CN101636378A - 作为食欲肽拮抗剂的丙二酰胺类 - Google Patents

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P·马勒布
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O·罗切
M·罗格斯-艾温斯
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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中Ar1和Ar2彼此独立地是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基；R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、－(CH2)o－O－低级烷基、－(CH2)o－N－(低级烷基)2、(CH2)p－环烷基、(CH2)p－杂环烷基、(CH2)p－芳基、(CH2)p－杂芳基，所述各环可以被R所取代，或者R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R3是氢或低级烷基；n是0、1、2、3或4；o是1、2或3；p是0、1或2；或者涉及其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物。已发现：式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱。

Description

作为食欲肽拮抗剂的丙二酰胺类
本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物：
Figure G200880008538XD00011
其中：
Ar1和Ar2彼此独立地是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
现已发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症(seizuredisorder)、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或扩大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一个下丘脑神经肽家族，在调节摄食行为、能量内稳态、醒睡周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28氨基酸)从相同的前体通过蛋白酶解加工130个氨基酸的前食欲肽原衍生而来(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼夜变化，在活性周期最高。已鉴定了称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)的两种受体亚型。这两种受体在结合测定和功能测定中的特性显示：OX2R对于OX-A和-B是非选择性受体，而OX1R对OX-A是选择性的，反过来说，OX-A是非选择性神经肽且对于其所结合的OX1R和OX2R具有相似的亲和力，而OX-B是选择性的且对OX2R具有较高亲和力(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。两个受体都属于G-蛋白偶联受体(GPCR)的A类家族，所述受体经由Gq/11偶联以活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已显示OX2R还可以经由Gi/o偶联到cAMP通路(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。对成年大鼠组织的RNA印迹分析显示，只在大脑中检测到了前食欲肽原mRNA(除在睾丸中的少量外)且OX1R和OX2R转录物也只在大脑中检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人类多种组织进行RNA印迹得到了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学的在大鼠大脑中的分布研究已显示仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，其突出物到达整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体出现在大脑中对于睡眠/觉醒调节重要的区域。
基于下列证据提出食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因：(a)前食欲肽原敲除的小鼠具有与发作性睡眠非常类似的特征的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是犬发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)在人类发作性睡眠患者中观测到了OX-A和OX-B的缺乏(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已显示一种作用机制未知的抗发作性睡眠药物莫达非尼激活食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。在大鼠的脑室内(icv)施用OX-A剂量依赖性地增加觉醒状态并且还减少84％的总的快动眼睡眠。(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。综合考虑，观测到的这些现象符合食欲肽系统在调节醒/睡周期中的决定性作用。
食欲肽通过与下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统的相互作用在应激和焦虑中起重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。脑室内注射OX-A诱发理毛行为(应激响应)，该行为部分地被CRF拮抗剂阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高度表达，然而OX1R肾上腺皮质中高度表达。OX-A和OX-B在血浆中均刺激皮质酮释放，且在下丘脑室旁核中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射于CRF神经元的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。令人感兴趣地，在这方面，据报道食欲肽A所诱导的血浆ACTH的增加被一个OX-2R的选择性拮抗剂所减弱(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。近来一份临床前报道(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)提出了OX-A的焦虑性作用。脑室内注射OX-A在小鼠中引起焦虑样行为。该作用类似于用于对照的在同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的那些作用。最近的研究也揭示了在人类脂肪组织中存在功能性OX1和OX2受体和它们在脂肪组织新陈代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/觉醒、食欲调节所发挥的非常不同的功能和它们在焦虑和应激响应等中所起的作用，预期靶向食欲肽系统的药物(或化合物)对治疗以下疾病会具有有益的治疗效果，如：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
众多文献描述了对食欲肽通路的现有认识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
式I化合物是新化合物。超过文献中所描述的食欲肽受体拮抗剂的优点是改善了物理化学/DMPK性质，这在药物开发中是一个重要的方面。
无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，下列对本说明书中所使用的通用术语的定义均适用。
本文所使用的术语“低级烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烷基”是指含有1至7个碳原子的直链或支链的烷基。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基如以上定义且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和的碳环基团。
术语“杂环烷基”是指非芳族烃基团，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基；吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代-硫代吗啉基。
术语“芳基”是指一价的环状芳族烃基，其由一个或多个稠环组成，且其中至少有一个环本质上是芳族的。芳基的实例非限制性地包括苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。
