CN101646668A - 作为食欲肽拮抗剂的杂环类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1/R2相互独立地是氢或低级烷基；R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自(II)、(II)、(IV)或(V)，或涉及其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。已发现：式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱。

Description

作为食欲肽拮抗剂的杂环类
本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物：
Figure A20088001026900071
其中：
R1/R2相互独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；
R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自：
Figure A20088001026900072
已发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症(seizuredisorder)、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或扩大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一个下丘脑神经肽家族，在调节摄食行为、能量内稳态、醒睡周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)从相同的前体通过蛋白酶解加工130个氨基酸的前食欲肽原衍生而来(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼夜变化，在活性周期最高。已鉴定了称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)的两种受体亚型。这两种受体在结合测定和功能测定中的特性显示：OX2R对于OX-A和-B是非选择性受体，而OX1R对OX-A是选择性的，反过来说，OX-A是非选择性神经肽且以相似的亲和力结合于OX1R和OX2R，而OX-B是选择性的且对OX2R具有较高亲和力(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。两个受体都属于G-蛋白偶联受体(GPCR)的A类家族，所述受体经由Gq/11偶联以活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已显示OX2R还可以经由Gi/o偶联到cAMP通路(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。对成年大鼠组织的RNA印迹分析显示，只在大脑中检测到了前食欲肽原mRNA(除在睾丸中的少量外)且OX1R和OX2R转录物也只在大脑中检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人类多种组织进行RNA印迹得到了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学的在大鼠大脑中的分布研究已显示仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，其突出物到达整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体存在于大脑中对于睡眠/觉醒调节重要的区域。
基于下列证据提出食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因：(a)前食欲肽原敲除的小鼠具有与发作性睡眠非常类似的特征的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是犬发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)在人类发作性睡眠患者中观测到了OX-A和OX-B的缺乏(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已显示一种作用机制未知的抗发作性睡眠药物莫达非尼激活食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。在大鼠的脑室内(icv)施用OX-A剂量依赖性地增加觉醒状态并且还减少84％的总的快动眼睡眠。(Piper等人，Eur.J.Neurosciernce，12，726-730，2000)。综合考虑，观测到的这些现象符合食欲肽系统在调节醒/睡周期中的决定性作用。
食欲肽通过与下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统的相互作用在应激和焦虑中起重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。脑室内注射OX-A诱发理毛行为(应激响应)，该行为部分地被CRF拮抗剂阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高度表达，然而OX1R在肾上腺皮质中高度表达。OX-A和OX-B在血浆中均刺激皮质酮释放，且在下丘脑室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射于CRF神经元的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。令人感兴趣地，在这方面，据报道食欲肽A所诱导的血浆ACTH的增加被一个OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所减弱(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。近来一份临床前报道(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)提出了OX-A的焦虑性作用。脑室内注射OX-A在小鼠中引起焦虑样行为。该作用类似于用于对照的在同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的那些作用。最近的研究也揭示了在人类脂肪组织中存在功能性OX1和OX2受体和它们在脂肪组织新陈代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/觉醒、食欲调节所发挥的非常不同的功能和它们在焦虑和应激响应等中所起的作用，预期靶向食欲肽系统的药物(或化合物)对治疗以下疾病会具有有益的治疗效果，如：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
众多文献描述了对食欲肽通路的现有认识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery&Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
式I化合物是新化合物。其超过文献中所描述的食欲肽受体拮抗剂的优点是改善了物理化学/DMPK性质，这在药物开发中是一个重要的方面。
无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，下列对本说明书中所使用的通用术语的定义均适用。
本文所使用的术语“低级烷基”是指含有1至7个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基如以上定义且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和的碳环基团。
术语“杂环烷基”是指非芳族烃基团，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基；吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。
术语“芳基”是指一价的环状芳族烃基，其由一个或多个稠环组成，且其中至少有一个环本质上是芳族的。芳基的实例非限制性地包括苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。
“杂芳基”是指具有一个或多个环的一价芳族碳环基团，其在环内含有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂芳基的实例非限制性地包括咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、1，5-二氮杂萘基等。
