
式VI：

［式中、Ｒ’は、低級アルキル又はベンジルである］で示される化合物中のエステル基を、水性塩基性条件下で開裂し、そして対応する酸をカップリング条件下、式：
ＮＨＲ^１Ｒ^２
のアミンで、式Ｉ：

［式中、置換基は、上記のとおりである］で示されるマロンアミドに変換する工程、及び
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に示さない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。

より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に既知である。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されないが、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と同様の方法、本明細書もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。

置換基は、上記のとおりであり、そしてＲ’は、低級アルキル又はベンジルである。

ａ）アリールアミン誘導体II及びアリール酢酸誘導体IIIは市販であるか、あるいは文献に記載の方法により入手することができる。アリールアミン誘導体IIのアリール酢酸誘導体IIIとの反応は、文献に記載の種々の方法により達成することができる（そのような反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下で、アリールアミン誘導体IIを、アリール酢酸誘導体IIIと反応させるのが好都合である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬を同様に十分に用いて、そのような変換に影響を及ぼすことができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、塩基の存在下、反応を実施することが好都合であると考える。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同様に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であると考える。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかし、アミド誘導体IVを得るためには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。

ｂ）アミド誘導体IVの、対応するアミン誘導体Ｖへの還元は、文献に記載の種々の方法により達成することができる。しかし、溶媒の存在下で、アミド誘導体IVを、還元剤と反応させるのが好都合である。例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）又はボラン（ＢＨ_３）等を同様に十分に用いて、そのような変換に影響を及ぼすことができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、反応を実施することが好都合であると考える。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であると考える。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかし、アミン誘導体Ｖを得るためには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。

ｃ）種々の条件下で、アミン誘導体Ｖをマロン酸誘導体と反応させて、エステル誘導体VIを形成することができる。そのような又は類似の反応に影響を及ぼす文献中に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。マロン酸誘導体は市販であるか、あるいは市販の出発物質より調製することができる。マロン酸誘導体Ｒ^３＝Ｈを、塩基又は／及び溶媒の存在下で、求電子試薬（Ｒ^３−Ｘ；Ｘ＝脱離基）と反応させることにより誘導体化して、マロン酸誘導体Ｒ^３＝Ｈよりマロン酸誘導体（ここで、Ｒ^３＝アルキル、ハロゲン）を入手することができる。にもかかわらず、各々の酸塩化物への変換により前活性化しておくか、あるいは反応の過程の間、カップリング試薬を使用することにより、アミン誘導体Ｖを、保護されたフェニルマロン酸誘導体（Ｒ’＝エチル、ベンジル等）と反応させるのが好都合である。これは、塩基の存在下、溶媒中で行うことができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬を同様に十分に用いて、そのような変換に影響を及ぼすことができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中で、塩基の存在下、反応を実施することが好都合であると考える。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。他の適切な溶媒の例には、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同様に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であると考える。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかし、エステル誘導体IVを得るためには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。

ｄ）エステル誘導体VIの最終的なマロンアミド誘導体への変換は、文献に記載の手順に従って行うことができる。しかし、VI中のエステル官能基を、水性塩基性条件下（Ｒ’＝Ｅｔ）で開裂するか、又はＨ_２及びＰｄ／Ｃで還元（Ｒ’＝ベンジル）して、そして遊離した酸官能基を、カップリング条件下で各アミンを用いて変換して、マロンアミド誘導体Ｉを得る、二工程の反応順序を用いることが好都合であると考える。カルボン酸のアミンとのカップリングは文献に幅広く記載されており、その手順は当業者に既知である（そのような反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。中間的に形成された酸は、カップリング試薬の使用により、アミン（市販であるか、あるいは文献に記載の方法又は当該技術で既知の方法により入手可能；必要に応じて）とカップリングをして各々のアミドに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬を同様に十分に用いて、そのような変換に影響を及ぼすことができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の存在下、反応を実施することが好都合であると考える。反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階において使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで同様に使用しうる。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は幅広い範囲の温度にわたって起こることが可能で、正確な反応温度は本発明にとって決定的なものではない。周囲温度から還流するまで加熱しながら反応を実施するのが好都合であると考える。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変化しうる。しかし、マロンアミド誘導体Ｉを得るためには、０．５時間から数日間の時間で通常十分であろう。