“杂芳基”是指具有一个或多个环的一价芳族碳环基团，其中至少有一个环本质上是芳族的，其在环内有含有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂芳基的实例非限制性地包括咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、1，5-二氮杂萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基等。
术语“任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子的杂环”是指含有一个N原子的非芳族碳环，其中另外有一个或多个碳原子可以被O、N或S所替代，例如吡咯啉-1-基、哌啶-1-基、氮杂
Figure G200880008538XD00061
-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
本文所使用的术语“被卤素所取代的低级烷基”是指如以上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素所替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是式I-1的那些化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
Figure G200880008538XD00062
其中：
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤紊取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
优选的式I-1化合物的实例是下列化合物：
N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
优选的式I-1化合物进一步是式I-2的那些化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
Figure G200880008538XD00071
其中：
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
优选的式I-2化合物是其中R1或R2中的一个是氢且另一个是低级烷基的那些化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-丁基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-乙基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-丙基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是-(CH2)o-O-低级烷基的化合物，例如
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是被卤素取代的苯基的化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(4-氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1和R2都是氢的化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R2是未被取代的或被取代的(CH2)p-芳基的化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(4-甲基-苄基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-N′-苯乙基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-苄基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-甲基-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-环烷基的化合物，例如：
N-环丙基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-环丙基甲基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是被卤素取代的低级烷基的化合物，例如：
N-(2，2-二氟-乙基)-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-杂芳基的化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-吡啶-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-吡啶-3-基甲基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
进一步优选的是其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-杂环烷基的化合物，例如：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-(四氢-吡喃-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
Figure G200880008538XD00091
其中：
Ar1和Ar2是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基或-NR1R2；
Ar3是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢、低级烷基或卤素；
L是-(CR4R5)n-；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基；
n是0、1、2或3；
o是2或3；
p是0、1或2。
式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法，该方法包括：
在含水碱性条件下使式VI化合物中酯基团裂解，
其中R’是低级烷基或苄基，
并在偶联条件下用式NHR1R2的胺将相应的酸转化为式I的丙二酰胺，
Figure G200880008538XD00102
其中取代基如上文所述，且
如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
本发明式I化合物的制备可以以顺次或汇聚式合成路线进行。本发明化合物的合成如以下流程所示。实施该反应及纯化所得到的化合物所需要的技术为本领域技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。
更详细地说，式I化合物可以通过下文所给出的方法制备，通过实施例中所给出的方法制备，或通过类似的方法制备。用于单个的反应步骤的适当的反应条件为本领域技术人员已知。反应顺序不限于流程1中所显示的顺序，而是依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。原料可以商购得到或可以通过类似于下文所给出的方法制备，通过说明所引用的文献中或实施例中所描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
流程1
Figure G200880008538XD00111
各取代基如以上所描述且R’是低级烷基或苄基。
a)芳基胺衍生物II和芳基乙酸衍生物III可以商购得到或通过文献中所描述的方法得到。芳基胺衍生物II与芳基乙酸衍生物III的反应可以通过文献中所描述的多种方法完成(对于文献中所描述的影响该类反应的反应条件参见，例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而，芳基胺衍生物II与芳基乙酸衍生物III在偶联试剂、碱和溶剂的存在下便于反应。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现该反应便于在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由室温加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酰胺衍生IV。
b)酰胺衍生物IV至相应的胺衍生物V的还原可以通过文献中所描述的多种方法完成。然而，酰胺衍生物IV与还原剂在溶剂存在下便于反应。例如氢化铝锂(LiAlH4)或硼烷(BH3)等可以同样好地用于影响该类转化。我们发现该反应在溶剂如四氢呋喃(THF)中便于进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由室温加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到胺衍生物V。