术语“任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子的杂环”是指含有一个N原子的非芳族碳环，其中另外有一个或多个碳原子可以被O、N或S所替代，例如吡咯啉-1-基、哌啶-1-基、氮杂
Figure A20088001026900111
-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
本文所使用的术语“被卤素所取代的低级烷基”是指如以上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素所替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
本文所使用的术语“杂芳基”是指是连接于哌啶基团上的碳原子且含有一个或多个杂原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自以下基团：
Figure A20088001026900121
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中R1或R2中的一个是氢且另一个是低级烷基的那些化合物。
这些化合物中优选的一组是其中杂芳基是
Figure A20088001026900122
的那些化合物，例如下列化合物：
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)。
这些化合物中另外优选的一组是其中杂芳基是的那些化合物，例如以下化合物：
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
N-甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)或
2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)。
这些化合物中另外优选的一组是其中杂芳基是的那些化合物，例如化合物：
N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)。
本发明的一个实施方案是式IA化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物：
Figure A20088001026900141
其中：
R1/R2相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述各环可以被R所取代，或
R1和R2可以与它们所连接的N原子一起形成杂环，其任选地具有选自N、O或S的另外的环杂原子；
R是低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R3是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基或-NR1R2；
R4是氢或低级烷基；
R5/R6相互独立地是一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基或-NR1R2；
Ar是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，且其中芳基和杂芳基可以被一个或多个如由R5/R6所定义的取代基取代；
X是-(CR7R8)n-；
R7/R8相互独立地是氢或低级烷基；
n是0、1、2或3；
o是2或3；
p是0、1或2。
式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括：
用活化剂将式V化合物
Figure A20088001026900151
和式VI化合物
Figure A20088001026900152
转化为式I化合物
Figure A20088001026900153
其中各取代基如以上所述，且
如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
本发明式I化合物的制备可以以顺次或汇聚式合成路线进行。本发明化合物的合成如以下流程所示。实施该反应及纯化所得到的化合物所需要的技术为本领域技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。
更详细地说，式I化合物可以通过下文所给出的方法制备，通过实施例中所给出的方法制备，或通过类似的方法制备。用于单个的反应步骤的适当的反应条件为本领域技术人员已知。反应顺序不限于流程1中所显示的顺序，而是依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。原料可以商购得到或可以通过类似于下文所给出的方法制备，通过说明中所引用的文献中或实施例中所描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
流程1
Figure A20088001026900161
式II化合物可以商购得到或可以通过步骤a)或b)制备。各取代基如以上所述。
胺衍生物II可以商购得到或可以通过如文献中所述的多种方法合成。对于文献中所述的影响该类反应的反应条件参见，例如：ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，纽约，NY.1999。
步骤a)
然而，在碱性条件下用硝基甲烷便于将适合的醛转化为α，β-不饱和硝基-衍生物。
步骤b)
在适合的条件下，即依据硝基衍生物的性质，可以将该硝基衍生物还原为相应的胺衍生物II。
步骤c)
胺衍生物II与适合的酸的偶联反应可以通过多种方法完成。然而，胺衍生物II与酸衍生物在偶联试剂、碱和溶剂的存在下便于反应。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现该反应便于在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酰胺衍生物III。
步骤d)
可以在多种条件下环化酰胺衍生物III以得到二氢化合物IV。然而，我们发现在POCl3的存在下、在溶剂存在或不存在时便于环化酰胺衍生物。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：乙腈、二噁烷、THF等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到二氢衍生物IV。
步骤e)
可以在还原条件下将二氢衍生物IV转化为相应的四氢衍生物V。还原反应可以通过文献中所描述的多种方法完成。然而，在溶剂的存在下二氢衍生物IV和还原剂便于反应。例如硼氢化钠(NaBH4)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现在溶剂如乙醇中便于进行该反应。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到四氢衍生物V。
步骤f)
可以在多种条件下将四氢衍生物V转化为相应的杂环衍生物I。在溶剂和碱存在下，及任选地存在其它活化剂的情况下，四氢衍生物V与相应的Br-乙酰胺衍生物VI(商购或由商购可得的原料合成，酌情而定)反应直接得到杂环衍生物I。我们发现在溶剂如乙腈或DMF、二噁烷等中便于进行该反应。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。对在此阶段的任何任选地使用的活化剂的性质没有特别限制，且任何该类型反应通常使用的试剂可以同样地用在这里。该类试剂的实例包括碘化钠等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到杂环衍生物I。任选地，可以通过以下方式得到杂环衍生物I：将四氢衍生物V与例如溴代苯乙酸乙酯反应，得到作为中间体的相应的酯衍生物，可以将该酯衍生物在酸性或碱性水性条件下转化为相应的酸衍生物，接着可以将该酸衍生物在偶联条件下通过与胺反应转化为最终的杂环衍生物。羧酸类与胺类的偶联在文献中有众多描述且其操作为本领域所知(对于文献中所描述的影响该类反应的反应条件参见，例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，纽约，NY.1999)。通过使用偶联试剂经过与胺(商购或通过文献中所述的方法或通过本领域已知的方法得到；酌情而定)偶联，作为中间体的酸可以被方便地转化为相应的酰胺。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样好地用于影响所述转化。我们发现该反应便于在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应或所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解试剂。适合的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到杂环衍生物I。