化合物を、以下に示す試験に従って調査した。

細胞内Ｃａ ^２＋動員アッセイ
ヒトオレキシン−１（ｈＯＸ１）又はヒトオレキシン−２（ｈＯＸ２）受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ｄＨＦｒ−）変異細胞株を、GlutaMax（商標）1、４５００mg／ＬＤ−グルコース及びピルビン酸ナトリウム（Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA）、５％透析ウシ胎仔血清（Catalog No. 26400-044）、１００μg／mlペニシリン及び１００μg／mlストレプトマイシンを含むダルベッコ修飾イーグル培地（１×）で維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明底プレート（Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５×１０^４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞に、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中の４μM フルオ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）を、３７℃で１時間添加した。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（catalog No. 14065-049）及びＨＥＰＥＳ（１M）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandからであった。細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で５回洗浄して、過剰の染料を取り除き、細胞内カルシウム動員［Ｃａ^２＋］_ｉを、先に記載されているとおり(Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003)、Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて測定した。オレキシンＡ（catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK）は、アゴニストとして使用した。オレキシンＡ（ＤＭＳＯ中５０mM原液）を、ＦＬＩＰＲ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中で希釈した。オレキシンＡのＥＣ_５０及びＥＣ_８０値を、ＣＨＯ（ｄＨＦｒ−）−ＯＸ１Ｒ及び−ＯＸ２Ｒ細胞株における標準的アゴニスト濃度−反応曲線から毎日測定した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解した。阻害化合物の１１の濃度（０．０００１〜１０μM）を加え、アゴニストとしてのオレキシンＡのＥＣ_８０値（最大アゴニスト反応の８０％を与える濃度、毎日測定）を用いて阻害曲線を求めた。アンタゴニストを２５分間用い（３７℃でインキュベーション）、その後アゴニストを用いた。反応を、オレキシンＡ又はオレキシンＢのＥＣ_８０値により誘導される最大刺激効果に対して正規化した、基底値を引いた蛍光におけるピーク増加として測定した。ヒルの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^ｎＨ）（ここで、ｎ_Ｈ＝傾斜因子）に従い、Excel-fit 4 ソフトウェア（Microsoft）を用いて、阻害曲線を当てはめた。

Ｋ_ｂ値は、以下の式：Ｋ_ｂ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ａ］／ＥＣ_５０）（ここで、Ａは、加えられたアゴニストの濃度であり、アゴニストＥＣ_８０値に非常に近似し、ＩＣ_５０及びＥＣ_５０値は、各々アンタゴニスト阻害及びオレキシンＡ又はＢアゴニスト曲線より導かれた）に従って計算した。

好ましい化合物は、下記の表に示されるように、オレキシン受容体についてのヒトのＫ_ｂ値（μM）を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に調製することを含む製造方法と同様に、本発明の目的である。

本発明による最も好ましい適応症は、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群などのジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病などの代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症などの疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、過敏性腸症候群ならびに全身オレキシン系機能不全に関連する他の疾患を含むものである。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実施例１
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド

ａ）工程１：
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

ＤＭＦ１５mL中の３，４−ジメトキシ−フェニルアミン（市販）４ｇ（２６mmol）、（４−トリフルオロ−フェニル）−酢酸（市販）５．８８ｇ（２９mmol）、ＴＢＴＵ１０ｇ（３１mmol）及びＮＥｔ_３５．２８ｇ（５２mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ及び１M ＨＣｌ水溶液に取った。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ及び酢酸エチルで粉砕し、乾燥した後、標記化合物７．８８ｇ（８９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０．３（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（中間体１）

ＴＨＦ１００mL中のＮ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド３ｇ（８．８mmol）とＬｉＡｌＨ_４１ｇ（２６．３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。水及びＨＣｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固して、標記化合物０．７ｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．１（ＭＨ^＋）。

ｃ）工程３：
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸ベンジルエステル

ＤＭＦ１５mL中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン０．７ｇ（２．１mmol）、２−フェニル−マロン酸モノベンジルエステル（市販）０．５８ｇ（２．１mmol）、ＴＢＴＵ０．８３ｇ（２．５mmol）及びＮＥｔ_３０．４３ｇ（４．３mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。蒸発乾固させた後、残留物をＨＣｌ水溶液及びＤＣＭで処理した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固して、標記化合物０．３５ｇ（２９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７８．３（ＭＨ^＋）。

ｄ）工程４：
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸

酢酸エチル２０mL及び酢酸０．３７mL中のＮ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸ベンジルエステル０．３５ｇ（０．６２mmol）を、Ｈ_２の大気圧を用いてＰｄ／Ｃにより室温にて１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。酸を、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．２（ＭＨ^＋）。

ｅ）工程５：
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド

ＤＭＦ２mL中のＮ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸１６．２mg（０．０３３mmol）、メチルアミン（市販）１５．５mg（０．０４９mmol）、ＴＢＴＵ１３．８mg（０．０４３mmol）及びピリジン７．８mg（０．０９mmol）の混合物を、室温で４時間振とうした。混合物を蒸発乾固し、メタノール、ギ酸に取り、アセトニトリル、水及び酢酸から形成する勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物２．７mg（１６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．３（ＭＨ^＋）、ＭＨ^＋実測値：５０１．３。