c)胺衍生物V可以在多种条件下与丙二酸衍生物反应形成酯衍生物VI。对于文献中所述的影响该类或相似反应的反应条件参见，例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999。丙二酸衍生物可以商购得到或可以由商购可得的原料制备。通过在碱或和溶剂的存在下将丙二酸衍生物R3＝H与亲电子试剂(R3-X；X＝离去集团)进行反应，可将丙二酸衍生物R3＝H衍生为其中R3＝烷基、卤素的丙二酸衍生物。然而，通过将保护的苯基丙二酸衍生物转化为各自的酰氯而预活化，或通过在反应期间应用偶联试剂，便于将胺衍生物V与保护的苯基丙二酸衍生物(R’＝乙基、苄基等)进行反应。该反应可以在溶剂中在碱存在下进行。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响该转化。我们发现该反应在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中和在碱存在下便于进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。其它的适合溶剂的实例包括二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由室温加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酯衍生物VI。
d)酯衍生物VI至最终的丙二酰胺衍生物的转化可以依据文献中所描述的操作进行。然而，我们发现使用两步的反应流程较为方便，其中在含水碱性条件下(R’＝Et)或用H2和Pd/C还原(R’＝苄基)来将VI中的酯官能团裂解，并将所释放的酸官能团在偶联条件下用各胺转化为丙二酰胺衍生物I。羧酸类与胺类的偶联在文献中有众多描述且其操作为本领域所知(对于文献中所描述的影响该类反应的反应条件参见，例如：ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，纽约，NY.1999)。通过使用偶联试剂经过与胺(商购或通过文献中所述的方法或通过本领域已知的方法得到；酌情而定)偶联，作为中间体的酸可以被方便地转化为相应的酰胺。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响该转化。我们发现该反应在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下便于进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由室温加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到丙二酰胺衍生物I。
依据下文所给出的试验研究所述化合物：
细胞内Ca 2+ 动员试验
将稳定表达人类食欲肽-1(hOX1)或人类食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系与GlutaMaxTM1，4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，加拿大)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素一起保持于达尔伯克改良的伊格尔培养基(1X)中。将细胞以5x104细胞/孔接种于聚-D-赖氨酸处理过的、96-孔、黑/透明底的板(目录号BD356640，BDBiosciences，Palo Alto，加拿大)中。24小时后，在37℃将细胞用在FLIPR缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)负载达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自加拿大卡尔斯巴德的Invitrogen公司。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自瑞士Buchs的Sigma公司。用FLIPR缓冲液将细胞洗涤5遍以除去过量的染料，并且如前所述(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)使用荧光成像读板仪(FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，加拿大)测定细胞内的钙动员[Ca2+]i。将食欲肽A(目录号1455，Toris Cookson Ltd，Bristol，英国)用作激动剂。用FLIPR缓冲液+0.1％BSA稀释食欲肽A(在DMSO中的50mM储备溶液)。由CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系的标准激动剂浓度-效应曲线每日测定食欲肽A的EC50和EC80值。将所有的化合物溶于100％DMSO中。通过加入11个浓度(0.0001-10μM)的抑制化合物并使用EC80值的作为激动剂的食欲肽-A(得到最大拮抗效应80％的浓度，每日测定)确定抑制曲线。在应用激动剂前25分钟(在37℃孵育)应用拮抗剂。将响应测定为用荧光值减去基线值计算的峰的增加，将其对由EC80值的食欲肽-A或食欲肽-B诱导的最大刺激效应进行标准化。使用Excel-fit 4软件(微软)依据抑制希尔方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝坡度因子。
依据以下方程Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)计算Kb值，其中A是非常接近于激动剂EC80值的所添加激动剂的浓度，且IC50和EC50值分别由拮抗剂抑制曲线和食欲肽-A或B激动剂曲线得出。
优选的化合物在人食欲肽受体所显示的Kb值(μM)如下表所示。
实施例   Kb(μM)OX2R(人类)   Kb(μM)OX1R(人类) 实施例   Kb(μM)OX2R(人类)   Kb(μM)OX1R(人类)
  1   0.0255   0.1604   18   0.0197   0.1993
  2   0.0172   0.1273   19   0.0523   0.245
  3   0.0419   -   20   0.0468   0.2924
  5   0.0217   0.2287   21   0.0278   0.173
  13   0.0968   0.2182   22   0.0838   0.4395
  14   0.0141   0.2338   23   0.023   0.2382
  15   0.0428   0.1662   24   0.2447   0.2447
  16   0.0817   0.2517   56   0.055   0.2948
  17   0.0299   0.1908   58   0.0572   0.7229
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、糖衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠进行，例如以栓剂的形式施用，或经胃肠外进行，例如以注射溶液的形式施用。
可以将式I化合物与制药上惰性的、无机的或有机的载体一起加工用于药物制剂的制备。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如，用于片剂、糖衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，软明胶胶囊的情况下，根据活性物质的性质通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其它的有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐，如果需要的话还有一种或多种其它的有治疗价值的物质，以及一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。
依据本发明最优选的适应证是包括以下的那些：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
剂量可以在宽的范围内变化，且当然必须针对各特定情况中的个体需要而调整。口服使用的情况下，用于成人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其可药用盐的相应的量的范围变化。日剂量可以作为单次剂量施用或以分开的剂量施用，且另外，当指明时也可以超出所述上限。
片剂成分(湿法制粒)
项目  组分          mg/片
                    5mg    25mg   100mg  500mg
1.    式I化合物     5      25     100    500
2.    无水乳糖DTG   125    105    30     150
3.    Sta-Rx 1500   6      6      6      30
4.    微晶纤维素    30     30     30     150
5.    硬脂酸镁      1      1      1      1
      总量          167    167    167    831
制造工序
1.将项目1、2、3和4混合并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的粉碎设备。
4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机压片。