流程2
Figure A20088001026900201
其中杂芳基是吡啶基团的式I化合物可以依据流程2制备。
步骤a)
可以将被取代的6-苄基-[1，6]二氮杂萘-6-鎓溴化物衍生物VII(Chemical&Pharmaceutical Bulletin，32(7)，2522-9；1984)与格氏试剂反应得到6-苄基-5，6-二氢-[1，6]二氮杂萘VIII。
步骤b)
可以用钯碳在氢气下氢化VIII得到5，6，7，8-四氢-[1，6]二氮杂萘V-1。
步骤c)
可以用以上流程1中所述的式VI化合物烷基化式V-1化合物得到式I化合物。
依据下文所给出的试验研究所述化合物：
细胞内Ca 2+ 动员试验
将稳定表达人类食欲肽-1(hOX1)或人类食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系与GlutaMaxTM1、4500mg/LD-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，加拿大)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素一起保持于达尔伯克改良的伊格尔培养基(1X)中。将细胞以5x104细胞/孔接种于聚-D-赖氨酸处理过的、96-孔、黑/透明底的板(目录号BD356640，BDBiosciences，Palo Alto，加拿大)中。24小时后，在37℃将细胞用在FLIPR缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)负载达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自加拿大卡尔斯巴德的Invitrogen公司。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自瑞士Buchs的Sigma公司。用FLIPR缓冲液将细胞洗涤5遍以除去过量的染料，并且如前所述(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)使用荧光成像读板仪(FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，加拿大)测定细胞内的钙动员、[Ca2+]i。将食欲肽A(目录号1455，Toris Cookson Ltd，Bristol，英国)用作激动剂。用FLIPR缓冲液+0.1％BSA稀释食欲肽A(在DMSO中的50mM储备溶液)。由CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系的标准激动剂浓度-效应曲线每日测定食欲肽A的EC50和EC80值。将所有的化合物溶于100％DMSO中。通过加入11个浓度(0.0001-10μM)的抑制化合物并使用EC80值的作为激动剂的食欲肽-A(得到最大拮抗效应80％的浓度，每日测定)确定抑制曲线。在应用激动剂前25分钟(在37℃孵育)应用拮抗剂。将响应测定为用荧光值减去基线值计算的峰的增加，将其对由EC80值的食欲肽-A或食欲肽-B诱导的最大刺激效应进行标准化。使用Excel-fit 4软件(微软)依据抑制希尔方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝坡度因子。
依据以下方程Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)计算Kb值，其中A是非常接近于激动剂EC80值的所添加激动剂的浓度，且IC50和EC50值分别由拮抗剂抑制曲线和食欲肽-A或B激动剂曲线得出。
优选的化合物在人食欲肽受体所显示的Kb值(μM)如下表所示。
实施例   Kb(μM)OX2R(人类)   Kb(μM)OX1R(人类) 实施例   Kb(μM)OX2R(人类)   Kb(μM)OX1R(人类)
  4   0.0204   0.047   16   0.0148   0.0524
  6   0.0091   0.0401   17   0.0462   0.0162
  7   0.0266   0.0311   18   0.032   0.0095
  8   0.0075   0.0135   22   0.038   0.1045
  9   0.0566   0.4084   23   0.0852   0.2227
  11   0.0215   0.1639   25   0.0296   0.1085
  13   0.005   0.0402   26   0.0356   0.3484
  14   0.0036   0.0221   28   0.0601   0.3006
  15   0.0169   0.4081
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、糖衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠进行，例如以栓剂的形式施用，或经胃肠外进行，例如以注射溶液的形式施用。
可以将式I化合物与制药上惰性的无机的或有机的载体一起加工用于药物制剂的制备。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如，用于片剂、糖衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，软明胶胶囊的情况下，根据活性物质的性质通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其它的有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，其制备方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐，如果需要的话还有一种或多种其它的有治疗价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。
依据本发明最优选的适应证是包括以下的那些：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系统功能紊乱有关的其它的疾病。
剂量可以在宽的范围内变化，且当然必须针对各特定情况中的个体需要而调整。口服施用的情况下，用于成人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其可药用盐的相应的量的范围变化。日剂量可以作为单次剂量施用或以分开的剂量施用，且另外，当指明时也可以超出所述上限。
片剂成分(湿法制粒)
项目 组分             mg/片
                      5mg    25mg  100mg  500mg
1.   式I化合物        5      25    100    500
2.   无水乳糖DTG      125    105   30     150
3.   Sta-Rx 1500      6      6     6      30
4.   微晶纤维素       30     30    30     150
5.   硬脂酸镁         1      1     1      1
     总量             167    167   167    831
制造工序
1.将项目1、2、3和4混合并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的粉碎设备。
4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机压片。
胶囊成分
项目  成分         mg/胶囊
                   5mg  25mg  100mg 500mg
1.    式I化合物    5    25    100   500
2.    含水乳糖     159  123   148   ---
3.    玉米淀粉     25   35    40    70
4.    滑石粉       10   15    10    25
5.    硬脂酸镁     1    2     2     5
      总量         200  200   300   600
制造工序