実施例１の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなるマロンアミド誘導体を、表１に挙げたそれぞれの出発物質から合成した。実施例を表１に示し、実施例２〜実施例２７を含む。

（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなるフェニルアミン類を、表２に挙げた出発物質からアミドカップリング及び続く還元により合成した。表２は、中間体２〜中間体２４を含む。

実施例２８
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−フェニル−マロンアミド

ＤＭＦ３mL中の［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（中間体２）２８．７mg（０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−マロンアミド酸（ＷＯ２０００００９４８１）２０．７mg（０．１mmol）、ＴＢＴＵ３８．５mg（０．１２mmol）及びＤＩＰＥＡ３８．７mg（０．３mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール及びギ酸で希釈し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成する勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２３．２mg（６１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２（ＭＨ^＋）。

実施例２８の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなるマロンアミド誘導体を、表３に挙げたそれぞれの出発物質から合成した。実施例を表３に示し、実施例２９〜実施例６２を含む。

実施例６３
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド

ａ）工程１：
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸エチルエステル
ＤＣＭ１５mL中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（中間体１）９７．５mg（０．３mmol）、２−クロロカルボニル−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10）１０１mg（０．４５mmol）及びトリエチルアミン１２１mg（１．２mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、アセトニトリル、水及びギ酸から形成する勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物７１．５mg（４５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．２（ＭＨ^＋）。

ｂ）工程２：
エタノール中のＮ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド酸エチルエステル４２mg（０．０８mmol）とＮａＯＨ／ＫＯＨ水溶液の混合物を、８０℃に加熱し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。エタノール中のＤＭＦ及びジメチルアミン（３３％）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌して、蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成する勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、標記化合物２３．６mg（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９．２（ＭＨ^＋）。

実施例６４
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−２−フェニル−マロンアミド

Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド（実施例６３）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（中間体２）、２−クロロカルボニル−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10）から、そしてけん化の後、ジメチルアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２（ＭＨ^＋）。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ａｒ_１及びＡｒ_２は、互いに独立して、非置換であるか、あるいは置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
式Ｉ−１：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
式Ｉ−２：

［式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｎ−（低級アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐ−アリール、（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳより選択されるさらなる環ヘテロ原子と一緒に複素環を形成してもよく（ここで、環は、Ｒにより置換されていてもよい）；
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
ｏは、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２である］で示される請求項２記載の化合物、あるいはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
化合物が、
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項２記載の式Ｉ−１の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が低級アルキルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−エチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、
請求項５記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｏ−低級アルキルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項７記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項９記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１とＲ^２の両方が水素である、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項１１記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^２が非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−アリールである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェネチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項１３記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−シクロアルキルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項１５記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方がハロゲンにより置換されている低級アルキルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項１７記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリールである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミド又は
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項１９記載の式Ｉ−２の化合物。
Ｒ^１又はＲ^２の一方が水素であり、そして他方が、非置換であるか、又は置換されている（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロシクロアルキルである、請求項３記載の式Ｉ−２の化合物。
化合物が、
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−マロンアミドである、請求項２１記載の式Ｉ−２の化合物。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
式VI：

［式中、Ｒ’は、低級アルキル又はベンジルである］で示される化合物中のエステル基を、水性塩基性条件下で開裂し、そして対応する酸をカップリング条件下、式：
ＮＨＲ^１Ｒ^２
のアミンで、式Ｉ：

［式中、置換基は上記のとおりである］で示されるマロンアミドに変換する工程、及び
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、方法。
１つ以上の請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群を含むジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病を含む代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症を含む疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置のための、請求項２４記載の医薬。
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群及び神経精神病に関連する睡眠障害である、睡眠障害の処置のための、請求項２５記載の医薬。
睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害、下肢静止不能症候群を含む睡眠障害、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、感情神経症、抑鬱神経症、不安神経症、気分障害、譫妄、パニック発作障害、心的外傷後ストレス障害、性機能不全、統合失調症、精神病、認知障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病、認知症、精神遅滞、ハンチントン病及びトゥレット症候群を含むジスキネジア、中毒、薬物乱用に関連する渇望、発作性障害、癲癇を含む精神、神経性及び神経変性障害、肥満、糖尿病を含む代謝疾患、食欲減退及び過食症を含む摂食障害、喘息、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、精神、神経性及び神経変性障害に関連する睡眠障害、神経因性疼痛、痛覚過敏症、灼熱痛、及び異痛症を含む疼痛に対する亢進した又は過剰な感受性、急性疼痛、熱傷痛、背痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びII、関節痛、脳卒中後疼痛、術後疼痛、神経痛、ＨＩＶ感染に関連する疼痛、化学療法後疼痛、又は過敏性腸症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
睡眠障害が、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、概日リズム障害又は神経疾患に関連する睡眠障害である、請求項２７記載の式Ｉの化合物の使用。