胶囊成分
项目  成分          mg/胶囊
                    5mg    25mg   100mg  500mg
1.    式I化合物     5      25     100    500
2.    含水乳糖      159    123    148    ---
3.    玉米淀粉      25     35     40     70
4.    滑石粉        10     15     10     25
5.    硬脂酸镁      1      2      2      5
      总量          200    200    300    600
制造工序
1.将项目1、2和3在适合的混合器混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
实施例1
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
Figure G200880008538XD00181
a)步骤1：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure G200880008538XD00191
将4g(26mmol)3，4-二甲氧基-苯胺(商购可得)、5.88g(29mmol)(4-三氟-苯基)-乙酸(商购可得)、10g(31mmol)TBTU和5.28g(52mmol)NEt3在15mL DMF中的混合液在室温下搅拌30分钟。减压除去所有的挥发物并将残余物溶于DCM和1M HCl水溶液中。将有机相经MgSO4干燥并蒸发至干燥。用DCM和乙酸乙酯研磨残余物，干燥后得到7.88g(89％)标题化合物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
b)步骤2：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(中间体1)
Figure G200880008538XD00192
将3g(8.8mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺和1g(26.3mmol)LiAlH4在100mL THF中的混合液在室温下搅拌1小时。加入水和HCl水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合液。将合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物经快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷进行梯度洗脱。合并含有产物的级分并蒸发至干燥，得到0.7g(24％)标题化合物。MS(m/e)：326.1(MH+)。
c)步骤3：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸苄 酯
Figure G200880008538XD00201
将0.7g(2.1mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺、0.58g(2.1mmol)2-苯基-丙二酸单苄基酯(商购可得)、0.83g(2.5mmol)TBTU和0.43g(4.3mmol)NEt3在15mL DMF中的混合液在室温下搅拌16小时。蒸发至干燥后，将残余物用HCl水溶液和DCM处理。将合并的有机相用HCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物经将残余物经快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷进行梯度洗脱。合并含有产物的级分并蒸发至干燥，得到0.35g(29％)标题化合物。MS(m/e)：578.3(MH+)。
d)步骤4：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸
Figure G200880008538XD00202
在室温下将在20mL乙酸乙酯和0.37mL乙酸中的0.35g(0.62mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸苄酯经Pd/C用大气压的H2氢化16小时。过滤催化剂并将滤液蒸发至干燥。未经进一步纯化地将该酸用于下一步骤。MS(m/e)：488.2(MH+)。
e)步骤5：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二 酰胺
Figure G200880008538XD00211
将16.2mg(0.033mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸、15.5mg(0.049mmol)甲胺(商购可得)、13.8mg(0.043mmol)TBTU和7.8mg(0.09mmol)吡啶在2mL DMF中的混合物在室温下振荡4小时。将该混合物蒸发至干燥，溶于甲醇、甲酸中，并经反相制备HPLC纯化，用乙腈、水和乙酸梯度洗脱。将合并的产物部分蒸发至干燥，得到2.7mg(16％)标题化合物。MS(m/e)：501.3(MH+)，MH+实测值：501.3。
依据对实施例1的合成所述的类似的操作，另外的丙二酰胺衍生物由在表1中所提及的其各自的原料来合成。各实施例如表1中所示且包括实施例2-实施例27。
表1：
Figure G200880008538XD00221
Figure G200880008538XD00241
Figure G200880008538XD00251
Figure G200880008538XD00261
依据对(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(中间体1)的合成所述的类似的操作，经酰胺偶联和随后进行的还原反应由在表2中所提及的原料合成另外的苯乙胺类。表2包括中间体2-中间体24。
表2：
Figure G200880008538XD00272
Figure G200880008538XD00291
Figure G200880008538XD00311
实施例28
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-(4-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-2-苯基-丙二酰胺
Figure G200880008538XD00321
将28.7mg(0.1mmol)[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(中间体2)、20.7mg(0.1mmol)N，N-二甲基-2-苯基-丙酰胺酸(WO2000009481)、38.5mg(0.12mmol)TBTU和38.7mg(0.3mmol)DIPEA在3mL DMF中的混合液在室温下搅拌16小时。浓缩该混合液，用甲醇和甲酸稀释，并经反相制备HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到23.2mg(61％)标题化合物。MS(m/e)：477.2(MH+)。
依据对实施例28的合成所述的类似的操作，另外的丙二酰胺衍生物由其在表3中所提及的各自的原料来合成。各实施例如表3中所示且包括实施例29-实施例62。
表3：
Figure G200880008538XD00322
Figure G200880008538XD00331
Figure G200880008538XD00341
Figure G200880008538XD00351
Figure G200880008538XD00361
Figure G200880008538XD00371
Figure G200880008538XD00381
Figure G200880008538XD00391
实施例63
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，N′，N′-三甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
Figure G200880008538XD00401
a)步骤1：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰 胺酸乙酯
将97.5mg(0.3mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(中间体1)、101mg(0.45mmol)2-氯羰基-2-苯基-丙酸乙酯(Journalof Organic Chemistry(1959)，24109-10)和121mg(1.2mmol)三乙胺在15mL DCM中的混合液在室温下搅拌16小时。蒸发该混合液并经反相制备HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到71.5mg(45％)标题化合物。MS(m/e)：530.2(MH+)。
b)步骤2：