1.将项目1、2和3在适合的混合器混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
在下文所述的实施例中使用了下列缩写：
CDI＝N，N’-羰二咪唑
DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐
HOBT＝1-羟基-1，2，3-苯并三唑
TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
DMF＝二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
实施例1
2-{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)
Figure A20088001026900251
a)步骤1：
N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
Figure A20088001026900252
在室温下将0.3g(1.57mmol)5-甲氧色胺、0.34g(1.57mmol)4-(三氟甲基)氢化肉桂酸(商购可得)、0.6g(1.8mmol)TBTU和0.6g(4.6mmol)DIPEA在6mL DMF中的混合液振荡3小时。加入50mL水并用DCM萃取该混合液。用水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(m/e)：391.1(MH+)。
b)步骤2：
6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，9-二氢-3H-β-咔啉
Figure A20088001026900253
将0.61g(1.57mmol)N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和1mL POCl3在2.5mL乙腈中的混合液加热至回流达16小时。加入水并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到0.09g(15％)黄色晶体状的标题化合物。MS(m/e)：373.1(MH+)。
c)步骤3：
6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉
Figure A20088001026900261
在室温下将91mg(0.24mmol)6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，9-二氢-3H-β-咔啉和27.7mg(0.73mmol)硼氢化钠在5mL乙醇中的混合液搅拌2小时。将该混合液过滤并蒸发至干燥。用乙酸乙酯研磨，干燥后得到90mg(98％)淡黄色固体状的标题化合物。MS(m/e)：375.4(MH+)。
d)步骤4：
{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-苯基-乙 酸乙酯(非对映异构体1和非对映异构体2)
Figure A20088001026900262
将90mg(0.24mmol)6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉、59mg(0.24mmol)溴代苯基乙酸乙酯和28.8mg(0.27mmol)Na2CO3在4mL甲醇中的混合液加热至回流达16小时。过滤后加入DMF并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到21mg(16％){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体1)。(MS(m/e)：537.3(MH+))
和10mg(7％){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体2)(MS(m/e)：537.3(MH+))。
e)步骤5：
{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-咔啉-2-基}-苯基-乙酸 (非对映异构体1)
Figure A20088001026900271
将21mg(0.03mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体1)、2.3mg(0.09mmol)LiOHH2O在水、甲醇和THF中的混合液在40℃搅拌16小时。加入50μL4N KOH水溶液并在45℃继续搅拌4小时。将该混合液用HCL水溶液酸化并经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到19.6mg(98％)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：509.1(MH+)。
f)步骤6：
2-{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-N-甲 基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)
在室温下将9.8mg(0.02mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢--咔啉-2-基}-苯基-乙酸(非对映异构体1)、在THF中的196μL 2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mL DMF中的混合液振荡16小时。加入甲酸并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到2.2mg(22％)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：522.5(MH+)。
实施例2
2-{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900281
a)步骤1：
{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢--咔啉-2-基}-苯基-乙 酸(非对映异构体2)
Figure A20088001026900282
将10mg(0.018mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-苯基-乙酸乙酯(非对映异构体2)、1.1mg(0.04mmol)LiOHH2O在水、甲醇和THF中混合液在40℃搅拌16小时。加入50μL 4N KOH水溶液并在45℃进行搅拌4小时。将该混合液用HCl水溶液酸化并经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：509.3(MH+)。
b)步骤2：
2-{6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基}-N-甲 基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
在室温下将10mg(0.02mmol){6-甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，4，9-四氢--咔啉-2-基}-苯基-乙酸(非对映异构体2)、在THF中的196μL 2M甲胺(0.39mmol)、8.2mg(0.025mmol)TBTU在1mL DMF中的混合液振荡16小时。加入甲酸并将该混合液经反相制备HPLC纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的溶液进行梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干燥，得到1.1mg(11％)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：522.4(MH+)。
实施例3和实施例4
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900291
实施例3：非对映异构体1
实施例4：非对映异构体2
a)步骤1：
2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩
将10.3g(80mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛(商购可得)和13.5mL硝基甲烷在160mL甲醇中的溶液冷却至-5℃。滴加50％的氢氧化钠溶液(80mL)，使温度保持在5至10℃之间(形成黄色沉淀)。完全加入后将混合液在10℃搅拌1小时。将该混悬液倾入冰冷的HCl 37％(340mL)和水(560mL)的溶液中。分离黄色固体状的粗制产物，将其过滤并溶于二氯甲烷中，经Na2SO4干燥该溶液，过滤并在真空下浓缩。将该粗制产物经二氧化硅纯化，用庚烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱。将产物级分蒸发，得到6.9g(51％)黄色固体状的标题化合物。
b)步骤2：
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺
Figure A20088001026900293
在20至25℃、在氮气下向6.9g(40.78mmol)LiAlH4在70mL乙醚中的混悬液中滴加6.9g(175mmol)2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩在150mL乙醚中的溶液。完全加入后将该混合液加热至回流达5小时。将该混合液冷却至0℃并加入28mL水和7mL 5N NaOH。过滤白色固体，用乙酸乙酯洗涤并将滤液在真空下浓缩。减压蒸馏残余物，得到4.98g(86％)无色液体状的标题化合物。MS(m/e)：142.2(MH+)。
c)步骤3：
N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
在氩气下向3g(13mmol)4-(三氟甲基)氢化肉桂酸(商购可得)在30mL DMF中的溶液中加入4.7g(14.37mmol)TBTU和11.2mL(65.3mmol)N-乙基二异丙基胺。历经2分钟的时间滴加1.85g(13mmol)2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺在5mL DMF中的溶液。将该混合液在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在30mL乙醚中搅拌该固体，过滤并干燥。将母液在真空下浓缩并经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发。得到3.75g(84％)白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：342.0(MH+)。
d)步骤4：
2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900302
向762mg(2.23mmol)N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺在10mL乙腈中的混悬液中加入460μL(4.91mmol)POCl3。将该混合液加热至回流达1小时并在真空下除去溶剂。将残余物溶于甲苯中并在真空下浓缩。将得到的油状物溶于二氯甲烷中并用饱和NaHCO3碱化。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。分离出740mg标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS(m/e)：324.2(MH+)。
e)步骤5：
2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
在室温下向740mg 2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶在7.4mL甲醇中的溶液中分批加入82mg(2.17mmol)NaBH4。将该混合液在室温下搅拌30分钟，在冰浴中冷却并用水和1N HCl淬灭。在真空下除去甲醇并将残余物在水中搅拌。用2M Na2CO3溶液碱化该混合液并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到630mg(87％；经两个步骤)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：326.1(MH+)。
f)步骤6：
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
向300mg(0.92mmol)2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶在13mL乙腈中的溶液中加入210.3mg(0.92mmol)2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)、473μL(2.76mmol)N-乙基二异丙基胺和138mg(0.92mmol)碘化钠。将该溶液在60℃搅拌18小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和Na2CO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将首先洗脱的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)溶于甲醇中，用Norit处理，加热至回流，过滤并浓缩至干燥，得到46mg(11％)淡黄色油状的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)(MS(m/e)：472.9(MH+))。
将第二个洗脱的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)再经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分浓缩，得到73mg(17％)黄色油状的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(MS(m/e)：473.0(MH+))。
实施例5和实施例6
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900321
实施例5：对映异构体1
实施例6：对映异构体2
将N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二-氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色谱柱分离，得到淡黄色泡沫状的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)
MS(m/e)：472.9(MH+)
和淡黄色泡沫状的N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)
MS(m/e)：472.9(MH+)。
实施例7
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900331
a)步骤1：
3-(4-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-丙酰胺
Figure A20088001026900332
依据类似于对N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4；步骤3)的合成所描述的方法，由3-(4-甲氧基苯基)丙酸(商购可得)和2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺制备了黄色固体状的标题化合物。MS(m/e)：304.0(MH+)
b)步骤2：
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900333
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤4)的合成所描述的方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-丙酰胺制备了标题化合物。MS(m/e)：286.0(MH+)。
c)步骤3：
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤5)的合成所描述的方法，由4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了色油状的标题化合物。MS(m/e)：288.0(MH+)。
d)步骤4：
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对实施例3N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所描述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了黄棕色泡沫状的标题化合物(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体MS(m/e)：435.0(MH+))。