将42mg(0.08mmol)N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺酸乙酯和NaOH/KOH水溶液在乙醇中的混合液加热至80℃，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。加入DMF和在乙醇中的二甲胺(33％)，将该混合液在室温下搅拌16小时并蒸发。将残余物经反相制备HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发，得到23.6mg(56％)标题化合物。MS(m/e)：529.2(MH+)。
实施例64
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-(4-甲氧基-苯基)-2，N′，N′-三甲基-2-苯基-丙二酰胺
Figure G200880008538XD00411
依据对N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，N′，N′-三甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺(实施例63)的合成所述的类似的操作，由[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(中间体2)、2-氯羰基-2-苯基-丙酸乙酯(Journal of Organic Chemistry(1959)，24109-10)，以及在皂化后加入的二甲胺来制备标题化合物。MS(m/e)：491.2(MH+)。

Claims (30)

1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
其中：
Ar1和Ar2彼此独立地是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
2.依据权利要求1的式I-1化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
其中：
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
3.依据权利要求2的式I-2化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映体混合物，
Figure A2008800085380003C1
其中：
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子，所述环可以被R取代；
R是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
o是1、2或3；
p是0、1或2。
4.依据权利要求2的式I-1化合物，所述化合物为：
N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
5.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是低级烷基。
6.依据权利要求5的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-丁基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-乙基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-丙基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
7.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是-(CH2)o-O-低级烷基。
8.依据权利要求7的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
9.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是被卤素取代的苯基。
10.依据权利要求9的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(4-氟-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
11.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1和R2都是氢。
12.依据权利要求11的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
13.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R2是未被取代的或被取代的(CH2)p-芳基。
14.依据权利要求13的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-(4-甲基-苄基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N′-甲基-N′-苯乙基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-苄基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-甲基-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
15.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-环烷基。
16.依据权利要求15的式I-2化合物，所述化合物是：
N-环丙基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-环丙基甲基-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
17.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是被卤素取代的低级烷基。
18.依据权利要求17的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(2，2-二氟-乙基)-N′-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
19.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-杂芳基。
20.依据权利要求19的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-吡啶-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺或
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-吡啶-3-基甲基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
21.依据权利要求3的式I-2化合物，其中R1或R2中一个是氢且另一个是未被取代的或被取代的(CH2)p-杂环烷基。
22.依据权利要求21的式I-2化合物，所述化合物是：
N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N′-(四氢-吡喃-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-丙二酰胺。
23.依据权利要求1的式I化合物的制备方法，其包括在含水碱性条件下使式VI化合物中的酯基团裂解，
Figure A2008800085380006C1
其中R’是低级烷基或苄基，
并在偶联条件下用式NHR1R2的胺将相应的酸转化为式I的丙二酰胺，
Figure A2008800085380006C2
其中取代基如上文所述，且
如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
24.依据权利要求1的式I化合物，无论何时其通过如在权利要求23中所述的方法或通过等价的方法来制备。
25.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
26.用于治疗以下病症的如权利要求25中所述的药物，所述病症包括：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。
27.如权利要求26中所述的用于治疗睡眠紊乱的药物，其中所述睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征以及与神经精神病有关的睡眠紊乱。
28.依据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的应用，所述病症包括：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。
29.依据权利要求式28的式I化合物的应用，其中睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经疾病有关的睡眠紊乱，
30.如前述的本发明。
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