实施例8和实施例9
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900351
实施例8：对映异构体1
实施例9：对映异构体2
将2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色谱柱分离，得到黄色泡沫状的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：435.2(MH+))
和黄色泡沫状的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：435.2(MH+))。
实施例10和实施例11
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900352
实施例10：非对映异构体1
实施例11：非对映异构体2
a)步骤1：
6-苄基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-[1，6]二氮杂萘
Figure A20088001026900361
向581mg(23.9mmol)镁在24mL THF中的混悬液中加入5.3g(23.9mmol)4-甲氧基苯乙基溴化物。将该混合液回流2小时然后在冰浴中冷却，并且立即加入2.4g(7.97mmol)6-苄基-[1，6]二氮杂萘-6-鎓溴化物(Chemical&Pharmaceutical Bulletin，32(7)，2522-9；1984)。将该混合液在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃并用20％NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取该混合液。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。经将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到2.57g(90％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：357.3(MH+)。
b)步骤2：
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，6]二氮杂萘
向2.1g(5.85mmol)6-苄基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-[1，6]二氮杂萘在70mL甲醇和7mL乙酸中的溶液中加入210mg Pd/C 10％，并在55℃、在大气压下氢化4小时。用氩气净化装置，过滤催化剂并在真空下浓缩滤液。将得到的油状物溶于乙酸乙酯中并将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤一次。用乙酸乙酯将水层萃取两次并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.47g(93％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：269.2(MH+)。
c)步骤3：
向615mg(2.29mmol)5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，6]二氮杂萘在25mL乙腈中的溶液中加入682mg(2.98mmol)2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺、1.2mL(6.87mmol)N-乙基二异丙基胺和343mg(2.29mmol)碘化钠。将该溶液60℃搅拌6小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。将该混合液用水洗涤一次并用2M Na2CO3溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经二氧化硅纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液进行梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到330mg(35％)黄色泡沫状的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1，第一次洗脱的非对映异构体)(MS(m/e)：416.4MH+))。
将其它的粗制的非对映异构体产物(由含产物的级分蒸发后得到)溶于甲醇中，加入Norit，加热至回流，冷却至室温，过滤并蒸发，得到280mg(29％)浅棕色泡沫状的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，第二个洗脱的非对映异构体)(MS(m/e)：416.4MH+))。
实施例12和实施例13
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900371
实施例12：非对映异构体1
实施例13：非对映异构体2
a)步骤1：
N-[2-(4，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
Figure A20088001026900372
依据类似于对N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4；步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-甲氧基苯基)丙酸(商购可得)和2-(4，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙胺(商购可得)制备了黄色固体状的标题化合物。MS(m/e)：318.0(MH+)。
b)步骤2：
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900381
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(4，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：300.1(MH+)。
c)步骤3：
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900382
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤5)的合成所述的方法，由4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：302.2(MH+)。
d)步骤4：
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶 -5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶 -5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对实施例3N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，标题化合物2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1，经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第一个洗脱的非对映异构体)
(MS(m/e)：449.2(MH+))
和2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)
(MS(m/e)：449.1(MH+))
由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备得到，两个标题化合物均为淡棕色固体。
实施例14和实施例15
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900391
实施例14：对映异构体1
实施例15：对映异构体2
将2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：449.1(MH+))
和白色泡沫状的2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：449.1(MH+))。
实施例16
N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)
a)步骤1：
N-(2-噻吩-3-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
依据类似于对N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4；步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(商购可得)和2-噻吩-3-基-乙胺(商购可得)制备了灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：327.1(MH+)。
b)步骤2：
7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡啶
Figure A20088001026900411
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤4)的合成所述的方法，由N-(2-噻吩-3-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺制备了淡红色油状的标题化合物。MS(m/e)：309.9(MH+)。
c)步骤3：
7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶
Figure A20088001026900412
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤5)的合成所述的方法，由7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：311.9(MH+)。
d)步骤4：
N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c] 吡啶-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对实施例3N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶制备了标题化合物N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)。
MS(m/e)：459.2(MH+)。
实施例17
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900421
a)步骤1：
N-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
Figure A20088001026900422
依据类似于对N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4；步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(商购可得)和2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙胺(商购可得)制备了淡棕色固体状的标题化合物。MS(m/e)：324.2(MH+)。
b)步骤2：
2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900423
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制备了棕色油状的标题化合物。MS(m/e)：306.2(MH+)。
c)步骤3：
2-氯-4-[2-(4-甲氢基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤5)的合成所述的方法，由2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了黄色油状的标题化合物MS(m/e)：308.2(MH+)。
d)步骤4：
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对实施例3N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了淡棕色油状的标题化合物2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)。
MS(m/e)：455.2(MH+)。
实施例18和实施例19
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900441
实施例18：对映异构体1
实施例19：对映异构体2
将2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：455.1(MH+))和
白色泡沫状的2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：455.2(MH+))。
实施例20
2-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900442
a)步骤1：
4-氯-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩
依据类似于对2-甲基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩(实施例3/4，步骤1)的合成所述的方法，由4-氯-噻吩-2-甲醛(Journal of Heterocyclic Chemistry(1976)，13(2)，393-4)和硝基甲烷制备了黄色粉末状的标题化合物。
b)步骤2：
2-(4-氯吩-2-基)-乙胺
Figure A20088001026900451
依据类似于对2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙胺(实施例3/4，步骤2)的合成所述的方法，由4-氯-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩制备了无色液体状的标题化合物。bp：90℃，2.1毫巴。
c)步骤3：
N-[2-(4-氯-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
Figure A20088001026900452
依据类似于对N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(实施例3/4；步骤3)的合成所述的方法，由3-(4-甲氧基苯基)丙酸(商购可得)和2-(4-氯-噻吩-2-基)-乙胺制备了白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：324.2(MH+)。
d)步骤4：
3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900453
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤4)的合成所述的方法，由N-[2-(4-氯-噻吩-2-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺制备了标题化合物MS(m/e)：306.1(MH+)。
e)步骤5：
3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20088001026900461
依据类似于对2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(实施例3/4；步骤5)的合成所述的方法，由3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：308.2(MH+)。
f)步骤6：
2-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5- 基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对实施例3N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体1)和实施例4N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)的合成所述的方法，由2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(商购可得)和3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶制备了橙色泡沫状的标题化合物2-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)(经二氧化硅使用由庚烷和乙酸乙酯形成的溶液梯度洗脱，第二个洗脱的非对映异构体)。MS(m/e)：455.2(MH+)。
实施例21和实施例22
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900471
实施例21：对映异构体1
实施例22：对映异构体2
将2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例11)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：416.3(MH+))和
白色泡沫状的2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：416.3(MH+))。
实施例23
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900472
依据类似于对2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例11)的合成所述的方法，由6-苄基-[1，6]二氮杂萘-6-鎓溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin，32(7)，2522-9；1984)和3-甲氧基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题化合物MS(m/e)：416.1(MH+)。
实施例24和实施例25
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900481
实施例24：对映异构体1
实施例25：对映异构体2
将2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例23)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1，第一个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：416.3(MH+))和
白色泡沫状的2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：416.3(MH+))。
实施例26
N-甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)
Figure A20088001026900482
依据类似于对2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例11)的合成所述的方法，由6-苄基-[1，6]二氮杂萘-6-鎓溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin，32(7)，2522-9；1984)和4-三氟甲基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：454.2(MH+)。
实施例27
2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
依据类似于对2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例11)的合成所述的方法，由6-苄基-[1，6]二氮杂萘-6-鎓溴化物(Chemical&PharmaceuticalBulletin，32(7)，2522-9；1984)和4-氟甲基苯乙基溴化物制备了白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：404.5(MH+)。
实施例28
2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
Figure A20088001026900492
实施例28：对映异构体2
将2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2，实施例27)经手性色谱柱分离，得到白色泡沫状的2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2，第二个洗脱的对映异构体)(MS(m/e)：404.4(MH+))。

Claims (16)

1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物：
Figure A2008800102690002C1
其中：
R1/R2相互独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；
R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳环，其选自：
Figure A2008800102690002C2
2.依据权利要求1的式I化合物，其中R1或R2中的一个是氢且另一个是低级烷基。
3.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是
Figure A2008800102690002C3
4.依据权利要求3的式I化合物，其中所述化合物是：
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
N-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体1)。
5.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是
6.依据权利要求5的式I化合物，其中所述化合物是：
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(非对映异构体2)
2-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)
N-甲基-2-苯基-2-{5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)或
2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-7，8-二氢-5H-[1，6]二氮杂萘-6-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(对映异构体2)。
7.依据权利要求2的式I化合物，其中杂芳基是
Figure A2008800102690004C1
8.依据权利要求7的式I化合物，其中所述化合物是：
N-甲基-2-苯基-2-{7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基}-乙酰胺(非对映异构体2)。
9.制备式I化合物的方法，所述方法包括：
用活化剂将式V化合物
Figure A2008800102690004C2
和式VI化合物
Figure A2008800102690004C3
转化为式I化合物
Figure A2008800102690004C4
其中，各取代基如权利要求1中所述，并且
如果需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
10.依据权利要求1的式I化合物，无论何时其通过如权利要求9中所述的方法或通过等价的方法来制备。
11.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
12.用于治疗以下病症的如权利要求11中所述的药物，所述病症包括：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。
13.用于治疗睡眠紊乱的如权利要求12中所述的药物，其中所述睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征以及与神经精神疾病有关的睡眠紊乱。
14.依据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的应用，所述病症包括：睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛或肠易激综合征。
15.依据权利要求14的式I化合物的应用，其中睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经疾病有关的睡眠紊乱，
16.如前述的本发明。
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